KR20200068689A - 안드로겐 박탈 요법과 함께 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손을 투여하여 전립선암을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

안드로겐 박탈 요법과 함께 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손을 투여하여 전립선암을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

안드로겐 박탈 요법과 함께 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손을 투여하여 전립선암을 치료하는 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된, 2017년 10월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/570,781호의 이익을 주장한다.

기술분야

본 발명은 안드로겐 박탈 요법(androgen deprivation therapy, "ADT")과 함께 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate) + 프레드니손(prednisone)을 대상체에게 투여함으로써 그러한 대상체에서의 전이성 호르몬-나이브 전립선암(metastatic hormone-

prostate cancer, "mHNPC")을 치료하는 것에 관한 것이다. 또한, 아비라테론 아세테이트 약물 제품을 판매하거나 판매용으로 제공하는 방법이 개시된다.

전립선암은 남성에게서 가장 흔한 비피부 악성종양이며, 서구 사회에서 암으로 인한 남성의 사망의 두 번째로 높은 원인이다. 전립선암은 전립선에서의 비정상 세포의 비제어된 성장으로부터 발생된다. 일단 전립선암 종양이 발생되면, 안드로겐, 예컨대 테스토스테론이 전립선암 종양 성장을 촉진한다. 모든 전립선암이 동일한 것은 아니다. 이는 전립선에 국한된 암에서 전립선 바깥쪽에서 림프절, 뼈, 또는 신체의 다른 부분까지 확산된 암에 이르기까지 다양하다. 전립선암의 확산 또는 범위는 단계를 결정한다. 초기 단계에서, 국소화된 전립선암은, 예를 들어 전립선의 외과적 제거 및 방사선요법을 포함하는 국소 요법으로 종종 치료된다. 그러나, 국소 요법이 전립선암을 근치하는 데 실패하게 되는 경우(이는 남성의 1/3에 해당됨), 이 질병은 불치성 전이성 질병(즉, 암이 신체의 한 부분에서 다른 부분으로 퍼져 있는 질병)으로 진행된다.

역사적으로, ADT는 전이성 전립선암을 갖는 환자에 대한 표준 치료였다. ADT는 확산되는 전립선암의 성장을 축소시키거나 늦추는 데 종종 매우 효과적이다. 특히 고위험 특징이 있는, 새로 진단된 mHNPC가 있는 환자(동일한 환자 집단은 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 것으로 지칭될 수도 있음)는 불량한 예후를 갖는다. 대부분의 환자는 초기에 ADT로 시작하지만, 이는 보통 시간이 지남에 따라 덜 효과적이게 된다.

mHNPC가 있는 환자를 치료함에 있어서 ADT 단독에 비해 ADT에 대한 도세탁셀(화학요법제) 부가의 임상적 이익이 3가지 무작위배정 3상 시험에서 입증되었다. 이들은 CHAARTED(Chemohormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer), STAMPEDE(Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer; Evaluation of Drug Efficacy), 및 GETUG-15이다. 이들 연구는 총괄하여 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 3000명이 넘는 남성을 포함하였다. 화학요법에 적격인 남성의 경우, ADT + 도세탁셀은 현재 전이성 거세-민감성 전립선암에 대한 표준 치료이다. 그러나, 고령의 환자 연령, 불량한 수행 상태(performance status), 공존 질병 및 환자 선호도를 비롯한 도세탁셀을 사용하는 것에 대한 장벽이 존재한다. 또한, 화학요법-관련 독성 및 관련 합병증이 우려일 수 있다. 도세탁셀 관련 독성과 관련된 사망은 도세탁셀이 ADT에 부가된 3가지 무작위배정 시험 모두에서 기록되었다.

아비라테론의 전구 약물인 아비라테론 아세테이트는 안드로겐 생합성에서의 핵심 효소인 17α 하이드록실라제/C17, 20-리아제(사이토크롬 P450c17[CYP17])를 억제한다. 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 병용은 도세탁셀을 포함하는 선행 화학요법을 받은 적이 있는 전이성 거세-저항성 전립선암("mCRPC")을 갖는 남성의 치료에 승인되었다. mCRPC가 있는 환자에서의 아비라테론 아세테이트(1,000 mg의 일일 정제 용량) 및 프레드니손(일일 2회 5 mg) 요법의 효능 및 안전성은, 모두 3상, 다국적, 무작위배정, 이중-맹검, 위약-대조 연구인, COU-AA-301 및 COU-AA-302의 결과에 의해 확립되었다. 연구 COU-AA-301은, 아비라테론 아세테이트에 의한 CYP17 억제를 사용하여 테스토스테론 농도를 안드로겐 박탈 요법("ADT")에 의해 달성된 것 미만으로 추가로 낮추면 mCRPC가 있는 환자에서 생존율이 개선된다는 것을 입증하기 위한 최초의 3상 연구였다. COU-AA-302는, 위약 + 프레드니손과 비교하여 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손으로 치료된 mCRPC가 있는 화학요법-나이브(naive) 환자에서 유의하게 개선된 전체 생존율("OS") 및 방사선학적 무진행 생존율("rPFS")을 입증하였다.

치료 후 전이 위험이 높은 국소화된 전립선암을 갖는 환자의 경우, 네오애쥬번트(neoadjuvant) 요법을 받은 남성을 대상으로 2가지 무작위배정 연구를 수행하였다. 고위험성 또는 중간 위험성의 국소화된 전립선암을 갖는 남성은 전립선절제술을 받기 전에 ADT에 부가하여 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 사용하여 치료하였다. 단지 ADT 또는 ADT 및 지연된 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손에 의한 치료의 경우와 비교하여, 이들 환자에서 더 높은 비율의 PSA 반응 및 더 높은 비율의 완전한 병리학적 반응 또는 거의 완전한 병리학적 반응이 존재하였다. 모든 환자 집단이 동일한 요법에 동일하게 반응하지는 않지만, 이는 다양한 환자 집단에서, 거세 저항이 나타나기 전에, 추가의 생식선 안드로겐 생합성을 억제하는 잠재적 역할에 관한 연구를 촉발시켰다.

이용가능한 치료법에도 불구하고, mHNPC가 있는 남성의 안전하고 효과적인 치료를 위한 대안적인 치료법이 필요하다.

본 발명은 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 안전하고 유효한 양의 프레드니손 및 안전하고 유효한 양의 ADT를 인간에게 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는, mHNPC의 치료를 필요로 하는 인간에서 mHNPC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트 및 안전하고 유효한 양의 프레드니손을 ADT에 부가하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는, 인간에서 전이성 호르몬-나이브 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다. ADT는 치료 전 또는 치료 중에 고환절제술 또는 호르몬 제거제(hormonal ablation agent)를 포함할 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 방법은 약 1000 mg/일의 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약 5 mg/일의 프레드니손을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성의 전체 생존율을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성의 방사선학적 무진행 생존율을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에 대해 통증 진행까지의 시간을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에 대해 다음 증상적 골격 사건(symptomatic skeletal event)까지의 시간을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암을 갖는 남성에 대해 PSA 진행까지의 시간을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성된다. 또 다른 태양에서, 본 명세서에는 아팔루타마이드(apalutamide)를 상거래의 흐름에 들어가도록 제공하는 단계를 포함하거나, 이로 구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는, 항-안드로겐을 판매용으로 제공하는 방법이 기술되며, 상기 항-안드로겐은 항-안드로겐을 사용하여 전립선암을 안전하고 효과적으로 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 인서트(package insert)를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 항-안드로겐은 아팔루타마이드이다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 아비라테론 아세테이트를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는 승인된 약물 제품을 판매하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 그러한 약물 제품의 매매를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 그러한 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물(reference listed drug)에 대한 라벨은 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청(New Drug Application) 약물 제품이다. 다른 태양에서, 아팔루타미드의 경우, 상기 참조 목록 상의 약물에 대한 라벨은 아비라테론 아세테이트 1000 mg 및 프레드니손 5 mg의 일일 용량을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 아비라테론 아세테이트를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는 약물 제품을 판매용으로 제공하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 그러한 약물 제품을 판매용으로 제공하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되며, 그러한 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 라벨은 전이성 거세-민감성 전립선암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품이다.

도 1a는 전체 생존율의 카플란-마이어 추정치를 도시한다.
도 1b는 방사선학적 무진행 생존율의 카플란-마이어 추정치를 도시한다.
도 1c는 전체 생존율 하위 그룹을 도시한다.
도 1d는 방사선학적 무진행 생존율 하위 그룹을 도시한다.
도 1a 내지 도 1d에서, 점선은 중앙값을 나타내고; CI는 신뢰 구간을 의미한다.
도 2a는 통증 진행에 대한 2차 효능 종점을 도시한다.
도 2b는 PSA 진행에 대한 2차 효능 종점을 도시한다.
도 2c는 증상적 골격 사건에 대한 2차 효능 종점을 도시한다.
도 2d는 세포독성 화학요법의 개시에 대한 2차 효능 종점을 도시한다.
도 2e는 후속 전립선암 요법에 대한 2차 효능 종점을 도시한다.
도 3은 연구 그룹들 사이의 기준선 인구 통계 및 질병 특성을 도시한다.

광범위하게는, 본 발명은 mHNPC의 치료를 필요로 하는 인간에서 mHNPC를 치료하는 방법에 관한 것이며, 그러한 치료는 ADT와 함께 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트 및 안전하고 유효한 양의 프레드니손을 투여하는 단계를 포함한다.

새로 진단된 mHNPC가 있는 남성은 가변적인 결과를 가질 수 있다. LATITUDE 연구는 mHNPC가 있는 남성에서 ADT에 대한 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손의 부가에 따른 안드로겐 수용체 축의 더 효과적인 차단의 유용성을 탐구하기 위한 첫 번째 연구였다. 이 연구에는 하기의 불량한 예후 특징들 중 2개 이상의 존재에 의해 규정된 바와 같은 고위험 특징을 갖는 것으로 간주된 환자들이 등록하였다: 불량한 생존율과 관련된, 8 이상의 글리슨(Gleason) 점수, 3개 이상의 골 병변의 존재, 또는 내장 전이. 또한, 등록한 환자의 50%는 기준선에서 증상적 질병을 가졌다. 환자 집단은, 대조 아암(control arm)(즉, ADT 단독)의 결과가 이들 연구에 걸쳐 유사했기 때문에, ADT + 도세탁셀을 시험하는 3개의 무작위배정 시험에서 고부담 질병 집단과 유사하게 보인다.

사망 위험의 38% 감소를 보인 본 명세서에 보고된 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손의 효능은 이전의 결과에 유리하게 필적한다. 데이터는, 거세-나이브 전립선암을 갖는 환자에서의 안드로겐 수용체 신호전달의 더 효과적인 앞단에서의(up-front) 억제가 개선된 결과를 가져옴을 나타낸다. 주목되는 것은, ADT-위약 그룹으로부터의 더 많은 환자가 진행 후 생명-연장 치료를 받았을지라도 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손의 조기 사용은 개선된 생존율을 가져왔다.

이 연구는 아비라테론 아세테이트 및 저용량의 프레드니손(프레드니손 5 mg)을 ADT에 부가하는 것이 mHNPC가 있는 대상체, 특히 고위험 예후 인자를 갖는 대상체를 치료하는 데 있어서 ADT 단독보다 우수함을 입증하였다. 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 ADT에 부가하는 것의 유의한 임상적 이익은 ADT 단독에 의한 치료와 비교하여 더 긴 전체 생존율, 더 긴 방사선학적 무진행 생존율, 더 긴 통증 진행까지의 시간, 더 긴 다음 증상적 골격 사건까지의 시간, 더 긴 PSA 진행까지의 시간, 및/또는 더 긴 후속 요법까지의 시간을 포함할 수 있다.

고위험성의 새로 진단된 mHNPC을 갖는 남성들을 포함하는 이 3상 연구에서, ADT + 아비라테론 및 프레드니손은 사망 위험의 38%(위험비, 0.62) 감소와 함께 전체 생존율을 유의하게 개선하였다. ADT에 대한 아비라테론 + 프레드니손의 부가는 또한 방사선학적 무진행 생존율(위험비, 0.47) 및 시험에서 규정된 모든 2차 종점을 유의하게 개선하였다. 이들 결과는 연구를 비맹검화(unblind)하고 ADT-아비라테론-프레드니손에 대한 교차를 허용하라는 독립 데이터 모니터링 위원회에 의한 만장일치 권장으로 이어졌다. 전체 생존율에 대한 제1 중간 분석에서의 통계적 유의성을 고려해 볼 때, 이 분석은 "최종"으로 간주된다.

이 병용 요법의 지속기간 및 효과를 포함하는 이 환자 집단에서의 임상적 이익의 크기는 예상치 못한 것이었다. 실제 전체 생존율에 비한 예상 전체 생존율의 차이는 통계적으로 유의하였다(하버드(Harvard) 비를 사용하여 측정됨).

여기서 관찰되는 임상적 이익은, 아마도 저하된 효능 및 부분적 효능제 활성으로 인해 병용 안드로겐 차단 접근법에 따라 약간의 개선을 나타냈을 뿐인, 거세 및 "1세대" 안드로겐 수용체 억제제를 사용하는 많은 이전 시도로부터의 임상적 이익과 대조를 이룬다. ADT에 대한 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손의 부가는 유의한 임상적 이익을 제공한다.

ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손의 전체 안전성 프로파일은 전이성 거세-저항성 전립선암을 갖는 환자에서의 선행 연구와 일치하였다. 모두 의료적으로 관리가능하고, 단지 드물게 치료 중단을 필요로 하며, 좀처럼 유의한 결과를 초래하지 않는, 관찰된 정도의 고혈압 및 저칼륨혈증은 적절한 적시의 관리에 대한 필요성을 암시한다.

본 발명은 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 안전하고 유효한 양의 프레드니손 및 안전하고 유효한 양의 ADT를 인간에게 적용하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이로 구성되고/구성되거나, 이로 본질적으로 구성되는, mHNPC의 치료를 필요로 하는 인간에서 mHNPC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

"ADT"는 인간에 대한 외과적 거세(고환절제술) 및/또는 황체형성 호르몬-방출 호르몬("LHRH") 효능제의 투여를 포함한다. LHRH 효능제의 예에는 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤라이드 아세테이트, 및 트립토렐린 팔모에이트가 포함된다. 의사는 설명서, 권장사항 및 관행에 따라 LHRH 효능제를 처방할 수 있다. 이는 약 28일 내지 약 3개월의 기간에 걸친 약 0.01 mg 내지 약 20 mg의 고세렐린, 바람직하게는 약 28일 내지 약 3개월의 기간에 걸친 약 3.6 mg 내지 약 10.8 mg의 고세렐린; 약 3일 내지 약 12개월의 기간에 걸친 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 류프롤라이드, 바람직하게는 약 3일 내지 약 12개월의 기간에 걸친 약 3.6 mg의 류프롤라이드; 또는 약 1개월의 기간에 걸친 약 0.01 mg 내지 약 20 mg의 트립토렐린, 바람직하게는 약 1개월의 기간에 걸친 약 3.75 mg의 트립토렐린을 포함할 수 있다. 12개월에 걸친 약 50 mg의 히스트렐린 아세테이트 또는 일일 약 50 ㎍의 히스트렐린 아세테이트.

용어 "조성물"은 종종 안전하고 유효한 양의 특정 성분을 포함하는 약제학적 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.

용어 "호르몬-나이브 전립선암" 또는 "HNPC"는 대상체가 호르몬 요법 또는 ADT를 아직 받지 않았을 때의 질병의 단계를 지칭한다. HNPC는 추가로 생화학적 재발(대상체가 치료 후 전립선-특이 항원("PSA") 증가를 갖지만 종양은 여전히 국소화됨)로 범주화된다.

용어 "전이성 전립선암"은 암이 신체의 다른 부분으로 확산되거나 전이된 전립선암의 형태를 지칭한다.

용어 "mHNPC"는 고위험 전이성 호르몬-나이브 전립선암을 갖는 대상체가 하기 인자들 중 적어도 2개를 갖는 전이성 호르몬-나이브 전립선암을 의미한다: 8 이상의 글리슨 점수(전립선암을 갖는 환자의 예후를 평가하는 데 사용되는 등급화 시스템), 뼈 스캔 상의 3개 이상의 병변의 존재, 또는 림프절 질환을 제외한 CT 또는 MRI 상의 측정가능한 내장 전이(다른 기관으로의 확산)의 존재.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하며 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 약제학적 활성 성분, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태와 관련된다. 각각의 담체, 부형제 등은 제형의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 모두 "허용되는" 것이어야 한다.

용어 "안전하고 유효한 양"은, 대상체의 생물학적 시스템에서 요망되는 생물학적 또는 의학적 반응을, 수정된 바와 같은 페더럴 푸드, 드러그, 앤드 코스메틱 액트(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)(수정된 바와 같은 secs. 201-902, 52 Stat. 1040 et seq.; 21 U.S.C. §§ 321-392)에 따라 그러한 반응의 이익을 능가하는 위험 없이 유도하는 약제학적 활성 성분의 양을 지칭한다. 안전성은 종종, 요망되는 효과를 달성하는 데 필요한 약제학적 활성 성분의 최대 내약 용량 또는 최적 용량을 결정하기 위해 독성 시험에 의해 측정된다. 안전성을 살펴보는 연구는 또한 약물에 대한 노출로부터 생길 수 있는 임의의 잠재적인 역효과를 확인하고자 한다. 효능은 종종, 엄격하게 제어된 임상 시험과 같은 적절한 상황에서 시험될 때 약제학적 활성 성분이 위약 또는 다른 개입에 비해 건강 상의 이익을 나타내는지 여부를 결정함으로써 측정된다.

용어 "대상체"는 인간을 지칭한다.

용어 "치료"는 병리학적 질환에 걸린 대상체의 치료를 지칭하고 암성 세포를 사멸시킴으로써 질환을 경감시키는 효과를 지칭하지만, 또한, 질환의 진행의 억제를 가져오고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 중지, 질환의 개선, 및 질환의 근치를 포함하는 효과를 지칭한다. 예방적 조치(즉, 예방)로서의 치료가 또한 포함된다.

용어 "약물 제품"은 정부 기관, 예를 들어, 식품의약국(Food and Drug Admnistration) 또는 다른 국가에서의 유사한 기관에 의해 시판이 승인된 약제학적 활성 성분을 함유하는 제품이다.

용어 "참조 목록 상의 약물(Reference Listed Drug, RLD)"은 새로운 제네릭 버전(generic version)과 비교하여 생물학적으로 동등함을 나타내는 약물 제품이다. 또한, 이는 완료된 서류 일체에 기초하여, 즉, 일반적으로 적절한 생체 이용률 연구 논문의 제출을 통한, 생물학적 동등성의 입증에 의한, 디렉티브(Directive) 2001/83/EC의 조항 8(3), 10a, 10b 또는 10c에 따른 및 제네릭/하이드리드(generic/hybrid) 의약품에 대한 시판 허가에 관한 신청과 관련된 품질, 전임상 및 임상 데이터의 제출에 따라 유럽 연합(European Union)의 회원국에 의해 또는 커미션(Commission)에 의해 시판 허가를 받은 의약품이다.

미국에서, 제네릭 등가물의 판매 승인을 받고자 하는 회사는 그의 어브리비에이티드 신약 신청(Anbbreviated New Drug Application, ANDA)에서 RLD를 언급해야 한다. 예를 들어, ANDA 신청자는 이전에 승인된 약물 제품, 즉, RLD 가 안전하고 효과적이라는 FDA의 결론에 의존하며, 다른 것들 중에서도 제안된 제네릭 약물 제품이 RLD와 특정한 면에서 동일하다는 것을 입증해야 한다. 구체적으로, 제한된 예외가 존재하지만, ANDA가 제출되는 약물 제품은 다른 것들 중에서도 RLD와 동일한 활성 성분(들), 사용 조건, 투여 경로, 투여 형태, 강도, 및 (특정한 허용가능한 차이는 있지만) 라벨링을 가져야 한다. RLD는, ANDA 신청자가 그의 제안된 ANDA 약물 제품이, 다른 특성들 중에서도, 활성 성분(들), 투여 형태, 투여 경로, 강도, 라벨링, 및 사용 조건에 대해 동일함을 보여주어야 하는 목록 상의 약물이다. 전자 오렌지 북(Orange Book)에는, RLD에 대한 컬럼 및 참조 표준에 대한 컬럼이 존재할 것이다. 인쇄된 버전의 오렌지 북의 경우, RLD 및 참조 표준은 특정 기호에 의해 확인된다.

유럽에서, 신청자는 ANDA 또는 sNDA 약물 제품과 동일한 그의 제네릭/하이브리드 의약품에 대한 신청서 양식에서 RLD와 동의어인 참조 의약품(제품명, 강도, 약제학적 형태, MAH, 최초 허가, 회원국/공동체)을 다음과 같이 확인한다:

1. 유럽 의약 법률(European pharmaceutical legislation)에 규정된 데이터 보호 기간이 만료되었음을 입증하기 위한 기초로서 사용되는, EEA에서 허가되어 있거나 허가된 적이 있는 의약품. 데이터 보호 기간의 만료를 계산하기 위해 확인된 이 참조 의약품은 제네릭/하이브리드 의약품과는 상이한 강도, 약제학적 형태, 투여 경로 또는 제공을 위한 것일 수 있다.

2. 그의 서류 일체가 제네릭/하이브리드 신청서에서 상호 참조되는(제품명, 강도, 약제학적 형태, MAH, 시판 허가 번호), 의약품. 이 참조 의약품은 별개의 절차를 통해 및 데이터 보호 기간의 만료를 계산하기 위해 확인된 참조 의약품과는 상이한 명칭 하에서 승인되었을 수 있다. 이 참조 의약품의 제품 정보는 원칙적으로 제네릭/하이브리드 의약품에 대해 청구된 제품 정보에 대한 기초로서의 역할을 할 것이다.

3. 생물학적 동등성 연구(들)(적용가능한 경우)에 사용되는 의약품(제품명, 강도, 약제학적 형태, MAH, 공급원인 회원국).

용어 "매매" 또는 "판매"는 판매자로부터 구매자에게 약물 제품, 예를 들어, 약제학적 조성물 또는 경구 투여 형태를 인도하는 것을 의미한다.

용어 "판매용으로 제공"은 약물 제품, 예를 들어, 약제학적 조성물 및 경구 투여 형태에 대한 판매자에 의한 구매자에게로의 매매의 제안을 의미한다.

치료제는 치료 과정 전체에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격을 두고 분할 용량으로) 적어도 하나의 경구 투여 형태에 의해 투여될 수 있다. 투여의 가장 효과적인 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 요법에 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포, 및 치료되는 대상체에 따라 달라질 것이다. 단회 또는 다회 투여는 치료담당 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따라 투여되는 아비라테론 아세테이트의 바람직한 양은 약 250 내지 약 1,250 mg/일의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 이는 약 500 내지 약 1,000 mg/일, 가장 바람직하게는 약 1,000 mg/일이다. 아비라테론 아세테이트는 바람직하게는 일일 1회 투여된다. 공복 상태에서, 즉, 식전 적어도 2시간째 및 식후 적어도 1시간째에 아비라테론 아세테이트를 복용하는 것이 권장될 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따라 투여되는 프레드니손의 바람직한 양은 약 5 내지 약 10 mg/일의 범위이다. 가장 바람직하게는 약 5 mg/일이다. 프레드니손은 일일 1회 또는 일일 2회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술되며, 본 발명은 이후에 나오는 청구범위에 기술된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1

고위험 예후 인자를 갖는, mHNPC가 있는 새로 진단된 대상체가 ADT에 대한 아비라테론 아세테이트 및 저용량의 프레드니손의 부가로부터 이익을 얻을 것인지를 결정하도록 설계된 다국적, 무작위배정, 이중-맹검, 능동-대조 연구를 위한 프로토콜을 개발하였다. 연구를 LATITUDE 연구로 칭하였다. 총 1199명의 환자를 2013년 2월 12일부터 2014년 12월 11일까지, ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손(n=597) 또는 ADT-위약(n= 602)에 무작위배정하였다.

연구 집단은 (무작위배정 전 3개월 이내에) 새로 진단된 고위험 mHNPC가 있는 성인 남성을 포함하였다. 대상체를 무작위배정 전에 내장 질환의 존재(예/아니오) 및 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 등급(0, 1 대 2)에 의해 계층화하였다. 대상체는 적격이 되기 위해서는 양성 뼈 스캔 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 상의 전이성 병변에 의해 증명된 바와 같은 원격 전이성 질환을 가져야 한다.

더욱 구체적으로, 적격성 환자(연령이 18세 이상이고, 0 내지 2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 점수를 가짐)는 (무작위배정 전 3개월 이내에) 신경내분비 분화 또는 소세포 조직학이 없는 전립선암의 병리학적으로 확인된 진단으로 새로 진단되었다. 환자는 RECIST(Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1에 따른 양성 뼈 스캔 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 진단 시의 전이성 병변에 의해 증명된 고위험 전이성 호르몬-민감성 전립선암을 가졌고, 불량한 예후와 관련된 다음과 같은 3가지 고위험 인자 중 적어도 2개를 가져야 한다: 8 이상의 글리슨 점수, 3개 이상의 골 병변, 측정가능한 내장 전이의 존재. 전이성 전립선암에 대한 선행 약물요법, 방사선 요법, 또는 수술은 제외 기준이었고, 3개월 이하의 황체형성 호르몬-방출 호르몬 유사체를 수반한 안드로겐 박탈 요법(ADT) 또는 기준선 이전의 제1 세대 안드로겐 수용체 길항제의 동시 사용을 수반하거나 수반하지 않는 고환절제술, 무작위배정 전의 전이성 질병 증상을 치료하기 위한 단지 1회 과정의 고식적 방사선 또는 외과적 요법은 예외로 하였다.

적격성 대상체는 ADT(LHRH 효능제 또는 길항제)를 받았었을 수 있거나 무작위배정 3개월 이내에 고환절제술을 받았다. 연구에 참여시, 의료용 ADT는 LHRH 효능제의 사용 또는 고환절제술과 함께 지속되었을 수 있다. LHRH 효능제를 투여받은 대상체의 경우, 항-안드로겐의 사용은 주기 1의 1일째 후 최대 2주 동안 허용되었다. 대상체는 연구 동안 의료용 ADT와 LHRH 효능제 대신에 고환절제술을 받을 것을 선택할 수 있었다.

대상체가 연구에 무작위배정될 때까지 LHRH 효능제를 시작하지 않았다면, 조사원들은 LHRH 효능제의 시작 직전 또는 시작 시에 항-안드로겐을 개시하고 LHRH 효능제의 시작 후 적어도 7일 및 최대 2주 동안 그의 사용을 지속할 수 있었다. 이는 LHRH 효능제의 개시와 관련될 수 있는 종양 발적(tumor flare)에 대처하기 위한 것이다. 주기 1의 1일째 후 처음 2주를 넘는 항-안드로겐의 지속적인 사용은 금지되었다.

연구는 연구 적격성을 확립하고 및 기준선 측정치를 기록하기 위한 무작위배정 전 최대 28일의 스크리닝 단계(Screening Phase); 이중-맹검 치료 단계(Double-blind Treatment Phase); 및 생존 상태 및 후속 전립선암 요법을 모니터링하기 위한 최대 60개월의 추적 단계(Follow-up Phase)를 포함하였다. 각각의 주기는 28일이었다. 질병 진행, 동의 철회 또는 허용 불가능한 독성의 발생 시까지 치료를 지속하였다. 중간 분석들 중 어느 하나에서의 양성 연구 결과(효능 경계가 교차되었음)의 경우 및 연구가 OLE(Open-label Extension) 단계로 진행되도록 스폰서의 결정이 내려진 경우, 이중-맹검 치료 단계에 참여하는 모든 대상체는 이 프로토콜의 OLE 단계에 등록할 기회를 가졌다. OLE 단계는 대상체가 LTE(Long-term Extension) 단계까지 활성 약물(아비라테론 아세테이트 + 프레드니손)을 투여받도록 하였다. 최종 분석에서의 양성 연구 결과 및 LTE 단계를 개시하라는 스폰서의 통지의 경우, 아비라테론 아세테이트 + 프레드니손을 여전히 투여받고 있었던 대상체는 최대 3년의 추가 기간 동안 LTE 단계에서 지속하여 치료를 받을 수 있었다.

모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준 중 어느 것도 충족하지 않는 대상체들을 ADT 및 아비라테론 아세테이트(4개의 250 mg 정제로서 매일 1000 mg 경구 투여) 및 프레드니손(매일 5 mg)(ADT-아비라테론-프레드니손 그룹) 또는 ADT 및 위약(ADT-위약 또는 대조 그룹)을 투여받도록 1:1 비로 중앙 무작위배정하였다.

LHRH 효능제의 선택은, 투여(투여 용량 및 투여 빈도)가 처방 정보와 일치하였다면 조사원의 선택에 맡겨졌다. 엄선된 적격성 기준이 충족되었음을 보장하기 위해 무작위배정 전에 각각의 대상체를 스폰서가 검토하였다.

측정가능한 내장 질환 및 ECOG 수행 상태 등급(0 내지 1 대 2)의 존재 또는 부재에 의해 환자를 계층화하였다. 아비라테론 또는 위약을 식전 적어도 1시간째 및 식후 2시간째에 투여하였다. 외과적 거세를 받은 적이 없는 모든 환자는, 데시리터당 50 ng(리터당 1.7 nmol) 미만의 혈청 테스토스테론 수준을 달성하거나 유지하기 위하여 지속적인 ADT를 받았다. 각각의 연구 방문 동안, 적용가능한 경우, 치료 중단 시 및 연구 방문 종료 시에 안전성 및 투여 순응도를 평가하였다.

아비라테론 아세테이트/위약은 공복 상태에서 복용되어야 했다. 아비라테론 아세테이트/위약의 용량이 복용되기 전 적어도 2시간 동안 및 아비라테론 아세테이트/위약의 용량이 복용된 후 적어도 1시간 동안 음식을 섭취해서는 안되었다. 아비라테론 아세테이트 또는 위약 용량이 누락된 경우, 이는 생략되고 보충되지 않아야 했다.

대상체를 연구 내내 안전성에 대하여 모니터링하였다. 실험실 유해 사건을 포함하는 유해 사건을 등급화하고, NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0을 사용하여 요약하였다. 필요한 경우 용량 변경 규칙에 따라 용량을 변경하였다. 연구에 대해 IDMC(Independent Data Monitoring Committee)가 계획된 중간 분석에서 안전성 데이터의 정기적 검토 및 전체 데이터 검토를 수행하도록 위탁받았다.

실시예 2

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 공동-1차 효능 종점은 전체 생존율 및 방사선학적 무진행 생존율이었다. 전체 생존율은 무작위배정으로부터 임의의 원인으로부터의 사망까지의 시간으로 정의되었고, 방사선학적 무진행 생존율은 무작위배정으로부터 방사선학적 진행의 발생 또는 임의의 원인으로부터의 사망까지의 시간으로 정의되었다. 연조직 병변의 방사선학적 진행은 RECIST 버전 1.1에 기초하여 CT 또는 MRI에 의해 평가하였다. 뼈 스캔 상에서의 진행은 다음과 같이 PCWG2(Prostate Cancer Working Group 2) 기준의 조정에 의해 평가하였다:

■ 6주 이상 후에 확인 스캔이 수행되는, 16주 스캔 상에서 2개 이상의 새로운 골 병변을 갖는 환자

o 16주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변(즉, 기준선 스캔과 비교하여 총 4개의 새로운 병변)을 나타낸 확인 스캔을 받은 환자는 뼈 스캔에 의해 질병 진행을 갖는 것으로 간주되었음

o 확인 스캔 상에서 16주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변을 나타내지 않는 환자는 그 당시에 질병 진행을 갖는 것으로 간주되지 않았다. 모든 후속 스캔은 "확인 스캔" 으로서 역할을 하였으며, 16주 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변이 있으면 질병 진행을 나타내는 것으로 간주되었다.

■ 16주 스캔 상에서 2개 이상의 새로운 골 병변을 갖지 않는 환자는 확인 스캔을 필요로 하지 않았다. 16주가 지난 임의의 후속 스캔의 경우, 기준선 스캔과 비교하여 2개 이상의 새로운 병변을 나타낸 첫 번째 스캔은 뼈 스캔에 의해 질병 진행을 나타내는 것으로 간주되었다.

조사원에 의한 방사선학적 진행 평가에서 ADT-아비라테론-프레드니손 그룹에 유리한 잠재적 편향은 맹검 중앙 검토를 수반하는 202명의 무작위로 선택된 환자의 샘플에서 PhRMA 방법에 기초하여 감사하였다. 미리 특정된 2차 종점은 다음 "골격-관련 사건"(현재 "증상적 골격 사건"이라고 일컬어짐, 즉, 임상적/병적 골절, 척수 압박, 뼈에 대한 고식적 방사선 요법, 또는 뼈에 대한 수술), PCWG2 기준에 의한 전립선-특이 항원(PSA)진행까지의 시간, 전립선암에 대한 다음 후속 요법까지의 시간, 화학요법의 개시까지의 시간, 및 통증 진행까지의 시간이었다.

실시예 3

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 전체 유의성 수준은 0.05였고, 방사선학적 무진행 생존율(0.001) 및 전체 생존율(0.049)이라는 공동-1차 종점들 사이에 할당을 가졌다. 대략 565건의 무진행 사건이 관찰되었을 때 방사선학적 무진행 생존율에 대해 하나의 분석을 수행하였으며, 이는 0.001의 양측(two-tailed) 유의성 수준에서 0.667의 위험비를 검출하기 위해 94%의 통계적 검정력(statistical power)을 제공한다. 전체 생존율의 경우, 0.049의 양측 유의성 수준에서 0.81의 위험비를 검출하기 위해 최종 분석에서 대략 852건의 사건이 필요하였고, 통계적 검정력은 85%였다. 2개의 중간 분석을 포함시켰다.

실시예 4

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 전체 생존율의 카플란-마이어 추정을 완료하였다. 30.4개월의 중앙 추적 지속기간이 끝나고 406건의 사망 후에 제1 중간 분석을 수행하였는데, ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손 그룹에서 169건(28%)이 그리고 ADT-위약 그룹에서 237건(39%)의 사망이 있었다. 중앙 전체 생존율은 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손 그룹의 경우 미도달하였고, ADT-위약을 받은 환자들 사이에서는 34.7개월(95% CI, 33.1개월 내지 미도달)이었다. 방사선학적 무진행 생존율, 전체 생존율, 및 하위 그룹 분석의 카플란-마이어 추정치를 검토함에 있어서, 점선은 중앙값을 나타낸다. 중앙 전체 생존율은 ADT-아비라테론-프레드니손 그룹의 경우 미도달하였으며, 위약 그룹의 경우 34.7개월이었고; 무진행 생존율에 대한 상응하는 중앙값은 33.0개월 및 14.8개월이었다. CI는 신뢰 구간을 의미한다. 도 1a를 참조한다.

ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손을 받도록 무작위배정된 남성들은 ADT-위약을 받는 남성들에 비해 사망 위험의 38% 감소를 나타냈다(위험비, 0.62; 95% CI, 0.51 내지 0.76, P<0.001).

제시된 결과는 전체 생존율에 대한 제1 중간 분석을 위한 2016년 10월 31일의 임상 마감일에 기초하며, 이 시점에서 852건의 사망 중 48%가 발생하였다. 30.4개월의 중앙 추적 조사에서, 치료 시의 중앙 시간은 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손 그룹의 경우 24개월이었고, ADT-위약 그룹의 경우 14개월이었다.

전체 생존율에 대한 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손의 치료 효과는 거의 모든 미리 특정된 하위 그룹에 걸쳐 일관되게 유리하였다. 도 1c를 참조한다.

실시예 5

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 방사선학적 무진행 생존율의 카플란-마이어 추정을 완료하였다. 분석 시, ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손을 사용한 치료는 ADT-위약과 비교하여 방사선학적 진행 또는 사망 위험의 53% 감소를 가져왔다(각각 중앙값 33.0개월 대 중앙값 14.8개월; 위험비, 0.47; 95% CI, 0.39 내지 0.55 [P<0.001]). 도 1b를 참조한다.

제시된 결과는 전체 생존율에 대한 제1 중간 분석을 위한 2016년 10월 31일의 임상 마감일에 기초하며, 이 시점에서 593건의 방사선학적 무진행 생존 사건이 발생하였다. 30.4개월의 중앙 추적 조사에서, 치료 시의 중앙 시간은 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손 그룹의 경우 24개월이었고, ADT-위약 그룹의 경우 14개월이었다.

방사선학적 무진행 생존율에 대한 ADT-아비라테론-프레드니손의 치료 효과는 거의 모든 미리 특정된 하위 그룹에 걸쳐 일관되었다. 도 1d를 참조한다.

실시예 6

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 통증 진행, PSA 진행, 증상적 골격 사건, 세포독성 화학요법의 개시, 및 후속 전립선암 요법을 포함하는 2차 종점을 평가하였다. ADT-위약에 비한 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손의 우수성이 모든 2차 종점에 대하여 나타났다.

[표 2]

실시예 7

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 효능 평가는 16주째에서 시작하여 4개월마다 수행되는 방사선학적 무진행 생존율을 평가하기 위한 순차적인 방사선학적 영상화(CT 또는 MRI 및 뼈 스캐닝)를 포함하였다. PSA 농도는 기준선에서, 최초 1년간은 매달, 이어서 연구 종료 시점의 처리까지는 2개월마다 측정하였다. 환자는 활력 징후, 혈액학, 혈청 화학, 간 기능 시험, 및 혈청 테스토스테론 수준의 연속 모니터링을 받았다.

최종 분석을 위해 필요한 (약 852건의) 사망 사건의 총 수의 대략 50%(약 426건의 사망 사건) 및 대략 65%(약 554건의 사망 사건)를 관찰한 후에 최종 분석에 더하여 OS에 대한 2회의 중간 분석을 이 연구에 대하여 계획하였다.

rPFS에 대한 단지 하나의 분석을 수행하였다. rPFS의 분석은 추정된 565건의 rPFS 사건에서 양측 0.001 유의성 수준으로 수행하였다. rPFS 분석은 제1 중간 OS 분석과 함께 수행하였다. 제1 중간 분석의 타이밍은 필요한 rPFS 및 OS 사건 둘 모두에 따라 결정되었고, 그에 따라 두 조치 모두에서 필요한 횟수의 사건에 도달할 때 분석을 수행하였다.

실시예 8

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, Lan-DeMets 알파 스펜딩(alpha spending) 방법에 의해 구현된 바와 같은 형상 파라미터 0.2를 갖는 Wang-Tsiatis 파워 바운더리(power boundary)를 전체 생존율에 대해 사용하였다. 2차 종점을 호흐베르크(Hochberg) 시험 절차를 이용하여 검사하여 집단별 타입 I 오류율을 제어하였다. 사건발생까지의 시간(time-to-event) 종점들에 대한 비교의 1차 통계적 방법은 계층화 인자들에 따른 계층화된 로그-순위 검정이었다. Cox 비례 위험 모델을 사용하여 위험비 및 그의 관련 95% 신뢰 구간[CI]을 추정하였다.

실시예 9

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 1회 또는 다회 후속 요법을 받은 환자들은 ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손 그룹 및 ADT-위약 그룹에서 각각 총 125명(21%) 및 246명(41%)이었다. 이들 후속 요법은 전향적 이중 맹검 무작위배정 3상 연구에서 사망 위험을 감소시키는 것으로 밝혀진 것들이었다. 도세탁셀은 둘 모두의 그룹에서 가장 우세한 진행 후 치료제였다. 이 분석은 미리 계획된 것이 아니라 오히려 임시적(ad-hoc) 분석이었다.

[표 3]

실시예 10

실시예 1에 기재된 LATITUDE 연구에 대하여, 유해 사건을 기록하였다. 등급 3 또는 4의 유해 사건은, 하기에 요약된 바와 같이, ADT-위약 그룹의 경우의 48%와 비교하여 ADT-아비라테론-아세테이트 프레드니손 그룹의 경우 환자의 63%에서 보고되었다:

[표 4]

가장 일반적인 유해 사건 및 특별한 관심을 끄는 사건이 하기에 열거되어 있다. 후자는 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손의 2상 및 3상 연구의 안전성 프로파일에 기초하여 선택되었다.

[표 5]

심각한 유해 사건을 갖는 환자의 수는 그룹들 사이에서 유사하였다. 치료 중단으로 이어지는 유해 사건의 빈도는, 하기에 요약된 바와 같이, ADT-위약 그룹의 경우의 10%와 비교하여 ADT-아비라테론-아세테이트-프레드니손 그룹의 경우 12%였다:

[표 6]

ADT-아비라테론 아세테이트-프레드니손 그룹의 경우 환자의 총 32%가 그리고 ADT-위약 그룹의 경우 17%가 용량 변경 또는 투여 일시 중지로 이어지는 유해 사건을 나타냈다.

실시예 10

FDA 승인된 약물 제품 라벨

이 페이지의 나머지 부분은 의도적으로 비워둔다.

전체 처방 정보

1 적응증 및 사용법

ZYTIGA는 다음 질병이 있는 환자의 치료를 위해 프레드니손과 함께 처방된다:

전이성 거세-저항성 전립선암(CRPC).

전이성 고위험 거세-민감성 전립선암(CSPC).

2 투여량 및 투여

2.1 전이성 CRPC에 대한 권장 용량

ZYTIGA의 권장 용량은, 1일 2회 프레드니손 5 mg의 경구 투여와 함께, 일일 1회 1,000 mg(2개의 500 mg 정제 또는 4개의 250 mg 정제)의 경구 투여이다.

2.2 전이성 고위험 CSPC에 대한 권장 용량

ZYTIGA의 권장 용량은, 1일 1회 경구 투여되는 프레드니손 5 mg과 함께, 일일 1회 1,000 mg(2개의 500 mg 정제 또는 4개의 250 mg 정제)의 경구 투여이다.

2.3 중요한 투여 지시 사항

ZYTIGA를 투여받는 환자는 또한 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체를 동시에 투여받거나 양측적 고환절제술을 받았어야 했다. ZYTIGA는 식전 1시간째 또는 식후 2시간째에 공복 상태에서 복용되어야 한다[임상 약리학(12.3) 참조]. 정제는 물과 함께 전체적으로 삼켜져야 한다. 정제를 분쇄하거나 씹지 않는다.

2.4 간 손상 및 간독성에 있어서의 용량 변경 가이드라인

간 손상

기준선 중등도 간 손상(Child-Pugh Class B)을 갖는 환자의 경우, ZYTIGA의 권장 용량을 일일 1회 250 mg으로 감소시킨다. 중등도 간 손상이 있는 환자의 경우, 치료 시작 전, 치료 첫 달 동안 매주, 다음 2개월 동안 2주마다 그리고 그 후 매달 ALT, AST, 및 빌리루빈을 모니터링한다. 기준선 중등도의 간 손상이 있는 환자에서 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하는 ALT 및/또는 AST 또는 ULN의 3배를 초과하는 총 빌리루빈의 상승이 발생한 경우, ZYTIGA를 중단하고 환자를 ZYTIGA로 재치료하지 않는다[특정 집단에서의 사용(8.6) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

기준선 중증 간 손상(Child-Pugh Class C)이 있는 환자에게는 ZYTIGA를 사용하지 않는다.

간독성

For patients who develop hepatotoxicity during treatment with ZYTIGA (ALT and/or AST

ZYTIGA에 의한 치료 동안 간독성이 발생한 환자의 경우(ULN의 5배를 초과하는 ALT 및/또는 AST 또는 ULN의 3배를 초과하는 총 빌리루빈), ZYTIGA에 의한 치료를 일시 중지한다[경고 및 주의 사항(5.3) 참조]. 치료는, 환자의 기준선으로의 또는 ULN의 2.5배 이하의 AST와 ALT 및 ULN의 1.5배 이하의 총 빌리루빈으로의 간 기능 검사의 복귀 후 1일 1회 750 mg의 감소된 용량으로 다시 시작될 수 있다. 치료를 재개하는 환자의 경우, 3개월 동안 최소 2주마다 그리고 그 후 매달 혈청 트랜스아미나제 및 빌리루빈을 모니터링한다.

간독성이 일일 1회 750 mg의 용량에서 재발한 경우, 재치료는, 환자의 기준선으로의 또는 ULN의 2.5배 이하의 AST와 ALT 및 ULN의 1.5배 이하의 총 빌리루빈으로의 간 기능 검사의 복귀 후 1일 1회 500 mg의 감소된 용량으로 다시 시작될 수 있다.

간독성이 일일 1회 500 mg의 감소된 용량에서 재발한 경우, ZYTIGA에 의한 치료를 중단한다.

ULN의 3배를 초과하는 ALT와 ULN의 2배를 초과하는 총 빌리루빈의 동시 상승이 발생한 환자에 대해서는 담도 폐쇄 또는 동시 상승을 초래하는 다른 원인의 부재 하에서 ZYTIGA를 영구적으로 중단한다[경고 및 주의 사항(5.3) 참조].

2.5 강한 CYP3A4 유도제에 대한 용량 변경 가이드라인

ZYTIGA 치료 동안 부수되는 강한 CYP3A4 유도제(예를 들어, 페니토인(phenytoin), 카르바마제핀(carbamazepine), 리팜핀(rifampin), 리파부틴(rifabutin), 리파펜틴(rifapentine), 페노바르비탈(phenobarbital))를 피한다.

강한 CYP3A4 유도제가 공동 투여되어야 하는 경우, 공동 투여 기간 동안에만 ZYTIGA 투여 빈도를 1일 2회로(예를 들어, 일일 1회 1,000 mg에서 일일 2회 1,000 mg으로) 증가시킨다. 부수되는 강한 CYP3A4 유도제가 중단되는 경우, 용량을 이전 용량 및 빈도로 다시 감소시킨다[약물 상호작용(7.1) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

1 투여 형태 및 강도

정제(500 mg): 한 쪽 면에는 "AA"가 그리고 다른 쪽 면에는 "500"이 디보싱(debossing)된 자주색의 타원형 필름 코팅정.

정제(250 mg): 한 쪽 면에 "AA250"이 디보싱된 분홍색의 타원형 필름 코팅정.

정제(250 mg): 한 쪽 면에 "AA250"이 디보싱된 흰색 내지 회백색(off-white)의 타원형 정제.

2 금기증

임신

ZYTIGA는 태아 상해(fetal harm) 및 임신의 잠재적인 소실을 야기할 수 있다[특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

1 경고 및 주의 사항

5.1 광물코르티코이드 과잉으로 인한 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 저류

ZYTIGA는 CYP17 억제에 기인하는 증가된 광물코르티코이드 수준의 결과로서 고혈압, 저칼륨혈증, 및 체액 저류를 야기할 수 있다[임상 약리학(12.1) 참조]. 고혈압, 저칼륨혈증, 및 체액 저류에 대해 환자들은 매달 적어도 1회 모니터링한다. ZYTIGA에 의한 치료 전 및 치료 동안 고혈압을 제어하고 저칼륨혈증을 교정한다.

일일 1000 mg의 아비라테론 아세테이트와 병용하여 일일 2회 5 mg의 프레드니손을 사용한 4개의 위약-대조 시험으로부터의 조합된 데이터에서, 등급 3 내지 4의 저칼륨혈증은 ZYTIGA 아암 상의 환자의 4%에서 그리고 위약 아암 상의 환자의 2%에서 검출되었다. 등급 3 내지 4의 고혈압은 각각의 아암의 경우 환자의 2%에서 관찰되었고, 등급 3 내지 4의 체액 저류는 각각의 아암의 경우 환자의 1%에서 관찰되었다.

일일 1000 mg의 아비라테론 아세테이트와 병용하여 일일 프레드니손 5 mg을 사용한 LATITUDE(무작위배정된 위약-대조 다기관 임상 시험)의 경우, 등급 3 내지 4의 저칼륨혈증은 ZYTIGA 아암 상의 환자의 10% 및 위약 아암 상의 환자의 1%에서 검출되었고, 등급 3 내지 4의 고혈압은 ZYTIGA 아암 상의 환자의 20% 및 위약 아암 상의 환자의 10%에서 관찰되었다. 등급 3 내지 4의 체액 저류는 각각의 아암의 경우 환자의 1%에서 발생하였다 [유해 반응(6) 참조].

심부전, 급성 심근 경색(recent myocardial infarction), 심혈관 질환, 또는 심실 부정맥이 있는 환자와 같은, 혈압의 증가, 저칼륨혈증 또는 체액 저류에 의해 기저 의학 질환이 악화될 수 있는 환자를 면밀히 모니터링한다. 50% 미만의 좌심실 구혈률 또는 NYHA(New York Heart Association) 클래스 III 또는 IV 심부전(COU-AA-301의 경우) 또는 NYHA 클래스 II 내지 IV 심부전(COU-AA-302 및 LATITUDE의 경우)이 있는 환자에서의 ZYTIGA의 안전성은 확립되지 않았는데, 그 이유는 이들 환자가 무작위배정된 임상 시험에서 제외되었기 때문이다[임상 연구(14) 참조].

5.2 부신피질 부전증

부신 부전증은 5개의 무작위배정된 위약-대조 임상 연구의 조합된 데이터에 있어서 ZYTIGA를 복용한 2230명의 환자의 0.3%에서 그리고 위약을 복용한 1763명의 환자의 0.1%에서 발생하였다. 부신피질 부전증은, 일일 스테로이드의 중단 후 및/또는 동시 감염 또는 스트레스가 동반됨에 따라, 프레드니손과 병용하여 ZYTIGA를 투여받은 환자에서 보고되었다.

특히 환자가 프레드니손 투여를 끊거나, 프레드니손 용량 감소를 갖거나, 이례적인 스트레스를 경험하는 경우, 부신피질 부전증의 증상 및 징후에 대해 환자를 모니터링한다. 부신피질 부전증의 증상 및 징후는 ZYTIGA로 치료된 환자에서 관찰되는 광물코르티코이드 과잉과 관련된 유해 반응에 의해 마스킹(masking)될 수 있다. 임상적으로 필요한 경우, 부신피질 부전증의 진단을 확인하기 위해 적절한 시험을 수행한다. 코르티코스테로이드의 증가된 투여량은 스트레스가 많은 상황이 되기 전, 그 동안 및 그 후에 처방될 수 있다[경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

5.3 간독성

시판 후 경험에서, 전격성 간염, 급성 간부전 및 사망을 비롯한 ZYTIG-관련 중증 간 독성이 있었다[유해 반응(6.2) 참조].

5개의 무작위배정된 임상 시험의 조합된 데이터에서, 등급 3 내지 4의 ALT 또는 AST 증가(ULN의 적어도 5배)가, 전형적으로 치료 시작 후 처음 3개월 동안, ZYTIGA를 투여받은 2230명 환자의 6%에서 보고되었다. 기준선 ALT 또는 AST가 상승한 환자는 정상 값으로 시작한 환자보다 간 검사 상승(liver test elevation)을 경험할 가능성이 높았다. ALT 및 AST 증가 또는 비정상적인 간 기능으로 인한 치료 중단은 ZYTIGA를 복용한 2230명의 환자의 1.1%에서 발생하였다. 이들 임상 시험에서, 간독성 사건으로 인한 ZYTIGA와 명백히 관련된 사망은 보고되지 않았다.

ZYTIGA에 의한 치료를 시작하기 전, 치료 첫 3개월 동안 2주마다 그리고 그 후 매달 혈청 트랜스아미나제(ALT 및 AST) 및 빌리루빈 수준을 측정한다. 250 mg의 감소된 ZYTIGA 용량을 투여받은 기준선 중등도 간 손상이 있는 환자의 경우, 치료 시작 전, 치료 첫 달 동안 매주, 다음 2개월 동안 2주마다 그리고 그 후 매달 ALT, AST, 및 빌리루빈을 측정한다. 간독성을 시사하는 임상 증상 또는 징후가 발생한 경우, 혈청 총 빌리루빈, AST, 및 ALT를 즉시 측정한다. 환자의 기준선으로부터의 AST, ALT, 또는 빌리루빈의 상승은 더 빈번한 모니터링을 촉구할 것이다. 언제라도 AST 또는 ALT가 ULN의 5배 초과로 상승하거나 빌리루빈이 ULN의 3배 초과로 상승하는 경우, ZYTIGA 치료를 일시 중지하고, 간 기능을 면밀히 모니터링한다.

감소된 용량 수준으로의 ZYTIGA에 의한 재치료는, 환자의 기준선으로의 또는 ULN의 2.5배 이하의 AST와 ALT 및 ULN의 1.5배 이하의 총 빌리루빈으로의 간 기능 검사의 복귀 후에만 수행될 수 있다[투여량 및 투여(2.4) 참조].

ULN의 3배를 초과하는 ALT와 ULN의 2배를 초과하는 총 빌리루빈의 동시 상승이 발생한 환자에 대해서는 담도 폐쇄 또는 동시 상승을 초래하는 다른 원인의 부재 하에서 ZYTIGA를 영구적으로 중단한다[투여량 및 투여(2.4) 참조].

ULN의 20배 이상의 AST 또는 ALT 및/또는 ULN의 10배 이상의 빌리루빈이 발생한 환자의 ZYTIGA 재치료의 안전성은 알려져 있지 않다.

1 유해 반응

하기는 라벨링의 다른 섹션에서 더욱 상세히 논의된다:

광물코르티코이드 과잉으로 인한 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 저류[경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

부신피질 부전증[경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

간독성[경고 및 주의 사항(5.3) 참조].

6.1 임상 시험 경험

임상 시험이 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 비율은 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접 비교될 수 없으며, 임상 관행에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

2개의 무작위배정된 위약-대조 다기관 임상 시험(COU-AA-301 및 COU-AA-302)에는 능동 치료 아암에서 일일 2회 프레드니손 5 mg과 병용하여 ZYTIGA를 일일 1,000 mg의 용량으로 경구 투여한 전이성 CRPC가 있는 환자가 등록하였다. 일일 2회 위약 + 프레드니손 5 mg을 대조 아암 상의 환자에게 제공하였다. 3번째의 무작위배정된 위약-대조 다기관 임상 시험(LATITUDE)에는 일일 1회 프레드니손 5 mg과 병용하여 ZYTIGA를 일일 1,000 mg의 용량으로 투여한 전이성 고위험 CSPC가 있는 환자가 등록하였다. 위약을 대조 아암에 있는 환자에게 투여하였다. 추가로, 전이성 CRPC가 있는 환자에서 2개의 다른 무작위배정된 위약-대조 시험을 수행하였다. 5개의 무작위배정된 대조 시험에서 2230명의 환자로부터 풀링(pooling)된 안전성 데이터는 경고 및 주의 사항에 제시된 데이터, 즉, 등급 1 내지 4의 유해 반응, 및 등급 1 내지 4의 실험실검사수치 이상에 대한 기초를 구성한다. 모든 시험에서, 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 유사체 또는 선행 고환절제술이 두 아암 모두에서 필요하였다.

풀링된 데이터에서, 중앙 치료 지속기간은 ZYTIGA-처리 환자의 경우 11개월(0.1, 43)이었고, 위약-처리 환자의 경우 7.2개월(0.1, 43)이었다. ZYTIGA 아암에서 더 일반적으로(>2%) 발생하는 가장 일반적인 유해 반응(≥10%)은 피로, 관절통, 고혈압, 오심, 부종, 저칼륨혈증, 작열감, 설사, 구토, 상기도 감염, 기침, 및 두통이었다. ZYTIGA 아암에서 더 일반적으로(>2%) 발생하는 가장 일반적인 실험실검사수치 이상(>20%)은 빈혈, 상승된 알칼리성 포스파타제, 고중성지방혈증, 림프구감소증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증 및 저칼륨혈증이었다. 등급 3 내지 4의 유해 사건은 ZYTIGA 아암에 있는 환자의 53% 및 위약 아암에 있는 환자의 46%에 대해 보고되었다. 치료 중단은 ZYTIGA 아암에 있는 환자의 14% 및 위약 아암에 있는 환자의 13%에 대해 보고되었다.

ZYTIGA 및 프레드니손의 중단을 야기하는 일반 유해 사건(>1%)은 간독성 및 심장 장애였다.

치료-응급 유해 사건과 관련된 사망은 ZYTIGA 아암에 있는 환자의 7.5% 및 위약 아암에 있는 환자의 6.6%에 대해 보고되었다. ZYTIGA 아암에 있는 환자들에서, 가장 일반적인 사망의 원인은 질병 진행(3.3%)이었다. 5명 초과의 환자에서 보고된 다른 사망 원인은 폐렴, 심폐 정지, 사망(추가 정보 없음), 및 전반적인 신체 건강 악화를 포함하였다.

COU-AA-301: 화학요법 후의 전이성 CRPC

COU-AA-301에는 선행 도세탁셀 화학요법을 받은 적이 있는 전이성 CRPC가 있는 1195명의 환자가 등록하였다. 간 전이의 부재 하에서 AST 및/또는 ALT가 ULN의 2.5배 이상인 경우 환자는 부적격이었다. AST 및/또는 ALT가 ULN의 5배를 초과하는 경우, 간 전이가 있는 환자를 제외하였다.

표 1은 위약과 비교하여 빈도의 2% 이상의 절대 증가로 발생했거나 특별한 관심을 끄는 사건이었던 COU-AA-301의 ZYTIGA 아암 상에서의 유해 반응을 나타낸다. ZYTIGA와 프레드니손에 의한 치료의 중앙 지속기간은 8개월이었다.

표 2는 COU-AA-301로부터의 관심을 끄는 실험실검사수치 이상을 나타낸다.

COU-AA-302: 화학요법 전의 전이성

CRPCCOU-AA-302에는 선행 세포독성 화학요법을 받은 적이 없는 전이성 CRPC가 있는 1088명의 환자가 등록하였다. AST 및/또는 ALT가 ULN의 2.5배를 초과하는 경우 환자는 부적격이었고, 간 전이가 있는 경우 환자를 제외하였다.

표 3은 위약과 비교하여 빈도의 2% 이상의 절대 증가를 갖는 환자의 5% 이상에서 발생한 COU-AA-302의 ZYTIGA 아암 상에서의 유해 반응을 나타낸다. ZYTIGA와 프레드니손에 의한 치료의 중앙 지속기간은 13.8개월이었다.

표 4는 실험실검사수치 이상이 COU-AA-302의 경우 환자의 15% 초과에서 발생하였고, 위약과 비교하여 ZYTIGA 아암에서 더 빈번하게(>5%) 발생하였음을 나타낸다.

LATITUDE: 전이성 고위험 CSPC가 있는 환자

LATITUDE에는 선행 세포독성 화학요법을 받은 적이 없는 새로 진단된 전이성 고위험 CSPC가 있는 1199명의 환자가 등록하였다. AST 및/또는 ALT가 ULN의 2.5배 이상이거나 간 전이가 있는 경우 환자는 부적격이었다. 모든 환자는 시험 동안 GnRH 유사체를 투여받았거나 선행 양측 고환절제술(bilateral orchiectomy)을 받았다. ZYTIGA와 프레드니손에 의한 치료의 중앙 지속기간은 24개월이었다.

표 5는 위약 아암 상에서의 유해 반응과 비교하여 빈도의 2% 이상의 절대 증가를 갖는 환자의 5% 이상에서 발생한 ZYTIGA 아암 상에서의 유해 반응을 나타낸다.

표 6은 실험실검사수치 이상이 환자의 15% 초과에서 발생하였고, 위약과 비교하여 ZYTIGA 아암에서 더 빈번하게(>5%) 발생하였음을 나타낸다.

심혈관 유해 반응

5개의 무작위배정된 위약-대조 임상 연구의 조합된 데이터에서, 심부전은 위약 아암 상의 환자와 비교하여 ZYTIGA 아암 상의 환자에서 더 일반적으로 발생하였다(0.9% 대 2.6%). 등급 3 내지 4의 심부전은 ZYTIGA를 복용한 환자의 1.3%에서 발생하였고, 5건의 치료 중단 및 4건의 사망으로 이어졌다. 등급 3 내지 4의 심부전은 위약을 복용한 환자의 0.2%에서 발생하였다. 위약 그룹에서 심부전으로 인한 치료 중단은 없었고 그로 인한 2건의 사망이 있었다.

동일한 조합된 데이터에서, 대부분의 부정맥은 등급 1 또는 2였다. ZYTIGA 아암의 경우 부정맥과 관련된 1건의 사망이 있었고 3명의 환자가 돌연사하였으며, 위약 아암의 경우 5건의 사망이 있었다. ZYTIGA 아암의 경우 심폐 정지로 인한 7건(0.3%)의 사망이 있었으며, 위약 아암의 경우 2건(0.1%)의 사망이 있었다. 심근 허혈 또는 심근 경색은 위약 아암의 경우 3명의 환자의 사망 및 ZYTIGA 아암의 경우 3건의 사망을 초래하였다.

6.2 시판 후 경험

ZYTIGA와 프레드니손의 승인 후 사용 동안 하기의 추가의 유해 반응들이 확인되었다. 이들 반응은 불특정 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 신뢰성 있게 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

호흡기, 흉부 및 종격 장애: 비-감염성 폐간질염.

근골격계 및 결합 조직 장애: 횡문근융해를 비롯한 근육병증.

간담즙성 장애: 급성 간 부전 및 사망을 비롯한 전격성 간염.

7 약물 상호작용

7.1 CYP3A4 효소를 억제하거나 유도하는 약물

시험관내 데이터에 기초하여, ZYTIGA는 CYP3A4의 기질이다.

전용 약물 상호작용 시험에서, 강한 CYP3A4 유도제인 리팜핀의 공동 투여는 아비라테론의 노출을 55% 감소시켰다. ZYTIGA 치료 동안 부수되는 강한 CYP3A4 유도제를 피한다. 강한 CYP3A4 유도제가 공동 투여되어야 하는 경우, ZYTIGA 투여 빈도를 증가시킨다[투여량 및 투여(2.5) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

전용 약물 상호작용 시험에서, CYP3A4의 강한 억제제인 케토코나졸의 공동 투여는 아비라테론의 약동학에 임상적으로 의미있는 효과를 갖지 않았다[임상 약리학(12.3) 참조].

7.2 약물 대사 효소에 대한 아비라테론의 효과

ZYTIGA는 간 약물-대사 효소인 CYP2D6 및 CYP2C8의 억제제이다. CYP2D6 약물-약물 상호작용 시험에서, 덱스트로메토르판(dextromethorphan)(CYP2D6 기질)이 일일 아비라테론 아세테이트 1,000 mg 및 일일 2회 프레드니손 5 mg과 함께 제공되었을 때 덱스트로메토르판의 C_max 및 AUC는 각각 2.8배 및 2.9배 증가하였다.

좁은 치료 지수를 갖는 CYP2D6의 기질(예를 들어, 티오리다진)과의 아비라테론 아세테이트의 공동-투여는 피한다. 대안적인 치료제가 사용될 수 없는 경우, 부수되는 CYP2D6 기질 약물의 용량 감소를 고려한다[임상 약리학(12.3) 참조].

건강한 대상체에서의 CYP2C8 약물-약물 상호작용 시험에서, 피오글리타존(CYP2C8 기질)이 단일 용량의 1,000 mg의 아비라테론 아세테이트와 함께 제공된 경우, 피오글리타존의 AUC는 46% 증가하였다. 따라서, ZYTIGA와 동시에 사용되는 경우 좁은 치료 지수를 갖는 CYP2C8 기질과 관련된 독성의 징후에 대해 환자가 면밀히 모니터링되어야 한다[임상 약리학(12.3) 참조].

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

동물 연구로부터의 결과와 작용 기전에 기초하여, ZYTIGA는 임신 여성에서의 사용이 금기되는데, 그 이유는 약물이 태아 상해 및 임신의 잠재적인 소실을 야기할 수 있기 때문이다. ZYTIGA는 여성에서의 사용을 위해 처방되지 않는다.

동물 데이터

래트에서 배-태아 발생 독성 연구에서, 아비라테론 아세테이트는 기관발생 기간 전체에 걸쳐(임신 6일째 내지 17일째) 10, 30 또는 100 mg/㎏/일의 경구 용량으로 투여될 때 발생 독성을 야기하였다. 결과는 배-태아 치사율(착상 후 소실 및 재흡수의 증가 및 살아있는 태아 수의 감소), 10 mg/㎏/일의 용량에서의 태아 발생 지연(골격 효과) 및 비뇨생식기 효과(양측 요관 확장), 30 mg/㎏/일에서의 항문성기간 거리(anogenital distance)의 감소, 및 100 mg/㎏/일에서의 태아 체중 감소를 포함하였다. 10 mg/㎏/일의 용량은 모계 독성을 야기하였다. 래트에서 시험된 용량들은 환자에서의 AUC의 각각 대략 0.03배, 0.1배 및 0.3배의 전신 노출(AUC)을 가져왔다.

수유

위험 요약

ZYTIGA는 여성에서의 사용을 위해 처방되지 않는다. 인간 모유 내의 아비라테론 아세테이트의 존재에 대해, 또는 모유 수유아 또는 모유 생산에 대한 영향에 대해 이용가능한 정보는 없다.

생식 능력이 있는 여성 및 남성

피임

남성

동물 생식 연구에서의 결과 및 그의 작용 기전에 기초하여, 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 치료 동안 및 ZYTIGA의 최종 투여 후 3주 동안 효과적인 피임을 사용할 것을 권한다[특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

불임

동물 연구에 기초하여, ZYTIGA는 생식 능력이 있는 남성의 생식 기능 및 생식력을 손상시킬 수 있다[비임상 독성학(13.1)].

8.4 소아 사용

소아 환자에서 ZYTIGA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8.5 노인 사용

무작위배정된 임상 시험에서 ZYTIGA를 투여받은 환자의 총 수에서, 환자의 70%는 65세 이상이었고, 27%는 75세 이상이었다. 이들 노인 환자와 젊은 환자들 사이에서 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 다른 보고된 임상적 경험은 노인 환자들과 젊은 환자들 사이의 반응의 차이를 확인하지 않았지만, 일부 노인의 더 높은 감수성이 배제될 수는 없다.

8.6 간 손상이 있는 환자

기준선 경도(N=8) 또는 중등도(N=8) 간 손상(각각 Child-Pugh Class A 및 B)이 있는 대상체 및 정상적인 간 기능을 갖는 8명의 건강한 대조 대상체에서 아비라테론의 약동학을 조사하였다. ZYTIGA의 단일 경구 1,000 mg 용량 후 아비라테론의 전신 노출(AUC)은 정상적인 간 기능을 갖는 대상체와 비교하여 경도 및 중등도 기준선 간 손상이 있는 대상체에서 각각 대략 1.1배 및 3.6배 증가하였다.

다른 시험에서, 기준선 중증(N=8) 간 손상(Child-Pugh Class C)이 있는 대상체 및 정상적인 간 기능을 갖는 8명의 건강한 대조 대상체에서 아비라테론의 약동학을 조사하였다. 정상적인 간 기능을 갖는 대상체와 비교하여 중증 기준선 간 손상이 있는 대상체에서 아비라테론의 전신 노출(AUC)은 대략 7배 증가하였고 유리 약물의 분율은 2배 증가하였다.

기준선 경도 간 손상이 있는 환자에 대해서는 투여량 조정이 필요하지 않다. 기준선 중등도 간 손상(Child-Pugh Class B)을 갖는 환자의 경우, ZYTIGA의 권장 용량을 일일 1회 250 mg으로 감소시킨다. 기준선 중증 간 손상(Child-Pugh Class C)이 있는 환자에게는 ZYTIGA를 사용하지 않는다. ULN의 5배를 초과하는 ALT 또는 AST 또는 ULN의 3배를 초과하는 총 빌리루빈의 상승이 기준선 중등도 간 손상이 있는 환자에서 발생하는 경우, ZYTIGA 치료를 중단한다[투여량 및 투여(2.4) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

치료 동안 간독성이 발생한 환자의 경우, 치료의 일시 중지 및 투여량 조정이 필요할 수 있다[투여량 및 투여(2.4), 경고 및 주의 사항(5.3), 및 임상 약리학(12.3) 참조].

8.7 신장 손상이 있는 환자

신장 손상이 있는 환자에 대해서는 투여량 조정이 필요하지 않다[임상 약리학(12.3) 참조].

10 과량 투여

ZYTIGA와 관련된 과용량의 인간 경험은 제한적이다.

특정 해독제는 존재하지 않는다. 과용량의 경우, ZYTIGA를 중지하고, 부정맥 및 심부전에 대한 모니터링을 포함하는 일반적인 지원 조치를 시도하고, 간 기능을 평가한다.

설명

ZYTIGA의 활성 성분인 아비라테론 아세테이트는 아비라테론의 아세틸 에스테르이다. 아비라테론은 CYP17(17α-하이드록실라제/C17,20-리아제)의 억제제이다. 각각의 ZYTIGA 정제는 250 mg 또는 500 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유한다. 아비라테론 아세테이트는 화학적으로 (3β)-17-(3-피리디닐)안드로스타-5,16-다이엔-3-일 아세테이트로 표시되며, 그의 구조는 다음과 같다:

아비라테론 아세테이트는 백색 내지 회백색의 비흡습성 결정질 분말이다. 그의 분자식은 C₂₆H₃₃NO₂이며, 분자량은 391.55이다. 아비라테론 아세테이트는 5.12(Log P)의 옥탄올-물 분배 계수를 갖는 친유성 화합물이며, 사실상 물에 불용성이다. 방향족 질소의 pKa는 5.19이다.

ZYTIGA 정제는, 하기 비활성 성분을 갖는, 500 mg 필름 코팅정, 250 mg 필름 코팅정 및 250 mg 나정으로 이용가능하다:

500 mg 필름 코팅정: 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 소듐, 하이프로멜로스, 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 규화 미정질 셀룰로스, 및 소듐 라우릴 설페이트. 코팅인 Opadry^® II Purple은 산화철 블랙, 산화철 레드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 활석, 및 이산화티타늄을 함유한다.

250 mg 필름 코팅정: 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 소듐, 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 및 소듐 라우릴 설페이트. 코팅인 Opadry^® II Beige는 산화철 레드, 산화철 옐로우, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 활석, 및 이산화티타늄을 함유한다.

250 mg 나정: 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 소듐, 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 및 소듐 라우릴 설페이트.

임상 약리학

12.1 작용 기전

아비라테론 아세테이트(ZYTIGA)는 17 α-하이드록실라제/C17,20-리아제(CYP17)를 억제하는 안드로겐 생합성 억제제인 아비라테론으로 생체내에서 전환된다. 이 효소는 고환, 부신, 및 전립선 종양 조직에서 발현되며, 안드로겐 생합성에 필요하다.

CYP17은 2가지의 순차적인 반응을 촉매한다: 1) 17α-하이드록실라제 활성에 의한 프레그네놀론 및 프로게스테론의 그들의 17α-하이드록시 유도체로의 전환 및 2) C17, 20-리아제 활성에 의한 각각 데하이드로에피안드로스테론(DHEA) 및 안드로스텐다이온의 후속 형성. DHEA 및 안드로스텐다이온은 안드로겐이며, 테스토스테론의 전구체이다. 아비라테론에 의한 CYP17의 억제는 또한 부신에 의한 광물코르티코이드 생성 증가를 가져올 수 있다[경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

안드로겐 민감성 전립선 암종은 안드로겐 수준을 감소시키는 치료에 반응한다. 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 GnRH 효능제에 의한 치료 또는 고환절제술은 고환에서 안드로겐 생성을 감소시키지만, 부신에 의한 또는 종양에서의 안드로겐 생성에 영향을 주지 않는다.

ZYTIGA는 위약-대조 임상 시험에서 환자의 혈청 테스토스테론 및 다른 안드로겐을 감소시켰다. 혈청 테스토스테론 수준에 대한 ZYTIGA의 효과를 모니터링하는 것은 필요하지 않다.

혈청 전립선 특이 항원(PSA) 수준의 변화가 관찰될 수 있지만, 개별 환자에서 임상 이익과 상호 관련된 것으로 밝혀지지 않았다.

12.3 약동학

아비라테론 아세테이트의 투여 후, 아비라테론 및 아비라테론 아세테이트의 약동학을 건강한 대상체 및 전이성 CRPC가 있는 환자에서 연구하였다. 생체내에서, 아비라테론 아세테이트는 아비라테론으로 전환된다. 임상 연구에서, 아비라테론 아세테이트 혈장 농도는 분석된 샘플의 99% 초과에서 검출가능 수준 미만(<0.2 ng/mL)이었다.

흡수율

전이성 CRPC가 있는 환자로의 아비라테론 아세테이트의 경구 투여 후, 최대 혈장 아비라테론 농도에 도달하는 중앙 시간은 2시간이다. 아비라테론 축적은, 단일 1,000 mg 용량의 아비라테론 아세테이트와 비교하여 2배 더 높은 노출(정상 상태 AUC)로 정상 상태에서 관찰된다.

전이성 CRPC가 있는 환자에서의 일일 1,000 mg의 용량에서, C_max의 정상 상태 값(평균 ± SD)은 226 ± 178 ng/mL였고, AUC는 993 ± 639 ng.hr/mL였다. 250 mg 내지 1,000 mg의 용량 범위에서 용량 비례로부터의 주요 편차는 관찰되지 않았다. 그러나, 용량이 1,000 mg에서 2,000 mg으로 배가되었을 때 노출은 유의하게 증가하지 않았다(평균 AUC의 8% 증가).

아비라테론의 전신 노출은 아비라테론 아세테이트가 음식과 함께 투여될 때 증가된다. 건강한 대상체에서, 아비라테론 C_max 및 AUC_0-∞는, 하룻밤 공복 시와 비교하여, 아비라테론 아세테이트의 단일 용량이 저지방식(7% 지방, 300칼로리)과 함께 투여되었을 때 각각 대략 7배 및 5배 높았고, 단일 용량의 아비라테론 아세테이트가 고지방식(57% 지방, 825칼로리)과 함께 투여되었을 때 대략 17배 및 10배 높았다. 아비라테론 AUC_0-∞는, 하룻밤 공복 시와 비교하여, 단일 용량의 아비라테론 아세테이트가 중지방식(25% 지방, 491칼로리) 2시간 후 또는 1시간 전에 투여되었을 때 각각 대략 7배 또는 1.6배 높았다.

아비라테론 아세테이트의 반복 투여 후 전이성 CRPC가 있는 환자에서의 아비라테론의 전신 노출은, 아비라테론 아세테이트가 7일 동안 식후 적어도 2시간째 및 식전 적어도 1시간째에 복용되었을 때와 비교하여, 아비라테론 아세테이트가 7일 동안 저지방식과 함께 복용되었을 때 유사하였고, 아비라테론 아세테이트가 7일 동안 고지방식과 함께 복용되었을 때 대략 2배 증가하였다.

식사의 함량 및 조성의 정상적인 변동을 고려해 볼 때, 식사와 함께 ZYTIGA를 복용하는 것은 증가되고 매우 가변적인 노출을 가져올 가능성을 갖는다. 따라서, ZYTIGA의 용량이 복용되기 전 적어도 2시간 동안 그리고 ZYTIGA의 용량이 복용된 후 적어도 1시간 동안 음식이 섭취되어서는 안된다. 정제는 물과 함께 전체적으로 삼켜져야 한다[투여량 및 투여(2.3) 참조].

분포 및 단백질 결합

아비라테론은 인간 혈장 단백질, 알부민 및 알파-1 산 당단백질에 고도로 결합(>99%)한다. 겉보기 정상 상태 분포 부피(평균 ± SD)는 19,669 ± 13,358 L 이다. 시험관내 연구는, 임상적으로 관련된 농도에서 아비라테론 아세테이트 및 아비라테론이 P-당단백질(P-gp)의 기질이 아니고, 아비라테론 아세테이트는 P-gp의 억제제임을 보여준다.

대사

캡슐로서의 ¹⁴C-아비라테론의 경구 투여 후, 아비라테론 아세테이트는 아비라테론(활성 대사산물)으로 가수분해된다. 전환은 에스테라제 활성을 통해 이루어질 가능성이 있으며(에스테라제는 확인되지 않았음), CYP 매개되지 않는다. 인간 혈장 내의 아비라테론의 2개의 주요 순환 대사산물은 아비라테론 설페이트(비활성) 및 N-옥사이드 아비라테론 설페이트(비활성)이며, 이들은 각각 노출의 약 43%를 차지한다. CYP3A4 및 SULT2A1은 N-옥사이드 아비라테론 설페이트의 형성에 관여하는 효소이고, SULT2A1은 아비라테론 설페이트의 형성에 관여한다.

배설

전이성 CRPC가 있는 환자에서, 혈장 내의 아비라테론의 평균 최종 반감기(평균 ± SD)는 12 ± 5시간이다. ¹⁴C-아비라테론 아세테이트의 경구 투여 후, 방사능 용량(radioactive dose)의 대략 88%는 대변에서 회수되고 대략 5%는 소변에서 회수된다. 대변에 존재하는 주요 화합물은 변하지 않은 아비라테론 아세테이트 및 아비라테론(각각 투여된 용량의 대략 55% 및 22%)이다.

간 손상이 있는 환자

기준선 경도(N=8) 또는 중등도(N=8) 간 손상(각각 Child-Pugh Class A 및 B)이 있는 대상체 및 정상적인 간 기능을 갖는 8명의 건강한 대조 대상체에서 아비라테론의 약동학을 조사하였다. 단일 경구 1,000 mg 용량이 공복 상태에서 주어진 후 아비라테론에 대한 전신 노출은 경도 및 중등도 기준선 간 손상이 있는 대상체에서 각각 대략 1.1배 및 3.6배 증가하였다. 아비라테론의 평균 반감기는 경도 간 손상이 있는 대상체에서 대략 18시간으로 그리고 중등도 간 손상이 있는 대상체에서 대략 19시간으로 연장된다.

다른 시험에서, 기준선 중증(N=8) 간 손상(Child-Pugh Class C)이 있는 대상체 및 정상적인 간 기능을 갖는 8명의 건강한 대조 대상체에서 아비라테론의 약동학을 조사하였다. 정상적인 간 기능을 갖는 대상체와 비교하여 중증 기준선 간 손상이 있는 대상체에서 아비라테론의 전신 노출(AUC)은 대략 7배 증가하였다. 또한, 평균 단백질 결합은 간 기능이 정상적인 그룹과 비교하여 중증 간 손상 그룹에서 더 낮은 것으로 밝혀졌으며, 이는 중증 간 손상이 있는 환자에서 유리 약물의 분율의 2배 증가를 가져왔다[투여량 및 투여(2.4) 및 특정 집단에서의 사용(8.6) 참조].

신장 손상이 있는 환자

안정한 혈액투석 스케줄로 말기 신질환(ESRD)이 있는 환자(N= 8)에서 그리고 정상적인 신장 기능을 갖는 매칭된 대조 대상체(N= 8)에서 아비라테론의 약동학을 조사하였다. 시험의 ESRD 코호트에서, 단일 1,000 mg ZYTIGA 용량을 투석 후 1시간째에 공복 상태에서 제공하였고, 약동학 분석을 위한 샘플을 투여 후 96시간째까지 수집하였다. 단일 경구 1,000 mg 용량 후 아비라테론에 대한 전신 노출은 정상적인 신장 기능을 갖는 대상체와 비교하여 투석 시 말기 신질환이 있는 대상체에서 증가하지 않았다[특정 집단에서의 사용(8.7) 참조].

약물 상호작용

인간 간 마이크로솜을 이용한 시험관내 연구는 아비라테론이 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8을 억제하며 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4/5를 더 적은 정도로 억제할 가능성을 갖는다는 것을 보여주었다.

생체내 약물-약물 상호작용 시험에서, 덱스트로메토르판(CYP2D6 기질) 30 mg이 일일 아비라테론 아세테이트 1,000 mg(+ 일일 2회 프레드니손 5 mg)과 함께 제공되었을 때 덱스트로메토르판의 C_max 및 AUC는 각각 2.8배 및 2.9배 증가하였다. 덱스트로메토르판의 활성 대사산물인 덱스트로르판에 대한 AUC는 대략 1.3배 증가하였다[약물 상호작용(7.2) 참조].

단일 100 mg 용량의 CYP1A2 기질인 테오필린에 대한 일일 아비라테론 아세테이트 1,000 mg(+ 일일 2회 프레드니손 5 mg)의 효과를 결정하기 위한 임상 연구에서, 테오필린의 전신 노출의 증가는 관찰되지 않았다.

아비라테론은 시험관내에서 CYP3A4의 기질이다. 강한 CYP3A4 유도제(리팜핀, 6일 동안 일일 600 mg)에 이어 아비라테론 아세테이트 1,000 mg의 단일 용량으로 전처리된 건강한 대상체의 임상 약동학적 상호작용 연구에서, 아비라테론의 평균 혈장 AUC_∞는 55% 감소하였다[약물 상호작용(7.1) 참조].

건강한 대상체의 별도의 임상 약동학적 상호작용 연구에서, CYP3A4의 강한 억제제인 케토코나졸의 공동 투여는 아비라테론의 약동학에 임상적으로 의미있는 효과를 갖지 않았다[임상 약리학(7.1) 참조].

건강한 대상체에서의 CYP2C8 약물-약물 상호작용 시험에서, 피오글리타존이 단일 용량의 1,000 mg의 아비라테론 아세테이트와 함께 제공된 경우, 피오글리타존의 AUC는 46% 증가하였다[약물 상호작용(7.2) 참조].

시험관내에서, 아비라테론 및 그의 주요 대사산물은 간 흡수 수송체인 OATP1B1을 억제하는 것으로 나타났다. 수송체 기반 상호작용을 확인하기 위해 이용가능한 임상 데이터는 존재하지 않는다.

12.6 QT 연장증후군

다기관, 개방-표지, 단일-아암 시험에서, 전이성 CRPC가 있는 33명의 환자는 일일 2회 프레드니손 5 mg 경구 투여와 병용하여 식전 적어도 1시간째 또는 식후 2시간째에 일일 1회 1,000 mg의 용량으로 ZYTIGA를 경구 투여받았다. 주기 2의 2일째까지의 평가는 기준선으로부터 QTc 간격에서의 큰 변화(즉, >20 ms)를 나타내지 않았다. 그러나, 연구 설계 제한으로 인해 아비라테론 아세테이트로 인한 QTc 간격의 작은 증가(즉, <10 ms)는 배제될 수 없다.

비임상 독성

10.1 발암, 돌연변이유발, 및 생식능 손상

수컷에 대해서는 5, 15, 및 50 mg/㎏/일 그리고 암컷에 대해서는 15, 50, 및 150 mg/㎏/일의 경구 아비라테론 아세테이트 용량으로 래트에서 2년 발암성 연구를 수행하였다. 아비라테론 아세테이트는 시험된 모든 용량 수준에서 고환에서의 간질 세포 선종 및 암종의 복합 발생률을 증가시켰다. 이 결과는 아비라테론의 약리학적 활성과 관련된 것으로 간주된다. 래트는 고환에서 간질성 세포 종양이 발생하는 것에 대해 인간보다 더 민감한 것으로 여겨진다. 아비라테론 아세테이트는 AUC에 기초한 인간 임상 노출의 최대 0.8배까지의 노출 수준에서 암컷 래트에서 발암성이 없었다. 아비라테론 아세테이트는 트랜스제닉(Tg.rasH2) 마우스의 경우 6개월 연구에서 발암성이 없었다.

아비라테론 아세테이트 및 아비라테론은 시험관내 미생물 돌연변이유발(Ames) 검정에서 돌연변이유발성이 없었거나 1차 인간 림프구를 사용하는 시험관내 세포유전학적 검정 또는 생체내 래트 소핵 검정에서 염색체이상유발성이 없었다.

수컷 래트(13주령 및 26주령) 및 원숭이(39주령)에서의 반복-용량 독성 연구에서, 생식계에서의 위축, 무정액증/정액감소증, 및 과형성(hyperplasia)은 래트의 경우 ≥50 mg/㎏/일에서 그리고 원숭이의 경우 ≥250 mg/㎏/일에서 관찰되었으며, 아비라테론의 항안드로겐 약리 활성과 일치하였다. 이들 효과는 래트의 경우 인간과 유사한 전신 노출에서 관찰되었고, 원숭이의 경우 인간의 AUC의 대략 0.6배의 노출에서 관찰되었다.

수컷 래트에서의 생식능 연구에서, 생식계의 감소된 기관 중량, 정자 수, 정자 운동성, 정자 형태 변경 및 생식능 감소가 4주 동안 ≥30 mg/㎏/일로 경구 투여된 동물에서 관찰되었다. 30 mg/㎏/일의 경구 아비라테론 아세테이트를 투여받은 수컷과 미처리 암컷의 교미는 황체(corpora lutea) 수, 착상 횟수 및 살아있는 배아 수의 감소 및 착상 전 소실 발생률의 증가를 가져왔다. 수컷 래트에 대한 효과는 마지막 아비라테론 아세테이트 투여로부터 16주 후에 가역적이었다.

암컷 래트에서 생식능 연구에서, 30 mg/㎏/일로 임신 7일째까지 2주 동안 경구 투여된 동물은 불규칙한 또는 연장된 발정 주기 및 착상 전 소실(300 mg/㎏/일)의 증가된 발생률을 가졌다. 아비라테론 아세테이트를 투여받은 암컷 래트들의 경우 교미, 생식능, 및 한배새끼 매개변수(litter parameter)에 있어서 차이가 없었다. 암컷 래트에 대한 효과는 마지막 아비라테론 아세테이트 투여로부터 4주 후에 가역적이었다.

래트에서 30 mg/㎏/일의 용량은 체표면적에 기초하여 1,000 mg/일의 권장 용량의 대략 0.3배이다.

래트에서의 13주 및 26주 연구 및 원숭이에서의 13주 및 39주 연구에서, 순환 테스토스테론 수준의 감소는 AUC에 기초한 인간 임상 노출의 대략 절반에서 아비라테론 아세테이트에 의해 발생하였다. 그 결과, 기관 중량 및 독성의 감소는 수컷 및 암컷의 생식계, 부신, 간, 뇌하수체(오로지 래트), 및 수컷의 유선에서 관찰되었다. 생식 기관들에서의 변화는 아비라테론 아세테이트의 항안드로겐 약리 활성과 일치한다.

동물 독성학 및/또는 약리학

50 mg/㎏/일(AUC에 기초한 인간 임상 노출과 유사함)에서 시작한 26주 동안의 매일 아비라테론 아세테이트 경구 투여 후 래트에서 백내장의 용량-의존적 증가가 관찰되었다. 매일 아비라테론 아세테이트 경구 투여에 따른 39주 원숭이 연구에서, 더 높은 용량(AUC에 기초한 임상 노출보다 2배 많음)에서 백내장은 관찰되지 않았다.

임상 연구

ZYTIGA와 프레드니손의 효능 및 안전성을 3개의 무작위배정된 위약-대조 국제 임상 연구에서 확립하였다. 이들 연구에서 모든 환자는 GnRH 유사체를 투여받았거나 선행 양측 고환절제술을 받았다. 전립선암에 대해 선행 케토코나졸 치료를 받은 환자 및 부신 또는 뇌하수체 장애의 이력이 있는 환자는 이들 시험으로부터 제외되었다. 스피로노락톤의 동시 사용은 연구 기간 동안 허용되지 않았다.

COU-AA-301(NCT00638690): 선행 도세탁셀 화학요법을 받은 적이 있는 전이성 CRPC가 있는 환자

총 1195명의 환자를 2:1로 무작위배정하여 일일 2회 프레드니손 5 mg의 경구 투여와 병용하여 일일 1회 1,000 mg의 용량으로 ZYTIGA를 경구 투여받도록(N=797) 하거나 일일 1회 위약 + 일일 2회 프레드니손 5 mg을 투여받도록(N=398) 하였다. 각각의 아암에 무작위배정된 환자는 질병 진행(프로토콜-정의된 방사선학적 진행 및 증상적 또는 임상적 진행과 함께 환자의 기준선/최하점에 비한 PSA의 25% 증가로서 정의됨), 새로운 치료의 개시, 허용 불가능한 독성 또는 철회 시까지 치료를 지속해야 했다.

하기의 환자 인구 통계 및 기준선 질병 특성은 치료 아암들 사이에서 균형을 이루었다. 중앙 연령은 69세(39세 내지 95세의 범위)였고, 인종 분포는 백인 93%, 흑인 3.6%, 아시아인 1.7%, 및 기타 1.6%였다. 등록된 환자의 89%는 ECOG 수행 상태 점수가 0 내지 1이고, 45%는 간이 통증 목록-단축 서식(Brief Pain Inventory-Short Form) 점수가 4 이상이었다(이전 24시간에 걸친 환자의 보고된 최악의 통증). 환자의 90%는 뼈에 전이가 있었고, 30%는 내장 침범(visceral involvement)이 있었다. 환자의 70%는 질병 진행의 방사선학적 증거가 있었고, 30%는 PSA-유일(PSA-only) 진행이 있었다. 환자의 70%는 이전에 1가지 세포독성 화학치료 요법을 받았고, 30%는 2가지 요법을 받았다.

프로토콜이 미리 특정된 중간 분석을 552건의 사망 후에 수행하였고, 이는 위약과 프레드니손 아암에 있는 환자와 비교하여 ZYTIGA와 프레드니손으로 처리된 환자에서 전체 생존율(OS)의 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다(표 9 및 도 1). 775건의 사망(최종 분석을 위해 계획된 사망 건수의 97%)이 관찰되었을 때 업데이트된 생존 분석을 수행하였다. 이 분석으로부터의 결과는 중간 분석으로부터의 결과와 일치하였다(표 7).

도 1: COU-AA-301에서의 카플란-마이어 전체 생존율 곡선(처리 의향 분석)

COU-AA-302(NCT00887198): 선행 세포독성 화학요법을 받은 적이 없는 전이성 CRPC가 있는 환자

COU-AA-302에서, 1088명의 환자를 1:1로 무작위배정하여 일일 1회 1,000 mg의 용량으로 ZYTIGA를 경구 투여받도록(N= 546) 하거나 일일 1회 위약을 경구 투여받도록(N= 542) 하였다. 두 아암 모두에 일일 2회 프레드니손 5 mg을 동시 제공하였다. 환자는 방사선학적 또는 임상적(암에 대한 세포독성 화학요법, 방사선 또는 외과적 치료, 만성적 오피오이드 사용을 필요로 하는 통증, 또는 3 이상으로의 ECOG 수행 상태 저하) 질환 진행, 허용 불가능한 독성 또는 철회 시까지 치료를 지속하였다. 중등도 또는 중증 통증, 암 통증을 위한 아편제 사용, 또는 내장 장기 전이가 있는 환자는 제외되었다.

환자 인구 통계는 치료 아암들 사이에서 균형을 이루었다. 중앙 연령은 70세였다. ZYTIGA로 처리된 환자의 인종 분포는 백인 95%, 흑인 2.8%, 아시아인 0.7% 및 기타 1.1%였다. ECOG 수행 상태는 환자의 76%에 대해 0이었고, 환자의 24%에 대해 1이었다. 공동-1차 효능 종점은 전체 생존율 및 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)이었다. 기준선 통증 평가는 간이 통증 목록-단축 서식(마지막 24시간에 걸친 최악의 통증)에 의해 정의된 바와 같이 환자의 66%에서 0 내지 1(무증상)이었고, 환자의 26%에서 2 내지 3(경미한 증상)이었다.

방사선학적 무진행 생존율은 순차적 영상화 연구의 사용에 의해 평가되었고, 확증에 따른 2개 이상의 새로운 골 병변의 뼈 스캔 확인(전립선암 연구 그룹(Prostate Cancer Working Group) 2 기준) 및/또는 연조직 병변의 진행에 대한 변경된 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 기준에 의해 규정되었다. rPFS의 분석은 중앙에서 검토되는 진행의 방사선학적 평가를 활용하였다.

741건의 사망 후에 수행된 OS에 대한 계획된 최종 분석(49개월의 추적 관찰 기간 중앙값)은 위약과 프레드니손으로 처리된 환자와 비교하여 ZYTIGA와 프레드니손으로 처리된 환자에서 통계적으로 유의한 OS 개선을 나타냈다(표 8 및 도 2). ZYTIGA 아암 상의 환자의 65% 및 위약 아암 상의 환자의 78%가 전이성 CRPC에서 OS를 연장시킬 수 있는 후속 요법을 사용하였다. ZYTIGA는 ZYTIGA 아암 상의 환자의 13% 및 위약 아암 상의 환자의 44%에서 후속 요법으로서 사용되었다.

도 2: COU-AA-302에서의 카플란 마이어 전체 생존율 곡선

미리 특정된 rPFS 분석에서, ZYTIGA와 프레드니손으로 처리된 150명(28%)의 환자 및 위약과 프레드니손으로 처리된 251명(46%)의 환자는 방사선학적 진행을 가졌다. 처리 그룹들 사이의 rPFS의 유의한 차이가 관찰되었다(표 9 및 도 3).

도 3: COU-AA-302에서의 방사선학적 무진행 생존율의 카플란 마이어 곡선(처리 의향 분석)

1차 효능 분석은 하기의 전향적으로 정의된 종점에 의해 지지된다. 세포독성 화학요법의 개시까지의 중앙 시간은 ZYTIGA 아암에 있는 환자의 경우 25.2개월이었고 위약 아암에 있는 환자의 경우 16.8개월이었다(HR= 0.580; 95% CI:[0.487, 0.691], p < 0.0001).

전립선암 통증에 대한 아편제 사용까지의 중앙 시간은 ZYTIGA를 투여받은 환자의 경우 미도달하였고 위약을 투여받은 환자의 경우 23.7개월이었다(HR= 0.686; 95% CI:[0.566, 0.833], p=0.0001). 아편제 사용 결과까지의 시간은 ZYTIGA 아암에 유리한 환자 보고된 통증 진행의 지연에 의해 지지되었다.

LATITUDE(NCT01715285): 전이성 고위험 CSPC가 있는 환자

LATITUDE에서, 전이성 고위험 CSPC가 있는 1199명의 환자를 1:1로 무작위배정하여 일일 1회 프레드니손 5 mg과 함께 일일 1회 1,000 mg의 용량으로 ZYTIGA를 경구 투여받도록(N= 597) 하거나 일일 1회 위약을 경구 투여받도록(N= 602) 하였다. 고위험 질병은 기준선에서 하기 3개의 위험 인자 중 적어도 2개를 갖는 것으로 정의되었다: 8 이상의 총 글리슨 점수, 뼈 스캔 상의 3개 이상의 병변의 존재, 및 측정가능한 내장 전이의 증거. 유의한 심장, 부신 또는 간 기능장애가 있는 환자는 제외되었다. 환자는 방사선학적 또는 임상적 질환 진행, 허용 불가능한 독성, 철회 또는 사망 시까지 치료를 지속하였다. 임상적 진행은 암에 대한 세포독성 화학요법, 방사선 또는 외과적 치료의 필요, 만성적 오피오이드 사용을 필요로 하는 통증, 또는 3 이상으로의 ECOG 수행 상태 저하로서 정의되었다.

환자 인구 통계는 치료 아암들 사이에서 균형을 이루었다. 중앙 연령은 67세였다. ZYTIGA로 처리된 환자의 인종 분포는 백인 69%, 흑인 2.5%, 아시아인 21%, 및 기타 8.1%였다. ECOG 수행 상태는 환자의 55%의 경우 0이었고, 42%의 경우 1 이었고, 3.5%의 경우 2였다. 기준선 통증 평가는 간이 통증 목록-단축 서식(마지막 24시간에 걸친 최악의 통증)에 의해 정의된 바와 같이 환자의 50%에서 0 내지 1(무증상)이었고, 환자의 23%에서 2 내지 3(경미한 증상)이었고, 환자의 28%에서 4 이상이었다.

주요 효능 결과는 전체 생존율이었다. 미리 특정된 중간 분석을 406건의 사망 후에 수행하였고, 이는 위약 상의 환자와 비교하여 ZYTIGA와 프레드니손 상의 환자에서 OS의 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다(표 10 및 도 4 참조). ZYTIGA 아암 상의 환자의 21% 및 위약 아암 상의 환자의 41%가, 세포독성 화학요법, 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타마이드, 및 전신 방사선 요법을 포함하는, 전이성 CRPC에서 OS를 연장시킬 수 있는 후속 요법을 받았다.

도 4: 전체 생존율의 카플란-마이어 플롯; LATITUDE에서의 처리 의향 집단

주요 효능 결과는 위약 아암에 있는 환자와 비교하여 ZYTIGA 아암에 있는 환자에 대한 화학요법의 개시까지의 시간의 통계적으로 유의한 지연에 의해 지지되었다. 화학요법의 개시까지의 중앙 시간은 ZYTIGA와 프레드니손 상의 환자의 경우 미도달하였고, 위약 상의 환자의 경우 38.9개월이었다(HR= 0.44; 95% CI:[0.35, 0.56], p < 0.0001].

16 공급/보관 및 취급 방식

ZYTIGA^®(아비라테론 아세테이트) 정제는 하기에 열거된 강도 및 패키지로 이용가능하다:

ZYTIGA ^® 500 mg 필름 코팅정

한 쪽 면에는 "AA"가 그리고 다른 쪽 면에는 "500"이 디보싱된 자주색의 타원형 정제.

NDC 57894-195-06 고밀도 폴리에틸렌 병으로 이용가능한 60개의 정제

ZYTIGA ^® 250 mg 필름 코팅정

한 쪽 면에 "AA250"이 디보싱된 분홍색의 타원형 정제.

NDC 57894-184-12 고밀도 폴리에틸렌 병으로 이용가능한 120개의 정제

ZYTIGA ^® 250 mg 나정

한 쪽 면에 "AA250"이 디보싱된 흰색 내지 회백색의 타원형 정제.

NDC 57894-150-12 고밀도 폴리에틸렌 병으로 이용가능한 120개의 정제

보관 및 취급

20℃ 내지 25℃(68°F 내지 77°F)에서 보관하고; 변동(excursion)은 15℃ 내지 30℃(59°F 내지 86°F)의 범위에서 허용되었다[USP 제어된 실온 참조].

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 둔다.

ZYTIGA는, 그의 작용 기전에 기초하여, 발생 중인 태아에 상해를 가할 수 있다. 임신 중인 여성 또는 임신 가능성이 있는 여성은 ZYTIGA 250 mg 나정 또는 다른 ZYTIGA 정제가 파손, 분쇄, 또는 손상된 경우 보호 장구, 예를 들어, 장갑 없이 이를 취급하지 않아야 한다[특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

환자 카운슬링 정보

환자에게 FDA-승인 환자 라벨링(환자 정보)을 읽도록 권함

고혈압, 저칼슘혈증, 및 체액 저류

ZYTIGA가 고혈압, 저칼륨혈증, 및 말초 부종과 관련되어 있음을 환자에게 알려준다. 환자에게 고혈압, 저칼륨혈증, 또는 부종의 증상을 그의 의료서비스 제공자에게 보고하도록 권한다[경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

부신피질 부전증

ZYTIGA와 프레드니손이 부신 부전증과 관련되어 있음을 환자에게 알려준다. 환자에게 부신피질 부전증의 증상을 그의 의료서비스 제공자에게 보고하도록 권한다[경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

간독성

ZYTIGA가 중증 간독성과 관련되어 있음을 환자에게 알려준다. 환자에게 그의 간 기능이 혈액 검사를 이용하여 모니터링될 것임을 알려준다. 환자에게 간독성의 증상을 그의 의료서비스 제공자에게 즉시 보고하도록 권한다[경고 및 주의 사항(5.3) 참조].

투여량 및 투여

프레드니손(의료서비스 제공자의 지시에 따라 일일 1회 또는 2회)과 함께 ZYTIGA가 일일 1회 복용된다는 것을 알려주고, 의료서비스 제공자와 상의하지 않고 이들 투약 중 어느 하나를 일시 중지하거나 중단하지 말 것을 환자에게 알려준다.

GnRH 요법을 받고 있는 환자에게는 ZYTIGA에 의한 처리 과정 동안 이 치료를 유지할 필요가 있음을 알려준다.

식전 1시간째 또는 식후 2시간째에 공복 상태에서 ZYTIGA를 취할 것을 환자에게 지시한다. 음식과 함께 복용된 ZYTIGA는 증가된 노출을 야기하며, 유해 반응을 초래할 수 있다. 환자에게 정제를 물과 함께 전체적으로 삼킬 것을 지시하고, 정제를 분쇄하거나 씹지 않을 것을 지시한다[투여량 및 투여(2.3) 참조].

환자가 ZYTIGA 또는 프레드니손의 용량을 누락한 경우, 다음 날 그의 정상 용량을 복용해야 할 것임을 환자에게 알려준다. 1회 초과의 일일 용량을 거른 경우, 의료서비스 제공자와 연락할 것을 환자에게 알려준다[투여량 및 투여(2.3) 참조].

태아 독성

ZYTIGA가 발생 중인 태아를 손상시킬 수 있음을 환자에게 알려준다. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 치료 동안 및 ZYTIGA의 최종 투여 후 3주 동안 효과적인 피임을 사용할 것을 권한다[특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

임신 중인 여성 또는 임신 중일 수 있는 여성은 ZYTIGA 250 mg 나정 또는 다른 ZYTIGA 정제가 파손, 분쇄, 또는 손상된 경우 보호 장구, 예를 들어, 장갑 없이 이를 취급하지 않아야 한다[특정 집단에서의 사용(8.1) 및 공급/보관 및 취급 방식(16) 참조].

불임

ZYTIGA가 생식능을 손상시킬 수 있음을 남성 환자에게 알려준다[특정 집단에서의 사용(8.3) 참조].

500 mg 정제

제조업체:

Patheon France S.A.S.

프랑스 부르구앙 잘리유 소재

250 mg 정제

제조업체:

Patheon Inc.

캐나다 미시소가 소재

다음 기업을 위해 제조됨:

Janssen Biotech, Inc.

미국 19044 펜실베이니아주 호샴 소재

ⓒ 2011, 2017 Janssen Pharmaceutical Companies

개정: 2018년 2월

***

상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (25)

1. 인간 남성에서 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate) 및 안전하고 유효한 양의 프레드니손(prednisone)을 안드로겐 박탈 요법(androgen deprivation therapy)에 부가하는 단계를 포함하는, 상기 인간에서 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 약 1000 mg/일의 아비라테론 아세테이트 및 약 5 mg/일의 프레드니손을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 박탈 요법은 고환절제술을 포함하는, 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 박탈 요법은 히스트렐린 아세테이트, 류프롤라이드 아세테이트, 고세렐린 아세테이트, 및 트립토렐린 팔모에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 호르몬 제거제(hormonal ablation agent)를 포함하는, 방법.
5. 인간 남성에서 새로 진단된 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암이 있는 남성의 전체 생존율을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 상기 인간에게 적용하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하는, 방법.
6. 인간 남성에서 새로 진단된 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암이 있는 남성의 방사선학적 무진행 생존율을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 상기 인간에게 적용하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하는, 방법.
7. 인간 남성에서 새로 진단된 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암이 있는 남성에 대해 통증 진행까지의 시간을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 상기 인간에게 적용하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하는, 방법.
8. 인간 남성에서 새로 진단된 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암이 있는 남성에 대해 다음 증상적 골격 사건(symptomatic skeletal event)까지의 시간을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 상기 인간에게 적용하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하는, 방법.
9. 남성 인간에서 새로 진단된 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 새로 진단된 전이성 거세-민감성 전립선암이 있는 남성에 대해 PSA 진행까지의 시간을 증가시키는 것으로 입증된 병용 요법을 상기 인간에게 적용하는 단계를 포함하고, 상기 치료는 안전하고 유효한 양의 아비라테론 아세테이트, 프레드니손 및 안드로겐 박탈 요법을 포함하는, 방법.
10. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 약물 제품을 판매하는 방법으로서, 상기 약물 제품을 판매하는 단계를 포함하며, 아비라테론 아세테이트에 대한 참조 목록 상의 약물(reference listed drug)에 대한 약물 제품 라벨은 프레드니손과 병용하여 아비라테론 아세테이트를 사용하여 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암이 있는 환자를 치료하기 위한 적응증을 포함하는, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청(New Drug Application) 약물 제품인, 방법.
12. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 약물 제품을 판매하는 방법으로서, 상기 약물 제품을 판매하는 단계를 포함하며, 아비라테론 아세테이트에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 LATITUDE: 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암이 있는 환자로부터의 데이터를 포함하는, 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품인, 방법.
14. 제12항에 있어서, 상기 약물 제품 라벨은 전체 생존율에 대해 0.621의 위험비를 포함하는, 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품인, 방법.
16. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 약물 제품을 판매용으로 제공하는 방법으로서, 상기 약물 제품을 판매용으로 제공하는 단계를 포함하며, 아비라테론 아세테이트에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 프레드니손과 병용하여 아비라테론 아세테이트를 사용한 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암이 있는 환자의 치료를 위한 적응증을 포함하는, 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품인, 방법.
18. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 약물 제품을 판매하는 방법으로서, 상기 약물 제품을 판매하는 단계를 포함하며, 아비라테론 아세테이트에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 약물 제품 라벨은 LATITUDE: 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암이 있는 환자로부터의 데이터를 포함하는, 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품인, 방법.
20. 제18항에 있어서, 상기 약물 제품 라벨은 전체 생존율에 대해 0.621의 위험비를 포함하는, 방법.
21. 제19항에 있어서, 상기 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품인, 방법.
22. 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암이 있는 남성 인간에서 전체 생존율을 개선하는 방법으로서, 안드로겐 박탈 요법과 병용하여 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 포함하는 승인된 약물 제품을 상기 남성 인간에게 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 전체 생존율은 95% 신뢰 구간으로 추정가능하지 않은, 방법.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 승인된 약물 제품은 ANDA 약물 제품 또는 보충용 신약 신청 약물 제품인, 방법.
25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 제품에 대한 참조 목록 상의 약물에 대한 상기 약물 제품 라벨은 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손을 사용하여 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암이 있는 환자를 치료하기 위한 적응증을 포함하는, 방법.

Images