JP2023504436A - 乳がんの治療のための併用療法 - Google Patents

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マイケル ジョセフ マムナス，
ジェニファー リー シュッツマン，
ロリ シッケルス フリードマン，
チエン ホアン，
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Abstract

ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イナボリシブ）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）及びフルベストラントを含む併用療法；及び、治療有効量のイナボリシブ又はその薬学的に許容され得る塩、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、及びフルベストラント又はレトロゾールを適用することを含む、患者（好ましくはＰＩＣ３ＣＡ突然変異を有する患者）におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９４３，１８５号；２０１９年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／９４６，４００号；及び２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１４，９６５号の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、一般に、乳がんを治療するための、ＣＤＫ４／６阻害剤及び内分泌療法と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤であるイナボリシブ（別名ＧＤＣ－００７７）を投与することによる、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がん患者の治療に関する。
背景
世界的には、乳がんは２番目に一般的な浸潤性悪性腫瘍であり、女性におけるがん関連死亡率の最も一般的な原因であり、転移診断後の５年生存率は約１５％である。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、成長因子受容体及びインテグリンによる活性化の際に、細胞増殖、生残、及び移動を制御する脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒して、ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路におけるＡＫＴ及び他の成分のリン酸化に関与するセカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する。乳がんの最大７０％が、いくつかの形態のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の分子異常を有する。ＰＩ３Ｋのｐ１１０αサブユニットをコードするＰＩＫ３ＣＡにおける活性化突然変異は、乳がん及び固形腫瘍悪性腫瘍において非常に一般的である。
ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療のための活性薬剤が必要とされている。
発明の概要
本開示は、乳がんを治療するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ－００７７）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む併用療法を提供する。
本開示の一態様は、乳がんを治療するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ－００７７）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及びフルベストラントを含む併用療法を提供する。
本開示の別の態様は、乳がんを治療するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ－００７７）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及びレトロゾールを含む併用療法を提供する。
本開示はさらに、治療有効量のＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を適用することを含む、患者のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法を提供する。
一態様では、本開示は、治療有効量のＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、パルボシクリブ及びフルベストラントを投与することを含む、患者のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、パルボシクリブ及びレトロゾールを投与することを含む、患者のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性、Ｈｅｒ２陰性、局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する。
ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せであって、ＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む組合せも提供される。
ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、該組合せが、ＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む、医薬の製造における組合せの使用も提供される。
いくつかの実施形態では、ホルモン受容体陽性、Ｈｅｒ２陰性、局所進行型乳がん又は転移性乳がんは、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異であるか、又は１つ若しくは複数のＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する。
いくつかの実施形態では、ＧＤＣ－００７７を１日９ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者においてホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む併用療法を患者に適用することを含み、上記併用療法が２８日間サイクルにわたって適用される方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に適用することを含む、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、該サイクルは、
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７を投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１日目に（又はおよそ４週間ごとに１回）フルベストラントを投与することと
を含む。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せも提供され、該組合せはＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含み、該組合せは２８日間サイクルにわたって適用される。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せも提供され、該組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用も提供され、該組合せはＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含み、該組合せは２８日間サイクルにわたって適用される。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用も提供され、該組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
これらの実施形態のいくつかでは、投薬レジメンは、１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、該サイクルは、
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７を投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１日目に（又はおよそ４週間ごとに１回）フルベストラントを投与することと
を含む。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量で、例えば、経口錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、１２５ｍｇの量で、例えば、経口カプセル又は錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、フルベストラントは、５００ｍｇの量で、例えば、筋肉内（ＩＭ）注射又は注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者においてホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法を患者に適用することを含み、上記併用療法が２８日間サイクルにわたって適用される方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に適用することを含む、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、該サイクルは、
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７を投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールを投与することと
を含む。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せも提供され、該組合せはＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含み、該組合せは２８日間サイクルにわたって適用される。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せも提供され、該組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用も提供され、該組合せはＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含み、該組合せは２８日間サイクルにわたって適用される。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用も提供され、該組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
これらの実施形態のいくつかでは、投薬レジメンは、１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、該サイクルは、
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７を投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールを投与することと
を含む。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧＤＣ－００７７は、３，６又は９ｍｇの量で、例えば、１つ又は複数の経口錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量で、例えば、経口錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、１２５ｍｇの量で、例えば、経口カプセル又は錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、レトロゾールは、２．５ｍｇの量で、例えば、経口錠剤で投与される。
さらなる態様では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者において腫瘍成長を阻害するか又は腫瘍退縮を生じ／増大させる方法であって、本明細書に詳述する方法による併用療法を患者に適用することを含む、方法が提供される。
別の態様では、本明細書に詳述する使用のための組合せによる、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者における腫瘍成長の阻害又は腫瘍退縮の生成／増加に使用するための組合せが提供される。
別の態様では、本明細書に詳述する組合せ又は使用による、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者における腫瘍成長の阻害又は腫瘍退縮の生成／増加のための医薬の製造における組合せの使用が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、患者は、治癒的療法に適していない局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、アジュバント内分泌治療中又はアジュバント内分泌療法の完了後１２ヶ月以内（アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンを用いる）に疾患の進行を有する。いくつかの実施形態では、患者は、試験治療開始前の、１４日以内の、十分な血液学的機能及び臓器機能を有する。いくつかの実施形態では、患者は、閉経後（例えば、閉経後の女性）である。いくつかの実施形態では、患者は、閉経前又は閉経期（例えば、閉経前又は閉経期の女性）である。いくつかの実施形態では、患者は男性である。
ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む併用療法を適用することを含む、方法、又はＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法を適用することを含む、パルボシクリブを含有する療法に対する腫瘍（例えば、乳がん）の耐性の発生を予防する又は遅延させる方法がさらに提供される。いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書中に詳述されるような任意の方法に従って適用される。
パルボシクリブを含有する療法に対する腫瘍（例えば、乳がん）の耐性の発生を予防する又は遅延させるのに使用するための組合せであって、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含むか、又はＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む組合せも提供される。いくつかの実施形態において、上記組合せは、本明細書中に詳述されるような任意の使用に従って適用される。
パルボシクリブを含有する療法に対する腫瘍（例えば、乳がん）の耐性の発生を予防する又は遅延させるための医薬の製造における組合せの使用であって、上記組合せが、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含むか、又はＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む、組合せの使用も提供される。いくつかの実施形態において、上記組合せは、本明細書中に詳述されるような任意の使用に従って適用される。
各マウス（Ｎ＝１２）に２５ｍｇ／ｋｇ（経口、ＱＤ）のＧＤＣ－００７７（Ｇ）を２１日間、５０ｍｇ／ｋｇ（経口、ＱＤ）のパルボシクリブ（Ｐ）を２１日間、及び２００ｍｇ／ｋｇ（皮下、毎週）のフルベストラント（Ｆ）を３週間投与したＭＣＦ－７ ＰＩＫ３ＣＡ突然変異Ｅ５４５Ｋ ＥＲ＋乳癌腫異種移植マウスモデルにおける各単剤（Ｐ、Ｆ、及びＧ）、二重組合せ（Ｐ＋Ｆ、Ｇ＋Ｆ、及びＧ＋Ｐ）及び三重組合せ（Ｇ＋Ｐ＋Ｆ）の効果を示す。
各マウスに５０ｍｇ／ｋｇ（経口、ＱＤ）のＧＤＣ－００７７（Ｇ）を２１日間、５０ｍｇ／ｋｇ（経口、ＱＤ）のパルボシクリブ（Ｐ）を２１日間、及び２００ｍｇ／ｋｇ（皮下、毎週）のフルベストラント（Ｆ）を３週間投与したＭＣＦ－７ ＰＩＫ３ＣＡ突然変異Ｅ５４５Ｋ ＥＲ＋乳癌腫異種移植マウスモデルにおける体重変化を示す。
第１ａ相臨床試験におけるＧＤＣ－００７７単剤抗腫瘍活性を示す。
レトロゾール（Ｌ）と組み合わせたＧＤＣ－００７７（Ｇ）の抗腫瘍活性を示す。脚注：＊ｐ１１０α突然変異：ＫＩＮ＝キナーゼドメイン（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＨＥＬ＝らせんドメイン（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；Ｍｕｌ＝複数の突然変異；Ｏ＝その他：Ｎ３４５Ｋ。＊＊以前のＡＩ＝以前のアロマターゼ阻害剤；Ａ＝アジュバント；Ｍ＝転移性の状況、Ｂ＝アジュバント及び転移性の両方。治療中の時間の行の斜線を引いた四角は、６ヶ月よりも長い治療を示す。
パルボシクリブ（Ｐ）及びレトロゾール（Ｌ）と組み合わせたＧＤＣ－００７７（Ｇ）の抗腫瘍活性を示す。脚注：＊ｐ１１０α突然変異：キナーゼドメイン（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＨＥＬ＝らせんドメイン（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；Ｍｕｌ＝複数の突然変異。＊＊以前のＡＩ＝以前のアロマターゼ阻害剤；Ａ＝アジュバント；Ｍ＝転移性の状況；Ｂ＝アジュバント及び転移性の両方。＊＊＊患者は依然として測定不能な疾患を有していたため、ＣＲではなかった。治療中の時間の行の斜線を引いた四角は、６ヶ月よりも長い治療を示す。
フルベストラント（Ｆ）と組み合わせたＧＤＣ－００７７（Ｇ）の抗腫瘍活性を示す。
Ｅ群におけるパルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたイナボリシブの抗腫瘍活性を示す。脚注：＊ｐ１１０α突然変異：ＨＥＬ、らせん（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；ＫＩＮ、キナーゼ（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＭＵＬ、複数の突然変異。突然変異は、地域及び／又は中央のｃｏｂａｓ（登録商標）試験を使用して定義した。†以前のＡＩ、以前のアロマターゼ阻害剤；Ａ、アジュバント；Ｍ、転移性の状況、Ｂ、アジュバント及び転移性の両方。ＡＩ、アロマターゼ阻害剤；ＣＲ、完全奏効；ＰＤ、疾患進行；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定疾患；ＳＬＤ、最長径の合計。治療中の時間の行の斜線を引いた四角は、６ヶ月よりも長い治療を示す。
Ｆ群におけるパルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたイナボリシブの抗腫瘍活性を示す。脚注：＊ｐ１１０α突然変異：ＨＥＬ、らせん（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；ＫＩＮ、キナーゼ（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＭＵＬ、複数の突然変異。突然変異は、地域及び／又は中央のｃｏｂａｓ（登録商標）試験を使用して定義した。† 以前のＡＩ、以前のアロマターゼ阻害剤；Ａ、アジュバント；Ｍ、転移性の状況、Ｂ、アジュバント及び転移性の両方。ＡＩ、アロマターゼ阻害剤；ＣＲ、完全奏効；ＰＤ、疾患進行；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定疾患；ＳＬＤ、最長径の合計。治療中の時間の行の斜線を引いた四角は、６ヶ月よりも長い治療を示す。
発明の詳細な説明
定義
「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的治療及び予防的又は防止的治療の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化又は疾患（がんの増殖、発症又は伝播など）を予防又は減速（緩和）することである。本発明の目的のために、有益又は所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は減速、疾患病態の寛解又は緩和、及び（部分的か完全かに関わらず）緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味する。治療を必要とする者としては、病態若しくは疾患を既に有する者、及び病態若しくは疾患を有する傾向にある者、又は病態若しくは疾患を予防する必要がある者が挙げられる。
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の病気、状態若しくは疾患を治療する、（ｉｉ）特定の病気、状態若しくは疾患のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善する、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の病気、状態若しくは疾患のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療有効量の薬剤は、がん細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを低下させる、がん細胞の、末梢性臓器への湿潤を阻害する（即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる）、腫瘍増殖をある低度阻害する、又は、がんと関連する１つ以上の症状をある低度軽減することができる。薬物が既存のがん細胞の成長を予防し、且つ／又はそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。がん療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間（ｔｉｍｅ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）の評価及び／又は応答速度（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ：ＲＲ）の判定によって測定され得る。
「無増悪期間」又は「ＴＴＰ」とは、ランダム化から客観的な腫瘍の進行までの時間を指す。
「客観的応答率」又は「ＯＲＲ」とは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定して、≧４週間離れた２回の連続した機会における、完全奏効又は部分奏効が確認された患者の割合を指す。
「最良総合応答率」又は「ＢＯＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、ＣＲ又はＰＲを有する患者の割合を指す。
「応答期間」又は「ＤＯＲ」とは、記録された客観的応答の最初の発生から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した疾患の進行、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。
「臨床的有用率」又は「ＣＢＲ」とは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定して、疾患が少なくとも２４週間安定している患者、又は完全若しくは部分奏効が確認された患者の割合を指す。
「全生存期間」又は「ＯＳ」とは、登録から何らかの原因で死亡するまでの時間を指す。
「疼痛の悪化までの時間（ＴＴＤ）」は、ランダム化から、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ－Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＢＰＩ－ＳＦ）の「最悪の疼痛」項目でベースラインから≧２ポイント増加した最初の記録までの時間を指す。
「身体機能の悪化までの時間（ＴＴＤ）」は、ランダム化から、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣａｎｃｅｒのＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｃｏｒｅ ３０ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）身体機能スケール（項目１－５）におけるベースラインからの≧１０ポイントの減少の最初の記録までの時間を指す。
「役割機能の悪化までの時間（ＴＴＤ）」は、ランダム化から、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０役割機能スケール（項目６及び７）におけるベースラインからの≧１０ポイントの減少の最初の記録までの時間を指す。
「全般的健康（ＧＨＳ）／健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の悪化までの時間（ＴＴＤ）」とは、ランダム化から、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－３０ ＧＨＳ／ＨＲＱｏＬスケール（項目２９及び３０）でベースラインから≧１０ポイントの減少の最初の記録までの時間を指す。
「無増悪生存」又は「ＰＦＳ」とは、登録から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師が決定した、最初の記録された疾患の進行の発生又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。
「完全奏効」又は「ＣＲ」とは、すべての標的病変及び非－標的病変の消失、並びに（該当する場合には）腫瘍マーカーレベルの正常化を指す。
「部分奏効」、「ＰＲ」又は「非－ＣＲ／非－ＰｒＤ」とは、１つ以上の非－標的病変の持続及び／又は（該当する場合には）正常限界を上回る腫瘍マーカーレベルの維持を指す。ＰＲはまた、ＣＲ、新しい病変、及び非標的病変における明白な進行の不存在下での標的病変の直径の合計の≧３０％の減少も指す場合がある。
「進行性疾患」又は「ＰｒＤ」とは、標的病変の直径の合計の≧２０％の増加、非標的病変における明白な進行、及び／又は新しい病変の出現を指す。
「安定疾患」又は「ＳＤ」とは、ＣＲ又はＰＲと認定されるのに十分な収縮も、ＰｒＤと認定されるのに十分な腫瘍の増殖の増加もないことを指す。
「投与期間」又は「サイクル」とは、本明細書に記載される１つ以上の薬剤の投与を含む期間、及び本明細書に記載される１つ以上の薬剤の投与を含まない任意の期間を指す。例えば、サイクルは、全長２８日間とすることができ、２１日間の１つ以上の薬剤の投与、及び７日間の休止期間を含む。「休止期間」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つが投与されない期間を指す。一実施形態では、休止期間は、本明細書に記載の薬剤のいずれも投与されない期間を指す。
「投与レジメン」とは、１回以上のサイクルを含む、本明細書に記載される薬剤の投与期間を指し、各サイクルは、本明細書に記載される薬剤の投与を異なる時間又は異なる量で含むことができる。
「ＱＤ」とは、１日１回の化合物の投与を指す。
段階的有害事象とは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによって確立された重症度の段階的尺度を指す。一実施形態では、有害事象は、以下の表に従って段階化される。
［表］
Figure 2023504436000001
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
用語「予後」とは本明細書で、例えば、がんなどの腫瘍性疾患の、再発、転移性拡散、及び薬剤耐性を含む、がんに起因し得る死又は進行の可能性の予測を意味するように用いられる。
用語「予測」（及び、「予測する」などの変形）は、本明細書において、患者が、ある薬剤、又はひとまとまりの薬剤に、好ましく、又は好ましくなくのいずれかで応答する可能性を意味するように用いられる。一実施形態において、予測は、これらの応答の程度に関係する。別の実施形態において、予測は、患者が、治療、例えば、特定の治療薬、及び／若しくは原発腫瘍の手術による除去、並びに／又は、がんの再発を伴わない、特定の期間の化学療法による治療の後で生残するか否か、及び／又はその確率に関係する。本発明の予測方法は、任意の特定の患者に対する、最も適切な治療様式を選択することにより、臨床的に治療決定を行うために使用することができる。本発明の予測方法は、患者が、例えば、所与の治療薬、若しくは併用、外科的介入、化学療法などの適用を含む、所与の治療レジメンなどの治療レジメンに好ましく応答する可能性があるか否か、又は、治療レジメンに続く、患者の長期生残の可能性があるか否かの、予測における有益な手段である。
本発明で使用されるとき、特定の治療薬又は治療オプションに対する、用語「耐性の増加」とは、標準用量の薬剤、又は標準的な治療プロトコルに対する応答の低下を意味する。
「応答」は、限定されるものではないが、（１）増殖の減速若しくは完全な増殖停止を含む、腫瘍増殖の、ある程度の阻害；（２）腫瘍細胞数の減少；（３）腫瘍サイズの低下；（４）隣接した末梢臓器及び／若しくは組織中への腫瘍細胞の湿潤阻害（例えば、低減、減速又は完全停止）；（５）転移阻害（例えば、低減、減速若しくは完全停止）；（６）腫瘍の退縮又は排除をもたらし得るが、必ずしももたらす必要のない、抗腫瘍免疫応答の増強；（７）腫瘍に関連する１つ以上の症状のある程度の回復；（８）治療後の生残期間の増加；並びに／又は（９）治療後のある時点での死亡率の低下を含む、患者に対する効果を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
「バイオマーカー」とは、通常の生物学的プロセス、病原性プロセス、又は治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定及び評価される特徴である。バイオマーカーは、いくつかの種類：予測的、予後的、又は薬力学的（ＰＤ）であることができる。予想的バイオマーカーは、どの患者が、特定の治療法に応答しやすい、又はその効果を受けやすいかを予測する。予後的バイオマーカーは、患者の病気の経過の可能性を予測し、かつ、治療を誘導し得る。薬力学的バイオマーカーは薬剤活性を確認し、用量及び投与スケジュールの最適化を可能にする。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、又はひとまとまりのＰＩＫ３ＣＡ突然変異を含む、バイオマーカーの状態の「変化」又は「制御」とは、それがインビトロ又はインビボで発生する場合、薬力学（ＰＤ）の確立に一般的に用いられる１つ以上の方法（以下を含む）を用いる、生体サンプルの分析により検出される：（１）生体サンプルの、ゲノムＤＮＡ又は逆転写ＰＣＲ産物の配列決定により、１つ以上の突然変異を検出すること；（２）コピー数のメッセージレベル又は評価の定量化により、遺伝子発現レベルを評価すること；並びに、（３）免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫細胞化学、ＥＬＩＳＡ、又は質量分析によるタンパク質の分析により、リン酸化及びユビキチン化などの、タンパク質の分解、安定化、又は翻訳後修飾を検出すること。
「化学療法剤」とは、作用機序に関係なく、がんの治療で有用な、生物学的（多分子）又は化学的（低分子）化合物である。
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機又は無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容され得る塩は、１若しくは複数の荷電原子及び／又は１若しくは複数の対イオンを有することができる。
所望の薬学的に許容され得る塩を当該技術分野において入手可能な任意の好適な方法により調製することができる。例えば、遊離塩基を無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、又は、有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸若しくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばｐ－トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸）など）での処理などである。塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩又は許容され得る塩の形成に一般に適していると考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１ １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１ ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ；及び、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）に記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
「薬学的に許容され得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて治療されている患者と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
用語「相乗的な」とは、本明細書で使用する場合、２つ以上の単剤の相加効果よりも効果的な、治療上の組合せを意味する。ＧＤＣ－００７７の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、１種以上の化学療法剤との相乗的相互作用の測定は、本明細書で記載されるアッセイから入手される結果に基づくことができる。これらのアッセイの結果は、組合せ指数を入手するために、ＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェアによる、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの併用法、及び用量効果分析を用いて、分析することができる（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）。本発明により提供される組合せは、いくつかのアッセイ系で評価されており、データは、’’Ｎｅｗ Ａｖｅｎｕｅｓ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ’’，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，Ｃｈａｐｔｅｒ ２において、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙにより説明されている、抗がん剤間での相乗作用、相加作用、及び拮抗を定量化するための標準プログラムを利用して分析することができる。０．８未満の組合せ指数は相乗性を示し、１．２より大きい値は拮抗を示し、０．８～１．２の値は相加効果を示す。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ、又は個別の丸薬若しくは錠剤中の異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は一緒に投与される。併用効果は、ＢＬＩＳＳ独立モデル及び最高単剤（ＨＳＡ）モデルの両方を用いて評価した（Ｌｅｈaｒ ｅｔ ａｌ．２００７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：８０）。ＢＬＩＳＳスコアは、単剤の増強度を定量化し、０を超えるＢＬＩＳＳスコアは、単純な相加性を上回ることを示唆する。０を上回るＨＳＡは、対応する濃度における、最大の単剤応答を上回る併用効果を示唆する。
臨床化合物
イナボリシブ（別名ＧＤＣ－００７７）：
イナボリシブ（ＧＤＣ－００７７）は、クラスＩのＰＩ３Ｋαアイソフォーム（ＰＩ３Ｋα）の強力な経口生物学的利用可能な臨床段階の選択的阻害剤であり、他のクラスＩのＰＩ３Ｋβ、δ及びγアイソフォームに対する生化学的阻害の強さは＞３００－倍低く、野生型（ＷＴ）ＰＩ３Ｋ細胞よりも突然変異ＰＩ３Ｋを有する腫瘍細胞における効力が増加している（Ｂｒａｕｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＧＤＣ－００７７：Ａ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＰＩ３Ｋ－ａｌｐｈａ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ－ｐ１１０ ａｌｐｈａ ｐｒｏｔｅｉｎ」Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２５４ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ＵＳＡ，Ａｕｇｕｓｔ ２０－２４，２０１７，ＭＥＤＩ－２２；Ｇａｒｌａｎｄ，Ｋ．ｅｔ ａｌ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｌｐｈａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ，２５４ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ＆Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ＵＳＡ，Ａｕｇｕｓｔ ２０－２４，２０１７，ＭＥＤＩ－１０３；Ｈｏｎｇ，Ｒ．ｅｔ ａｌ「ＧＤＣ－００７７ ｉｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＩ３Ｋ ａｌｐｈａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｒｏｂｕｓｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｓ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｇｅｎｔ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｃａｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」２０１７ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｄｅｃ．５－９ ２０１７，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ：ＰＤ４－１４；Ｅｄｇａｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＤＣ－００７７，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＩ３Ｋ ａｌｐｈａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７７（１３ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：要約１５６・２０１７年７月）。
イナボリシブ、ＣＡＳ登録番号２０６０５７１－０２－８，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，米国特許第９６５０３９３号；名称（Ｓ）－２－（（２－（（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－）イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）アミノ）プロパンアミドは、以下の構造を有する：
Figure 2023504436000002
イナボリシブは、ＧＤＣ－００７７、ＲＧ６１１４、ＲＯ７１１３７５５、又は化学名（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－３－オキサゾリジニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］アミノ］プロパンアミドとしても知られている。
ＧＤＣ－００７７はその活性を、ＰＩ３ＫのＡＴＰ結合部位に結合することで発揮し、これにより、膜－結合４，５－ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）の、３，４，５－ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）へのリン酸化を阻害する。ＰＩＰ２のＰＩＰ３へのリン酸化を阻害することにより、ＡＫＴ及びｐＳ６の下流活性化が低下し、細胞増殖、代謝、及び血管新生の低減がもたらされる。ＧＤＣ－００７７は突然変異ｐ１１０αを特異的に分解し、ＰＩＫ３ＣＡ－突然変異乳がん細胞株の増殖を阻害してアポトーシスを誘導し、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有するヒトの乳異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害し、ｐＡＫＴ（ＡＫＴのリン酸化形態）、ｐＰＲＡＳ４０、ｐＳ６を含む、下流ＰＩ３Ｋ経路マーカーを減少させることを、非臨床的研究は示している。
パルボシクリブ：
パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及びＣＤＫ６の選択的阻害剤である（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ：ＢＣＲ １１（５）：Ｒ７７；Ｒｏｃｃａ ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １５（３）：４０７－２０；米国特許第６９３６６１２号；米国特許第７８６３２７８号；米国特許第７２０８４８９号；米国特許第７４５６１６８号）。パルボシクリブは、米国特許第７３４５１７１号に記載のとおりに調製及び特性決定することができる。ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）は、乳がんの治療に関して認可されている。
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの名前の、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１，ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，ＣＡＳ登録番号５７１１９０－３０－２）は、以下の構造を有する。
Figure 2023504436000003
パルボシクリブはＣＤＫ４／６阻害剤であり、レトロゾール又はフルベストラントと組み合わせて、ＨＲ（陽性）＋／ＨＥＲ２－（陰性）乳がんを有する閉経後患者に対する効果的な治療である。レトロゾール又はフルベストラントと組み合わせての、パルボシクリブの主たる毒性は好中球減少症である（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １６：２５－３５；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７３：２０９－１９）。レトロゾールと組み合わせると、患者の３６％は、パルボシクリブの≧１用量の減少を必要とし、用量保持及びサイクル遅延は、それぞれ患者の７０％及び６８％と報告された（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３４（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ５０７））。フルベストラントと組み合わせると、患者の３４％は、パルボシクリブの≧１用量の減少を必要とし、用量保持及びサイクル遅延は、それぞれ患者の５４％及び３６％と報告された（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １７：４２５－３９）。骨髄抑制は、ＧＤＣ－００７７の潜在毒性である。
他の例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、リボシクリブ（ブタン二酸－７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１／１）；ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）として市販される）；アベマシクリブ、（２－ピリミジンアミン，Ｎ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル］、ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標）として市販される）；及び、トリラクリシブ（２’－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ（シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ（１’，２’：１，５）ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン）－６’－オン）が含まれるが、これらに限定されない。
フルベストラント：
フルベストラントは、比較的よく耐容性のあるＨＲ＋乳がんを有する閉経後患者に対する、ＥＲアンタゴニスト及び効果的な治療である。ＧＤＣ－００７７及びフルベストラントに対する予想される毒性は、重なり合わない。これらの内分泌腺療法は、異なる作用機序、異なるＰＫ性質、及び、ＧＤＣ－００７７による薬剤－薬剤相互作用（ＤＤＩ）に対する異なる潜在力を有するため、レトロゾール及びフルベストラントの両方と組み合わせてＧＤＣ－００７７を試験するのが重要である。
フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＣＡＳ登録番号．１２９４５３－６１－８）は、抗エストロゲン療法の後に病気が進行する閉経後女性における、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）転移性乳がんの治療に関して、ＦＤＡにより認可されている（Ｋａｎｓｒａ（２００５）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２３９（１－２）：２７－３６；Ｆｌｅｍｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．Ｍａｙ；１１５（２）：２５５－６８；Ｖａｌａｃｈｉｓ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｍａｒ；７３（３）：２２０－７）。フルベストラントは、アゴニスト効果を有しないエストロゲン受容体（ＥＲ）アゴニストであり、エストロゲン受容体を下方制御、及び分解する両方により作用する（Ｃｒｏｘｔａｌｌ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（３）：３６３－３８０）。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体下方制御因子（ＳＥＲＤ）でもある。
フルベストラントは、（７α，１７β）－７－｛９－［（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７－ジオールという名前であり、以下の構造を有する：
Figure 2023504436000004
フルベストラントは、ＥＲ結合に関してエストロゲンと直接競合し、タモキシフェンの部分的作動薬性を欠いている、可逆的ステロイド性ＥＲアンタゴニストのクラスに属している。ＥＲに結合すると、フルベストラントはエストロゲンシグナル伝達を遮断し、ＥＲタンパク質の分解を増加させる。ＥＲに対するフルベストラントの親和性は、タモキシフェンの親和性より約１００倍大きい（Ｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ ８９：８１７－２５）。フルベストラント（毎月１回２５０ｍｇ）は、２００２年にＦＤＡにより、及び２００４年にＥＭＡにより、抗エストロゲン治療後に病気が進行する閉経後女性における、ＨＲ陽性ＭＢＣの治療に関して認可された。多施設第三相試験において、フルベストラントは、第二選択設定において、アナストロゾール（非ステロイド性ＡＩ）に少なくとも等価であることが発見された（Ｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０：３３９６－３４０３；Ｏｓｂｏｒｎｅ ＣＫ，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０：３３８６－９５）。フルベストラントは、進行した乳がんの第一ラインの治療のためのタモキシフェンとしてもまた活性であり（Ｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２：１６０５－１６１３）、ＡＩ後転移性疾患設定において、非ステロイド性ＡＩエキセメスタンの活性レベルと同様の、患者の活性レベルを示す（Ｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２６：１６６４－１６７０）。多用量のフルベストラント（毎月１回５００ｍｇ）は、臨床的有用率（ＣＢＲ）及び全体の総合応答率の観点で、少なくともアナストロゾールと同様に効果的であることが示されており、また、進行したＨＲ陽性乳がんを有する女性の第一ラインの治療に関して、有意により長い無増悪期間と関連していることが示されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７：４５３０－４５３５）。５００ｍｇで治療した、ＥＲ陽性の進行性乳がんを有する女性と、２５０ｍｇで治療した患者における、優れた無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、多用量のフルベストラントは最近示した（Ｄｉ Ｌｅｏ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２８：４５９４－４６００）。フルベストラント（２５０ｍｇ及び５００ｍｇ）は、これらの研究において十分な耐容性を有し、タモキシフェンよりも低いエストロゲン効果を生み出し、ＡＩアナストロゾールより少ない関節痛をもたらした（Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０：３３８６－３３９５）。これらの結果により、病気がＡＩによる治療後に拡大した閉経後女性に対して、（２０１０年に）米国及び欧州連合で現在認可された推奨用量として、月に１回の、５００ｍｇのフルベストラント投与の認可がもたらされた。フルベストラントは、進行性乳がんを有する患者に対する重要な治療オプションであり、そのために、本研究における適切な対照療法と考えられることを、これらの研究は示す。
レトロゾール：
レトロゾールは、比較的よく耐容性のあるＨＲ＋乳がんを有する閉経後患者に対する、効果的な治療である。ＧＤＣ－００７７及びレトロゾールに対する予想される毒性は、重なり合わない。レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ．）は、手術後のホルモン応答性乳がんの治療のための経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である（Ｂｈａｔｎａｇａｒ ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３７：１０２１；Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ ７５：２１３２；Ｇｏｓｓ，Ｐ．Ｅ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｅ．（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２：２４９－２６０；Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４４（４－６）：４２１－８；ＥＰ２３６９４０；ＵＳ４９７８６７２）。ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）である、又は、未知の受容体状態を有する、局所又は転移性乳がんの治療に対してＦＤＡにより認可されている。
レトロゾールは、４，４’－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチレン）ジベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号１１２８０９－５１－５）という名前であり、以下の構造を有する。
Figure 2023504436000005
併用療法
ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ－００７７）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む組合せ又は併用療法が本明細書において提供する。一態様では、ＰＩ３Ｋアルファ（ＰＩ３Ｋα）阻害剤（例えば、ＧＤＣ－００７７）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む組合せ又は併用療法が本明細書において提供する。一実施形態では、組合せ又は併用療法は、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む。別の実施形態では、組合せ又は併用療法は、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む。
本明細書に記載される組合せ又は併用療法は、適用のための１つ以上の薬剤を含むキットとして提供することができる。一実施形態では、キットは、ＧＤＣ－００７７及びフルベストラントを含む。一実施形態では、キットは、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む。別の実施形態では、キットは、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む。一実施形態では、本明細書に記載の組合せ又は併用療法の薬剤は、投与のため、又は、例えば再構成のための、準備ができた形態でキットで供給される。本明細書に記載のキットは、添付文書などの指示書を含むことができる。一実施形態では、説明書は添付文書であり、キット内の各薬剤に対して１つである。
本明細書に記載の医薬組成物又は併用療法と、乳がんの治療に使用するための説明書とを含む、本明細書に詳述する方法を実施するためのキットをさらに提供する。
キットは、一般に、適切な包装を備える。キットは、本明細書中に記載される任意の医薬組成物を含む１つ又は複数の容器を含み得る。各成分（１種より多くの成分が存在する場合）は別個の容器中に梱包されることができ、又は交叉反応性及び保存可能期間が許容する場合には、いくつかの成分が１つの容器中で組み合わせることができる。キットの１つ又は複数の成分は無菌であり得、及び／又は無菌の包装内に含有され得る。
方法
ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法を本明細書中に提供する。一実施形態では、本方法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤（好ましくはＰＩ３Ｋα阻害剤、例えばＧＤＣ－００７７）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む併用療法を患者に適用することによって、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者においてホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療することを含む。
治療有効量のＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）、及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を適用することを含む、患者のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ又はアベマシクリブである。いくつかの実施形態では、内分泌療法はフルベストラントである。いくつかの実施形態では、内分泌療法はレトロゾールである。
一態様では、治療有効量のＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、パルボシクリブ及びフルベストラントを投与することを含む、患者のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法が提供される。
別の態様では、本開示は、治療有効量のＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容され得る塩、パルボシクリブ及びレトロゾールを投与することを含む、患者のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－）局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者においてホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む併用療法を患者に適用することを含み、上記併用療法が２８日間サイクルにわたって適用される方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、該サイクルは、
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７を投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１日目に（又はおよそ４週間ごとに１回）フルベストラントを投与することと
を含む。
いくつかの実施形態では、患者は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性、Ｈｅｒ２陰性、局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、８８位、１０６位、１１１位、１１８位、３４５位、４２０位、４５３位、５４２位、５４５位、５４６位、１０４３位、１０４７位及び１０４９位のうちの１つ又は複数に突然変異を有する突然変異ＰＩＫ３ＣＡを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｈ１０４７、Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６、Ｎ３４５、Ｃ４２０、Ｍ１０４３、Ｇ１０４９、Ｅ４５３、Ｋ１１１、Ｇ１０６、Ｇ１１８、及びＲ８８のうちの１つ又は複数の突然変異を有する突然変異ＰＩＫ３ＣＡを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｈ１０４７Ｄ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｐ／Ｑ／Ｒ／Ｔ／Ｙ、Ｅ５４５Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｌ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｅ５４２Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｑ５４６Ｅ／Ｈ／Ｋ／Ｌ／Ｐ／Ｒ、Ｎ３４５Ｄ／Ｈ／Ｉ／Ｋ／Ｓ／Ｔ／Ｙ、Ｃ４２０Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ／Ｔ／Ｖ、Ｇ１０４９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ、Ｅ４５３Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｖ、Ｋ１１１Ｎ／Ｒ／Ｅ、Ｇ１０６Ａ／Ｄ／Ｒ／Ｓ／Ｖ、Ｇ１１８Ｄ、及びＲ８８Ｑからなる群より選択される１つ又は複数の突然変異を含有する突然変異ＰＩＫ３ＣＡを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つ又は複数の突然変異を含有する突然変異ＰＩＫ３ＣＡを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｈ１０４７Ｄ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｐ／Ｑ／Ｒ／Ｔ／Ｙ、Ｅ５４５Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｌ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｅ５４２Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｑ５４６Ｅ／Ｈ／Ｋ／Ｌ／Ｐ／Ｒ、Ｎ３４５Ｄ／Ｈ／Ｉ／Ｋ／Ｓ／Ｔ／Ｙ、Ｃ４２０Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ／Ｔ／Ｖ、Ｇ１０４９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ、Ｅ４５３Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｖ、Ｋ１１１Ｎ／Ｒ／Ｅ、Ｇ１０６Ａ／Ｄ／Ｒ／Ｓ／Ｖ、Ｇ１１８Ｄ、及びＲ８８Ｑからなる群から選択されるＰＩＫ３ＣＡ突然変異を発現する乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群から選択されるＰＩＫ３ＣＡ突然変異を発現する乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つの突然変異と、第２の突然変異（例えば、Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ７２６Ｋ及びＭ１０４３Ｌ／Ｉから選択される第２の突然変異）とを含む突然変異ＰＩＫ３ＣＡを有する。いくつかの実施形態では、患者は、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ，Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ，Ｅ５４２Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ，Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ，Ｅ５４５Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｈ１０４７Ｒ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ，及びＨ１０４７Ｒ＋Ｅ７２６Ｋからなる群より選択される二重の突然変異を発現するＰＩＫ３ＣＡ突然変異を発現する乳がんを有する。
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異の腫瘍状態は、血液の中央試験又は血液若しくは腫瘍組織の地域試験のいずれかによって評価することができる。いくつかの実施形態では、適格なＰＩＫ３ＣＡ突然変異を同定するための中央試験は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．で行われるＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ａｓｓａｙである。いくつかの実施形態では、血液又は腫瘍組織の地域試験は、ＣＬＩＡ認定又は同等の検査室での試験依頼者の事前承認されたＰＣＲ又はＮＧＳベースのアッセイを使用して行われる。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者においてホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法を患者に適用することを含み、上記併用療法が２８日間サイクルにわたって適用される方法が提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７ ＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、該サイクルは、
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７を投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールを投与することと
を含む。
一実施形態では、本方法は、（ｉ）ＧＤＣ－００７７と、（ｉｉ）フルベストラントと、（ｉｉｉ）パルボシクリブとを含む併用療法を含む。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載の投薬レジメンに従って適用される、（ｉ）ＧＤＣ－００７７と、（ｉｉ）パルボシクリブと、（ｉｉｉ）フルベストラントとを含む併用療法を含む。
一実施形態では、本方法は、（ｉ）ＧＤＣ－００７７と、（ｉｉ）フルベストラントと、（ｉｉｉ）パルボシクリブとを含む併用療法を含む。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載の投薬レジメンに従って適用される、（ｉ）ＧＤＣ－００７７と、（ｉｉ）パルボシクリブと、（ｉｉｉ）レトロゾールとを含む併用療法を含む。
さらなる態様では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者において腫瘍成長を阻害するか又は腫瘍退縮を生じ／増大させる方法であって、本明細書に詳述する方法による併用療法を患者に適用することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／又はプロゲステロン受容体－陽性腫瘍は、米国臨床腫瘍学会／米国病理学会（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）ガイドラインに従って文書化され、最新の腫瘍生検に基づいて陽性に染色されて地域で評価された腫瘍細胞の≧１％として定義される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陰性腫瘍は、ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインに従って文書化され、０若しくは１＋のＨＥＲ２免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア、又は、ＨＥＲ２遺伝子増幅の非存在を示す陰性の蛍光、発色若しくは銀ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験を伴う２＋のＩＨＣスコア、又は、最新の腫瘍生検に基づき地域で評価される＜２．０のＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比と定義される。
いくつかの実施形態では、患者は、１８歳以上の女性又は男性である。
いくつかの実施形態では、患者は閉経後（例えば、閉経後の女性）である。閉経後の女性は、以下の基準の少なくとも１つによって定義される：（１）年齢６０歳以上；（２）６０歳未満かつ１２ヶ月の無月経であり、かつ、経口避妊薬、ホルモン補充療法又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストの非存在下での地域検査評価による閉経後範囲内の卵胞刺激ホルモン及び血漿エストラジオールレベル；（３）文書化された両側卵巣切除術（サイクル１の１日目の最初の治療の１４日以上前及びベースラインまでの回復）。
いくつかの実施形態では、患者は、閉経前又は閉経期の女性であり（すなわち、閉経後の基準を満たさない）、サイクル１の１日目の少なくとも２週間前に開始し試験治療の期間継続する黄体形成ホルモン－放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト療法（例えば、ゴセレリン又はリュープロリド）で治療されている。
いくつかの実施形態では、患者は男性であり、サイクル１の１日目の少なくとも２週間前に開始し試験治療の期間継続するＬＨＲＨアゴニスト療法（例えば、ゴセレリン又はリュープロリド）で治療されている。
本明細書に記載の薬剤は、添付文書に従って投与することができる。本明細書に記載の方法の一実施形態では、薬剤は、本明細書に記載の有効量で投与することができる。いくつかの実施形態では、パルボシクリブ、フルベストラント又はレトロゾールは、適用可能な場合、承認された投与経路によってその承認された投与量で投与される。
本明細書に詳述される併用療法における薬剤は、同時に又は連続的に投与され得る。併用療法のトリプレットのうちの２つを同時に適用することができ、第３の薬剤を前又は後に投与することができる。例えば、本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＧＤＣ－００７７の投与は、別の薬剤（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）の投与前に行われる。本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＧＤＣ－００７７の投与はフルベストラント又はレトロゾールの投与前に行われ、フルベストラント又はレトロゾールの投与はＣＤＫ４／６阻害剤（例えばパルボシクリブ）の投与前に行われる。別の実施形態では、ＧＤＣ－００７７をパルボシクリブの前又はそれと同時に投与し、フルベストラント又はレトロゾールをその後投与する。
いくつかの実施形態では、ＧＤＣ－００７７は、３，６又は９ｍｇの量で、例えば、１つ又は複数の経口錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＤＣ－００７７を１日９ｍｇの用量で経口投与する。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量で、例えば、経口錠剤で投与される。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、パルボシクリブは、本明細書に記載の三重の併用療法の薬剤として投与される。一実施形態では、パルボシクリブは、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、又は７５ｍｇの量で経口投与される。別の実施形態では、パルボシクリブは、１２５ｍｇの量で経口投与される。別の実施形態では、パルボシクリブは、１００ｍｇの量で経口投与される。さらに別の実施形態では、パルボシクリブは、７５ｍｇの量で経口投与される。そのような実施形態では、パルボシクリブは、各２８日間サイクルの１～２１日目にＱＤ投与される。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、パルボシクリブは添付文書に従って投与される。一実施形態では、パルボシクリブは、本明細書に記載の量で各２８日間サイクルの１～２１日目にＱＤ経口投与される。さらに別の実施形態では、パルボシクリブの量は、初回投与量から変更される（例えば、低減される）。そのような一実施形態では、投与されるパルボシクリブの量は、１２５ｍｇから１００ｍｇに減少し、一実施形態では、さらに７５ｍｇに減少することができる。別の実施形態では、パルボシクリブは、本明細書に記載の投薬レジメンで投与される。
いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、１２５ｍｇの量で、例えば、経口カプセル又は錠剤で投与される。
本明細書に記載の方法の別の実施形態では、フルベストラントは、約５００ｍｇの用量で投与される。本明細書に記載の方法の一実施形態では、フルベストラントは添付文書に従って投与される。一実施形態では、フルベストラントは、二つの別々の２５０ｍｇの筋肉内注射として投与される。別の実施形態では、フルベストラントは、本明細書に記載の投薬レジメンで投与される。そのような一実施形態では、フルベストラントは、最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目並びにその後の各２８日間サイクルの１日目に投与される。
いくつかの実施形態では、フルベストラントは、５００ｍｇの量で、例えば、筋肉内（ＩＭ）注入によって投与される。
本明細書に記載の方法の別の実施形態では、レトロゾールは、約２．５ｍｇの用量で投与される。本明細書に記載の方法の一実施形態では、レトロゾールは添付文書に従って投与される。別の実施形態では、フルベストラントは、本明細書に記載の投薬レジメンで投与される。そのような一実施形態では、レトロゾールは約２．５ｍｇ ＱＤの用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、レトロゾールは、２．５ｍｇの量で、例えば、経口錠剤で投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、２８日間サイクルを含む投薬レジメンに従って適用される本明細書に記載の併用療法を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初の２８日間サイクルとそれに続く追加の２８日間サイクルとを含む投薬レジメンに従って適用される本明細書に記載の併用療法を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初の２８日間サイクルとそれに続く２～１０回の２８日間サイクルとを含む投薬レジメンに従って適用される本明細書に記載の併用療法を含む。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初の２８日間サイクルとそれに続く２～８回の２８日間サイクルとを含む投薬レジメンに従って適用される本明細書に記載の併用療法を含む。本明細書に記載の方法の一実施形態では、投薬レジメンは、最初の２８日間サイクルと、それに続く２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、２～１２、２～１０、２～８、２～６、又は２～４回の２８日間サイクルとを含む。
ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法のさらなる実施形態を本明細書中に提供する。
一実施形態では、組合せの有効性はＰＦＳの関数として測定される。そのような一実施形態では、患者のＰＦＳは、非治療又はＳＯＣ治療と比較して３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０ヶ月、又はそれ以上増加する。一実施形態では、ＰＦＳは、本明細書に記載の併用療法の初回適用後少なくとも６４ヶ月間測定される。別の実施形態では、有効性は、バイオマーカー陰性患者セットと比較可能なバイオマーカー陽性患者セット（例えば、ＰＩＫ３ＣＡを含む本明細書に記載のバイオマーカーパネル）におけるＰＦＳの関数として測定される。
一実施形態では、本明細書で提供される方法による併用療法による治療は、非治療又はＳＯＣ治療と比較可能に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０ヶ月又はそれ以上、患者のＯＳを増加させる。一実施形態では、本明細書で提供される方法による併用療法による治療は、患者のＯＲＲ量を増加させる。別の実施形態では、応答の有効性は、非治療又はＳＯＣ治療と比較可能なＤＯＲの関数として測定される。さらに別の実施形態では、応答の有効性は、非治療又はＳＯＣ治療と比較可能なＣＢＲの関数として測定される。
別の実施形態では、ＴＴＰは、本明細書で提供される方法による併用療法による治療後の患者において増加する。別の実施形態では、ＰＦＳは、本明細書で提供される方法による併用療法による治療後の患者において増加する。本明細書に提供される一実施形態では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法を用いた治療後に、ＣＲを有すると診断される。本明細書に提供される一実施形態では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法を用いた治療後に、ＰＲを有すると診断される。本明細書に提供される一実施形態では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法を用いた治療後に、ＳＤを有すると診断される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、患者は、治癒的療法（例えば、治癒目的での外科的又は放射線療法）に適していない局所進行型乳がん又は転移性乳がん（例えば、組織学的又は細胞学的に確認される）を有する。
いくつかの実施形態では、患者は、アジュバント内分泌治療中又はアジュバント内分泌療法の完了後１２ヶ月以内（アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンを用いる）に疾患の進行を有する。アロマターゼ阻害剤の非限定的な例としては、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤がネオアジュバント療法又はアジュバント療法の一部として含まれていたいくつかの実施形態では、患者は、ネオアジュバント療法又はアジュバント療法のＣＤＫ４／６阻害剤部分の完了から＞１２ヶ月でなければならない進行事象を有する。
本明細書に記載される方法の一実施形態では、患者は、本明細書に記載される併用療法の適用前に、１つ以上のがん療法で治療されている。本明細書に記載の方法の一実施形態では、事前療法は、フルベストラント若しくはレトロゾール及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の患者は、フルベストラント若しくはレトロゾール、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及び／又はＣＤＫ４／６阻害剤で以前に治療されていない。
本明細書中に記載される方法の１つの実施形態において、患者は、１つ又は複数のがん療法（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）に対して抵抗性である本明細書中に記載される乳がんを有する。本明細書に記載される方法の一実施形態では、がん療法に対する耐性は、がんの再発又は難治性のがんを含む。再発とは、治療後の発症元の部位又は新たな部位におけるがんの再現を指し得る。本明細書に記載される方法の一実施形態では、がん療法に対する耐性は、抗がん療法による治療中のがんの進行を含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん療法に対する耐性は、治療に応答しないがんを含む。がんは、治療開始時に耐性を示し得るか、又は治療中に耐性を示すようになり得る。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、がんは、初期段階にあるか、又は後期段階にある。
ＧＤＣ－００７７とＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）の同時投与及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）又はＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）と内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）との組合せに対する腫瘍（例えば、乳がん）の耐性の発生を予防し得る又は遅延させ得る。したがって、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）を含む療法に対する腫瘍（例えば、乳がん）の耐性の発生を予防する又は遅延させる方法であって、本明細書に詳述する併用療法を適用することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む併用療法を適用することを含む、方法、又はＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法を適用することを含む、パルボシクリブを含有する療法に対する腫瘍（例えば、乳がん）の耐性の発生を予防する又は遅延させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、併用療法は、本明細書中に詳述されるような任意の方法に従って適用される。
一実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法の適用前にアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタン）又はタモキシフェンで事前治療されている。そのような一実施形態では、患者は、アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンによる事前治療中に再発したか、又はそのような投与後に疾患進行を示した。そのような一実施形態では、再発又は疾患進行は、アジュバント内分泌療法の最初の１２ヶ月間に観察された。一実施形態では、事前治療は、本明細書に記載の１つ又は複数のアロマターゼ阻害剤によるものであった。別の実施形態では、事前治療はタモキシフェンによるものであった。さらに別のそのような実施形態では、事前治療は、局所進行型乳がん又は転移性乳がんに対するものであった。そのような一実施形態では、本明細書に記載の患者は、レトロゾール、タモキシフェン、アナストロゾール、又はエキセメスタンで前治療されている。別のそのような実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法の適用前にアロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンで３～６年間治療されている。別のそのような実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法の適用前にアロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンで６年間よりも長く治療されている。さらに別の実施形態では、本明細書の患者は閉経後である。別の実施形態では、本明細書の患者は、例えばＲＥＣＩＳＴによって測定される少なくとも１つの測定可能な病変を有する。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、本明細書に記載のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者は、本明細書に記載の併用療法の適用の前に、例えば、乳房温存手術（すなわち、辺縁を有する原発腫瘍を除去することに焦点を合わせる乳腺腫瘍摘出術）又はより広範囲の手術（すなわち、乳房組織のすべてを完全に除去することを目的とした乳房切除術）などの外科的治療を受けていてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の患者は、本明細書に記載の併用療法による治療後に外科的治療を受けることができる。
放射線療法は、術後に残存している顕微レベルのがん細胞を殺滅する目的で、典型的には、乳房／胸壁及び／又は所属リンパ節に術後適用される。乳房温存手術の場合、放射線は残りの乳房組織に、時には所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に照射される。乳房切除術の場合でも、局所再発のリスクが高いと予測される因子があれば、放射線が照射されることがある。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者は、本明細書に記載の併用療法の適用前に放射線療法を受けていてもよい。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、本明細書に記載のホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者は、本明細書に記載の併用療法の適用後に放射線療法を受けていてもよい。
別の実施形態では、患者はＰＩ３Ｋ阻害剤で前治療されていない。さらに別の実施形態では、患者はｍＴＯＲ阻害剤で前治療されていない。さらに別の実施形態では、患者はＡＫＴ阻害剤で前治療されていない。さらに別の実施形態では、患者は、転移性乳がんのための細胞傷害性化学療法レジメンで以前に治療されていない。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の患者は、例えばフルベストラントを含むＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解薬）で以前に治療されたことがない。
本明細書に記載される併用療法を適用することによる、本明細書に記載される患者における、腫瘍増殖を阻害する方法又は腫瘍退縮を生じる方法もまた、本明細書に提供される。
一実施形態では、本明細書に記載の併用療法を適用することによって、本明細書に記載の患者において腫瘍退縮を生成又は改善する方法が本明細書で提供される。
併用治療の開発は、例えば、許容され得る毒性を維持しつつ有効性の改善につながりうる併用療法のための薬剤の選択を含めて、課題を有している。１つの特定の課題は、併用の漸進的な毒性を識別する必要性である。本明細書に記載される方法の一実施形態では、本明細書に記載される併用療法（例えば、ＧＤＣ－００７７、フルベストラント及びパルボシクリブ）は、時差投薬スケジュールを含む投薬レジメンで適用される。一実施形態では、本明細書に記載の併用療法（例えば、ＧＤＣ－００７７、フルベストラント及びパルボシクリブ）は、２８日間サイクルで同時に適用される。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、ＧＤＣ－００７７は、各２８日間サイクルの各日にＱＤ投与され、パルボシクリブは、各２８日間サイクルの１～２１日目にＱＤ投与される。そのような実施形態では、フルベストラントは、本明細書に記載されるように、例えば最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目並びにその後の各２８日間サイクルの１日目に投与される。
本明細書で提供される方法の一実施形態では、ＧＤＣ－００７７及びレトロゾールはそれぞれ、各２８日間サイクルでＱＤ投与され、パルボシクリブは、各２８日間サイクルの１～２１日目にＱＤ投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、試験治療開始前の、１４日以内の、十分な血液学的機能及び臓器機能を有する。
高血糖症を発症するリスクがあるか又は発症する傾向がある患者（例えば、肥満又は前糖尿病患者）では、メトホルミンを投与して患者の高血糖症を管理することができる。したがって、いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者においてホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、ＧＤＣ－００７７、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）及び内分泌療法（例えば、フルベストラント又はレトロゾール）を含む併用療法を患者に適用することを含み、患者がメトホルミンで以前に治療されている方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミン、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントを投与することを含み、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントは、本明細書に詳述される任意の方法に従って投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミン、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールを投与することを含み、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びレトロゾールは、本明細書に詳述される任意の方法に従って投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、メトホルミンの用量又はレジメンは、ＧＤＣ－００７７の投与前の患者において、高血糖症を緩和、安定化、又は消滅するように調整される。これらの実施形態のいくつかにおいて、患者は、ＧＤＣ－００７７の投与前に約１５日間、１日５００ｍｇ～２０００ｍｇ（例えば、５００ｍｇ）のメトホルミンが投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、患者は、ＧＤＣ－００７７の投与後、パルボシクリブ及びフルベストラント又はレトロゾールの投与前の約１５日間、１日５００ｍｇ～２０００ｍｇ（例えば、５００ｍｇ）のメトホルミンが投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラント又はレトロゾールは、本明細書に詳述される投薬レジメンに従って投与される。
バイオマーカー
乳がんは、分子シグネチャーと多種多様な突然変異プロファイルとによって定義される多くの異なるサブタイプを有する異質性疾患である。一実施形態では、患者をＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮ変化状態について試験することができる。一実施形態では、本明細書中に記載される患者は、ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）突然変異、ＰＴＥＮ発現の喪失、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼ触媒サブユニットα（ＰＩＫ３ＣＡ）突然変異、プロテインキナーゼＢα（ＡＫＴ１）突然変異、又はそれらの組合せの１つ又は複数について試験され得る。一実施形態では、ＰＴＥＮ発現の喪失は、ヘミ接合性又はホモ接合性である。別の実施形態では、試験治療の安全性及び有効性と相関している可能性のある要因を特定するために、本明細書に記載される患者の試料を、追加のバイオマーカーについて評価することができる。
本明細書に記載される方法の一実施形態では、ＮＧＳ、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、他の方法、又はそれらの組合せを、本明細書に記載される患者に由来する血液試料及び腫瘍組織から得られたＤＮＡに使用することができる。このような試料を分析して、治験薬への反応を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、治験薬に対する獲得耐性に関連する、又は疾患生物学の知識及び理解を高めることができる、生殖系列（例えば、ＢＲＣＡ１／２）及び体細胞の変化を特定することができる。本明細書中に記載される方法の別の実施形態において、本明細書中に記載される患者は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の活性化（例えば、ＰＩＫ３ＣＡ又はＡＫＴ１における活性化突然変異）、並びに、ＰＴＥＮ（例えば、本明細書中に提供される）における変化によって特徴づけられるがんを有する場合がある。別の実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮが変化した腫瘍状態は、ＮＧＳアッセイ（例えば、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．［ＦＭＩ］）を使用して決定される。保管組織におけるＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１／ＰＴＥＮが変化した状態のレビュー及び応答測定は、継続的に実施することができる。本明細書で提供されるバイオマーカー（例えばＰＴＥＮ）の発現は、例えば免疫組織化学（ＩＨＣ）などの当技術分野で公知の技術を使用して測定することができる。
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）は、上皮がんを有するがん患者の血液中で検出することができ、診断的及び治療的意義を有し得る（Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈら、２０１１）。例えば、腫瘍細胞の突然変異の状態は、ｃｔＤＮＡの単離によって得ることができ（Ｍａｈｅｓｗａｒａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８；３５９：３６６－７７）、ｃｔＤＮＡは、メラノーマにおける治療有効性をモニターするために使用されている（Ｓｈｉｎｏｚａｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；１３：２０６８－７４）。本明細書に記載される患者からの血液試料は、スクリーニング時、最初の腫瘍評価時、及び／又は試験完了／早期終了診察時に収集することができる。一実施形態では、サンプルを使用して、ベースラインでの発癌性遺伝子変化を評価し、ＧＤＣ－００７７、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ）及びフルベストラント又はレトロゾールでの治療後に起こり得る新しい変化の出現について評価する。
略語：
ＡＥ、有害事象；
ＡＵＣ０－２４、０～２４時間での濃度－時間曲線下面積；
ＢＭＩ：肥満度指数；
ＣＤＫ４／６ｉ、サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤；
ＣＩ、信頼区間；
Ｃｍａｘ、最大血清濃度；
ＣＲ、完全奏効；
ｃｔＤＮＡ：循環腫瘍ＤＮＡ；
Ｄ、日；
ＥＣＯＧ、米国東海岸癌臨床試験グループ
ＧＭＲ、幾何平均比；
ＨｂＡ１ｃ、糖化ヘモグロビン；
ＨＥＲ２、ヒト上皮成長因子受容体２；
ＭＡＦ、突然変異対立遺伝子頻度；
ＭＢＣ、転移性乳がん；
ＭＴＤ、最大耐容用量；
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準；
ＰＤ、薬力学的；
ＰｒＤ、進行性疾患；
ＰＩＫ３ＣＡ、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ、触媒サブユニットα；
ＰＫ、薬物動態；
ＰＲ、部分奏効；
ｐｔｓ：患者
ＲＥＣＩＳＴ、固形腫瘍における応答評価基準；
ＳＤ、安定疾患；
ＳＬＤ、最長径の合計；
ＴＲＡＥ、治療関連の有害事象。
実施例１ 異種移植マウスモデルにおけるＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントの有効性
ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びフルベストラントの単独及び組合せの有効性を、雌無胸腺ヌードマウスを使用したＭＣＦ－７（ＰＩＫ３ＣＡ突然変異Ｅ５４５Ｋ、ＥＲ＋）乳癌腫異種移植モデルにおいて行った。
手順
０．３６ｍｇのエストラジオール・ペレットを、肩甲骨の間に、細胞移植の１～３日前に皮下移植する。
１×１０７個のＭＣＦ７腫瘍細胞を含むＣＲ雌ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスを、乳房脂肪パッド中０％マトリゲルｓｃにセットアップする。
細胞注入量は０．１ｍＬ／マウスである。
マウスをエストロゲン毒性の徴候についてモニターする。モニタリングには、ペレット移植後の最初の３～４週間、週に１回の膀胱触診が含まれる。３～４週間後、毒性の徴候が発生し得るので、動物を最低でも週に２回モニターする。モニタリングは、膀胱が肥大しているかどうかを判定するための膀胱触診からなる。肥大すると、膀胱が出現する。動物が自ら排尿することができない場合、膀胱が発現できない場合、又は尿中に血液又は沈殿物がある場合、動物は安楽死させる。
開始日の齢：８～１０週。
腫瘍が１８０～２２０ｍｍ３の平均サイズに達したらペアマッチを行い、治療を開始する。
体重：５／２、次いで終了まで２週間
キャリパー測定：終了まで２週間
任意の有害反応又は死亡は、直ちにＲＭ、ＳＤ、ＲＤ又は施設長に報告する。
３０％超の体重減少の１回の観察又は２５％超の体重減少の３回の連続測定を有する任意の個々の動物を安楽死させる。
２０％超又は１０％超の死亡率の平均体重減少を有する任意の群で投与を停止する。群を安楽死させず、回復することを許容する。２０％を超える体重減少を有する群では、個々の体重減少エンドポイントに当たった個体を安楽死させる。群の治療に関連する体重減少が元の体重の１０％以内に回復した場合は、より低い用量又はより低い頻度の投与スケジュールで投与を再開し得る。非治療の体重％回復に対する例外は、場合によって許容され得る。
エンドポイントＴＧＤ。動物を個別にモニタリングする。実験のエンドポイントは、２０００ｍｍ３の腫瘍体積又は４５日のいずれか早い方である。応答者をより長く追跡することができる。エンドポイントに達したら、動物をＳＯＰごとに安楽死させる。
投与溶液の調製
０．５％メチルセルロース中のＧＤＣ－００７７の溶液：ＤＩ水中０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０を室温で毎日調製し、４℃で保存した。
０．５％メチルセルロース中のパルボシクリブの溶液：ＤＩ水中０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０を室温で毎週調製し、４℃で保存した。
トウモロコシ油中、１０％エタノール中のフルベストラント溶液を室温で毎週調製し、４℃で保存した。
使用したビヒクルは０．５％メチルセルロースであった：ＤＩ水中０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０。
投薬：
投与前に製剤を室温に平衡化させる。
ＧＤＣ－００７７の用量をＭＴＤによって決定した。
パルボシクリブ、次いでフルベストラント、次いでＧＤＣ－００７７を投与する（互いに直後に）。フルベストラントを投与しない日に、パルボシクリブを最初に投与し、直後にＧＤＣ－００７７を投与する。
ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ及びビヒクルの投与量は１０ｍＬ／ｋｇ（０．２００ｍＬ／２０ ｇマウス）であり、体重に応じて調整した。
フルベストラントの投与量は０．２ｍＬ／マウスであり、体重について調整しなかった。
結果
ＧＤＣ－００７７及びパルボシクリブを経口胃管栄養法によって１日１回投与し、フルベストラントを２００ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／マウス）で週に１回皮下（ｓ．ｃ．）投与した。一組の実験において、各マウス（Ｎ＝１２）に、２５ｍｇ／ｋｇ（経口、ＱＤ）のＧＤＣ－００７７（Ｇ）を２１日間、５０ｍｇ／ｋｇ（経口、ＱＤ）のパルボシクリブ（Ｐ）を２１日間、及び２００ｍｇ／ｋｇ（皮下、毎週）のフルベストラント（Ｆ）を３週間投与した。それぞれの単剤（Ｐ、Ｆ、及びＧ）、二重の組合せ（Ｐ＋Ｆ、Ｇ＋Ｆ、及びＧ＋Ｐ）及び三重の組合せ（Ｇ＋Ｐ＋Ｆ）の効果を図１に示す。腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）、ＣＲ及びＰＲを表１に列挙する。結果は、ＧＤＣ－００７７が、ＭＣＦ－７ ＰＩＫ３ＣＡ突然変異Ｅ５４５Ｋ ＥＲ＋乳癌腫異種移植マウスモデルにおいてパルボシクリブ及びフルベストラントの有効性を増強することを示す。三重の組合せはまた、より多くのＰＲを示した。すべての薬物治療及び組合せは、体重に基づいて許容された。
Figure 2023504436000006
しかしながら、５０ｍｇ／ｋｇの１日用量のＧＤＣ－００７７では、三重の組合せは、有意な体重減少によって示されるように毒性をもたらした（図２）。
実施例２ ＧＤＣ－００７７の用量漸増試験
局所進行型乳がん又は転移性のＰＩＫ３ＣＡ突然変異体固形腫瘍を有する患者において、経口毎日ＧＤＣ－００７７単独療法及び他の療法と組み合わせた第Ｉ相用量漸増試験を行った。
試験デザイン
３＋３デザインの非盲検第Ｉ相用量漸増。
ＧＤＣ－００７７を６、９又は１２ｍｇで毎日（ＱＤ）経口投与した。
主な目的は、最大耐容用量（ＭＴＤ）及び／又は推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定し、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異固形腫瘍を有する患者におけるＧＤＣ－００７７の安全性を評価することであった。
主要な適格基準：腫瘍組織又はｃｔＤＮＡにおけるＰＩＫ３ＣＡ突然変異；空腹時血糖≦１４０ｍｇ／ｄＬ；ＨｂＡ１ｃ＜７％。
単回投与薬物動態（ＰＫ）を評価するために、サイクル１の１日目の初回投与の４８時間後まで頻繁な採血を行った。１日１回の投薬をサイクル１の８日目から開始し、定常状態でのＰＫを評価するための採血をサイクル１の１５日目に行った。
予備抗腫瘍活性を評価するために、スクリーニング時及び８週間ごとにＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって腫瘍評価を実施した。臨床的有用率は、完全若しくは部分奏効、又は２４週間以上持続する疾患安定として定義された。
薬力学的活性を、試験前及び試験中（２週間の毎日のＧＤＣ－００７７治療後）にＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、免疫組織化学（ＩＨＣ）による腫瘍生検、及びｃｔＤＮＡ試料（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＡＣＴによる）で評価した。
結果
臨床的カットオフの時点で、２０名の患者が登録され、単剤ＧＤＣ－００７７で治療された。結腸直腸がんを有する１名の男性患者を除いて、すべての患者は女性であり、ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ ２－）乳がんを有していた。年齢中央値は６５歳（４１～７７歳）であり、１１名の患者（５５％）がベースライン時にＥＣＯＧ ０を有していた。全体で５名の患者（２５％）が肥満（ＢＭＩ≧３０）であったが、１２ｍｇコホートでは２名の患者（５０％）が肥満であった。
転移状況における以前のがん治療の数の中央値は３（１～１２）であった。１５名（７５％）の患者が、転移状況において化学療法で以前に治療されていた。
ＧＤＣ－００７７治療期間の中央値は３．８ヶ月（範囲１．１～１７．５）であり、ＧＤＣ－００７７累積用量強度は９７％であった。
すべての患者は、疾患進行（Ｘ線撮影又は臨床）のために治療を中止した。
結果－安全性
最も頻度の高い有害事象（ＡＥ）及び治療関連（ＴＲ）ＡＥを表２に示す。
Figure 2023504436000007
用量制限毒性が１２ｍｇで２名の患者で生じた（１名はグレード４の高血糖、１名はグレード３の疲労が５日間続いた）。ＧＤＣ－００７７のＭＴＤは、９ｍｇ ＱＤで確立された。
グレード３以上のＴＲＡＥは、高血糖症（４名の患者、２０％）、並びに、リンパ球減少症、疲労、吐き気、体重減少及び無力症（１名の患者、各５％）であった。
ＡＥは、６名の患者（３０％；ＭＴＤを超えた１２ｍｇ用量レベルで治療された３名の患者を含む）において用量減少をもたらし、高血糖及び悪心を含んでいた。
高血糖は最も頻度の高いＴＲＡＥであり、経口抗高血糖薬（最も一般的には１１名の患者においてメトホルミン）で管理可能であった。口内炎（口内炎、粘膜炎症、口腔潰瘍形成、舌炎、口唇潰瘍形成、口蓋潰瘍形成、及び舌潰瘍形成を含む；全グレード１）は、一般に、局所コルチコステロイド治療（すなわち、デキサメタゾンのマウスウォッシュ）に応答した。発疹（発疹、斑状丘疹状皮疹、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、及び全身性発疹を含む）が３名の患者（１５％）で発生した（１名は無関係なグレード２であったが、それ以外はすべてグレード１）。治療に関連する高グレード胃腸毒性は報告されなかった（治療に関連する下痢事象はすべてグレード１～２であった）。大腸炎は報告されなかった（試験治療で５ヶ月以上治療された９名の患者）。
結果－薬物動態
ＧＤＣ－００７７の血漿曝露は、単回投与及び複数回投与後に比例して増加した。
ＧＤＣ－００７７の単回投与後の平均半減期（ｔ１／２）は１８．１時間であった。
連続１日１回投与では、観察されたｔ１／２及び投与頻度と一致して約１．３～３．１倍の蓄積があった。
単回投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、ＭＴＤ（９ｍｇ）での定常状態と同様に、ＰＫ変動が小さかった（％ＣＶ約２０％）。
結果－臨床活性
全体として、部分奏効（ＰＲ）が５名の患者において認められ（最良総合応答率：２５％、全応答者が少なくとも３ラインの事前転移療法を有していた）、確認されたＰＲが４名の患者において認められた（確認された総合応答率：２０％）。
測定可能な疾患を有する１９名の患者の中で、最良総合応答率は２６％であり、確認された総合応答率は２１％であった。
臨床的有用率は４５％（２０名の患者のうち９名）であった。
単剤抗腫瘍活性を図３に示す。ｐ１１０α突然変異：ＫＩＮ＝キナーゼドメイン（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＨＥＬ＝らせんドメイン（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；Ｍｕｌ＝複数の突然変異；Ｏ＝その他：Ｎ３４５Ｋ。
結果－薬力学
ベースライン及び２週間の毎日のＧＤＣ－００７７後のＦＤＧ－ＰＥＴスキャンは、評価されたすべての用量レベルで代謝応答を示した。
ＰＩ３Ｋ経路活性の低下が、リンタンパク質についてＩＨＣによって評価された対になった腫瘍生検において認められた。
ｃｔＤＮＡ ＰＩＫ３ＣＡ突然変異対立遺伝子頻度の減少は、大部分の検体において経時的に観察された。
結論
経口ｐ１１０α選択的突然変異分解阻害剤ＧＤＣ－００７７の単剤用量漸増試験は、管理可能な安全性プロファイルを示し、１日１回９ｍｇのＭＴＤを同定した。
ＰＫ分析は、線形ＰＫプロフィールを示し、毎日の投与が支持された。
抗腫瘍活性は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する腫瘍を有する患者において２１％の総合応答率で有望な予備的結果を示した。
薬力学的調節は、ＦＤＧ－ＰＥＴによる腫瘍、ＩＨＣによる腫瘍生検、及びｃｔＤＮＡ動態において観察された。
実施例３ ＧＤＣ－００７７／パルボシクリブ／レトロゾール併用による臨床研究
経口毎日ＧＤＣ－００７７を単独並びに内分泌療法及び標的療法と組み合わせた非盲検第Ｉ相用量漸増試験が進行中である。
試験デザイン
ＧＤＣ－００７７を、レトロゾールと共に６又は９ｍｇで（Ｇ＋Ｌ）、又はパルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせて３、６又は９ｍｇで（Ｇ＋Ｐ＋Ｌ）、毎日（ＱＤ）経口投与した。
レトロゾールを、２．５ｍｇでＱＤ経口投与した。パルボシクリブを、２８日間サイクルで、１～２１日目に１２５ｍｇでＱＤ経口投与し、その後７日間休薬した。両方とも投薬ラベルに従って投与した。
主要な適格基準：腫瘍組織又はｃｔＤＮＡにおけるＰＩＫ３ＣＡ突然変異；空腹時血糖≦１４０ｍｇ／ｄＬ、ＨｂＡ１ｃ＜７％。用量拡大のために、以前のＣＤＫ４／６阻害剤を禁止し（Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群のみ）、最大１回の以前の転移性化学療法を可能にした（両群）。
治験責任医師の評価ごとに抗腫瘍活性を評価するための、スクリーニング時及び８週間ごとのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による腫瘍評価。臨床的有用率（ＣＢＲ）は、完全若しくは部分奏効、又は２４週間以上持続する疾患安定として定義された。
薬力学的活性を、試験前及び試験中（２週間の毎日のＧＤＣ－００７７治療後）に、免疫組織化学（ＩＨＣ）による腫瘍生検、及びｃｔＤＮＡ試料（Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＡＣＴによる）で評価した。
結果
臨床的カットオフの時点で、３７名の患者がＧ＋Ｌに登録し、３３名の患者がＧ＋Ｐ＋Ｌに登録した。
すべての患者は、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する閉経後の女性であった。年齢中央値は、Ｇ＋Ｌでは５８歳（４３～７９歳）、Ｇ＋Ｐ＋Ｌでは５７歳（３７～８０歳）であった。０のＥＣＯＧは、Ｇ＋Ｌのうち２５名の患者（６８％）及びＧ＋Ｐ＋Ｌのうち２０名の患者（６１％）で報告された。８名の患者をＧ＋Ｌに登録し（２２％）、１０名の患者をＧ＋Ｐ＋Ｌに登録し（３０％）、ＢＭＩ≧３０（肥満）であった。
転移状況における以前のがん治療の数の中央値は、Ｇ＋Ｌでは３（０～１１）であり、Ｇ＋Ｐ＋Ｌでは２（０～４）であった。
転移状況において以前の化学療法で治療された患者の数：Ｇ＋Ｌでは１８名の患者（４９％）であり、Ｇ＋Ｐ＋Ｌでは１４名の患者（４２％）。
ＧＤＣ－００７７治療期間の中央値は、Ｇ＋Ｌ群で３．７ヶ月（範囲０．２～１７．３）、Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群で１１．５ヶ月（範囲１．３～２３．９）であり、ＧＤＣ－００７７累積用量強度は両群で９８％であった。レトロゾール累積用量強度はＧ＋Ｌで１００％及びＧ＋Ｐ＋Ｌで９９％であった。パルボシクリブ累積用量強度はＧ＋Ｐ＋Ｌで８６％であった。
７０名の患者のうち５１名が主に疾患進行のために治療を中止した；Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群ではグレード３の高血糖のために１名が中止した（Ｇ＋ＬではＡＥによる中止なし）。
結果－安全性
最も頻度の高い治療関連（ＴＲ）ＡＥ及びグレード３～４のＴＲＡＥを、Ｇ＋Ｌについては表３に、Ｇ＋Ｐ＋Ｌについては表４に示す。
Figure 2023504436000008
Figure 2023504436000009
Ｇ＋Ｌ群ではグレード４のＴＲＡＥは報告されず、Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群ではグレード４のＴＲＡＥは好中球減少症（６名の患者、１８％）及び低リン酸血症（１名の患者、３％）を含んでいた。
９ｍｇ ＱＤまでのＧＤＣ－００７７用量では、いずれの組合せでも用量制限毒性は報告されなかった。
高血糖は、経口抗高血糖薬で管理可能であった。その結果、Ｇ＋Ｌ群では９名（２４％）の患者でＧＤＣ－００７７の用量中断及び２名（５％）の患者でＧＤＣ－００７７の用量減少がもたらされ、Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群では８名（２４％）の患者及び１名（３％）の患者であった。
好中球減少症は、パルボシクリブ＋内分泌療法による研究から公表されたデータと類似していた（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１６）。その結果、１０名（３０％）の患者でパルボシクリブの用量が中断され、１２名（３６％）の患者でパルボシクリブの用量が減少した。
口内炎（口内炎、粘膜炎症、口腔潰瘍形成、舌炎、口唇潰瘍形成、口蓋潰瘍形成、及び舌潰瘍形成を含む）は、デキサメタゾンのマウスウォッシュによる治療に応答した。
発疹（発疹、斑状丘疹状皮疹、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、及び全身性発疹を含む）は、Ｇ＋Ｌ群では４名の患者（１１％）で発生し（１名の患者［３％］で関連した）、Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群では１１名の患者（３３％）で発生した（９名の患者［２７％］で関連した）。すべてグレード１であった。
結果－臨床活性
Ｇ＋Ｌ群では、ＰＲが６名の患者で報告され（最良総合応答率：１６％）、確認されたＰＲが３名の患者で報告され（確認されたＯＲＲ：８％）、ＣＢＲが１３名の患者（３５％）で報告された（図４）。＊ｐ１１０α突然変異：ＫＩＮ＝キナーゼドメイン（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＨＥＬ＝らせんドメイン（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；Ｍｕｌ＝複数の突然変異；Ｏ＝その他：Ｎ３４５Ｋ。＊＊以前のＡＩ＝以前のアロマターゼ阻害剤；Ａ＝アジュバント；Ｍ＝転移性の状況、Ｂ＝アジュバント及び転移性の両方。紫色の四角は、６ヶ月よりも長い治療を示す。
測定可能な疾患を有する３１名の患者の中で、最良総合応答率は１９％であり、確認されたＯＲＲは１０％であった（１名の患者はベースライン後の腫瘍評価を有していなかった）。
Ｇ＋Ｐ＋Ｌ群では、ＰＲが１５名の患者で報告され（最良総合応答率：４６％）、確認されたＰＲが１３名の患者で報告され（確認されたＯＲＲ：３９％）、ＣＢＲが２６名の患者（７９％）で報告された（図５）。＊ ｐ１１０α突然変異：ＫＩＮ＝キナーゼドメイン（Ｈ１０４７、Ｍ１０４３）；ＨＥＬ＝らせんドメイン（Ｅ５４５、Ｅ５４２、Ｑ５４６）；Ｍｕｌ＝複数の突然変異；Ｏ＝その他：Ｎ３４５Ｋ。＊＊ 以前のＡＩ＝以前のアロマターゼ阻害剤；Ａ＝アジュバント；Ｍ＝転移性の状況、Ｂ＝アジュバント及び転移性の両方。紫色の四角は、６ヶ月よりも長い治療を示す。
測定可能な疾患を有する２５名の患者の中で、最良総合応答率は６０％であり、確認されたＯＲＲは５２％であった。
結果－薬物動態
予備的な結果は、ＧＤＣ－００７７の血漿曝露がこの試験における単剤群と併用群の間で同様であることを示した。
同様に、ＧＤＣ－００７７と組み合わせて投与したパルボシクリブ及びレトロゾールの薬物動態は、文献に報告されているこれらの薬剤の単剤ＰＫに匹敵する。
この試験で投与されたＧＤＣ－００７７と併用薬（パルボシクリブ及びレトロゾール）との間に薬物－薬物相互作用はなかった。
結果－薬力学
対の腫瘍生検において、ＰＩ３Ｋ経路エフェクタ（ｐＡＫＴ、ｐＳ６）の堅固なＰＤ下方制御が観察された。
ｃｔＤＮＡによるＰＩＫ３ＣＡ突然変異対立遺伝子頻度は、利用可能な試料の大部分においてサイクル１の１日目とサイクル１の１５日目との間で減少した。
結論
パルボシシリブ有り又は無しでレトロゾールと組み合わせたＧＤＣ－００７７のこの第Ｉｂ相試験は、９ｍｇの単剤推奨第ＩＩ相用量のＧＤＣ－００７７と標準用量のレトロゾール及びパルボシクリブとを組み合わせた管理可能な安全性プロファイルを実証した。
ＧＤＣ－００７７、パルボシクリブ又はレトロゾールを組み合わせて投与した場合、それらの単剤ＰＫと比較して、ＰＫ ＤＤＩは観察されなかった。
有望な予備抗腫瘍活性が、３、６及び９ｍｇのＧＤＣ－００７７用量で、両方の組合せで観察され、ＯＲＲはＧ＋Ｌ群で１０％及びＧ＋Ｐ＋Ｌ群で５２％であった。
薬力学的調節は、ＩＨＣによる腫瘍生検、及びｃｔＤＮＡ動態において観察された。
実施例４ ＧＤＣ－００７７／フルベストラント併用による臨床研究
フルベストラントと組み合わせた経口毎日ＧＤＣ－００７７の非盲検第Ｉ／Ｉｂ相試験が進行中である。
試験デザイン
ＧＤＣ－００７７を、各２８日間サイクルの１～２８日目に１日１回９ｍｇで経口投与した。フルベストラント（Ｆ）を、サイクル１の１日目及び１５日目、並びにその後の各サイクルの１日目に、耐えられない毒性又は疾患進行まで、５００ｍｇで筋肉内投与した。
安全性（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ４）、ＰＫ、及び予備抗腫瘍活性（臨床的有用率［ＣＢＲ］：２４週間以上のＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１疾患安定、部分奏効［ＰＲ］、又は完全奏効）を評価した。ＧのＰＫに対する標準的な高脂肪食の効果を、単回投与後に定常状態で評価した。循環腫瘍（ｃｔ）ＤＮＡ試料を使用して、関連するシグナル伝達及び薬力学（ＰＤ）バイオマーカーを評価した。
結果
臨床的カットオフの時点で、２０名の患者がＧ＋Ｆ群の食品効果部分に登録された。
すべての患者は、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを有する閉経後の女性であった。年齢中央値５４．５歳（範囲：３１～８５歳）；１７名の患者（８５％）がＥＣＯＧ ０を有し；７名の患者（３５％）がＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２及び／又はＨｂＡ１ｃ≧５．７％を有し（必要な適格基準はＨｂＡ１ｃ＜７％）；１５名の患者（７５％）が転移性乳がんのための２つ以上の先行治療ラインを有し；９名の患者（４５％）が転移環境において１回の先行化学療法で以前に治療されていた。
安全性
このカットオフにおける２０名の患者の中で、ＧＤＣ－００７７治療期間の中央値は５．９（範囲１．７～１７．８）ヶ月であり、累積用量強度は９８％であった。有害事象（ＡＥ）は、３名の患者（１５％）において用量減少をもたらした。
最も一般的な治療関連（ＴＲ）ＡＥ（≧４名の患者、２０％）は、高血糖（１１名、５５％）、下痢（１０名、５０％）、口内炎（群用語：口内炎、粘膜炎症及び口腔潰瘍形成；９名、４５％）、悪心（８名、４０％）、食欲不振（７名、３５％）、味覚異常、疲労及び筋攣縮（それぞれ、４名、２０％）であった。
グレード３以上のＴＲＡＥは、高血糖症、悪心、リンパ球減少症、高アミラーゼ血症及び高脂血症であった（各１名、５％）。
薬物動態
フルベストラントと組み合わせたＧＤＣ－００７７のＰＫは、単剤ＰＫと同様であった。絶食状態又は摂食状態での投与後に、同等のＧＤＣ－００７７曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）が観察された。
臨床活性
１７名の患者（８５％）が治療を中止したが、これはすべてＸ線撮影／臨床疾患の進行によるものであった。全体として、測定可能な疾患を有する５／１４の患者がＰＲを有し（３６％；２名は以前にＦを投与され；４名は以前にＣＤＫ４／６ｉを投与された）、そのうち２名の患者（１４％）が確認されたＰＲを有していた（図６）。臨床的有用率（ＣＢＲ）は６０％（１２／２０の患者）であった。
薬力学
ほとんどの患者は、治療中にｃｔＤＮＡ ＰＩＫ３ＣＡ突然変異対立遺伝子頻度の減少を示した（対のｃｔＤＮＡデータは示さず）。
結論
ＧＤＣ－００７７＋フルベストラントは、管理可能な安全性プロファイル、ＧＤＣ－００７７単独と同様のＰＫ、予備抗腫瘍活性、及びｃｔＤＮＡ中のＰＩＫ３ＣＡ突然変異対立遺伝子頻度のＰＤ調節を示した。食物の存在は、単回後又は定常状態においてＧＤＣ－００７７吸収の速度又は程度に有意に影響しなかった。
実施例５ イナボリシブ／パルボシクリブ／フルベストラント併用による第１相臨床試験
ＨＲ＋／ＨＥＲ２－、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異乳がんを有する患者において、イナボリシブ（ＧＤＣ－００７７）単独及び内分泌療法±パルボシクリブと組み合わせた第Ｉ／Ｉｂ相試験が進行中である（ＮＣＴ０３００６１７２）。
試験デザイン
Ｅ群及びＦ群において、イナボリシブ９ｍｇを１日１回経口投与＋パルボシクリブ１２５ｍｇを２１／２８日＋フルベストラント５００ｍｇを２８日間サイクルの１日目（及びサイクル１の１５日目）に筋肉内投与で、耐えられない毒性又は疾患進行まで投与した。
Ｆ群では、患者は肥満及び／又は前糖尿病であった（肥満度指数≧３０ｋｇ／ｍ２及び／又はヘモグロビンＡ１ｃ≧５．７％）。またＥ群と同様に、サイクル１の１日目ではなく１５日目にイナボリシブを開始する前に、サイクル１の１日目に５００ｍｇから開始し、１日２０００ｍｇ以下のメトホルミンを患者に投与した。
さらなる重要な適格基準には、閉経前／閉経後の状態、地域又は中央の腫瘍試験によるＰＩＫ３ＣＡｍｕｔ腫瘍、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス・ステータス０～１、以前のＰＩ３Ｋ又はＣＤＫ４／６阻害剤（ＣＤＫ４／６ｉ）療法なし、及びＥ群について以前の化学療法≦１（以前のＣＤＫ４／６ｉ療法又はＦ群について化学療法に対する制限なし）が含まれた。投薬又はヘモグロビンＡ１ｃ＞７％を必要とする糖尿病を有する患者は除外した。
ＰＩＫ３ＣＡｍｕｔ対立遺伝子頻度を、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＡＣＴ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して、連続血漿収集からの循環腫瘍（ｃｔ）ＤＮＡにおいて評価した。
患者
臨床的カットオフの時点で、３６名の患者：Ｅ群２０名及びＦ群１６名が登録された。Ｆ群では登録が継続していた。ベースライン特性を表５に示す。
Figure 2023504436000010
１６名の患者（４４％）が治療を中止した：１４名は放射線写真による疾患進行のため（Ｅ群で５名、Ｆ群で９名）；１名は有害事象のため（ＡＥ；Ｆ群における治療に関連するグレード２の脂腺炎）；１名は撤退した（Ｆ群）。
安全性
グレード１の発疹（群用語：発疹、斑状丘疹状皮疹、ざ瘡様皮膚炎として定義される）が、Ｅ群では２名の患者（１０％）で報告され、Ｆ群では１名の患者（６．３％）で報告された。
高血糖は、Ｅ群の８名の患者（４０％）及びＦ群の９名（５６％）では抗高血糖剤（メトホルミンに加えて）によって、Ｅ群の５名の患者（２５％）及びＦ群の９名（５６％）ではイナボリシブ用量変更によって管理した。Ｆ群の３名の患者（１９％）は、イナボリシブの用量減少を必要とした（Ｅ群ではなし）。肥満患者及び／又は前糖尿病患者におけるメトホルミンによる前治療にもかかわらず、Ｆ群の７名の患者（４４％）においてグレード３～４の高血糖症が観察された（表６）。
口内炎（群用語）は、両群にわたって６７％の患者（２４／３６）で報告され、大部分がデキサメタゾン洗口剤で管理された（大部分の症例において予防としてではなく治療として使用された）。
好中球減少症は、Ｅ群の１２名（６０％）及びＦ群の２名（１３％）でパルボシクリブの用量変更（中断及び／又は減少）により管理された。Ｅ群の３名の患者（１５％）はパルボシクリブの用量減少を必要とした（Ｆ群ではなし）。
グレード５のＡＥはいずれの群においても報告されなかった。
Figure 2023504436000011
臨床活性
Ｅ群及びＦ群における抗腫瘍活性のウォーターフォールグラフをそれぞれ図７及び図８に示す。全体として、測定可能な疾患を有する患者のうち：１５名の患者のうち６名（４０％）がＥ群において部分奏効（ＰＲ）を有し、２／１５の患者（１３％）がＦ群においてＰＲを有していた（両方とも以前のフルベストラントを受けていた）。すべて、確認されたＰＲであった。臨床的有用率（２４週間以上の疾患安定、ＰＲ又は完全奏効［ＣＲ］と定義される）は５８％（２１／３６の患者：Ｅ群で１２名；Ｆ群で９名）であった。ベースラインで評価のみ可能な疾患を有するＥ群の１名の患者はＣＲを有していた。
薬物動態
パルボシクリブ＋フルベストラントと組み合わせたイナボリシブの薬物動態は、単剤イナボリシブの薬物動態と類似していた。
イナボリシブと、投与された同時療法（パルボシクリブ及びフルベストラント［及びメトホルミン］）との間に薬物間相互作用はなかった。
薬力学
ＰＩＫ３ＣＡｍｕｔ対立遺伝子頻度のｃｔＤＮＡ分析からのデータは限られていたが、ＰＩＫ３ＣＡｍｕｔ対立遺伝子頻度の低下が、疾患安定又はＰＲを経験している一部の患者において経時的に観察された。
結論
この第Ｉ／Ｉｂ相試験は、９ｍｇの単剤推奨用量のイナボリシブを標準用量のパルボシクリブ＋フルベストラントと組み合わせた場合の管理可能な安全性プロファイルを示しし、予想外の安全性シグナルはなく、イナボリシブ単独と同様の薬物動態を示した。Ｆ群に登録された肥満患者及び／又は前糖尿病患者では、イナボリシブの前にメトホルミンを開始したにもかかわらず、高血糖症が頻繁に起こった。
４０％の応答率の有望な予備抗腫瘍活性がＥ群で観察された（Ｆ群では１３％）。ＰＩＫ３ＣＡｍｕｔ対立遺伝子頻度の調節についてのデータは限られていた。
実施例６ イナボリシブ／パルボシクリブ／フルベストラント併用による第３相臨床試験
ＰＩＫ３ＣＡ突然変異ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者であって、その疾患がアジュバント内分泌療法の治療中又は完了から１２ヶ月以内に進行し、転移性疾患に対する以前の全身療法を受けていない患者において、プラセボ＋パルボシクリブ及びフルベストラントと比較した、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたイナボリシブ（ＧＤＣ－００７７）の有効性、安全性及び薬物動態を評価するために、多施設の国際的な第ＩＩＩ相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を設計する。
群及び介入
実験群Ａ：ＧＤＣ－００７７＋パルボシクリブ＋フルベストラント
参加者に以下を投与する：（ａ）各２８日間サイクルの１～２８日目の経口ＧＤＣ－００７７；（ｂ）各２８日間サイクルの１～２１日目の経口パルボシクリブ；（ｃ）およそ４週間毎の筋肉内（ＩＭ）フルベストラント。
プラセボ比較群：プラセボ＋パルボシクリブ＋フルベストラント
参加者に以下を投与する：（ａ）各２８日間サイクルの１～２８日目の経口プラセボ；（ｂ）各２８日間サイクルの１～２１日目の経口パルボシクリブ；（ｃ）およそ４週間毎の筋肉内（ＩＭ）フルベストラント。
評価項目
主要評価項目：
１．無増悪生存率（ＰＦＳ）
［時間枠：ランダム化から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までのいずれか早い方（最長６年）］
副次的評価項目：
２．客観的応答率（ＯＲＲ）
［時間枠：最長６年］
３．最良総合応答率（ＢＯＲ）
［時間枠：最長６年］
４．応答期間（ＤＯＲ）
［時間枠：ＣＲ又はＰＲの最初の発生から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までのいずれか早い方（最長６年）］
５．臨床的有用率（ＣＢＲ）
［時間枠：最長６年］
６．全生存期間（ＯＳ）
［時間枠：ランダム化から任意の原因による死亡まで（最長６年）］
７．疼痛の悪化までの時間（ＴＴＤ）
［時間枠：治療：サイクル１～３の１日目、次いで、治療中止まで１サイクルおきの１日目。治療後：２年間は８週間ごと、その後は１２週間ごとに、試験終了まで（最長６年間）］
８．身体機能のＴＴＤ
［時間枠：治療：サイクル１～３の１日目、次いで、治療中止まで１サイクルおきの１日目。治療後：２年間は８週間ごと、その後は１２週間ごとに、試験終了まで（最長６年間）］
９．役割機能のＴＴＤ
［時間枠：治療：サイクル１～３の１日目、次いで、治療中止まで１サイクルおきの１日目。治療後：２年間は８週間ごと、その後は１２週間ごとに、試験終了まで（最長６年間）］
１０．全般的健康のＴＴＤ
［時間枠：治療：サイクル１～３の１日目、次いで、治療中止まで１サイクルおきの１日目。治療後：２年間は８週間ごと、その後は１２週間ごとに、試験終了まで（最長６年間）］
１１．有害事象を有する参加者の割合
［時間枠：ランダム化から試験終了まで（最長６年間）］
１２．ＧＤＣ－００７７の血漿濃度
［時間枠：ベースラインから試験終了までの所定の間隔（最長６年）］
１３．パルボシクリブの血漿濃度
［時間枠：ベースラインから試験終了までの所定の間隔（最長６年）］
１４．フルベストラントの血漿濃度
［時間枠：ベースラインから試験終了までの所定の間隔（最長６年）］
適格性
試験の一実施形態では、１８歳以上の患者；すべての性別（性別ベースではない）が許容される。健常なボランティアは許容されない。対象集団の選択基準及び除外基準は以下のとおりである。
選択基準
・ ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんの確定診断
・ 治癒的療法に適していない転移性又は局所進行型の疾患
・ アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンを用いたアジュバント内分泌治療中又はアジュバント内分泌療法の完了後１２ヶ月以内に疾患の進行。
・ 閉経前／閉経期周辺の場合、サイクル１の１日目の前に少なくとも２週間ＬＨＲＨアゴニスト療法を受ける
・ バイオマーカーの適格性の確認（特定の試験によるＰＩＫ３ＣＡの特定の突然変異（複数可）の検出）
・ 新鮮な又は保管された腫瘍組織検体を提供する同意
・ 固形腫瘍における応答評価基準バージョン１．１；「骨のみ」による測定可能な疾患 の疾患は、測定可能であると考えられても適格ではない
・ 米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンス・ステータス０又は１
・ 平均余命＞６ヶ月
・ 試験治療開始前の、１４日以内の、十分な血液学的機能及び臓器機能：
除外基準
・異形成の乳がん
・ 軟髄膜疾患又は癌腫性髄膜炎の任意の病歴
・ 転移性乳がんに対する任意の先行全身療法
・ フルベストラント又は任意の選択的エストロゲン受容体分解剤による以前の治療
・ 任意のＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ若しくはｍＴＯＲ阻害剤、又は
作用機序がＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路を阻害することである任意の薬剤による以前の治療
・ 試験エントリ時に継続的な全身治療を必要とする２型糖尿病
；又は１型糖尿病の任意の病歴
・ 既知及び未治療又は活動性ＣＮＳ転移。治療された
ＣＮＳ転移の病歴を有する患者は適格である
・ いずれかの眼における活動性の炎症状態又は感染状態、又は、
試験治療期間中に手術を必要とすると予想される任意の眼の状態
・ 症候性活動性肺疾患、又は毎日の酸素補給を必要とする
・ 炎症性腸疾患又は活動性腸炎症の病歴
・ 試験エントリ前２週間以内の抗がん療法
・ ランダム化前４週間以内の治験薬（複数可）
・ 骨髄又は造血幹細胞の２５％以上に対する以前の放射線療法
又は骨髄移植
・ 慢性コルチコステロイド療法又は免疫抑制剤
・ 妊娠中、授乳中若しくは母乳を与えている、又は
試験中又は試験治療の最終投与後６０日以内に妊娠を意図している
・ サイクル１の１日目より前２８日以内の
主要な外科的治療又は重大な外傷性損傷
追加の実施形態Ａ
実施形態Ａ１．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せであって、該組合せは、
（ｉ）イナボリシブと、
（ｉｉ）パルボシクリブと、
（ｉｉｉ）フルベストラントと
を含み、
上記併用療法は、２８日間サイクルにわたって投与される。
実施形態Ａ２．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せであって、該組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
実施形態Ａ３．投薬レジメンが、以下を含む１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含む、実施形態Ａ２による使用のための組合せ：
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブを投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１日目にフルベストラントを投与すること。
実施形態Ａ４．イナボリシブが９ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ５．イナボリシブが経口錠剤で９ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ４に記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ６．パルボシクリブが、経口カプセル又は錠剤で１２５ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ１～Ａ５のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ７．フルベストラントが筋肉内（ＩＭ）注入によって５００ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ１～Ａ６のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ８．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せであって、該組合せは、
（ｉ）イナボリシブと、
（ｉｉ）パルボシクリブと、
（ｉｉｉ）レトロゾールと
を含み、
上記併用療法は、２８日間サイクルにわたって適用される。
実施形態Ａ９．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんの治療に使用するための組合せであって、該組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
実施形態Ａ１０．投薬レジメンが、以下を含む１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含む、実施形態Ａ９による使用のための組合せ：
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブを投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールを投与すること。
実施形態Ａ１１．イナボリシブが３、６又は９ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ８～Ａ１０のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１２．イナボリシブが９ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ１１に記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１３．イナボリシブが経口錠剤で９ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ１２に記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１４．パルボシクリブが、経口カプセル又は錠剤で１２５ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ８～Ａ１３のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１５．レトロゾールが経口錠剤で２．５ｍｇの量で投与される、実施形態Ａ８～Ａ１４のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１６．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者において腫瘍成長を阻害するか又は腫瘍退縮を生じ／増大させるための、実施形態Ａ１～Ａ１５のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１７．患者が、治癒的療法に適していない局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する、実施形態Ａ１～Ａ１６のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１８．患者が、アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンを用いたアジュバント内分泌治療中又はアジュバント内分泌療法の完了後１２ヶ月以内に疾患の進行を有する、実施形態Ａ１～Ａ１７のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ１９．患者が、試験治療の開始前１４日以内に十分な血液学的機能及び臓器機能を有する、実施形態Ａ１～Ａ１８のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ２０．患者が閉経後である、実施形態Ａ１～Ａ１９のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
実施形態Ａ２１．パルボシクリブを含む治療に対する乳がんの耐性の発生を予防する又は遅延させるための、実施形態Ａ１～Ａ２０のいずれか一つに記載の使用のための組合せ。
追加の実施形態Ｂ
実施形態Ｂ１．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、上記組合せは、
（ｉ）イナボリシブと、
（ｉｉ）パルボシクリブと、
（ｉｉｉ）フルベストラント
とを含み、
上記併用療法は、２８日間サイクルにわたって適用される。
実施形態Ｂ２．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、上記組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
実施形態Ｂ３．投薬レジメンが、以下を含む１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含む、実施形態Ｂ２の使用：
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブを投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１日目にフルベストラントを投与すること。
実施形態Ｂ４．イナボリシブが９ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ１～Ｂ３のいずれか一つに記載の使用。
実施形態Ｂ５．イナボリシブが経口錠剤で９ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ４に記載の使用。
実施形態Ｂ６．パルボシクリブが、経口カプセル又は錠剤で１２５ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ１～Ｂ５のいずれか一つに記載の使用。
実施形態Ｂ７．フルベストラントが筋肉内（ＩＭ）注入によって５００ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ１～Ｂ６のいずれか一つに記載の使用。
実施形態Ｂ８．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造における組合せの使用であって、上記組合せは、
（ｉ）イナボリシブと、
（ｉｉ）パルボシクリブと、
（ｉｉｉ）レトロゾールと
を含み、
上記併用療法は、２８日間サイクルにわたって投与される。
実施形態Ｂ９．ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療するための医薬の製造のための組合せの使用であって、上記組合せは、
ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブＱＤを投与することと、
ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法で適用される。
実施形態Ｂ１０．投薬レジメンが、以下を含む１つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含む、実施形態Ｂ９の使用：
ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブを投与することと、
ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
ｃ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールを投与すること。
実施形態Ｂ１１．イナボリシブが３、６又は９ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ８～Ｂ１０のいずれか一つに記載の使用。
実施形態Ｂ１２．イナボリシブが９ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ１１に記載の使用。
実施形態Ｂ１３．イナボリシブが経口錠剤で９ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ１２に記載の使用。
実施形態Ｂ１４．パルボシクリブが、経口カプセル又は錠剤で１２５ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ８～Ｂ１３のいずれか一つに記載の使用。
実施形態Ｂ１５．レトロゾールが経口錠剤で２．５ｍｇの量で投与される、実施形態Ｂ８～Ｂ１４のいずれか一つに記載の使用。
実施形態Ｂ１６．実施形態Ｂ１～Ｂ１５のいずれか一つの組合せ又は使用による、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者における腫瘍成長の阻害又は腫瘍退縮の生成／増加のための医薬の製造における組合せの使用。
実施形態Ｂ１７．患者が、治癒的療法に適していない局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する、実施形態Ｂ１～Ｂ１６のいずれか一つの使用。
実施形態Ｂ１８．患者が、アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンを用いたアジュバント内分泌治療中又はアジュバント内分泌療法の完了後１２ヶ月以内に疾患の進行を有する、実施形態Ｂ１～Ｂ１７のいずれか一つの使用。
実施形態Ｂ１９．患者が、試験治療の開始前１４日以内に十分な血液学的機能及び臓器機能を有する、実施形態Ｂ１～Ｂ１８のいずれか一つの使用。
実施形態Ｂ２０．患者が閉経後である、実施形態Ｂ１～Ｂ１９のいずれか一つの使用。
実施形態Ｂ２１．実施形態Ｂ１～Ｂ２０のいずれか一つの組合せ又は使用による、パルボシクリブを含む治療に対する乳がんの耐性の発生を予防する又は遅延させるための医薬の製造における組合せの使用。
本明細書に記載された発明の多くの修正及び他の実施形態は、これらの発明が、前述の説明及び関連する図面に提示された教示の恩恵を受けて関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更及び他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

Claims (21)

  1. ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
    （ｉ）イナボリシブと、
    （ｉｉ）パルボシクリブと、
    （ｉｉｉ）フルベストラントと
    を含む併用療法を患者に適用することを含み、
    前記併用療法が２８日間サイクルにわたって適用される、方法。
  2. ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
    ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブＱＤを投与することと、
    ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
    ｃ．最初の２８日間サイクルの１日目及び１５日目にフルベストラントを投与することと
    を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に適用することを含む、方法。
  3. １つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、前記２８日間サイクルは、
    ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブを投与することと、
    ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
    ｃ．各追加の２８日間サイクルの１日目にフルベストラントを投与することと
    を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. イナボリシブが９ｍｇの量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. イナボリシブが経口錠剤で９ｍｇの量で投与される、請求項４に記載の方法。
  6. パルボシクリブが、経口カプセル又は錠剤で１２５ｍｇの量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. フルベストラントが、筋肉内（ＩＭ）注入によって５００ｍｇの量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
    （ｉ）イナボリシブと、
    （ｉｉ）パルボシクリブと、
    （ｉｉｉ）レトロゾールと
    を含む併用療法を患者に適用することを含み、
    前記併用療法が２８日間サイクルにわたって適用される、方法。
  9. ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者におけるホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを治療する方法であって、
    ａ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブＱＤを投与することと、
    ｂ．最初の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブＱＤを投与することと、
    ｃ．最初の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールＱＤを投与することと
    を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に適用することを含む、方法。
  10. １つ又は複数の追加の２８日間サイクルをさらに含み、前記サイクルは、
    ａ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にイナボリシブを投与することと、
    ｂ．各追加の２８日間サイクルの１～２１日目にパルボシクリブを投与することと、
    ｃ．各追加の２８日間サイクルの１～２８日目にレトロゾールを投与することと
    を含む、請求項８又は９に記載の方法。
  11. イナボリシブが、３、６又は９ｍｇの量で投与される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. イナボリシブが９ｍｇの量で投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. イナボリシブが、経口錠剤で９ｍｇの量で投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. パルボシクリブが、経口カプセル又は錠剤で１２５ｍｇの量で投与される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. レトロゾールが、経口錠剤で２．５ｍｇの量で投与される、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ＰＩＫ３ＣＡ突然変異、ホルモン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する患者において腫瘍成長を阻害するか又は腫瘍退縮を生じ／増大させる方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法による併用療法を患者に適用することを含む、方法。
  17. 患者が、治癒的療法に適していない局所進行型乳がん又は転移性乳がんを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 患者が、アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンを用いたアジュバント内分泌処置中又はアジュバント内分泌療法の完了後１２ヶ月以内に疾患の進行を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 患者が、試験治療の開始前１４日以内に十分な血液学的機能及び臓器機能を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記患者が閉経後である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. パルボシクリブを含有する療法に対する乳がんの耐性の発生を予防する又は遅延させる方法であって、イナボリシブ、パルボシクリブ及びフルベストラントを含む併用療法又はイナボリシブ、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法を請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法に従って適用することを含む、方法。
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