JP7376540B2 - リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ - Google Patents

リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
JP7376540B2
JP7376540B2 JP2021130437A JP2021130437A JP7376540B2 JP 7376540 B2 JP7376540 B2 JP 7376540B2 JP 2021130437 A JP2021130437 A JP 2021130437A JP 2021130437 A JP2021130437 A JP 2021130437A JP 7376540 B2 JP7376540 B2 JP 7376540B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
abemaciclib
positive
endocrine therapy
breast cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021130437A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021181470A (ja
Inventor
チャールズ スミス,イアン
Original Assignee
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical イーライ リリー アンド カンパニー
Publication of JP2021181470A publication Critical patent/JP2021181470A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7376540B2 publication Critical patent/JP7376540B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41961,2,4-Triazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受
容体2陰性(HER2-)乳癌の補助治療の分野に関する。
リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性
(HER2-)乳癌患者に提供される現行で承認されている標準ケアは、補助細胞毒性化
学療法および内分泌療法である。残念ながら、現行の標準ケアの補助療法では、初期の疾
患と最初に診断されたホルモン受容体陽性(HR+)乳癌の女性のおよそ30%が転移を
伴う遠隔再発を経験している。その結果、遠隔再発の可能性が高い初期のHR+乳癌患者
においては、より最適な補助療法が不可欠である。
本発明の一態様によると、リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診断
され、それが切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を
、有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発の
ない生存を延ばすのに十分な期間投与することを含む、方法が提示される。好ましくは、
内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分
泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ま
しくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診
断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使
用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療
法とを含む組み合わせが提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は
、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキ
シフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾー
ルである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法
はエキセメスタンである。
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診
断され、それが切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時
、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまた
はその薬学的に許容される塩が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との
投与は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である。本発明の別の態様によると
、リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診断され、それが切除された患
者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される
塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法
が提示され、アベマシクリブまたはその塩と内分泌療法との投与は、遠隔再発のない生存
を延ばすのに十分な期間である。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬
学的に許容される塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは
、内分泌療法はアナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンであ
る。
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌が切除され
た当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造におけるアベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩の使用も提示され、アベマシクリブまたはその塩は、遠隔再発のない
生存を延ばすのに十分な期間、内分泌療法と同時の、別個の、または連続した組み合わせ
で投与される。好ましくは、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される
塩である。好ましくは、内分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はア
ナストロゾールである。好ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
本発明の別の態様によると、リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌が切除され
た当該乳癌の補助治療を提供するための薬剤の製造における内分泌療法の使用も提示され
、内分泌療法は、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、アベマシクリブまたはそ
の薬学的に塩との同時の、別個の、または連続した組み合わせで投与される。好ましくは
、内分泌療法はタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、内
分泌療法はレトロゾールである。好ましくは、内分泌療法はアナストロゾールである。好
ましくは、内分泌療法はエキセメスタンである。
上述のすべての態様について、以下が好ましい投与である。好ましくは、アベマシクリ
ブまたはその薬学的に塩は、1日2回50mg~200mgの用量で投与される。また、
好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、1日2回100mg~150mg
の用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、1日2
回200mgの用量で投与される。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に
塩は、28日間周期で1日2回150mgの用量で投与される。より好ましくは、アベマ
シクリブまたはその薬学的に塩は、28日間周期で1日2回100mgの用量で投与され
る。より好ましくは、アベマシクリブまたはその薬学的に塩は、28日間周期で1日2回
50mgの用量で投与される。好ましくは、アベマシクリブは経口投与される。より好ま
しくは、アベマシクリブはカプセル剤によって投与される。またより好ましくは、アベマ
シクリブは錠剤によって投与される。
好ましくは、内分泌療法は、特定の内分泌療法の承認されたラベル上に説明されている
とおり投与される。例えば、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は、20~
40mg/日で投与され得る。20mgを超える用量については、朝夕の分割用量で投与
すべきである。投与は経口が好ましい。例えば、アナストラゾールは1mg/日で投与さ
れ得る。投与は経口が好ましい。例えば、レトロゾールは2.5mg/日で投与され得る
。投与は経口が好ましい。例えば、エキセメスタンは25mg/日で投与され得る。投与
は経口が好ましい。
好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は20~40mg/日で
投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回200mgで投与
される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は20~40mg
/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回150mg
で投与される。好ましくは、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩は20~4
0mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回10
0mgで投与される。20mgを超えるタモキシフェンまたはその塩の用量については、
朝夕の分割用量で投与すべきである。投与は、タモキシフェンまたはその塩およびアベマ
シクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口である。
好ましくは、アナストラゾールは1mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩は1日2回200mgで投与される。好ましくは、アナストラゾール
は1mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回1
50mgで投与される。好ましくは、アナストラゾールは1mg/日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回100mgで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
好ましくは、レトロゾールは2.5mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩は1日2200mgで回投与される。好ましくは、レトロゾールは2
.5mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回1
50mgで投与される。好ましくは、レトロゾールは2.5mg/日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回100mgで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
好ましくは、エキセメスタンは25mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬
学的に許容される塩は1日2回200mgで投与される。好ましくは、エキセメスタンは
25mg/日で投与され、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回1
50mgで投与される。好ましくは、エキセメスタンは25mg/日で投与され、アベマ
シクリブまたはその薬学的に許容される塩は1日2回100mgで投与される。投与は、
アナストラゾールおよびアベマシクリブまたはその塩のいずれについても好ましくは経口
である。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語はヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、典型的には未制御の
細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指すか、またはこれを説明する。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許
容される塩の量または投与量、および診断または治療の下にある患者において有効な応答
を提供する内分泌療法の量または投与量を指す。
本明細書で使用される場合、薬剤の組み合わせを用いた治療に対する患者の「有効な応
答性」または患者の「応答性」という用語は、アベマシクリブまたはその薬学的に許容さ
れる塩と内分泌療法との投与の際に患者へ与えられる臨床上または治療上の利点を指す。
本明細書で使用される場合、「~と組み合わせて」という用語は、例えば、ある薬剤が
その他の薬剤の投与の前、同時、もしくは後に、またはこれらのいずれかの組み合わせで
投与されることができるよう、単一の周期または1を超える周期の間の標準的な治療経過
としての反復間隔など、いずれかの順序で同時または連続的のいずれかでアベマシクリブ
またはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを投与することを指す。
アベマシクリブ(LY2835219)、すなわち[5-(4-エチル-ピペラジン-
1-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-[5-フルオロ-4-(7-フルオロ-3-
イソプロピル-2-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-ピリミジン-2-
イル]-アミンは、CDK4およびCDK6の細胞周期経路を標的とするCDK阻害剤で
あり、抗腫瘍活性を有している。塩の形態を含むアベマシクリブ、ならびに癌、特に乳癌
の治療を含むこの化合物の製造方法および使用方法は、WO2010/075074に開
示されている。アベマシクリブは、次の構造を有する。
アベマシクリブは、複数の前臨床薬理学モデル内で抗腫瘍活性を、非臨床種においては
許容される毒性特性を示した。アベマシクリブは、乳癌を含むヒト癌についての複数のマ
ウス異種移植モデルにおける腫瘍成長を有意に阻害することが示されてきた。乳癌の既知
の分子レベルの下位群を表す46の乳癌細胞株の多様なパネルにわたるインビトロでの成
長阻害は、CDK4およびCDK6の阻害に対する感受性が管腔組織学的特徴を持つER
+乳癌においてより大きいことを示している。
継続的に投与されたアベマシクリブは、内分泌療法に対して難治性であるHR+転移性
乳癌を以前にかなりの程度治療した患者において、投与レベルを通じて33.3%の応答
率のJPBA第1b相試験、および応答率が19.7%であるMONARCH1第2相試
験(200mg用量を1日2回)のいずれにおいても頑強な単剤臨床活性を実証してきた
(Patnaik et al.2016、Dickler et al.2016)。
標準的な内分泌療法(例えば、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エ
キセメスタン)と組み合わせるとき、アベマシクリブはHR+mBCに対する抗腫瘍活性
の初期証拠を実証しており(客観的反応率:10%~40%、疾患制御率:60%~87
.5%)、進行中のJPBH第1b相試験において耐容性があった(Beeram et
al.2016)。JPBHにおいて、アベマシクリブと内分泌療法とを受けている患
者が経験する最も一般的な有害事象(AE)には、疲労、吐き気、下痢、白血球減少、リ
ンパ球減少、好中球減少、および貧血があり、これらは主として重症度が低く、用量依存
的であるようである 。
初期のネオ補助乳癌設定において、進行中のneoMONARCH第2相非盲検無作為
試験(I3Y-MC-JPBY)は、単剤療法としてのおよびアナストロゾールとの組み
合わせにおける、乳癌腫瘍細胞増殖マーカー(Ki67係数)をアナストロゾール単剤よ
りも優位に大きな程度まで低減させるアベマシクリブ(1日2回150mg)の許容可能
な安全性特性を示した(Hurvitz et al.2016)。
本明細書で使用される場合、「内分泌療法」という用語は、タモキシフェンもしくはそ
の薬学的に許容される塩、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンを意
味する。
タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であり、エ
ストロゲン受容体陽性乳癌の治療および予防のための組織特異的活性を有している。タモ
キシフェンは、乳腺組織において抗エストロゲン(阻害剤)として作用するが、コレステ
ロール代謝、骨密度、および子宮内膜における細胞増殖ではエストロゲン(刺激剤)とし
て作用する。タモキシフェンの構造は次のとおりである。
アナストロゾールは、閉経後の女性における乳癌の治療において必要とされる薬である
。アナストロゾールは、補助療法(すなわち、術後)および転移性乳癌のいずれにおいて
も使用される。アナストロゾールは、体が作るエストロゲンの量を低下させる。アナスト
ロゾールは、アロマターゼ阻害剤として既知である薬物のクラスに属する。アナストロゾ
ールは、アンドロゲン(副腎内で女性によって産生される)をエストロゲンに転換する原
因となる酵素アロマターゼを阻害する。アナストロゾールの構造は次のとおりである。
レトロゾールは、ホルモン応答性乳癌の補助治療のために導入されてきた経口非ステロ
イド性アロマターゼ阻害剤である。レトロゾールは、次の構造を有している。
エキセメスタンは、閉経後の女性のホルモン応答性(ホルモン受容体陽性、エストロゲ
ン応答性とも呼ばれる)乳癌の補助治療において使用される経口ステロイド性アロマター
ゼ阻害剤である。エキセメスタンは、アロマターゼ酵素の偽基質として作用し、酵素の活
性部位に不可逆的に結合してその不活性化を引き起こす中間体へ加工される。エキセメス
タンは、次の構造を有する。
本明細書で使用される場合、「切除」という用語は、乳癌に特徴的な悪性組織を患者か
ら外科的に除去することを意味する。一実施形態によると、切除は、当該患者内に残って
いる悪性組織の存在が、利用可能な方法では検出できないように、悪性組織を除去するこ
とを意味する。本発明の別の実施形態によると、切除は、当該患者に残っている乳癌の存
在が検出できないように、乳癌を除去することを意味する。
本明細書で使用される場合、「遠隔再発のない生存」という用語は、アベマシクリブま
たはその塩と内分泌療法との組み合わせの治療を開始してから、疾患の再発、遠隔転移、
または何らかの原因による死亡までの時間を意味する。
本明細書で使用される場合、「初期」という用語は、近くのリンパ節に広がっている可
能性があるが、身体の遠隔部分には広がっていない癌を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、または補助治療」という用語は
、すべての検出可能なおよび切除可能な疾患(例えば、癌)が患者から除去されたが、潜
在性疾患による再発の統計的リスクが残っている場合、疾患の再発の可能性もしくは重症
度を減らす目的のために、または疾患の再発の生物学的症状の発現を遅らせるために、1
種類以上の癌性腫瘍の手術による切除後の患者への1種類または複数種の薬剤の投与を意
味する。
「Ki67抗原」または単に「Ki67」(モノクローナル抗体Ki-67によって識
別される抗原としても知られる)は、G0期以外の細胞周期のすべての期において発現し
ている、かつ初期乳癌における独立した予後因子として報告されてきたMKI67遺伝子
によってコードされる、核タンパク質を意味する(Dowsett et al.201
1)。HR+乳癌において、高レベルのKi67に罹患している患者は、術後に補助内分
泌療法を受けている間、より高い疾患再発率を有することが示されてきた。BIG1-9
8研究(Viale et al.2008)において、腋窩リンパ節を包含するHR+
初期乳癌に罹患しておりベースラインでのKi67レベルが低い(≦11%)レトロゾー
ルを受けている患者は、より高いKi67値(>11%)の患者について85%であるこ
とと比較して、93%の4年間無病生存を有していた。現在、補助内分泌療法中に患者の
疾患再発のリスクの高低を区別するであろうKi67の正確なベースラインレベルに関す
る一致はない。しかしながら、St Gallen International Ex
pert Consensus on the Primary Therapy of
Early Breast Cancer 2015のパネルの大半は、補助化学療法
を受けるのに適切な高リスク群を示すものとして、20%~29%の範囲内のKi67の
閾値を受理するよう準備された(Vasconcelos et al.2016)。
実施例1
高リスク、リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮受容体2陰性乳癌患者に
おける標準補助内分泌療法と組み合わせたアベマシクリブと標準補助内分泌療法単独との
無作為化非盲検第3相試験
本試験の第1の目的は、STEEPシステムによって定義されるように、アベマシクリ
ブ150mg1日2回+補助内分泌療法と補助内分泌療法単独に対するHR+かつHER
2-初期乳癌患者に対して、侵襲性疾患のない生存(IDFS)の点で、有効性を評価す
ることとする。
本試験の第2の目的は、
・Ki67係数が20%以上のHR+かつHER2-初期乳癌患者に対するIDFSの
点での有効性を評価すること(中央実験室によるコホート1とコホート2の両方)、
・遠隔再発のない生存(DRFS)および全生存(OS)の点で、アベマシクリブ+補
助内分泌療法と補助内分泌療法単独との有効性を査定すること、
・補助内分泌療法単独と比較したアベマシクリブ+補助的内分泌療法の安全性特性を評
価すること、
・アベマシクリブ曝露と臨床的(有効性および安全性)結果との関連性を査定すること

・全身レベルの腫瘍学および乳癌の自己申告による健康関連の生活の質(Functi
onal Assessment of Cancer Therapy(FACT)-
Breast 37項目アンケート)、内分泌療法特異的症状(Functional
Assessment of Cancer Therapy-Endocrine S
ymptoms(第4版)(FACT-ES)19項目下位尺度および2 Functi
onal Assessment of Chronic Illness Thera
py Item Library (FACIT)(第2版)を基にした認知症状の項目
、ならびに3FACITを基にした膀胱症状についての項目)、ならびにアベマシクリブ
および/または内分泌療法の間に経験した疲労(FACIT-Fatigue 13項目
下位尺度)の点で、アベマシクリブ+補助内分泌療法対補助内分泌療法単独を査定するこ
と、ならびに
・健康状態を査定して、EuroQolの5次元5段階アンケートを使用して、健康経
済査定についての決定モデルを通知することである。
本試験では、およそ4200名の患者をスクリーニングし、およそ3580名の患者が
登録され、2つのコホートに分類される。結節の状態、腫瘍の大きさ、またはKi67の
状態とは無関係の等級に基づいて適格であるものをコホート1とし、少なくとも1つの陽
性の結節を有し、Ki67状態にのみ基づいて適格であるコホート2(すなわち、腫瘍の
大きさまたは等級に基づいて適格ではない患者)とする。コホート1はおよそ3080名
の患者を登録し、コホート2はおよそ500名の患者を登録することとする。
いずれの治療群における患者も、医師が選択した標準的な補助内分泌療法(標準診療に
よる卵巣機能抑制の有無の下でのタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤など)を受け
ることとする。両群における患者は、無作為化前8週間以内に標準的な補助内分泌療法を
開始していた可能性があり、同じまたは別の内分泌療法が本試験の経過中におよび疾患再
発なしで継続されることとする。標準的なガイドラインと一致して、アロマターゼ阻害剤
は閉経後患者に対する内分泌療法の少なくとも一部であるべきである。フルベストラント
を用いた補助治療は、本試験中のいかなるときにおいても許可されていない。無作為化は
、最後の非内分泌療法(手術、または化学療法もしくは放射線療法)の完了後12週間以
内に行わなければならない。実験群に無作為化された患者は、最長2年間、または疾患の
再発の証拠もしくは他の中止基準が満たされるまで、いずれかの早い方で、150mg1
日2回のアベマシクリブを経口投与されることとする。内分泌療法は、試験中の治療期間
中に処方されたとおりに行うこととする。(1年目および2年目)。3年目以降、標準的
な補助内分泌療法は、標準ケアの一環として、治験責任医師の裁量で少なくとも5年間を
完了させるために継続するとこととする。
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
[1]リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する方法であって、有効量の内分泌療法を有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間、投与することを含む、方法。
[2]前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、上記[1]に記載の方法。
[3]前記内分泌療法がレトロゾールである、上記[1]に記載の方法。
[4]前記内分泌療法がアナストロゾールである、上記[1]に記載の方法。
[5]前記内分泌療法がエキセメスタンである、上記[1]に記載の方法。
[6]前記アベマシクリブまたは前記その塩が、150mgで1日2回投与される、上記[1]~[5]のいずれかに記載の方法。
[7]前記アベマシクリブまたは前記その塩が、100mgで1日2回投与される、上記[1]~[5]のいずれかに記載の方法。
[8]リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で同時、別個、または連続して使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と内分泌療法とを含む組み合わせであって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、組み合わせ。
[9]リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量の内分泌療法と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩。
[10]リンパ節陽性の初期HR+かつHER2-乳癌とすでに診断され、前記乳癌が切除された患者へ補助治療を提供する上で治療有効量のアベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩と同時、別個、または連続した組み合わせで使用するための、治療有効量の内分泌療法であって、前記アベマシクリブまたは前記その塩と前記内分泌療法との投与が遠隔再発のない生存を延ばすのに十分な期間である、治療有効量の内分泌療法。
[11]前記内分泌療法がタモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、上記[8]~[10]のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
[12]前記内分泌療法がレトロゾールである、上記[8]~[10]のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
[13]前記内分泌療法がアナストロゾールである、上記[8]~[10]のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
[14]前記内分泌療法がエキセメスタンである、上記[8]~[10]のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
[15]前記アベマシクリブまたは前記その塩が150mgで1日2回投与される、上記[8]~[14]のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。
[16]前記アベマシクリブまたは前記その塩が、100mgで1日2回投与される、上記[8]~[14]のいずれかに記載の組み合わせ、アベマシクリブもしくはその塩、または内分泌療法。

Claims (23)

  1. リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌とすでに診断された患者への補助治療を提供するために、同時、別個、または連続して内分泌療法と組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  2. 前記内分泌療法が、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 前記内分泌療法が、レトロゾールである、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 前記内分泌療法が、アナストロゾールである、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 前記内分泌療法が、エキセメスタンである、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. 前記アベマシクリブまたはその塩が、150mgで1日2回投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  7. 前記アベマシクリブまたはその塩が、100mgで1日2回投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  8. 前記アベマシクリブまたはその塩が50mgで1日2回投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  9. 前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、患者の再発のリスクが高い、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  10. 前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、結節の状態、腫瘍の大きさ、または等級に基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  11. 前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、結節の状態に基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  12. 前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、腫瘍の大きさに基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  13. 前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、等級に基づいて、患者の再発のリスクが高い、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  14. 前記患者が、20%以上のKi67係数を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  15. リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌の補助治療を提供するために、同時、別個、または連続して内分泌療法と組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、
    前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、患者の再発のリスクが高い、医薬組成物。
  16. 患者におけるリンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌の補助治療を提供するために、同時、別個、または連続して内分泌療法と組み合わせて使用するための、アベマシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、
    前記リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性(HR+)かつヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌が、患者の再発のリスクが高く、
    前記患者が、20%以上のKi67係数を有する、医薬組成物。
  17. 前記内分泌療法が、タモキシフェンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項15または16に記載の医薬組成物。
  18. 前記内分泌療法が、レトロゾールである、請求項15または16に記載の医薬組成物。
  19. 前記内分泌療法が、アナストロゾールである、請求項15または16に記載の医薬組成物。
  20. 前記内分泌療法が、エキセメスタンである、請求項15または16に記載の医薬組成物。
  21. 前記アベマシクリブまたはその塩が150mgで1日2回投与される、請求項15~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  22. 前記アベマシクリブまたはその塩が100mgで1日2回投与される、請求項15~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  23. 前記アベマシクリブまたはその塩が50mgで1日2回投与される、請求項15~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
JP2021130437A 2017-05-02 2021-08-10 リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ Active JP7376540B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762500068P 2017-05-02 2017-05-02
US62/500,068 2017-05-02
JP2020507518A JP2020517739A (ja) 2017-05-02 2018-04-25 リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020507518A Division JP2020517739A (ja) 2017-05-02 2018-04-25 リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021181470A JP2021181470A (ja) 2021-11-25
JP7376540B2 true JP7376540B2 (ja) 2023-11-08

Family

ID=62117181

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020507518A Pending JP2020517739A (ja) 2017-05-02 2018-04-25 リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ
JP2021130437A Active JP7376540B2 (ja) 2017-05-02 2021-08-10 リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020507518A Pending JP2020517739A (ja) 2017-05-02 2018-04-25 リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20200054634A1 (ja)
EP (1) EP3618820A1 (ja)
JP (2) JP2020517739A (ja)
CN (2) CN110545803A (ja)
WO (1) WO2018204138A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022408062A1 (en) 2021-12-10 2024-06-20 Eli Lilly And Company Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Treatment Reviews,2016年,45,pp.129-138
Columbus, Gina, "Expert Discusses Abemaciclib Plus Anastrazole Trial in HR+/HER2- Breast Cancer", De
Curr. Treat. Options in Oncol.,2017年,18:6,pp.1-16,DOI 10.1007/s11864-017-0443-7

Also Published As

Publication number Publication date
CN110545803A (zh) 2019-12-06
US20210393630A1 (en) 2021-12-23
CN115624552A (zh) 2023-01-20
WO2018204138A1 (en) 2018-11-08
JP2021181470A (ja) 2021-11-25
EP3618820A1 (en) 2020-03-11
US20200054634A1 (en) 2020-02-20
JP2020517739A (ja) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Paridaens et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer
JP7376540B2 (ja) リンパ節陽性の初期ホルモン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性乳癌の補助治療のための内分泌療法とアベマシクリブとの組み合わせ
Kligman et al. Management of hot flashes in women with breast cancer
JP2016540767A (ja) 局所進行性又は転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの治療のためのエストロゲン受容体調節因子
Kneebone et al. The effect of oral sucralfate on the acute proctitis associated with prostate radiotherapy: a double-blind, randomized trial
TW202120096A (zh) 使用包含atp競爭性akt抑制劑、cdk4/6抑制劑及氟維司群之組合療法治療乳癌
JP2019529581A5 (ja)
CA2973913C (en) Antihistamine for use in treatment of breast cancer
JP2023504436A (ja) 乳がんの治療のための併用療法
Vladimirova et al. Hormone-positive HER2-negative metastatic breast cancer: decision making in real clinical practice
RU2320339C2 (ru) Применение анастрозола для лечения женщин в постклимактерическом периоде, которые страдают ранним раком молочной железы
JP2013500324A (ja) 進行乳癌の処置のための投与量500mgでのフルベストラント
TW202203913A (zh) 使用包含gdc—9445及cdk4/6抑制劑之組合療法治療乳癌
WO2019074536A1 (en) METHODS OF TREATING PROSTATE CANCER BY ADMINISTERING ABIRATERONE ACETATE AND PREDNISONE WITH ANDROGENIC SEPARATION THERAPY
TWI709402B (zh) 西達本胺與依西美坦在製備用於治療乳腺癌的聯合用藥物中的用途及聯合用藥物
KR20160101027A (ko) 제약 조합물
Zilembo et al. The estrogen suppression after sequential treatment with formestane in advanced breast cancer patients
Harmer Breast cancer. Part 2: present and future treatment modalities
Schettini et al. Palbociclib added to ongoing endocrine therapy for hormone receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer: A case report series
AU2004281527A1 (en) Breast cancer treatment regimen
Krukar et al. Clinical use of Abemaciclib a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor in patients with breast cancer—literature review
WO2023175477A1 (en) Treatment of breast cancer with amcenestrant
KR20240118134A (ko) Cdk4 및 6 억제제로 이전에 치료된 환자에서의 호르몬 수용체-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 진행성 또는 전이성 유방암의 치료를 위한 풀베스트란트와 조합된 cdk4 및 6 억제제
IL303041A (en) Combinations containing abamciclib, and 6-(2,4-DICHLOROPHENYL)-5-[4-[(3S)-1-(3-FLUOROPROPYL)PYRROLIDIN-3-YL]OXYPHENYL]-8,9-DIHYDRO-7H-BENZO [7]ANNULENE-2-CARBOXYLIC ACID
Loncaster et al. BREAST ONCOLOGY GUIDELINES

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210907

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210907

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220913

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230214

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231010

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231026

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7376540

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150