JP2004508334A - 化学予防剤としてのエクセメスタン - Google Patents

Abstract

本発明は、病気の危険が増加しているヒトを含む哺乳類でのエストロゲン依存性癌の化学予防における、アロマターゼ阻害剤であるエクセメスタンの単独又は他の治療剤との併用でのいずれかの使用に関する。

Description

【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、薬化学及び抗癌剤の分野に属し、エストロゲン依存性癌の化学予防の方法を提供するものである。
【０００２】
（発明の背景）
エストロゲン依存性癌を含む癌は、一般的に、一連の体細胞変異及び／又は染色体の変化が起こる多段階の過程から生じるものと考えられている。それぞれの段階は、結果として正常細胞の性質からの大きな逸脱を招き、ついには細胞が自身の増殖を調節する正常の能力を失い、その結果増殖する。変化した細胞は、最初に、段階的に転移癌に進行する前癌腫瘍中に増殖する。この過程は腫瘍の進行として既知である。一方、例えば乳癌の約３０％は、ホルモン感受性であり、抗エストロゲン、プロゲスチン、及びアロマターゼ阻害剤を含む、卵巣摘出（外科的又は放射線学的）以外の多様な薬剤を用いて治療されている。多様な治療が使用できるにも関わらず、初期乳癌（ＥＢＣ）の約３分の１が、診断から１０年以内で再発し、病気が転移性（ＢＭＣ）となるとすぐに、平均余命の中間値は約２，５−３年となる。従って、ホルモン依存性腫瘍、及び特に初期及び二次性の両方の乳癌を予防することを目的とする治療剤に対して、重要で、かつ未だ対処されていない医学的必要性がある。
【０００３】
癌化学予防は新しい専門分野であり、ベータカロチン、ビタミンＥ、カルシウム及びセレニウムのようなビタミン及び微量元素を含む食餌性成分が発癌を阻害し得ることを示唆している疫学的証拠上にその基盤が置かれている。しかしながら、細胞の発癌の生物学的メカニズムは十分に明らかではないが、多くの特異的メカニズムは前発癌性であると思われる。従って、エストロゲン調節剤は、例えば、エストロゲン産生、受容体結合、又は受容体の活性化を妨げることにより乳癌における化学予防剤として作用し得る。この関連において、タモキシフェンの化学予防的特性は、５年間薬物を服用した乳癌の生存者のメタ分析での第二の初期の減少によって、最初に証明された。しかしながら、タモキシフェンの投与に伴って子宮内膜癌の危険性が増加するという大きな懸念が残る。化学予防剤が、健康もしくは比較的健康な対象における長年の（又は長期にわたる）使用を企図したものであり、毒性は、緩和及び可逆性であったとしても、問題である。従って、この分野において、副作用の少ない医薬、並びに同種の毒性を有さず治療効果の亢進が得られる複数の抗癌剤の併用が必要とされる。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、単独もしくは追加の治療剤との併用での、病気の危険性が増加したヒトを含む哺乳類のエストロゲン依存性癌の化学予防における、アロマターゼ阻害剤であるエクセメスタンの使用に関する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、第一の目的として、エストロゲン依存性癌の化学予防又は増殖の制御のための薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用を提供する。
【０００６】
本発明は、タキサン化合物、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、アントラサイクリン化合物、ＨＥＲ２に対する抗体、ＥＧＦＲアンタゴニストもしくは阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ラゾキシン、血小板因子４（エンドスタチン）、ＶＥＧＦ阻害剤、抗エストロゲン、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の化学予防剤との、同時の、別個の、又は順次の治療を受けている患者における、エストロゲン依存性癌の化学予防又は増殖の制御のための薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用をも提供する。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、ヒトを含む哺乳類に治療学的に有効量のエクセメスタンを投与することを含む、治療を必要とする哺乳類におけるエストロゲン依存性癌の増殖を化学予防、又は制御するための方法を提供することである。
【０００８】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳類に、エクセメスタン、並びに、タキサン化合物、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、アントラサイクリン化合物、ＨＥＲ２に対する抗体、ＥＧＦＲアンタゴニストもしくは阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ラゾキシン、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、抗エストロゲン、ＶＥＧＦ阻害剤、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の化学予防剤を、治療学的に有用な効果を生むのに十分な量及び密接した時間で、同時に、別個に、又は順次に投与すること含む、治療を必要とする患者のエストロゲン依存性癌の増殖の化学予防又は制御の、併用される方法を提供する。
【０００９】
本発明は、エストロゲン依存性癌の増殖の化学予防又は制御における、同時の、別個の、又は順次の使用のための併用製剤として、エクセメスタン、並びに、タキサン化合物、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、アントラサイクリン化合物、ＨＥＲ２に対する抗体、ＥＧＦＲアンタゴニストもしくは阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ラゾキシン、血小板因子４（エンドスタチン）、抗エストロゲン、ＶＥＧＦ阻害剤、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の化学予防剤を含む生成物をも提供する。
【００１０】
本発明の併用製剤はまた、構成成分が併置された組み合わせパックもしくは組成物を含むことができ、該構成成分は同一のヒトに同時に、別個に、又は順次に投与され得る。従って、本発明のエクセメスタン及び他の化学予防剤は、単一又は別個の容器内に存在してもよい。
【００１１】
エストロゲンホルモン依存性癌の例は、乳房、子宮頸部、卵巣、又は子宮内膜の腫瘍である。
【００１２】
生成物エクセメスタンは、例えばＵＳ４，８０８，６１６号により既知である、化合物６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−３，１７−ジオンである。
【００１３】
「化学予防」という用語は、まだ進行癌を有していない人々における癌の第一次予防と、癌の第二次予防、すなわち最初の癌が治癒した患者の第二の初期腫瘍の予防、又は前癌状態の障害を持つ人々の癌の予防の両方を含むと意図される。
【００１４】
癌は、通常、緩慢な、多段階の進行を有するため、本明細書で使用されるエストロゲン依存性癌の「増殖の制御」は、病気の危険性が増加したヒトを含む哺乳類における初期の前癌段階での進行を、緩慢にする、中断させる、又は阻止することを指す。
【００１５】
本発明の発明者らは、治療学的に有効量のエクセメスタン及び治療学的に有効量の前に定義される他の化学予防剤を含む、エストロゲン依存性癌の併用の化学予防が、治療学的に有効量の単独のエクセメスタン又は単独の化学予防剤のいずれかの単独投与により得られるよりも優れた治療効果を生じ得る、すなわち該併用治療が相乗的又は付加的な治療効果をもたらすことを見出した。
【００１６】
同様に、本発明者らは、治療学的に無効量のエクセメスタン及び前に定義される他の化学予防剤を含むエストロゲン依存性癌の併用化学予防治療が、エクセメスタン又は他の化学予防剤のいずれかの単独投与により得られるものと実質的に同等の化学予防治療効果を生じ得ることを見出した。
【００１７】
最も重要なことには、本発明者らは、このような新たに得られた治療効果は、治療学的に有効量のエクセメスタン又は他の化学予防剤のいずれかの単独投与の場合に生ずる毒性作用と併在しないことを見出した。前に示したように、化学予防剤は、健康もしくは比較的健康な対象における長年の（又は長期にわたる）使用を企図したものであり、ゆえに毒性は、緩和及び可逆性であったとしても問題である。
【００１８】
前に示したように、本明細書で定義される化学予防治療は、単独のエクセメスタン治療として適用されてもよく、又は、エクセメスタンに１又２以上の前に定義される化学予防剤を加えて含んでもよい。このような組み合わせ治療は、個々の治療の構成成分の、同時の、別個の、又は順次の投与の方法により達成され得る。
【００１９】
エクセメスタンと併用して投与され得る本発明の化学予防剤の混合物は、１又は２種以上、好ましくは１から４種、特に１又は２種の、前に定義される化学予防剤を含み得る。本発明のタキサン化合物は、例えば、（リポソーム製剤を含む）パクリタキセル及びドセタキセルである。本発明のプロテインキナーゼ阻害剤は、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特に、ＷＯ９６／４０１１６号及びＷＯ９９／６１４２２号により既知である、化合物ＳＵ６６６８、すなわち３−［４−（２−カルボキシエチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチリデニル］−２−インドリノン、及び化合物ＳＵ５４１６、すなわち３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］−２−インドリノンである。ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤は、例えばＷＯ００／２５７８９号で開示されている阻害剤の一つ、特に、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物Ｊ−Ａ；ＷＯ９７／２１７０１号において「化合物７４」で示されている）；（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物Ｊ−Ｂ；ＷＯ９７／２１７０１号において「化合物７５」で示されている）；及び、ＷＯ９７／２３７４８号の実施例１０に具体的に記載されている化合物「３９．０」として示されている化合物であり得る。
【００２０】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤の例は、ＣＯＸ−２阻害剤、特にセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、及びバルデコキシブである。
【００２１】
本発明のレチノイド化合物の例は、既知のアキュテイン；アダパラン；アレルガン　ＡＧＮ−１９３１７４；アレルガン　ＡＧＮ−１９３６７６；アレルガン　ＡＧＮ−１９３８３６；アレルガン　ＡＧＮ−１９３１０９；アロネックス　ＡＲ−６２３；ＢＭＳ−１８１１６２；ガルデルマ　ＣＤ−４３７；エーザイ　ＥＲ−３４６１７；エトリネート；フェンレチニド；リガンド　ＬＧＤ−１５５０；レキサカルシトール；マクシアファーマシューティカル　ＭＸ−７８１；モファロテン；モレキュラーデザイン　ＭＤＩ−１０１；モレキュラーデザイン　ＭＤＩ−３０１；モレキュラーデザイン　ＭＤＩ−４０３；モトレチニド；エーザイ　４−（２−［５−（４−メチル−７−エチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル］）安息香酸；ジョンソンアンドジョンソン　Ｎ−［４−［２−チル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン；ソリアタン；ロシュ　ＳＲ−１１２６２；トコレチネート；アドバンスドポリマーシステム　トランス−レチノイン酸；ＵＡＢリサーチファウンデーション　ＵＡＢ−８；タゾラック；トピケア；大正　ＴＡＣ−１０１；及びベサノイドを含む。
【００２２】
本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、既知の、
１−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドモノヒドロクロライド；
Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドモノヒドロクロライド；
Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルフォニル］−ベンザミド；
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドモノヒドロクロライド；
ブリティッシュバイオテック　ＢＢ−２５１６（マリマスタット）、Ｎ４−［２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−プロピル］−Ｎ１，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−，［２Ｓ−［Ｎ４（Ｒ^＊），２Ｒ^＊，３Ｓ^＊］］−）；
ＷＯ９７／１９０７５号に開示されているＢＭＳ２７５２９１；
バイエルＡｇ　Ｂａｙ−１２−９５６６（タノマスタット）、４−［（４’−クロロ［１，１−ジフェニル］−４−イル）オキシ］−２−［（フェニルチオ）メチル］ブタン酸；
アゴウロンファーマシューティカル　ＡＧ−３３４０、Ｎ−ヒドロキシ−２，２’−ジメチル−４−［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］スルフォニル］−３−チオモルフォリンカルボキサミド；
コラゲネックスファーマシューティカル　ＣＭＴ−３（メタスタット）、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；バティマスタット（ＢＢ−９４）；及び
カイロサイエンス　Ｄ−２１６３、２−［１Ｓ−（［（２Ｒ，Ｓ）−アセチルメルカプト−５−フタリミド］ペンタノイル−Ｌ−ロイシル）アミノ−３−メチルブチル］イミダゾールを含む。
【００２３】
αｖβ３インテグリン阻害剤の例は、既知の、
ビタキシン抗体（イクシス）；メルク　ＫｇａＡ　ＥＭＤ−１２１９７４、シクロ［ＲＧＤＦ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−］；
（１０Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（２Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（２Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
（ｂＲ）−ｂ−［［［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］１−１−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−ｄ−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン酸；及び
（３Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−グリシル−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ｂ−アラニン（化合物ＳＤ７７８４）である。
【００２４】
本発明のアントラサイクリン化合物は、例えば、（リポソーム製剤を含む）ドキソルビシン、（リポソーム製剤を含む）エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ダウノマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンである。
【００２５】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＡＳＣＯ会報、第１８巻、１９９９、３８８ａ頁により既知の化合物ＣＰ−３５８，７７４、及びＺＤ１８３９、並びにＷＯ９５／０３２８３号により既知のＺＭ．２５４５３０である。
【００２６】
ＥＧＦＲアンタゴニストは、例えば抗体、特に、キメラ化抗体Ｃ２２５及びヒト抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３、特に、Ｅ７．６．３である。好ましいＥＧＦＲに対する抗体は、キメラ化抗体Ｃ２２５及びヒト抗体Ｅ７．６．３である。キメラ化抗体Ｃ２２５は、ＷＯ９６／４９２１０号に開示されている。ヒト抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３は、ＷＯ９８／５０４３３号に開示されている。
【００２７】
ＨＥＲ２に対する抗体は、「無傷の」抗体又はそのフラグメントのいずれか、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はＦｖフラグメントであってよい。ＨＥＲ２に対する抗体の好ましい例は、例えばＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，１９９８，５８：２８２５−２８３１に記載されているトラスツズマブである。
【００２８】
本発明の非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）は、例えば、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、ジクロフェナック、フェンチアザック、ケトロラック、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、シノキシカム、イブフェナック、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルム酸、及びニメスリドから選ばれる化合物、又は薬学的に許容できるそれらの塩である。好ましいＮＳＡＩＤは、ジクロフェナック、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェン、又は薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２９】
抗エストロゲン、例えば選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）は、好ましくは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、ＥＭ８００、フルベストラント、及びドロロキシフェンから選ばれる。
【００３０】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤及びテロメラーゼ阻害剤は、当該技術分野において周知である。例えば、本明細書で引用される化合物ＳＵ５４１６及びＳＵ６６６８もまた、ＶＥＧＦ阻害剤である。
【００３１】
さらに、既知のＶＥＧＦ阻害剤又はアンタゴニストは、すなわちＶＥＧＦの細胞受容体への結合を減少させることにより血管新生を抑制する物質であり、例えば、成長因子に対する遮断モノクローナル抗体（例えばｒｈｕＭＡｂＶＥＧＦ、Ｒｙａｎ等．，Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｐａｔｈｏｌ　１９９９，２７：７８−８６）、受容体に対する遮断モノクローナル抗体（例えばＤＣ１０１及び誘導体、Ｗｉｔｔｅ等．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ　１９９８，１７：１５５−６１）、可溶性の形態のＶＥＧＦ受容体（例えば可溶性Ｆｌｔ、Ａｉｅｌｌｏ等．，Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ１９９５，９２：１０４５７−６１）、又はＶＥＧＦと細胞表面受容体の間の相互作用を直接遮断する化合物（例えばＦａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ等．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９８，３７：１７７５４−６４）を含むがこれらに限定されない。リノマイド、ラゾキシン、及びサリドマイドは既知の抗血管新生剤である。ホルモン依存性癌の増殖に対する高い危険性を持つ（及びそれゆえ化学予防を必要とする）女性を特定するために、臨床でのホルモン依存性癌診断に一般的に使用される腫瘍マーカー、腫瘍バイオマーカー、及び代用評価項目腫瘍バイオマーカー（ＳＥＢ）を使用し得る。「腫瘍マーカー」又は「腫瘍バイオマーカー」又は「ＳＥＢ」という用語は、広い意味で、体液中、又は、臨床腫瘍を伴う及び腫瘍関連染色体変異も含む組織中に現れる、相違する特性をもつ幅広く多様な分子を含む。腫瘍マーカーは、主に３つのカテゴリー：分子もしくは細胞マーカー、染色体マーカー、及び血清学上の又は血清マーカーに分類される。特に血清マーカーについては、モニタリング及び治療評価を受けている患者において、しばしば臨床上の腫瘍検出の数ヶ月前に測定することができ、早期の診断試験として有用である。
【００３２】
例えば、主な乳癌の化学予防においては、ＳＥＢとして以下のものが使用され得る；一般的マーカー：日常的組織病理学、形態学、増殖、血管新生；及び特異的マーカー：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体、ＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、ＶＧＦＲ、ＢＣＲＡ−１、ＢＣＲＡ−２、ＰＳ２、及びＩＧＦＲ１Ｒ。
【００３３】
乳癌の第二次の化学予防におけるＳＥＢについては、例えば、以下のものが使用できる：異型性がないもしくは異型性を有する上皮肥厚、及び、いくつかの細胞バイオマーカー（ＤＮＡ倍数性、ｐ５３、ＥＧＦＲ、ＥＲ、ＰｇＲ、及びｈｅｒ２／ｎｅｕ）の異常。細胞学的異常の増加は、一般的に、バイオマーカーの異常の頻度の増加を伴い、複数のバイオマーカーの異常を合わせた異型過形成の証拠は、その後に癌が増殖する女性にとって最も一般的な提示である。乳房撮影の密度の増加もまた、乳癌の危険性の増加を伴い、それゆえ乳房撮影の密度は、適当なＳＥＢを示し得る。さらに、乳房の核磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）は、重要なＳＥＢとなり得る。上昇する腫瘍マーカーを有するが病気の臨床的証拠を有さないヒトを含む哺乳類、特に女性は、それゆえ病気のおそれがある。従ってこのような哺乳類において、癌につながる多段階の進行は、本発明の化学予防治療方法によって、初期の前癌段階で、緩慢にされ、中断され、又は阻止され得る。
【００３４】
（薬理学）
本発明に係る哺乳類のホルモン依存性癌における単独又は他の化学予防剤との併用のいずれかでのエクセメスタンの治療効果は、例えば、エクセメスタンが、ラットでのジメチルベンズアントラセン（ＤＭＢＡ）誘発性哺乳類腫瘍モデルの予防において、作用することが見出されたという事実により証明される。エクセメスタン治療（４，２０又は１００ｍｇ／ｋｇ／週、筋肉内投与）を、ＤＭＢＡ暴露（２０ｍｇ／ラット、経口投与）の１週間後に開始し、１９週継続した。１９週の治療期間の終わりに、エクセメスタンは、腫瘍の発生を、賦形剤を投与されたラットでの８５％から１００ｍｇ／ｋｇ処置群での１３．６％へと著しく減少させた。さらに１００ｍｇ／ｋｇでのエクセメスタンは、腫瘍の数を、対照群での腫瘍／ラット数の２．５５に対して処置群での０．２７と著しく減少させた。毒性の兆候は観察されなかった。
【００３５】
（方法及び投与）
本発明の治療／予防方法における患者の効果的な治療において、エクセメスタン及び他の化学予防剤は、経口及び非経口の経路を含む、有効量で化合物の生物学的利用能を示す任意の形状もしくは様態で投与され得る。本明細書で使用される「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、医学的に許容できる非経口及び経口投与を含む、患者に薬物を投与する任意の許容できる方法を意味する。「非経口」という用語は、静脈、皮下、皮内、又は筋肉内の投与を意味する。経口投与は、例えば錠剤、カプセル、懸濁剤、溶液剤、乳剤、粉末剤、シロップ剤等といった適当な経口の形状で、併用製剤の成分を投与することを含む。本発明の併用製剤の投与の実際好ましい方法及び順序は、とりわけ、使用されるエクセメスタンの個々の製剤、使用される他の化学予防剤の個々の製剤、予防される個々の癌、及び治療される患者個人によって変化してもよい。併用製剤の投与の投与量範囲は、患者の年齢、病状、及び、病気の及ぶ範囲によって変化してもよく、当業者によって決定され得る。従って投与計画は、いずれの治療においても一般的である方法で、個々の患者の病状、応答及び付随する治療に合わされるべきであり、病状の変化に応じて及び／又は他の臨床条件を考慮して調整される必要があり得る。本発明の併用される治療方法において、エクセメスタンは他の化学予防剤と同時に投与されてもよく、又は、化合物はいずれの順序でもよく順次に投与されてもよい。
【００３６】
（投与量）
本発明の、哺乳類におけるエストロゲン依存性癌の化学予防方法に従って、エクセメスタンは、例えば、１日あたり約５ｍｇから１日あたり６００ｍｇ、好ましくは約１０から約５０の範囲での、より好ましくは１日あたり約２５ｍｇの投与量で経口的に、又は、約５０から約５００ｍｇの範囲の注射毎の投与量で筋肉内に投与され得る。本発明の好ましい実施態様として、エクセメスタンは、シクロデキストリンとの複合体、特にエクセメスタン／β−シクロデキストリン複合体の形状で、約１０から約２０ｍｇの範囲、好ましくは約１５もしくは２０ｍｇの１日投与量で、経口的に投与される。本発明の、エクセメスタンと併用される他の化学予防剤の治療学的に有効な量は、一般的に、このような化合物について治療に通常使用される量である。さらに具体的には、治療学的に有効量の他の化学予防剤とは、エクセメスタンと併用して投与される場合にエストロゲン依存性癌の予防に有効である化合物の量を意味する。治療学的に有効量の決定は、当業者の能力の範囲で十分に行うことができる。
例えば化合物ＳＵ５４１６又はＳＵ６６６８の有効量は、ＷＯ９９／６１４２２号の教示に従った量である。化合物ＳＤ７７８４の有効量は、約１０から約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口で、特に約２０から約２００ｍｇ／ｋｇである。ドキソルビシンの有効な化学予防量は、約２０ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２で変化してもよい。エピルビシンの有効な化学予防量は、約２０ｍｇ／ｍ^２から約２００ｍｇ／ｍ^２で変化してもよい。イダルビシンの有効な化学予防量は、約１ｍｇ／ｍ^２から約５０ｍｇ／ｍ^２で変化してもよい。パクリタキセルの有効な化学予防量は、約１００ｍｇ／ｍ^２から約３００ｍｇ／ｍ^２で変化してもよい。ドセタキセルの有効な化学予防量は、約５０ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２で変化してもよい。
化学予防量は、例えば、組換えヒト化モノクローナル抗体抗ＨＥＲ２であるトラスツズマブとしては、体表面積あたり約１から約１０００ｍｇ／ｍ^２である。さらに好ましくは、使用される治療過程は、体表面積あたり約５０から約５００ｍｇ／ｍ^２である。
本発明の方法において、例えば、組換えヒト化抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるＣ２２５（セツキシマブ）の投与としては、一般的に使用される治療の過程は、対表面積あたり約１５０から約５００ｍｇ／ｍ^２である。好ましくは、使用される治療過程は、約４００ｍｇ／ｍ^２の負荷量、その後の約１８０−２５０ｍｇ／ｍ^２の週毎の維持量からなる。本発明の好ましい実施態様に従って、患者は、週毎に、投与量が段階的に増加する４週のプロトコルで、最大２００ｍｇ／ｍ^２の投与量で、セツキシマブの注射を施される。病気が安定するならば、その後さらに８週の過程が開始され得る。
本発明の方法において、例えば組換えヒト化モノクローナル抗体Ｅ７．６．３の投与のために一般的に用いられる治療の過程は、対表面積あたり約１から約１０００ｍｇ／ｍ^２である。より好ましくは、使用される治療過程は、対表面積あたり約６０から約６００ｍｇ／ｍ^２である。
本発明の方法において、例えば化合物ＣＰ−３５８７７４の投与のために一般的に使用される治療過程は、約３００から約７００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは５００ｎｇ／ｍｌの血漿濃度となるように、経口で、約２５から約１５０ｍｇ／日である。
本発明の方法において、例えば化合物ＺＤ１８３９の投与のために一般的に用いられる治療の過程は、経口で、約５０から約３００ｍｇ／日である。抗エストロゲンは、一般的な慣習に従った投与量、例えば、１日あたり体重あたり約０．１から約３０ｍｇ／Ｋｇで投与され得る。ＣＯＸ−２阻害剤の有効量は、約０．１から約２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５から約５００の範囲、最も好ましくは約１から約２００ｍｇの間であってよい。特に、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、及びバルデコキシブについては、体重あたり約０．０１から約１００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは体重あたり約０．１から約５０ｍｇ／Ｋｇの間の１日投与量が適用されてもよい。１日投与量は、１日あたり１から４回の服用で投与されてもよい。
より詳しくは、セレコキシブについては、約５０から約５００ｍｇ、特に約２００ｍｇの、一日に１又は２回の服用が適用されてもよい。ロフェコキシブについては、投与量は、通常、約１２．５から約５０ｍｇ／日の範囲である。投与経路は、好ましくは、例えば経口又は非経口といった全身性であり、特に静脈注射又は筋肉内注射である。
薬理学的視点から、エクセメスタンの有用な生物学的特性は、アロマターゼ阻害剤の特有のメカニズムの中に見出され得る。アロマターゼ酵素（４５０_ａｒｏｍ）は、Ｐ４５０（ヘム）部分及びペプチド部分からなる、特異的な形状のチトクロームＰ４５０ヘムタンパクである。酵素は、補助因子ＮＡＤＰＨの存在を必要として、アンドロゲン基質（主にアンドロステネジオン）のＡ環を芳香族化してエストロンにする、他段階の反応を触媒する。この酵素反応の後、酵素分子は、再度、新規の芳香族化を行うことができる。
エクセメスタンのアロマターゼ阻害のメカニズムは、幅広く研究され、化合物が酵素の不活化を引き起こすことが見いだされた。実際は、天然の基質であるアンドロステネジオンと構造的に関連するエクセメスタンは、アロマターゼ酵素によって偽の基質として最初に認識され、従って、酵素の作用領域でアンドロステネジオンと競合する。その後化合物は、（ＮＡＤＰＨ依存性メカニズムによって）、その不活化（自滅的抑制としても知られる）を引き起こす酵素に不可逆的に結合する中間体へと形質転換される。その結果、酵素は確実に不活化され、新たな酵素合成がエストロゲン産生に必要とされる。
従って、アロマターゼ不活化剤としてのエクセメスタンの生物学的活性、及び追加の化学予防剤の異なる生物学的活性の結果、本発明の組成物及び併用治療方法は、二重の癌の攻撃を提供する。当業者に自明な、臨床治療において通常遭遇する多様な条件及びパラメーターの適当な修飾及び適応は、本発明の範囲内である。
本発明のエクセメスタン及び／又は他の化学予防剤を含む製剤組成物は、当業者に周知の手法に従って調製され得る。例えば、エクセメスタンを含む製剤組成物は、ＵＳ４，８０８，６１６号に従って調製され得る。
エクセメスタン／シクロデキストリン複合体については、シクロデキストリンが、多様なゲスト分子を含むことができる円筒形の空洞形の構造を持つ、６、７又は８個のグルコピラノース単位から組み立てられた、結晶形、水溶性、環状、非還元性のオリゴサッカライドであることが注目されるべきである。それらの特有の構造に起因して、シクロデキストリンの最も興味深い特徴の一つは、それらの包接化合物又は複合体を形成する能力である。薬学的レベルで、これらの包接化合物の適用は、含まれる分子の、安定性及び中でも溶解性、分散特性、及び潜在的に生物学的利用能を向上させるために必須であり、従って、処方し難い活性成分の供給可能性、又はそれらの生物薬学的特性の顕著な向上を可能にしている。
シクロデキストリン／薬物複合体は、生物学的利用能を向上させ、刺激性を減少させるという、経口製剤にとって２つの重要な生成物の利点を与える。消化管で代謝される、又は、消化管で十分に吸収されないかもしくは薬物の不十分な溶解のために吸収様式が不安定ないくつかの薬物において生物学的利用能の改善が認められる。
ＣＤは、錠剤の製造中のもしくは患者に許容できる最終製剤としての懸濁液よりもむしろ薬物の真溶液の使用を可能にすることにより、経口服用の確実性を向上させるための潜在能力を与える。
経口経路のためのステロイド製剤に関する限り、前に言及した全ての因子及び予想される利点は、特に真実である。実際、ステロイド活性成分は、（エクセメスタンがそうであるように）、（胃腸環境の悪化及び初回肝通過効果による）全身に到達する前の排泄、及び（ほとんどの場合においてそれらの水溶性がごくわずかであるという）乏しい生物薬学的特性という両方の欠点を有することが広く知られている。
従って、活性成分と、活性成分の物理化学的特性を向上し外部の環境からそれを保護し得る成分（例えばシクロデキストリン）との複合体形成は、その利用可能性及び臨床効果においていかなる不利な効果もなく、低量の活性薬物原料を含む単位投与製剤を投与することを潜在的に可能にする。
エクセメスタンに関する限り、活性成分とベータシクロデキストリンの１：２のモル比の包接複合体は、活性成分の溶解性を７倍、その固有の分解率を９倍、及びその化学的安定性を顕著に向上させ、製剤が、品質保持に関してより安定であるのみでなく、より迅速且つ有効に生物学的利用能を持つ可能性を高めることが実験的に立証される。全てのこれらの因子の組み合わせにより、低量の活性成分の投与による同等の臨床効果が得られる。
例として、仮に、エクセメスタン／ベータシクロデキストリン製剤の生物学的利用能が、従来の製剤の一つ（すなわちアロマシン^ＴＭとして現在市販されている糖衣製剤）と比べて３０％高い場合、同等の臨床効果を得るのに必要な１日投与量は、２５から、１０−２０ｍｇに減らすことができる。薬物が極めて長期間絶え間なく投与される必要がある場合、これは、化学予防のような治療適用において特に興味深いものである。製剤の例としては以下のものである。
エクセメスタン２０ｍｇ錠剤

【００３７】
当該技術分野における周知の方法に従って、エクセメスタン／シクロデキストリンを練合した系を調製することができる。本発明の発明者らは、本明細書で定義されるエクセメスタン及び他の治療剤との併用治療が、予防において作用するのに加えて、エストロゲン依存性癌、特に前述の癌の治療においても作用することを見い出した。さらに、このような併用治療によって、相乗的又は付加的な抗腫瘍効果がもたらされ得る。
従って、本発明はまた、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、トレミフェン、ドロロキシフェン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ラゾキシン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の治療剤での、同時の、別個の、又は順次の治療を受けている患者におけるエストロゲン依存性癌の治療のための薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用を提供する。
【００３８】
さらに本発明は、治療学的に有用な効果を生むのに十分な量及び密接した時間で、エクセメスタン、及び、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６，ＳＵ６６６８、ラゾキシン、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、トレミフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の治療剤を、哺乳類に、同時に、別個に、又は順次に投与することを含む、ヒトを含む治療を必要とする哺乳類におけるエストロゲン依存性癌の治療のための併用される方法を提供する。
【００３９】
本発明は、また、エストロゲン依存性癌の治療における同時の、別個の、又は順次の使用のための併用製剤として、エクセメスタン、及び、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ラゾキシン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、トレミフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の治療剤を含む生成物を提供する。
【００４０】
本発明の併用製剤は、また、生成物、すなわち、成分が併置され、及び、同一のヒトに同時に、別個に、又は順次に投与され得る組み合わせパックもしくは組成物を含む。従って、本発明のエクセメスタン及び他の治療剤は、単一または別個の容器内に存在してもよい。
【００４１】
本明細書で使用される「付加的又は相乗的抗腫瘍効果」という用語は、エクセメスタン及び他の治療剤の組み合わせを、ヒト、特にヒト女性に投与することによる、増殖腫瘍の阻害、好ましくは腫瘍の完全な緩解を意味する。それゆえ、エクセメスタン又は他の治療剤のいずれかを含む生成物に関して、増強された抗腫瘍（付加的）効果を持つこのような製剤は、個々の成分の作用の総和よりも優れている。本発明の好ましい形態に従って、付加的抗腫瘍効果は、結果として、制御下で増強した有効性を有する抗癌治療を生じる、すなわち、腫瘍の形成を、緩慢にする、中断させる、阻止する、停止させる、又は逆転させる。本明細書で使用される、腫瘍の「増殖の制御」という用語は、その増殖を、緩慢にする、中断させる、阻止する、又は停止させることを指し、及び必ずしも全ての腫瘍の除去を指すものではない。それゆえ「治療」という用語は、単純に、癌に冒された個人の平均余命が増強する、１又は２以上の病気の症状が低減される、及び／又はクオリティオブライフが高められることを意味する。

Claims (53)

1. エストロゲン依存性癌の化学予防又は増殖の制御のための薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用。
2. 薬剤がエストロゲン依存性癌の第一次予防のための薬剤である、請求項１に記載の使用。
3. 薬剤がエストロゲン依存性癌の第二次予防のための薬剤である、請求項１に記載の使用。
4. エストロゲン依存性癌が、乳房、子宮頸部、卵巣、又は子宮内膜の腫瘍である、請求項１に記載の使用。
5. 薬剤が経口投与用であって、エクセメスタン含有量が約１０から約５０ｍｇであるか；又は、薬剤が筋肉内投与用であって、エクセメスタンの含有量が約５０から約６００ｍｇである、請求項１に記載の使用。
6. タキサン化合物、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、アントラサイクリン化合物、ＨＥＲ２に対する抗体、及び、ＥＧＦＲアンタゴニストもしくは阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ラゾキシン、血小板因子４（エンドスタチン）、抗エストロゲン、ＶＥＧＦ阻害剤、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の化学予防剤を用いる、同時の、別個の、又は順次の治療を受けている患者における、エストロゲン依存性癌の化学予防又は増殖の制御のための薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用。
7. 付加的な治療効果がもたらされる、請求項６に記載の使用。
8. 薬剤がエストロゲン依存性癌の第一次予防のための薬剤である、請求項６に記載の使用。
9. 薬剤がエストロゲン依存性癌の第二次予防のための薬剤である、請求項６に記載の使用。
10. エストロゲン依存性癌が乳房、子宮頸部、卵巣、又は子宮内膜の腫瘍である、請求項６に記載の使用。
11. エクセメスタンと併用して投与される化学予防剤の混合物が、請求項６で定義される１から４種類の化学予防剤を含む、請求項６に記載の使用。
12. タキサン化合物が、（リポソーム製剤を含む）パクリタキセル及びドセタキセルから選ばれる、請求項６に記載の使用。
13. プロテインキナーゼ阻害剤が、３−［４−（２−カルボキシエチルー３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチリデニル］−２−インドリノン、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］−２−インドリノンから選ばれる、請求項６に記載の使用。
14. ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤が、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、及び化合物「３９．０」から選ばれる、請求項６に記載の使用。
15. レチノイド化合物が、アキュテイン；アダパレン；アレルガン　ＡＧＮ−１９３１７４；アレルガン　ＡＧＮ−１９３６７６；アレルガン　ＡＧＮ−１９３８３６；アレルガン　ＡＧＮ−１９３１０９；アロネックス　ＡＲ−６２３；ＢＭＳ−１８１１６２；ガルデルマ　ＣＤ−４３７；エーザイ　ＥＲ−３４６１７；エトリネート；フェンレチニド；リガンド　ＬＧＤ−１５５０；レキサカルシトール；マクシアファーマシューティカル　ＭＸ−７８１；モファロテン；モレキュラーデザイン　ＭＤＩ−１０１；モレキュラーデザイン　ＭＤＩ−３０１；モレキュラーデザイン　ＭＤＩ−４０３；モトレチニド；エーザイ　４−（２−［５−（４−メチル−７−エチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル］）安息香酸；ジョンソンアンドジョンソン　Ｎ−［４−［２−チル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン；ソリアタン；ロシュ　ＳＲ−１１２６２；トコレチネート；アドバンスドポリマーシステムス　トランス−レチノイン酸；ＵＡＢリサーチファウンデーション　ＵＡＢ−８；タゾラック；トピケア；タイホー　ＴＡＣ−１０１；及びベサノイドから選ばれる、請求項６に記載の使用。
16. メタロプロテアーゼ阻害剤が、
    １−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドモノヒドロクロライド；
    Ｎ−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドモノヒドロクロライド；
    Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル］スルフォニル］−ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
    Ｎ−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドジヒドロクロライド；
    Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−［［４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルフォニル］−４−ピペリジンカルボキサミドモノヒドロクロライド；
    ブリティッシュバイオテック　ＢＢ−２５１６（マリマスタット）、Ｎ４−［２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］−プロピル］−Ｎ１，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−、［２Ｓ−［Ｎ４（Ｒ^＊），２Ｒ^＊，３Ｓ^＊］］−）；
    ＢＭＳ２７５２９１；
    バイエルＡｇ　Ｂａｙ−１２−９５６６（タノマスタット）、４−［（４’−クロロ［１，１−ジフェニル］−４−イル）オキシ］−２−［（フェニルチオ）メチル］ブタン酸；
    アゴウロンファーマシューティカル　ＡＧ−３３４０、Ｎ−ヒドロキシ−２，２’−ジメチル−４−［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］スルフォニル］−３−チオモルフォリンカルボキサミド；
    コラゲネックスファーマシューティカル　ＣＭＴ−３（メタスタット）、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン；バティマスタット（ＢＢ−９４）；及び
    カイロサイエンス　Ｄ−２１６３、２−［１Ｓ−（［（２Ｒ，Ｓ）−アセチルメルカプト−５−フタリミド］ペンタノイル−Ｌ−ロイシル）アミノ−３−メチルブチル］イミダゾールから選ばれる、請求項６に記載の使用。
17. αｖβ３インテグリン阻害剤が、
    ビタキシン抗体（イクシス）；メルク　ＫｇａＡ　ＥＭＤ−１２１９７４、シクロ［ＲＧＤＦ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖ−］；
    （１０Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
    （２Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
    （２Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；
    （ｂＲ）−ｂ−［［［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］１−１−ピロリジニル］アセチル］アミノ］−ｄ−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン酸；及び
    （３Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−５−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−グリシル−３−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ｂ−アラニン（化合物ＳＤ７７８４）から選ばれる、請求項６に記載の使用。
18. アントラサイクリン化合物が、（リポソーム製剤を含む）ドキソルビシン、（リポソーム製剤を含む）エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ダウノマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチモマイシン、及びミトラマイシンから選ばれる、請求項６に記載の使用。
19. ＥＧＦＲ阻害剤が、化合物ＣＰ−３５８，７７４、ＺＤ１８３９、及びＺＭ．２５４５３０から選ばれる、請求項６に記載の使用。
20. ＥＧＦＲアンタゴニストが、キメラ化抗体Ｃ２２５、及びヒト抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３から選ばれる、請求項６に記載の使用。
21. ＨＥＲ２に対する抗体が、トラスツズマブである、請求項６に記載の使用。
22. 抗エストロゲンがタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びドロロキシフェンから選ばれる、請求項６に記載の使用。
23. ＮＳＡＩＤが、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナック、フェンチアザック、ケトロラック、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、シノキシカム、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルム酸、及びニメスリド、又はそれらの薬学的に許容できる塩から選ばれる、請求項６に記載の使用。
24. シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、及びバルデコキシブから選ばれる、請求項６に記載の使用。
25. エストロゲン依存性癌の化学予防又は増殖の制御のために経口的に投与されるエクセメスタン／シクロデキストリン複合体の形態の薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用。
26. エクセメスタン／シクロデキストリン複合体中のエクセメスタン量が約１５ｍｇである、請求項２５に記載の使用。
27. エクセメスタン／シクロデキストリン複合体中のエクセメスタン量が約２０ｍｇである、請求項２５に記載の使用。
28. 非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、アルゾキシフェン、イドキシフェン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ラゾキシン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の治療剤を用いる、同時の、別個の、又は順次の治療を受けている患者における、エストロゲン依存性癌の治療のための薬剤の製造におけるエクセメスタンの使用。
29. エストロゲン依存性癌が、乳房、子宮頸部、卵巣、又は子宮内膜の腫瘍である、請求項２８に記載の使用。
30. エストロゲン依存性癌の治療における同時の、別個の、又は順次の使用のための併用製剤として、エクセメスタン、並びに、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、アルゾキシフェン、イドキシフェン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ラゾキシン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の治療剤を含む生成物。
31. エストロゲン依存性癌の増殖の化学予防及び制御における同時の、別個の、又は順次の使用のための併用製剤として、エクセメスタン、並びに、タキサン化合物、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、アントラサイクリン化合物、ＨＥＲ２に対する抗体、及びＥＧＦＲアンタゴニストもしくは阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ラゾキシン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、抗エストロゲン、ＶＥＧＦ阻害剤、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の化学予防剤を含む生成物。
32. ヒトを含む哺乳動物に治療学的に有効量のエクセメスタンを投与することを含む、治療を必要とする哺乳類におけるエストロゲン依存性癌の増殖の化学予防又は制御のための方法。
33. エクセメスタンが、エクセメスタン／シクロデキストリン複合体の形態で経口的に投与される、請求項３２に記載の方法。
34. エクセメスタンが約１５ｍｇの一日投与量で投与される、請求項３３に記載の方法。
35. エクセメスタンが約２０ｍｇの一日投与量で投与される、請求項３３に記載の方法。
36. 約５から６００ｍｇ／日のエクセメスタンが経口投与される、請求項３２に記載の方法。
37. 約１０から５０ｍｇ／日のエクセメスタンが経口投与される、請求項３２に記載の方法。
38. 約２５ｍｇ／日のエクセメスタンが経口投与される、請求項３２に記載の方法。
39. 約５０から５００ｍｇ／日のエクセメスタンが非経口投与される、請求項３２に記載の方法。
40. ヒトを含む哺乳動物に、エクセメスタン、及び、タキサン化合物、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、アントラサイクリン化合物、ＨＥＲ２に対する抗体、及び、ＥＧＦＲアンタゴニストもしくは阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、抗エストロゲン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ラゾキシン、ＶＥＧＦ阻害剤、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の化学予防剤を、治療学的に有用な効果を生むのに十分な量及び密接した時間で、同時に、別個に、又は順次に投与することを含む、治療と必要とする哺乳類におけるエストロゲン依存性癌の増殖の化学予防又は制御のための方法。
41. エクセメスタン及び他の化学予防剤が同時に投与される、請求項４０に記載の方法。
42. エクセメスタン及び他の化学予防剤が順次に投与される、請求項４０に記載の方法。
43. 約５から６００ｍｇ／日のエクセメスタンが経口投与される、請求項４０に記載の方法。
44. 約１０から５０ｍｇ／日のエクセメスタンが経口投与される、請求項４０に記載の方法。
45. 約２５ｍｇ／日のエクセメスタンが経口投与される、請求項４０に記載の方法。
46. 約５０から５００ｍｇ／日のエクセメスタンが非経口投与される、請求項４０に記載の方法。
47. 抗エストロゲンが、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アルゾキシフェン、イドキシフェン、ファスロデクス、ＥＭ８００、及びドロロキシフェンから選ばれる、請求項４０に記載の方法。
48. ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、及びバルデコキシブから選ばれる、請求項４０に記載の方法。
49. プロテインキナーゼ阻害剤が、３−［４−（２−カルボキシエチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチリデニル］−２−インドリノン、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］−２−インドリノンから選ばれる、請求項４０に記載の方法。
50. ヒトを含む哺乳動物に、エクセメスタン、並びに、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）、レチノイド化合物、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、αｖβ３インテグリン阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、リノマイド、アンジオスタチン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ラゾキシン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テロメラーゼ阻害剤、血小板因子４（エンドスタチン）、アルゾキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ＥＭ８００、及びサリドマイド、又はそれらの混合物から選ばれる他の治療剤を、治療学的に有用な効果を生むのに十分な量及び密接した時間で、同時に、個別に、又は順次に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類におけるエストロゲン依存性癌の治療のための方法。
51. シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、セレコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブから選ばれる、請求項５０に記載の方法。
52. エクセメスタン及び他の化学予防剤が同時に投与される、請求項５０に記載の方法。
53. エクセメスタン及び他の化学予防剤が順次に投与される、請求項５０に記載の方法。