BR112020007090A2

BR112020007090A2 - métodos de tratamento de câncer de próstata mediante a administração de acetato de abiraterona mais prednisona com terapia de supressão androgênica

Info

Publication number: BR112020007090A2
Application number: BR112020007090-4A
Authority: BR
Inventors: Namphuong Tran
Original assignee: Janssen Oncology, Inc.
Priority date: 2017-10-11
Filing date: 2018-02-08
Publication date: 2020-09-24
Also published as: WO2019074536A1; US20190105332A1; IL273826A; CN111542373A; JOP20200072A1; US20200069704A1; EA202090916A1; KR20200068689A; CA3077678A1; UA124865C2; AU2018347804A1; PH12020550151A1; MX2020003830A; JP2020536903A; EP3694604A1; MA50341A

Abstract

São revelados métodos de tratamento de câncer de próstata pela administração de acetato de abiraterona mais prednisona com terapia de supressão androgênica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-

DOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER DE PRÓSTATA MEDIANTE A ADMINISTRAÇÃO DE ACETATO DE ABIRATERONA MAIS PRED- NISONA COM TERAPIA DE SUPRESSÃO ANDROGÊNICA". REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US n° 62/570.781 depositado em 11 de maio de 2017, o qual está aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se ao tratamento de câncer de próstata metastático sem tratamento hormonal prévio (mHNPC, "metasta- tic hormone-naïve prostate cancer") em um indivíduo pela administração a esse indivíduo de acetato de abiraterona mais prednisona com terapia de supressão de androgênio (TSA ou ADT "androgen deprivation therapy"). Também são revelados métodos de venda ou oferta para venda de um produto farmacêutico acetato de abiraterona.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] O câncer de próstata é a malignidade não cutânea mais co- mum em homens e a segunda causa principal de morte por câncer em homens no ocidente. O câncer de próstata resulta do crescimento des- controlado de células anormais na glândula prostática. Uma vez que um tumor de câncer de próstata se desenvolve, androgênios, como a tes- tosterona, promovem o crescimento tumoral do câncer de próstata. Os cânceres de próstata não todos iguais. Eles variam de câncer confinado à glândula da próstata a câncer que se dissemina para fora da próstata para os nódulos linfáticos, ossos, ou outras partes do corpo. A extensão ou disseminação do câncer de próstata determina o estágio. Em seus estágios iniciais, o câncer de próstata localizado é frequentemente tra- tado com terapia local incluindo, por exemplo, remoção cirúrgica da glândula prostática e radioterapia. Entretanto, quando a terapia local não é bem-sucedida na cura do câncer de próstata, como ocorre em até um terço dos homens, a doença progride para uma doença metastática incurável (isto é, doença em que o câncer se espalhou de uma parte do corpo para outras partes).

[0004] Historicamente, a terapia de supressão androgênica (TSA) foi o padrão de tratamento para pacientes com câncer da próstata metastá- tico. A terapia de supressão androgênica (TSA) é, com frequência, muito efetiva para deter ou retardar o crescimento de câncer de próstata que se disseminou. Pacientes com mHNPC recém-diagnosticado (a mesma po- pulação de pacientes pode também ser chamada de tendo câncer de prós- tata metastático sensível à castração), particularmente com características de alto risco, têm um prognóstico ruim. Embora a maioria dos pacientes inicia o tratamento com a terapia de supressão androgênica (TSA), esta se torna geralmente a menos eficaz ao longo do tempo.

[0005] O benefício clínico da adição de docetaxel (um agente qui- mioterápico) à terapia de supressão androgênica (TSA) em compara- ção com apenas a terapia de supressão androgênica (TSA) no trata- mento de pacientes com mHNPC foi demonstrado em três ensaios ran- domizados de fase 3. Estas são: Terapia quimio-hormonal versus en- saio randomizado de ablação androgênica para doença extensa no câncer de próstata (CHAARTED, "Chemohormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer"), terapia sistêmica em câncer de próstata avançado ou metas- tático; Avaliação da eficácia do fármaco (STAMPEDE) e GETUG-15. Estes estudos incluíram mais de 3.000 homens coletivamente com câncer de próstata metastático sensível à castração. Para homens ele- gíveis para quimioterapia, a terapia de supressão androgênica (TSA) mais docetaxel é atualmente um padrão de tratamento para o câncer de próstata metastático sensível à castração. Mas existem barreiras ao uso de docetaxel, incluindo idade avançada do paciente, status de de- sempenho ruim, coexistência doenças e preferências do paciente. Além disso, a toxicidade relacionada à quimioterapia e às complica- ções relacionadas pode ser uma preocupação. Mortes associadas com a toxicidade relacionada ao docetaxel foram documentadas em todos os três ensaios randomizados nos quais o docetaxel foi adicionado a terapia de supressão androgênica (TSA).

[0006] O acetato de abiraterona é um profármaco de abiraterona que inibe a 17α-hidroxilase/C17, 20-liase (citocromo P450c17 [CYP17]), uma enzima chave na biossíntese de androgênios. O acetato de abiraterona em associação com a prednisona foi aprovado para o tratamento de ho- mens com câncer de próstata metastático resistente à castração ("CPRCm") que receberam quimioterapia prévia contendo docetaxel. A eficácia e a segurança do acetato de abiraterona (dose diária de um com- primido de 1.000 mg) e prednisona (5 mg duas vezes ao dia) em pacien- tes com CPRCm são estabelecidas mediante os resultados de COU-AA- 301 e COU-AA-302, ambos os estudos multinacionais de fase 3, rando- mizados, duplo-cegos, controlados por placebo. O estudo COU-AA-301 foi o primeiro estudo de fase 3 a demonstrar que uma redução adicional das concentrações de testosterona abaixo daquela alcançada com TSA com o uso de inibição de CYP17 com acetato de abiraterona, melhora a sobrevida em pacientes com CPRCm. COU-AA-302 demonstrou sobre- vivência global ("SG") significativamente melhorada e sobrevida livre de progressão radiográfica ("SLPr") em pacientes sem tratamento quimiote- rápico com CPRCm tratados com acetato de abiraterona e prednisona em comparação com placebo e prednisona.

[0007] Para pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco de metástases após o tratamento, dois estudos randomizados foram con- duzidos com homens que receberam terapia neoadjuvante. Homens com câncer de próstata localizado de alto risco ou risco intermediário foram tratados com o uso de acetato de abiraterona e prednisona adicional- mente à terapia de supressão androgênica (TSA) antes de serem sub- metidos ao tratamento com prostatectomia. Havia taxas maiores de res- posta do antígeno específico de próstata (AEP) e taxas maiores de res- posta patológica completa ou quase completa nestes pacientes em com- paração com aqueles com apenas terapia de supressão androgênica (TSA) ou com terapia de supressão androgênica (TSA) e tratamento atra- sado com acetato de abiraterona e prednisona. Nem todas as populações de pacientes respondem igualmente às mesmas terapias, mas incitou a pesquisa a relativa a um papel potencial para inibir a biossíntese das gónadas extras de androgênio, antes de resistência à castração emerge, em diferentes populações de pacientes.

[0008] Não obstante os tratamentos disponíveis, são necessários tratamentos alternativos para o tratamento seguro e eficaz de homens com mHNPC (câncer de próstata metastático sem tratamento hormonal prévio).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] A presente invenção refere-se a um método para tratar câncer de próstata metastático sem tratamento hormonal prévio (mHNPC) em um ser humano que precisa de tal tratamento que compreende, consiste em, e/ou consiste essencialmente em administrar ao ser humano uma quantidade segura e eficaz de acetato de abiraterona, uma quantidade segura e eficaz de prednisona e uma quantidade segura e eficaz de te- rapia de supressão androgênica (TSA).

[0010] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de câncer de próstata metastático sem tra- tamento hormonal prévio em um ser humano que compreende, con- siste em e/ou consiste essencialmente em adicionar uma quantidade segura e eficaz de acetato de abiraterona e uma quantidade segura e eficaz de prednisona em terapia de supressão androgênica (TSA). A terapia de supressão androgênica (TSA) pode incluir um orquiectomia, antes ou durante o tratamento, ou um agente de ablação hormonal. Em uma modalidade preferencial, o método compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em administrar ao ser humano cerca de

1.000 mg/dia de acetato de abiraterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e cerca de 5 mg/dia de prednisona.

[0011] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a um mé- todo de tratamento de um ser humano com câncer de próstata metas- tático, sensível à castração, recém-diagnosticado que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em administrar uma terapia de combinação que demonstrou aumentar a sobrevida global de homens com câncer de próstata metastático, sensível à castração, recém-diagnosticado, sendo que o tratamento compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão andro- gênica.

[0012] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a um mé- todo de tratamento de um ser humano com câncer de próstata metas- tático, sensível à castração, recém-diagnosticado que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em administrar uma terapia de combinação que demonstrou aumentar a sobrevida livre de progressão radiográfica de homens com câncer de próstata metastá- tico, sensível à castração, recém-diagnosticado, sendo que o trata- mento compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

[0013] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a um mé- todo de tratamento de um ser humano com câncer de próstata metas- tático, sensível à castração, recém-diagnosticado que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em administrar uma terapia de combinação que demonstrou aumentar o tempo para a pro- gressão da dor para homens com câncer de próstata metastático, sen- sível à castração, recém-diagnosticado, sendo que o tratamento com- preende, consiste em e/ou consiste essencialmente em quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

[0014] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a um mé- todo de tratamento de um ser humano com câncer de próstata metas- tático, sensível à castração, recém-diagnosticado que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em administrar uma terapia de combinação que demonstrou aumentar o tempo para um próximo evento esquelético sintomático para homens com câncer de próstata metastático, sensível à castração, recém-diagnosticado, sendo que o tratamento compreende, consiste em e/ou consiste es- sencialmente em quantidades seguras e eficazes de acetato de abira- terona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

[0015] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a um método de tratamento de um ser humano com câncer de próstata metastático, sensível à castração, recém-diagnosticado que compreende, que con- siste em e/ou que consiste essencialmente em administrar uma terapia de combinação que demonstrou aumentar o tempo para a progressão do antígeno específico de próstata (AEP) para homens com câncer de próstata metastático, sensível à castração, recém-diagnosticado, sendo que o tratamento compreende, consiste em e/ou consiste essencial- mente em quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão androgênica. Em ainda outros as- pectos, são aqui descritos métodos para oferecer para venda um anti- androgênio que compreende, consiste em, ou consiste essencialmente em oferecer para colocar a apalutamida no fluxo de comércio, sendo que o dito antiandrogênio inclui um inserto de embalagem que contém instruções para tratar com segurança e eficácia o câncer de próstata com o uso do antiandrogênio. Em certas modalidades, o antiandrogênio é apalutamida

[0016] Em certas modalidades, a invenção é direcionada a um mé- todo de venda de um produto farmacêutico aprovado que compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em acetato de abiraterona, sendo que o dito método compreende, consiste em e/ou consiste es- sencialmente em uma venda de tal produto farmacêutico, sendo que um rótulo para um medicamento de referência para tal produto farmacêutico inclui instruções para tratar câncer de próstata sensível à castração me- tastático. Em outras modalidades, o produto farmacêutico é um produto farmacêutico ANDA ("abbreviated new drug application", "pedido de re- gistro abreviado de novo medicamento") ou um produto farmacêutico sNDA ("supplmental new drug application", "pedido de registro suple- mentar de novo medicamento"). Em um outro aspecto, no caso de apa- lutamide, o rótulo para o dito medicamento de referência inclui uma dose diária de 1.000 mg de acetato de abiraterona e 5 mg de prednisona.

[0017] Em certas modalidades, a invenção refere-se a um método para oferecer à venda um produto farmacêutico que compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em acetato de abiraterona, sendo que o dito método compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em oferecer à venda de tal produto farmacêutico, sendo que um rótulo para um medicamento de referência para tal produto farmacêutico inclui instru- ções para tratar câncer de próstata sensível à castração metastático. Em outras modalidades, o produto farmacêutico é um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] A Figura 1A representa as estimativas de Kaplan-Meier da sobrevida global.

[0019] A Figura 1B representa as estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão radiográfica.

[0020] A Figura 1C mostra subgrupos de sobrevida global.

[0021] A Figura 1D mostra subgrupos de sobrevida livre de progres- são radiográfica.

[0022] Nas Figuras 1A a 1D, as linhas tracejadas indicam a mediana; IC denota intervalo de confiança.

[0023] A Figura 2A representa os pontos finais secundários de eficá- cia na progressão da dor.

[0024] A Figura 2B representa os pontos finais secundários de eficá- cia na progressão do antígeno específico da próstata (AEP).

[0025] A Figura 2C representa os pontos finais secundários de eficá- cia dos eventos esqueléticos sintomáticos.

[0026] A Figura 2D representa os pontos finais secundários de eficá- cia no início da quimioterapia citotóxica.

[0027] A Figura 2E representa os pontos finais secundários de efi- cácia terapia para câncer de próstata subsequente.

[0028] A Figura 3 representa as características basais demográficas e da doença entre os grupos de estudo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0029] De modo geral, a presente invenção é direcionada a um mé- todo para tratar mHNPC em um ser humano que necessita de tal tra- tamento, sendo que tal tratamento inclui a administração de uma quan- tidade segura e eficaz de acetato de abiraterona e uma quantidade segura e eficaz de prednisona com terapia de supressão androgênica (TSA).

[0030] Homens com câncer de próstata metastático sem tratamento hormonal prévio (mHNPC) recém-diagnosticado podem apresentar re- sultados variáveis. O estudo LATITUDE foi o primeiro estudo a explorar a utilidade de bloqueio mais eficaz do eixo do receptor de androgênio com a adição de acetato de abiraterona mais prednisona à terapia de supressão androgênica (TSA) em homens com mHNPC. Este estudo envolveu pacientes considerados de alto risco conforme definido pela presença de 2 ou mais das seguintes características de prognóstico po- bre: Escore de Gleason ≥ 8, presença de lesões ósseas ≥ 3, ou metás- tase visceral, que estão associados com a sobrevida pobre. Além disso, 50% dos pacientes envolvidos apresentaram doença sintomática na li- nha de base. A população de pacientes parece ser semelhante às po- pulações de doença de alta carga nos três ensaios randomizados de teste de TSA mais docetaxel como os resultados dos braços de controle (isto é, TSA apenas) foram semelhantes em todos estes estudos.

[0031] A eficácia da TSA-acetato de abiraterona-prednisona rela- tada na presente invenção, com uma redução de 38% no risco de morte, se compara favoravelmente com descobertas anteriores. Os dados de- monstram que uma inibição inicial mais eficaz da sinalização do receptor de androgênio em pacientes com câncer de próstata sem tratamento prévio de castração resulta em resultados aprimorados. É de notar que o uso precoce de acetato de abiraterona mais prednisona resultou em sobrevida melhorada, mesmo se mais pacientes do grupo TSA-place- bos recebeu tratamentos de prolongamento da vida após a progressão.

[0032] Este estudo demonstrou que a adição de acetato de abirate- rona e dose baixa de prednisona (5 mg de prednisona) à terapia de su- pressão androgênica (TSA) é superior à terapia de supressão androgênica (TSA) apenas isoladamente no tratamento de indivíduos com mHNPC, es- pecialmente os indivíduos com fatores de prognóstico de alto risco. Os be- nefícios clínicos significativos da adição de acetato de abiraterona e pred- nisona à terapia de supressão androgênica (TSA) podem incluir sobrevida global mais longa, sobrevida livre de progressão radiográfica mais longa, tempo mais longo para a progressão da dor, tempo mais longo para um próximo evento esquelético sintomático, um tempo mais longo para a pro- gressão do antígeno específico da próstata (AEP), e/ou um tempo mais longo para a terapia subsequente, em comparação com o tratamento com TSA isolada.

[0033] Neste estudo de fase 3 que envolveu homens com mHPC alto risco, recém-diagnosticados, TSA mais abiraterona e prednisona melhor significativamente a sobrevida global, com uma redução no risco de morte de 38% (razão de risco, 0,62). A adição de abiraterona mais prednisona à terapia de supressão androgênica (TSA) também melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão radiográ- fica (razão de risco, 0,47) e todos os pontos finais secundários no en- saio. Esses resultados levaram à recomendação unânime pelo comitê de monitoramento de dados independentes à realização de um estudo cruzado, não cego, com TSA-abiraterona-prednisona. Com o signifi- cado estatístico na primeira análise interina para a sobrevida global, esta análise é considerada "final".

[0034] A magnitude dos benefícios clínicos nesta população de paci- entes, incluindo a duração e o efeito desta terapia de combinação, foi ines- perado. A diferença na sobrevida global prevista em comparação com a sobrevida global real foi estatisticamente significativa (conforme medido com o uso da razão de Harvard).

[0035] O benefício clínico observado aqui contrasta com aquele das muitas tentativas anteriores com castração e inibidores do receptor de androgênio de "primeira geração", que apenas mostraram um pe- queno aprimoramento com uma abordagem combinada de bloqueio de androgênio, presumivelmente devido a sua potência reduzida e ativi- dade agonista parcial. A adição de acetato de abiraterona mais pred- nisona à terapia de supressão androgênica (TSA) fornece benefício clínico significativo.

[0036] O perfil de segurança global da TSA-acetato de abiraterona- prednisona foi consistente com os estudos anteriores em pacientes com câncer da próstata metastático resistente à castração. Os graus observados de hipertensão e hipocaliemia, ambos medicamente admi- nistráveis, que raramente exigem descontinuação do tratamento e que raramente levam a consequências significativas, apontam para a ne- cessidade de uma administração adequada e oportuna.

[0037] A presente invenção refere-se a um método para tratar câncer de próstata metastático sem tratamento hormonal prévio (mHNPC) em um ser humano que precisa de tal tratamento que compreende, consiste em, e/ou consiste essencialmente em administrar ao ser humano uma quantidade segura e eficaz de acetato de abiraterona, uma quantidade segura e eficaz de prednisona e uma quantidade segura e eficaz de te- rapia de supressão androgênica (TSA).

[0038] A terapia de supressão androgênica (TSA) inclui a castração cirúrgica (orquiectomia) e/ou a administração de agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante ("LHRH, do inglês luteinizing hormone- releasing hormone"). Exemplos de agonistas de LHRH incluem acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida e pamoato de triptorrelina. Os médicos podem prescrever agonistas de LHRH em con- formidade com instruções, ´recomendações e práticas. Isso pode incluir cerca de 0,01 mg a cerca de 20 mg de goserelina ao longo de um período de cerca de 28 dias a cerca de 3 meses, de preferência cerca de 3,6 mg a cerca de 10,8 mg de goserelina ao longo de um período de cerca de 28 dias a cerca de 3 meses; cerca de 0,01 mg a cerca de 200 mg de leupro- lide ao longo de um período de cerca de 3 dias a cerca de 12 meses, de preferência cerca de 3,6 mg de leuprolide ao longo de um período de cerca de 3 dias a cerca de 12 meses; ou cerca de 0,01 mg a cerca de 20 mg de triptorrelina ao longo de um período de cerca de 1 mês, de prefe- rência cerca de 3,75 mg de triptorrelina ao longo de um período de 1 mês. Cerca de 50 mg de acetato de histrelina ao longo de um período de 12 meses de acetato de acetato ou cerca de 50 µg por dia de acetato de histrelina.

[0039] O termo "composição" refere-se a um produto farmacêutico que inclui os ingredientes específicos, às vezes em quantidades segu- ras e eficazes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou in- diretamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quan- tidades especificadas.

[0040] O termo "câncer de próstata sem tratamento hormonal pré- vio" ou "HNPC" refere-se a um estágio da doença na qual os indivíduos ainda não receberam terapia hormonal ou terapia de supressão andro- gênica (TSA). O câncer de próstata sem tratamento hormonal prévio (HNPC) é adicionalmente categorizado em recorrência bioquímica (nos quais os indivíduos têm um crescente antígeno específico da próstata (AEP ou PSA, "prostate-specific antigen") após o tratamento, mas o tumor ainda está localizado).

[0041] O termo "câncer de próstata metastático" refere-se à forma de câncer de próstata em que o câncer se espalhou ou metastatizou para outras partes do corpo.

[0042] O termo "mHNPC" significa câncer de próstata metastático sem tratamento hormonal prévio em que indivíduos com câncer de prós- tata metastático sem tratamento hormonal prévio de alto risco têm pelo menos dois dos seguintes fatores: O escore de Gleason de oito ou acima (um sistema de classificação usado para avaliar o prognóstico de alguém com câncer de próstata), presença de três ou mais lesões em uma varredura óssea, ou a presença de metástases viscerais mensurá- veis (se espalhou para outros órgãos) em TC ou IRM, excluindo a do- ença do nódulo linfático.

[0043] O termo "farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, refere-se a ingredientes, materiais, composições farmaceuticamente e formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis que são, no escopo de uma avaliação médica completa, adequados ao uso em contato com os tecidos de um ser humano sem toxicidade excessiva, irritações,

resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável. Cada veículo, excipiente, etc. precisam ser todos "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação.

[0044] O termo "quantidade segura e eficaz" refere-se a uma quan- tidade de um ingrediente farmacêutico ativo que estimula a resposta bi- ológica ou medicinal desejada em um sistema biológico do indivíduo sem os riscos compensando os benefícios de tal resposta em conformi- dade com a Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (Lei de alimentos, medicamentos e cosméticos dos Estados Unidos) como alterado (secs. 201–902, 52 Stat. 1040 et seq., conforme alterado; 21 U.S.C. §§ 321– 392). A segurança é frequentemente medida por testes de toxicidade para determinar a dose tolerável mais alta ou a dose ótima de um ingre- diente farmacêutico ativo necessário para se obter o benefício desejado. Os estudos que consideram a segurança também procuram identificar quaisquer efeitos adversos potenciais que podem resultar da exposição ao medicamento. A eficácia é frequentemente medida mediante a de- terminação se um ingrediente farmacêutico ativo demonstra um benefí- cio de saúde em comparação com um placebo ou outra intervenção quando testado em uma situação adequada, como um ensaio clínico controlado firmemente.

[0045] O termo "indivíduo" refere-se a um ser humano.

[0046] O termo "tratamento" refere-se ao tratamento de um indiví- duo afligido por uma condição patológica e refere-se a um efeito que alivia a condição ao exterminar as células de câncer, mas também a um efeito que resulta na inibição da progressão da condição e inclui uma redução na taxa de progressão, uma parada na taxa de progressão, melhora da condição e cura da condição. O tratamento como uma me- dida profilática (isto é, profilaxia) está incluído também.

[0047] O termo, "produto farmacêutico" é produto que contém um ingrediente farmacêutico ativo que foi aprovado para comercialização por uma autoridade governamental, por exemplo, a agência Food and Drug Admnistration ou a autoridade semelhante em outros países.

[0048] O termo "medicamento listado de referência" (RLD, "refe- rence listed drug") é um produto farmacêutico ao qual novas versões genéricas são comparadas para mostrar que elas são bioequivalentes. Também é um produto medicinal que recebeu autorização de comerci- alização por um estado membro da União Europeia ou pela Comissão com base em um processo concluído, isto é, com a apresentação de qualidade, dados pré clínicos e clínicos em conformidade com os artigos 8(3), 10a, 10b ou 10c da Diretiva 2001/83/EC e para o qual o pedido de autorização de comercialização para um medicamento genérico/híbrido se refere, pela demonstração de bioequivalência, geralmente através da apresentação dos estudos adequados de biodisponibilidade.

[0049] Nos Estados Unidos, uma empresa que busca a aprovação para comercializar um equivalente genérico precisa se referir ao RLD no seu pedido abreviado (de registro) de novo medicamento (ANDA, "abbreviated new drug application"). Por exemplo, um requerente de ANDA depende da agência FDA constatação de que um produto far- macêutico anteriormente aprovado, isto é, o RLD, é segura e eficaz, e tem de demonstrar, entre outras coisas, que a proposta de medica- mento genérico produto é o mesmo que o RLD em determinadas ma- neiras. Especificamente, com exceções limitadas, um produto farma- cêutico para o qual é apresentado um ANDA precisa ter, entre outras coisas, o(s) mesmo(s) ingrediente(s) ativo(s), as condições de utiliza- ção, a via de administração, a forma de dosagem, a potência, e (com certas diferenças admissíveis) rotulação conforme o RLD. O RLD é o medicamento na lista de medicamentos ao qual o requerente de ANDA precisa mostrar que seu produto farmacêutico ANDA proposto é o mesmo em relação ao(s) ingrediente(s) ativo(s), forma de dosagem,

via de administração, força, rotulagem e condições de uso, entre outras características. No Livro Laranja Eletrônico (do FDA), há uma coluna para os RLDs e uma coluna para os padrões de referência. Na versão impressa do Livro Laranja, os RLDs e os padrões de referência são identificados por um símbolo específico.

[0050] Na Europa, os requerentes identificam no formulário de pe- dido do medicamento genérico/híbrido, que é o mesmo que um medica- mento ANDA ou sNDA, o medicamento de referência (nome do produto, força, forma farmacêutica, MAH, primeira autorização, Estado-Mem- bro/Comunidade), que é sinônimo de um RLD, do seguinte modo:

1. O medicamento que é ou foi autorizado no EEE, usado como a base para demonstrar que o período de proteção de dados de- finidos na legislação farmacêutica europeia está expirado. Este medica- mento de referência, identificado para efeitos do cálculo para o termo do período de proteção de dados, pode ser para uma resistência dife- rente, forma farmacêutica, via de administração ou apresentação do que o medicamento genérico/híbrido.

2. O medicamento, o dossier das quais é cruzar a que se refere o pedido genérico/híbrido (nome de produto, força, forma farma- cêutica, MAH (detentor da autorização de comercialização), número de autorização de comercialização). Este medicamento de referência pode ter sido autorizado através de procedimentos distintos e sob um nome diferente do medicamento de referência identificado para efeitos do cálculo para o termo do período de proteção de dados. A informação sobre o produto deste medicamento de referência irá, em princípio, servir de base para a informação sobre o produto reivindicado para o medicamento genérico híbrido.

3. O medicamento (nome de produto, força, forma farma- cêutica, MAH E, membro do Estado da Fonte) usado para os estudos de bioequivalência (onde aplicável).

[0051] Os termos "venda" ou "vender" significam a transferência de um produto farmacêutico, por exemplo, uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem oral, de um vendedor para um comprador.

[0052] O termo "oferecer para venda" significa a proposta de uma venda por um vendedor a um comprador para um produto farmacêu- tico, por exemplo, uma composição farmacêutica e uma forma de do- sagem oral.

[0053] O tratamento pode ser administrado por ao menos uma forma de dosagem oral, de maneira contínua ou intermitente (por exemplo, em doses divididas em intervalos adequados) ao longo do curso do trata- mento. Os métodos para determinar os meios e a dosagem de administra- ção mais eficazes são bem conhecidos pelos versados na técnica e irão variar de acordo com a formulação utilizada para a terapia, o propósito da terapia, a célula alvo sendo tratada e o indivíduo sendo tratado. Adminis- trações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dosagem e o padrão que são selecionados pelo médico assistente.

[0054] Em geral, uma quantidade preferencial de acetato de abira- terona administrada de acordo com a presente invenção está na faixa de cerca de 250 a cerca de 1.250 mg/dia. Com mais preferência, se situa entre cerca de 500 a cerca de 1.000 mg/dia e com a máxima pre- ferência cerca de 1.000 mg/dia. O acetato de abiraterona é adminis- trado, de preferência, uma vez ao dia. É recomendado que seja tomado com o estômago vazio; pelo menos 2 horas antes e pelo menos 1 hora depois da ingestão de alimento.

[0055] Em geral, uma quantidade preferencial de prednisona admi- nistrada de acordo com a presente invenção está na faixa de cerca de 5 cerca de 10 mg/dia. Com a máxima preferência, cerca de 5 mg/dia. A prednisona pode ser administrada uma vez ao dia ou em doses divi- didas duas vezes ao dia. Exemplos

[0056] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o enten- dimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicações que seguem. Exemplo 1

[0057] Um protocolo foi desenvolvido para um estudo multinacional randomizado e duplo-cego, ativamente controlado projetado para de- terminar se indivíduos recém-diagnosticados com mHNPC tendo fato- res prognósticos de alto risco iriam se beneficiar da adição de acetato de abiraterona e baixa dose de prednisona à terapia de supressão an- drogênica (TSA). O estudo foi chamado de o estudo LATITUDE. Um total de 1.199 pacientes foram selecionados aleatoriamente a partir do dia 12 de fevereiro de 2013 até o dia 11 de dezembro de 2014, para terapia de supressão androgênica (TSA)-acetato de abiraterona-pred- nisona (n=597) ou TSA-placebos (n=602)

[0058] A população de estudo incluiu homens adultos recém-diagnos- ticados com mHNPC de alto risco (cerca de 3 meses antes da randomiza- ção). Os indivíduos foram estratificados de acordo com a presença de do- ença visceral (sim/não) e a escala de desempenho ECOG (Eastern Coo- perative Oncology Group) (0, 1, em comparação com 2) antes da rando- mização. Para serem elegíveis, os indivíduos precisam estar com doença metastática distante como documentada por varredura óssea positiva ou lesões metastáticas em tomografia computadorizada (TC) ou imagea- mento por ressonância magnética (IRM).

[0059] Mais especificamente, pacientes elegíveis (com ≥ 18 anos de idade e o índice do status de performance do ECOG de 0 para 2) foram recém-diagnosticados (dentro de 3 meses antes da randomização) com diagnóstico patologicamente confirmado de câncer de próstata sem dife- renciação neuroendócrina ou histologia de células pequenas. Pacientes apresentaram câncer de próstata metastático sensível a hormônio de alto risco documentado por varredura óssea positiva ou lesões metastáticas no momento do diagnóstico sobre tomografia computadorizada (TC) ou ima- geamento por ressonância magnética (IRM) de acordo com critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST, "Response Evalua- tion Criteria in Solid Tumors") versão 1.1, e tinham que ter pelo menos dois dos três dos seguintes fatores de alto risco associados com mau prognós- tico: O escore de Gleason ≥8, ≥3 lesões ósseas, presença de metástases viscerais mensuráveis. Antes da farmacoterapia, da terapia de radiação, ou cirurgia para câncer de próstata metastático foram critérios de exclusão, com a exceção de ≤3 meses da terapia de supressão androgênica (TSA) com análogos de hormônio liberador de hormônio luteinizante ou orquiec- tomia com ou sem antagonistas de receptor de androgênio de primeira geração concorrente antes da linha de base, não mais do que um curso de radiação paliativo ou terapia cirúrgica para tratar sintomas de doença metastática antes da randomização.

[0060] Os indivíduos elegíveis podem ter recebido terapia de su- pressão androgênica (TSA) (agonista ou antagonista de LHRH) ou fo- ram submetidos a orquiectomias dentro de 3 meses da randomização. Após entrarem no estudo, terapia de supressão androgênica (TSA) mé- dica poderia ter sido continuada com o uso de um agonista de LHRH ou orquiectomias. Para indivíduos recebendo um agonista de LHRH, o uso de um antiandrogênio foi permitido por no máximo 2 semanas após o ciclo 1 dia 1. Os indivíduos poderiam ter escolhido passar por um or- quiectomia em vez de terapia médica de supressão androgênica (TSA) com um agonista de LHRH durante o estudo.

[0061] Se o agonista de LHRH não for iniciado até os indivíduos serem randomizados no estudo, os investigadores poderiam iniciar um antiandrogênio pouco antes ou no início de um agonista de LHRH e continuar seu uso durante pelo menos 7 dias e até 2 semanas após o início de um agonista de LHRH. Isto é para abordar a exacerbação do tumor que pode ser associado com o início do agonista de LHRH. O uso continuado de antiandrogênios além do primeiro ciclo de 2 sema- nas após o ciclo 1 dia 1 foi proibido.

[0062] O estudo incluiu uma fase de triagem de até 28 dias antes da randomização para estabelecer a elegibilidade do estudo e docu- mentar as medições basais; uma fase de tratamento duplo-cego; e uma fase de acompanhamento de até 60 meses para monitorar o status de sobrevida e a subsequente terapia para câncer de próstata. Cada ciclo tem 28 semanas. O tratamento continuou até progressão da doença, retirada do consentimento ou ocorrência de toxicidade inaceitável. Em caso de resultado positivo do estudo (limite de eficácia foi cruzado) em qualquer das análises interinas e a decisão do patrocinador foi tomada para permitir que o estudo prosseguisse até a fase de extensão aberta Open-label Extension (OLE), todos os indivíduos que participam na fase de tratamento de duplo cego tiveram a oportunidade de se inscrever em uma fase OLE deste protocolo. A fase OLE permitiu que os indivíduos recebessem medicamento ativo (acetato de abiraterona mais predni- sona) até que a fase de extensão de longo prazo (LTE, "long-term ex- tension"). No caso de um resultado de estudo positivo em uma análise final e a notificação do patrocinador para iniciar a fase LTE, os indiví- duos que ainda estavam recebendo acetato de abiraterona mais pred- nisona poderiam continuar a receber tratamento na fase de LTE por um período adicional de até 3 anos.

[0063] Indivíduos que cumpriam todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão foram centralmente selecionados aleatoriamente em uma razão de 1:1 para receber terapia de supres- são androgênica (TSA) e acetato de abiraterona (1.000 mg oralmente por dia como quatro comprimidos 250 mg) e prednisona (5 mg diaria- mente) (grupo de TSA-abiraterona-prednisona) ou TSA e placebos (TSA-placebos ou grupo de controle).

[0064] A seleção do agonista de LHRH foi feita pela escolha do investigador desde que a dose (dose e frequência de administração) fosse consistente com a informação prescrita. Cada indivíduo foi revi- sado pelo patrocinador antes da randomização para assegurar que os critérios de elegibilidade seletivos foram cumpridos.

[0065] Os pacientes foram estratificados pela presença ou ausência de doença visceral mensurável e o grau de status de desempenho ECOG (0 a 1 vs. 2). Abiraterona ou placebo foi administrado pelo menos 1 hora antes e 2 horas após uma refeição. Todos os pacientes que não haviam sido submetidos a castração cirúrgica receberam terapia de su- pressão androgênica (TSA) em curso para atingir ou manter um nível sérico de<testosterona de < 50 ng por decilitro (1,7 nmol por litro). A segurança e a conformidade das dosagens foram avaliadas durante cada visita de estudo, durante a descontinuação do tratamento, se apli- cável, e no final da visita ao estudo.

[0066] Acetato de abiraterona/placebo era para ser ingerido com o estômago vazio. Nenhum alimento deveria ter sido consumido durante pelo menos 2 horas antes da dose de acetato de abiraterona/placebo e durante pelo menos 1 hora após a dose de acetato de abirate- rona/placebo foi tomada. Se uma dose de acetato de abiraterona ou placebo for perdida, ela para ser omitida e não compensada.

[0067] Os indivíduos foram monitorizados por razões de segurança durante todo o e estudo. Eventos adversos incluindo eventos adversos de laboratório foram classificados e resumidos com o uso dos critérios do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (Instituto Nacional do câncer terminologia comum critérios para eventos adversos, versão 4.0. Modificações posológicas fo- ram feitas conforme necessário de acordo com a modificação das regras de dosagem. Um comité independente de monitorização de dados (IDMC, "independent data monitoring committee") foi comissionado para o estudo para realizar uma revisão regular dos dados de segurança e todos os dados de revisão nas análises interinas planejadas. Exemplo 2

[0068] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, os pontos finais coprimários de eficácia foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão radiográfica. A sobrevida global foi definida como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa, e a so- brevida livre de progressão radiográfica como o tempo desde a rando- mização até a ocorrência de progressão radiográfica ou morte por qual- quer causa. A progressão radiográfica das lesões do tecido mole foi avaliada por TC ou IRM com base nos critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST, "response evaluation criteria in solid tu- mors") versão 1.1. A progressão na varredura óssea foi avaliada pela adaptação dos critérios definidos pelo grupo de trabalho do câncer de próstata 2 (PCWG2, "prostate cancer working group 2"), da seguinte forma: ■ Pacientes que apresentaram ≥ 2 novas lesões ósseas na varredura da semana 16, com varreduras para confirmação realizadas 6 ou mais semanas mais tarde ○ Os pacientes com varreduras de confirmação que mos- traram ≥ 2 lesões novas em comparação com as varreduras da semana 16 (isto é, total de quatro novas lesões em comparação com varredura basal) foram considerados como tendo progressão da doença por var- redura óssea. ○ Os pacientes que com varreduras de confirmação não mostraram ≥2 lesões novas em comparação com as varreduras da se- mana 16 não foram consideradas como progressão da doença naquele momento. Todas as varreduras subsequentes serviram como "varredu- ras de confirmação" e foram consideradas como mostrando progressão da doença com ≥2 lesões novas em comparação com as varreduras da semana 16. ■ Os pacientes que não apresentaram ≥ 2 lesões ósseas no- vas nas varreduras da semana 16 não precisaram de uma varredura con- firmatória. Para qualquer varredura subsequente além de 16 semanas, a primeira varredura que mostrou ≥ 2 lesões novas em comparação com as varreduras basais foi considerada como demonstrando progressão da do- ença pela varredura óssea.

[0069] Uma tendência potencial favorecendo o grupo de TSA-abira- terona-prednisona na avaliação da progressão radiográfica pelos inves- tigadores foi objeto de auditoria com base no método PhRMA em uma amostra de 202 pacientes selecionados aleatoriamente com revisão central cega. Os pontos finais secundários pré-especificados foram o tempo para o próximo "evento relacionado ao esqueleto" (atualmente chamado de "evento esquelético sintomático", isto é, fratura clínica/pa- tológica, compressão da medula espinhal, radiação óssea paliativa, ou cirurgia óssea), tempo para a progressão do antígeno específico da próstata (AEP) de acordo com os critérios definidos pelo grupo de tra- balho dos ensaios clínicos de câncer da próstata 2 (PCWG2), o tempo para a próxima terapia subsequente para o câncer da próstata, o tempo para o início da quimioterapia e tempo para a progressão da dor. Exemplo 3

[0070] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, o nível global de significância foi 0,05, com atribuição entre os pontos finais coprimários de sobrevida livre de progressão radiográfica (0,001) e a sobrevida global (0,049). Uma análise foi realizada para sobrevida livre de progressão radi- ográfica quando aproximadamente 565 eventos livres de progressão fo- ram observados, o que fornece uma potência estatística de 94% para de- tectar uma razão de risco de 0,667 em um nível de significância bicaudal de 0,001. Para a sobrevida global, aproximadamente 852 eventos foram necessários na análise final para detectar uma taxa de risco de 0,81 em um nível de significância bicaudal de 0,049 com um poder estatístico de 85%. Foram incluídas duas análises interinas. Suposição geral SLPr SG Α 0,001 0,049 Potência 94% 85% HR 0,67 0,81 Eventos esperados 565 426, 554, 852 (análise única) (Duas análises interinas, uma análise final) Análise de sobrevida glo- Interina 1* Interina 2 Final bal (SG) planejada (50% do total (65% do total de eventos) de eventos) Eventos da sobrevida global ~426 ~554 ~852 (SG) projetados Limite de eficácia (LE) 0,78 0,81 0,87 Valor de P de parada sob Ho (0,011) (0,022) (0,049) (gasto de alfa cumulativo) * No momento da análise livre de progressão radiográfica final. Razão de risco (RR) denota a razão de risco, H0 nenhum aprimoramento, SLPr so- brevida livre de progressão radiográfica, e SG e sobrevida global. Exemplo 4

[0071] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, as estimati- vas de Kaplan-Meier de sobrevida global foram realizadas. A primeira análise interina foi realizada após 406 mortes após um período mediano de acompanhamento de 30,4 meses: 169 (28%) no grupo de TSA-abira- terona acetato-prednisona e 237 (39%) no grupo TSA-placebos. A sobre- vida global mediana não foi atingida para o grupo TSA-acetato de abira- terona-prednisona e 34,7 meses (IC de 95%, 33,1 para não atingido) en- tre os pacientes que receberam TSA-placebos. Na revisão das estimati- vas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão radiográfica, so- brevida global e análises de subgrupo, as linhas tracejadas indicam a mediana. A taxa mediana da sobrevida global não foi atingida no grupo TSA-abiraterona-prednisona grupo e foi de 34,7 meses no grupo do pla- cebo; as medianas correspondentes para a sobrevida livre de progressão foram de 33,0 meses e 14,8 meses. IC denota intervalo de confiança. Consulte a Figura 1A.

[0072] Os homens selecionados aleatoriamente para receber TSA- acetato de abiraterona-prednisona apresentaram uma diminuição de 38% no risco de morte em comparação com aqueles que receberam TSA-placebos (razão de risco, 0,62; 95% de IC, 0,51 para 0,76, P<0,001).

[0073] Os resultados apresentados são baseados na data de corte clínico de 31 de outubro de 2016 para a primeira análise interina da sobre- vida global, na qual 48% das 852 mortes haviam ocorrido. Em um período mediano de acompanhamento de 30,4 meses, o tempo mediano de trata- mento foi de 24 meses no grupo TSA-acetato de abiraterona-prednisona e de 14 meses no grupo TSA-placebos.

[0074] O efeito do tratamento da TSA-acetato de abiraterona - prednisona na sobrevida global foi consistentemente favorável em quase todos os subgrupos pré-especificados. Consulte a Figura 1C. Exemplo 5

[0075] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, as estima- tivas de Kaplan-Meier da sobrevida global foram realizadas. No mo- mento da análise, o tratamento com TSA-acetato de abiraterona-pred- nisona resultou em uma redução de 53% no risco de progressão radio- gráfica ou morte em comparação com os TSA-placebos (mediana de 33,0 meses comparado com mediana de 14,8 meses, respectivamente; razão de risco, 0,47; 95% de IC, 0,39 para 0,55 [P<0,001]). Consulte a Figura 1B.

[0076] Os resultados apresentados são baseados na data de corte clínico de 31 de outubro de 2016 para a primeira análise interina da sobrevida global, na qual 593 eventos de sobrevida livre de progressão radiográfica haviam ocorrido. Em um período mediano de acompanha- mento de 30,4 meses, o tempo mediano de tratamento foi de 24 meses no grupo TSA-acetato de abiraterona-prednisona e de 14 meses no grupo TSA-placebos.

[0077] O efeito do tratamento da TSA-acetato de abiraterona -pred- nisona na sobrevida global foi consistente em quase todos os subgrupos pré-especificados. Consulte a Figura 1D. Exemplo 6

[0078] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, foram ava- liados os pontos finais secundários, que incluíram progressão da dor, progressão do AEP, eventos esqueléticos sintomáticos, início de quimi- oterapia citotóxica, e subsequente terapia para câncer de próstata. A superioridade da TSA-acetato de abiraterona-prednisona em relação à TSA-placebos foi mostrada para todos os pontos finais secundários. Tabela 2 TSA-abiraterona- Pontos finais prednisona TSA-Placebos Razão de risco (n=597) (n=602) (IC de 95%) Valor de P† Pontos finais secundários Tempo para a progressão da dor NR 16,6 0,70 <0,001 (meses) (0,58 a 0,83) Tempo para a progressão do AEP 33,2 7,4 0,30 <0,001 (meses) (0,26 a 0,35) Tempo para o próximo evento sinto- NR NR 0,70 0,009 mático (meses) (0,54 a 0,92) Tempo para a quimioterapia (meses) NR 38,9 0,44 <0,001 (0,35 a 0,56) Tempo para a terapia subsequente NR 21,6 0,42 <0,001 para câncer de próstata (meses) (0,35 a 0,50) Ponto final exploratório Pacientes com uma resposta do AEP 91 67 1,36 <0,001 (%) (1,28 a 1,45)‡ * IC denota intervalo de confiança, AEP antígeno específico da prós- tata, e NR não atingido. † Os valores de P para os pontos finais secundários foram calculados por meio de um teste de log-rank estratificado e aqueles para o ponto final exploratório por meio de um teste de qui-quadrado. ‡ Uma resposta do AEP foi definida como uma diminuição de ao me-

nos 50% do valor basal. A comparação para este ponto final explora- tória foi calculada como uma razão de probabilidades. Exemplo 7

[0079] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, as avalia- ções de eficácia incluíram imageamento radiográfico sequencial para avaliar de sobrevida livre de progressão radiográfica (TC ou IRM e a varredura) realizadas a cada 4 meses a partir da semana 16. As con- centrações de AEP foram medidas na linha de base, mensalmente du- rante o primeiro ano, e depois a cada 2 meses até o tratamento final do tratamento. Os sinais vitais, a hematologia, a química sérica, testes de função hepática, e os níveis séricos de testosterona dos pacientes foram monitorados em série.

[0080] Duas avaliações internas para SG além da análise final fo- ram planejadas para este estudo após a observação de aproximada- mente 50% (~426 eventos de morte) e aproximadamente 65% (~554 eventos de morte) do número total de eventos de morte necessários (~852) para a análise final.

[0081] Apenas uma análise para SLPr foi realizada. A análise de SLPr foi executada no nível de significância bicaudal de 0,001 nos 565 eventos de SLPr estimados. A análise de SLPr ocorreu em conjunto com primeira análise interina de SG. A temporização da primeira análise interina foi de- terminada de acordo com ambos os eventos SLPr e SG necessários, de modo que a análise ocorreu quando o número necessário de eventos em ambas as medidas havia sido atingido. Exemplo 8

[0082] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, foram usa- dos os limites de poder de Wang-Tsiatis com parâmetro de formato 0,2 conforme implementado pelo método do gasto de alfa de Lan-Demets para a sobrevida global. Os pontos finais secundários foram testados com o uso do procedimento de teste Hochberg para controlar a taxa de erro tipo I da família de testes. O método estatístico primário de compa- ração entre o tempo-a-pontos finais do evento foi o teste de long-rank estratificado de acordo com os fatores de estratificação. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi usado para estimar a taxa de risco e seu intervalo de confiança (IC) associado de 95%. Exemplo 9

[0083] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, o total de pacientes que receberam uma ou múltiplas terapias subsequentes foi de 125 (21%) e 246 (41%) nos grupos TSA-acetato de abiraterona- prednisona e TSA-placebos, respectivamente. Estas terapias subse- quentes foram aquelas que haviam mostrado, em estudos prospecti- vos randomizados, duplo-cegos, de fase 3, reduzir o risco de morte. O Docetaxel foi o tratamento pós-progressão mais predominante em am- bos os grupos. Esta análise não foi pré-planeada, mas sim uma análise ad hoc. Tabela 3 TSA-abiraterona- TSA-Placebos prednisona (n=602) (n=597) Agente n (%)* n=314 n=469 Acetato de abiraterona mais prednisona 10 (3) 53 (11) Cabazitaxel 11 (4) 30 (6) Docetaxel 106 (34) 187 (40) Enzalutamida 30 (10) 76 (16) Rádio-223 11 (4) 27 (6) Exemplo 10

[0084] Para o estudo LATITUDE descrito no Exemplo 1, foram re- gistrados os eventos adversos. Os eventos adversos de grau 3 ou 4 foram registrados em 63% dos pacientes no grupo TSA-acetato de abi- raterona-prednisona comparado com 48% no grupo TSA-placebos,

conforme resumido abaixo: Tabela 4: Sumário dos eventos adversos TSA-acetato de abiraterona- Evento adverso prednisona TSA-Placebos (n=597) (n=602) número de pacientes (%) Qualquer evento adverso 558 (93) 557 (93) Evento adverso de grau 3 ou 4 374 (63) 287 (48) Qualquer evento adverso sério 165 (28) 146 (24) Qualquer evento adverso que leva à descontinua- 73 (12) 61 (10) ção do tratamento Evento adverso que leva à morte 28 (5) 24 (4)

[0085] Os eventos adversos mais comuns e os eventos de inte- resse especial são mostrados abaixo. Os últimos foram selecionados com base no perfil de segurança dos estados de fase 2 e fase 3 estu- dos de acetato de abiraterona e prednisona. Tabela 5: Eventos adversos mais comuns e eventos de interesse es- pecial* TSA-acetato de abiraterona-prednisona TSA-Placebos (n=597) (n=602) Evento adverso† Todos os graus Grau 3 Grau 4 Todos os graus Grau 3 Grau 4 no. de pacientes (%) Hipertensão 219 (37) 121 (20) 0 133 (22) 59 (10) 1 (<1) Hipocalemia 122 (20) 57 (10) 5 (1) 22 (4) 7 (1) 1 (<1) ALT aumentada 98 (16) 31 (5) 2 (<1) 77 (13) 8 (1) 0 Hiperglicemia 75 (13) 26 (4) 1 (<1) 68 (11) 18 (3) 0 AST aumentada 87 (15) 25 (4) 1 (<1) 68 (11) 9 (1) 0 Dor óssea 74 (12) 20 (3) 0 88 (15) 17 (3) 0 Distúrbio cardíaco Qualquer 74 (12) 15 (3) 5 (1) 47 (8) 6 (1) 0 Fibrilação atrial 8 (1) 2 (<1) <1)0 2 (<1) 1 (<1) 0 Anemia 54 (9) 12 (2) 3 (1) 85 (14) 26 (4) 1 (<1) Dores nas costas 110 (18) 14 (2) 0 123 (20) 19 (3) 0 Fadiga 77 (13) 10 (2) 0 86 (14) 14 (2) 0 Compressão da medula espinhal 14 (2) 12 (2) 0 12 (2) 7 (1) 3 (<1) † Os eventos mostrados em ordem decrescente que foram relatados em pelo menos 2% dos pacientes em qualquer grupo. Entre outros eventos de especial interesse, edema periférico de grau 3 foi relatado em 0,3% dos pacientes no grupo TSA-acetato de abiraterona-predni- sona e em 0,5% daqueles no grupo TSA-placebos; retenção de fluido ou de insuficiência cardíaca congestiva de grau 3 ou 4 não foi relatado em nenhum grupo. Onda de calor de grau 3 foi relatado em um paciente no grupo TSA-placebos, e irritabilidade de grau 1 foi relatado em três pacientes no grupo TSA-acetato de abiraterona-prednisona. ALT denota alanina aminotransferase e AST aspartato aminotransfe- rase.

[0086] O número de pacientes com eventos adversos graves foi se- melhante entre os grupos. A frequência das reações adversas que levam à descontinuação do tratamento foi de 12% no grupo TSA-acetato de abi- raterona-prednisona, em comparação com 10% no grupo TSA-placebos, conforme resumido abaixo: Tabela 6: Eventos adversos que levam à descontinuação do trata- mento, redução da dose e interrupção da dose TSA-abiraterona- TSA-Placebos Evento adverso prednisona (n=602) (n=597) no. de pacientes (%)* Descontinuação do tratamento Todos 73 (12) 61 (10) Dor óssea 3 (0,5) 6 (1) Compressão da medula espinhal 5 (0,8) 6 (1) Redução da dose Todo 55 (9) 17 (3) ALT aumentada 23 (4) 5 (0,8) AST aumentada 12 (2) 4 (0,7) Hipertensão 8 (1) 2 (0,3) Hipocalemia 7 (1) 0 Interrupção da dose Todo 183 (31) 102 (17) ALT aumentada 30 (5) 10 (2) AST aumentada 30 (5) 9 (2)

Hiperglicemia 6 (1) 4 (0,7)

Hipocalemia 47 (8) 4 (0,7)

Hipertensão 39 (7) 15 (2)

Náusea 5 (0,8) 6 (1)

* Eventos adversos individuais mostrados ≥1% em qualquer grupo; ALT denota alanina aminotransferase e AST aspartato aminotransfe- rase.

Um total de 32% dos pacientes no grupo TSA-acetato de abiraterona-pred- nisona e 17% no grupo TSA-placebos apresentaram eventos adversos que levaram à modificação da dose ou interrupção da dose.

Exemplo 10 Rótulo do produto farmacêutico aprovado pela FDA O restante desta página foi intencionalmente deixado em branco DESTAQUES DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO ----ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ---- Estes destaques não incluem todas as informações necessárias para usar ZYTIGA com se-● Excesso de mineraloticoides: Acompanhar atentamente os pacientes gurança e eficácia.

Ver as informações de prescrição completas para ZYTIGA. com doença cardiovascular.

Controlar a hipertensão e corrigir hipo- caliemia antes do tratamento.

Monitorar a pressão arterial, o potás- Comprimidos ZYTIGA® (acetato de abiraterona) para administração por via oral sio sérico e os sintomas de retenção de fluidos pelo menos mensal- Aprovação inicial para os Estados Unidos: 2011 mente. (5.1) ● Insuficiência adrenocortical: Monitorar os sintomas e sinais da insuficiência adrenocortical.

A dose aumentada de corticosteroides pode ser indicada an- tes, durante e depois das situações estressantes. (5.2) ● Hepatotoxicidade: Pode ser grave e fatal.

Monitorar a função hepática e modi- ficar, interromper, ou descontinuar a dosagem de ZYTIGA conforme reco- mendado. (5.3)

----ALTERAÇÕES IMPORTANTES RECENTES---- ----------REAÇÕES ADVERSAS---------- Indicações e Uso (1) 02/2018 As reações adversas mais comuns (≥10%) são fadiga, artralgia, hiperten- Dosagem e Administração (2) 02/2018 são, náuseas, edema, hipocaliemia, ondas de calor, diarreia, vômitos, infe- Advertências e Precauções (5) 02/2018 ção do trato respiratório superior, tosse, e dor de cabeça. (6.1) As anormalidades laboratoriais mais comuns (>20%) são anemia, fosfatase al- calina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglice- mia e hipocaliemia. (6.1) Para relatar suspeitas de reações adversas, entre em contato com Janssen Bi- otech, Inc. pelo telefone 1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN) ou com o FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088 ou no website www.fda.gov/medwatch. -------------------INDICAÇÕES E USO--------------- -----INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS---- ZYTIGA é um inibidor CYP17 indicado em combinação com prednisona para o tratamento ●deIndutores do CYP3A4: Evitar o uso concomitante de indutores de CYP3A4 potentes du- pacientes com: rante o tratamento com ZYTIGA.

Se um indutor potente de CYP3A4 precisa ser co- ● câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm) (1) administrado, aumentar a frequência da dosagem de ZYTIGA. (2.5, 7.1) ● câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco (CPSCm). (1) ● Substratos da CYP2D6: Evite coadministração de ZYTIGA com substratos de CYP2D6 que têm um índice terapêutico estreito.

Se um tratamento alternativo não pode se usado, usar de cautela e considerar uma redução da dose do substrato de CYP2D6 concomitante. (7.2) ------------DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO--------------- ---USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS--- Câncer de próstata metastático resistente à castração: ● Mulheres e homens com potencial reprodutivo: Aconselhe os homens com parcei- ● ZYTIGA 1.000 mg via oral uma vez ao dia com prednisona 5 mg via oral duas vezes ao dia. (2.1) ras do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contraceptivo eficaz.

Câncer de próstata metastático sensível à castração: (8.3) ● ZYTIGA 1.000 mg via oral uma vez ao dia com 5 m de prednisona via oral uma vez ao dia. ● Não use ZYTIGA em pacientes com insuficiência hepática basal grave (Criança- (2.2) Pugh Classe C). (8.6)

Pacientes recebendo ZYTIGA também deve receber um análogo de hormônio liberador de Ver 17 para INFORMAÇÕES DE ACONSELHAMENTO AO PACIENTE e ro- gonadotropina (GnRH) simultaneamente ou deveria ter tido orquiectomia bilateral. ZYTIGA tulagem aprovada pela FDA para pacientes. precisa ser tomado com o estômago vazio com água pelo menos 1 hora antes ou 2 horas Revisto: 02/2018 após uma refeição. Não esmague nem mastigue os comprimidos. (2.3) Modificação da dose: ● Para pacientes com insuficiência hepática moderada basal (Criança-Pugh Classe B), reduzir a dose inicial de ZYTIGA para 250 mg uma vez por dia. (2.4) ● Para pacientes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento, manter o ZYTIGA até à recuperação. O retratamento pode ser iniciado com uma dose reduzida. O ZYTIGA deve ser interrompido se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade grave. (2.4) ----FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO E POTÊNCIAS----- ● Comprimido revestido com filme 500 mg (3) ● Comprimido revestido com filme 250 mg (3) ● Comprimido não revestido 250 mg (3) -----------------CONTRAINDICAÇÕES---------------- ● Gravidez (4, 8,1) INFORMAÇÕES DE PRESCRIÇÃO COMPLETAS: CONTEÚDO* 8.3 Mulheres e homens com potencial reprodutivo 1 INDICAÇÕES E USO 8.4 Uso pediátrico 2 DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO 8.5 Uso geriátrico

8.6 Pacientes com insuficiência hepática

8.7 Pacientes com insuficiência renal

2.1 Dose recomendada para CPRC metastático 10 SOBREDOSAGEM

2.2 Dose recomendada para CPSC metastático de alto risco 11 DESCRIÇÃO

2.3 Instruções de administração importantes 12 FARMACOLOGIA CLÍNICA

2.4 Diretrizes para modificação de dose em insuficiência hepática e hepatotoxicidade 12.1 Mecanismo de ação

2.5 Diretrizes para modificação de dose para indutores de CYP3A4 potentes 12.3 Farmacocinética

12.6 prolongamento do intervalo QT 3 FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO E POTÊNCIAS 13 TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA 4 CONTRAINDICAÇÕES 13.1 Carcinogênese, mutagênese, e redução da fertilidade 5 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 13.2 Toxicologia e/ou farmacologia animal

5.1 Hipertensão, hipocaliemia e retenção de fluidos devido ao excesso de mineralocorti- 14 ESTUDOS CLÍNICOS coides 16 MODO DE FORNECIMENTO/ARMAZENAMENTO E MANU-

5.2 Insuficiência adrenocortical SEIO

5.3 Hepatotoxicidade INFORMAÇÕES DE ACONSELHAMENTO AO PACIENTE 17 6 REAÇÕES ADVERSAS

6.1 Experiência de ensaios clínicos * Seções ou subseções omitidas das informações de prescrição

6.2 Experiência após introdução no mercado completas não são mencionados. 7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

7.1 Fármacos que inibem ou induzem as enzimas CYP3A4

7.2 Efeitos da abiraterona sobre as enzimas metabolizantes do fármaco 8 USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

8.1 Gravidez

8.2 Aleitamento Informações de prescrição completas 1 Indicações e uso

[0087] ZYTIGA é indicado em combinação com prednisona para o tratamento de pacientes com: ● Câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPCm) ● Câncer de próstata sensível à castração metastático de alto risco (CPSCm) 2 Dosagem e administração

2.1 Dose recomendada para CPRC metastático

[0088] A dose recomendada de ZYTIGA é 1.000 mg (dois compri- midos de 500 mg ou quatro comprimidos de 250 mg) por via oral uma vez ao dia com 5 mg de prednisona por via oral duas vezes ao dia.

2.2 Dose recomendada para CPSC metastático de alto risco

[0089] A dose recomendada de ZYTIGA é 1.000 mg (dois compri- midos de 500 mg ou quatro comprimidos de 250 mg) por via oral uma vez ao dia com 5 mg de prednisona administradas por via oral uma vez ao dia.

2.3 Instruções de administração importantes

[0090] Pacientes recebendo ZYTIGA também deve receber um análogo de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) simultanea- mente ou deveria ter tido orquiectomia bilateral. O ZYTIGA precisa ser tomado com o estômago vazio, ou uma hora antes ou duas horas após uma refeição [ver Farmacologia Clínica (12.3)]. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com água. Não esmague nem mastigue os com- primidos.

2.4 Diretrizes para modificação de dose em insuficiência hepática e hepa- totoxicidade Insuficiência hepática

[0091] Em pacientes com insuficiência hepática basal moderada (Criança-Pugh Classe B), reduzir a dose recomendada de ZYTIGA para 250 mg uma vez ao dia. Em pacientes com insuficiência hepática moderado monitorar ALT, AST e bilirrubina antes do início do trata- mento, todas as semanas durante o primeiro mês, a cada duas sema- nas durante os dois meses seguintes de tratamento e mensalmente depois disso. Se elevações AST e/ou ALT maiores que 5X vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total maior que 3X LSN ocorrer em pacientes com insuficiência hepática basal moderada, des- continuar ZYTIGA e não voltar a tratar pacientes com ZYTIGA [ver Uso em Populações Específicas (8.6) e Farmacologia Clínica (12.3)].

[0092] Não use ZYTIGA em pacientes com insuficiência hepática basal grave (Criança-Pugh Classe C). Hepatotoxicidade

[0093] Para pacientes que desenvolvam hepatotoxicidade durante o tratamento com ZYTIGA (ALT e/ou AST maior que 5X LSN ou bilir- rubina total maior que 3X LSN), interromper o tratamento com ZYTIGA [ver Advertências e Precauções (5.3)]. O tratamento pode ser reinici- ado com uma dose reduzida de 750 mg uma vez ao dia após o retorno dos testes da função hepática à linha de base do paciente ou para AST e ALT inferiores ou iguais a 2,5X LSN e bilirrubina total inferior ou igual a 1,5X LSN. Para os pacientes que retomam o tratamento, monitorar as transaminases séricas e a bilirrubina em um mínimo de duas em duas semanas durante três meses e a partir daí mensalmente.

[0094] Se a hepatotoxicidade retornar na dose de 750 mg uma vez ao dia, o retratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida de 500 mg uma vez ao dia após o retorno dos testes da função hepática à linha de base do paciente ou para AST e ALT inferiores ou iguais a 2,5X LSN e bilirrubina total inferior ou igual a 1,5X LSN.

[0095] Se a hepatotoxicidade retorna em a dose reduzida de 500 mg uma vez ao dia, descontinuar o tratamento com ZYTIGA.

[0096] Descontinuar permanentemente o ZYTIGA em pacientes que desenvolvam uma elevação concomitante de ALT maior que 3 x LSN e bilirrubina total maior que 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante [ver Advertências e Pre- cauções (5.3)].

2.5 Diretrizes para modificação de dose para indutores de CYP3A4 po- tentes

[0097] Evitar o uso concomitante de indutores de CYP3A4 poten- tes (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, ri- fapentina, fenobarbital) durante o tratamento com ZYTIGA.

[0098] Se um indutor de CYP3A4 potente precisar ser coadminis- trado, aumentar a frequência da dosagem para ZYTIGA duas vezes por dia durante o período de coadministração (por exemplo, de 1.000 mg uma vez ao dia para 1.000 mg duas vezes por dia). Reduzir a dose de volta para a dose e frequência anteriores, se o indutor concomitante de CYP3A4 potente for descontinuado [ver Interações Farmacológicas (7.1) e Farma- cologia Clínica (12.3)]. 1 Formas de administração e potências

[0099] Comprimidos (500 mg): comprimidos revestidos com filme, de cor púrpura, de formato oval, gravados com "AA" em um lado e "500" no outro lado.

[0100] Comprimidos (250 mg): comprimidos revestidos com filme, da cor rosa e formato oval, gravados com "AA250" em um lado.

[0101] Comprimidos (250 mg): comprimidos revestidos com filme, da cor branca quase branco, gravados com "AA250" em um lado. 2 Contraindicações Gravidez

[0102] ZYTIGA pode causar danos fetais e potencial perda de gravi- dez [ver Uso em Populações Específicas (8.1)]. 1 Advertências e precauções

5.1 Hipertensão, hipocaliemia e retenção de fluidos devido ao excesso de mineralocorticoides

[0103] ZYTIGA pode causar hipertensão, hipocaliemia, e retenção de fluidos como uma consequência do aumento de níveis de mineralo- corticoide resultantes da inibição de CYP17 [ver Farmacologia Clínica (12.1)]. Monitorar os pacientes com hipertensão, hipocaliemia, e reten- ção de fluidos ao menos uma vez por mês. Controlar a hipertensão e corrigir a hipocaliemia antes e durante o tratamento com ZYTIGA.

[0104] Nos dados combinados de 4 ensaios controlados por placebo com o uso de 5 mg de prednisona duas vezes por dia em combinação com

1.000 mg de acetato de abiraterona diariamente, hipocalemia de graus 3 a 4 foram detectadas em 4% dos pacientes no braço de ZYTIGA e 2% dos pacientes no braço do placebo. Hipertensão de graus 3 a 4 foi observado em 2% dos pacientes de cada braço e retenção de fluido de graus 3 a 4 em 1% dos pacientes em cada braço.

[0105] No estudo LATITUDE (um ensaio clínico randomizado, mul- ticêntrico, controlado por placebo), que usou 5 mg de prednisona dia- riamente em combinação com 1.000 mg de acetato de abiraterona di- ariamente, hipocaliemia de graus 3 a 4 foi detectada em 10% dos pa- cientes no braço de ZYTIGA e 1% dos pacientes no braço de placebo, hipertensão de graus 3 a 4 foi observado em 20% dos pacientes no braço de ZYTIGA e 10% dos pacientes no braço do placebo. Retenção de fluido de graus 3 a 4 ocorreram em 1% dos pacientes em cada braço [ver Reações Adversas (6)].

[0106] Monitorar atentamente os pacientes cujas condições médi- cas subjacentes possam ser comprometidas por aumentos na pressão arterial, hipocaliemia ou retenção de fluidos, como aqueles com insufi- ciência cardíaca, infarto do miocárdio recente, doença cardiovascular ou arritmia ventricular. A segurança de ZYTIGA em pacientes com fra- ção de ejeção ventricular esquerda <50% ou insuficiência cardíaca classe III ou IV New York Heart Association (NYHA) em COU-AA-301) ou insuficiência cardíaca classe II a IV NYHA (em COU-AA-302 e LA- TITUDE) não foi estabelecida porque estes pacientes foram excluídos destes ensaios clínicos randomizados [ver Estudos Clínicos (14)].

5.2 Insuficiência adrenocortical

[0107] Insuficiência adrenal ocorreu em 0,3% dos 2230 pacientes que receberam ZYTIGA e em 0,1% dos 1763 pacientes que receberam placebo nos dados combinados dos 5 estudos clínicos randomizados selecionados aleatoriamente. Insuficiência adrenocortical foi relatada em pacientes que receberam ZYTIGA em combinação prednisona, após a interrupção de esteroides diários com concomitante infecção ou es- tresse.

[0108] Monitorar os pacientes quanto aos sinais e sintomas de in- suficiência adrenocortical, particularmente se houve retirada de pred- nisona em pacientes, houve reduções de dose de prednisona ou a ex- periência incomum de estresse. Sintomas e sinais de insuficiência adrenocortical podem ser mascaradas por reações adversas associa- das com excesso de mineralocorticoides em pacientes tratados com ZYTIGA. Se clinicamente indicado, efetuar os ensaios adequados para confirmar o diagnóstico de insuficiência adrenocortical. Aumento da dose de corticosteroides pode ser indicado antes, durante e após situ- ações estressantes [ver Advertências e Precauções (5.1)].

5.3 Hepatotoxicidade

[0109] Na experiência após introdução no mercado, tem havido to- xicidade hepática grave associada com ZYTIGA, incluindo hepatite ful- minante, insuficiência hepática aguda e mortes [ver Reações Adversas (6.2)].

[0110] Nos dados combinados de 5 ensaios clínicos randomizados, aumentos de ALT ou AST de grau 3 a 4 (pelo menos 5X LSN) foram rela- tados em 6% dos 2230 pacientes que receberam ZYTIGA, tipicamente du- rante os primeiros 3 meses tipicamente após o início do tratamento. Paci- entes com ALT ou AST basais elevadas foram mais propensos a experi- mentar elevação hepática do que aqueles que iniciaram com valores nor- mais. A descontinuação do tratamento devido a aumentos de ALT e AST ou função hepática anormal ocorreu em 1,1% de 2230 pacientes rece- bendo ZYTIGA. Nestes ensaios clínicos, não foram relatadas claramente mortes relacionadas com ZYTIGA devido a eventos hepatotoxicidade.

[0111] Medir os níveis séricos de transaminases (ALT e AST) e de bilirrubina antes do início do tratamento com ZYTIGA, a cada duas se- manas durante os três primeiros meses de tratamento e depois disso mensalmente. Em pacientes com insuficiência hepática basal moderado que receberam uma dose reduzida de ZYTIGA de 250 mg, mediar a ALT, a AST e a bilirrubina antes do início do tratamento, todas as sema- nas durante o primeiro mês, a cada duas semanas durante os dois me- ses seguintes de tratamento e mensalmente depois disso. Medir rapida- mente a bilirrubina total sérica, a AST e a ALT se surgirem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de hepatotoxicidade. Elevações de AST, ALT ou bilirrubina a partir da linha de base do paciente devem ser monitora- dos com mais frequência. Se em algum momento AST ou ALT sobe acima de cinco vezes superiores o LSN, ou a bilirrubina sobe acima de três vezes o LSN, interromper o tratamento com ZYTIGA e monitorar atentamente função hepática.

[0112] O retratamento com ZYTIGA em nível de dose reduzido pode ocorrer apenas após o retorno dos testes de função hepática para a linha de base do paciente ou para AST e ALT inferiores ou iguais a 2,5X LSN e bilirrubina total menor que ou igual a 1,5X LSN [ver Dosagem e Adminis- tração (2.4)].

[0113] Descontinuar permanentemente o ZYTIGA em pacientes que desenvolvam uma elevação concomitante de ALT maior que 3 x LSN e bilirrubina total maior que 2 x LSN na ausência de obstrução biliar ou outras causas responsáveis pela elevação concomitante [ver Dosagem e Admi- nistração (2.4)].

[0114] A segurança do retratamento com ZYTIGA de pacientes que desenvolvam AST ou ALT superiores ou iguais a 20X LSN e/ou bilirrubina superior ou igual a 10X LSN é desconhecida. 1 Reações adversas

[0115] As seguintes seções são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem: ● Hipertensão, hipocaliemia e retenção de fluidos devido ao excesso de mineralocorticoides [ver Advertências e Precauções (5.1)].

● Insuficiência sdrenocortical [ver Advertências e Precau- ções (5.2)]. ● Hepatotoxicidade [ver Advertências e Precauções (5.3)].

6.1 Experiência de ensaios clínicos

[0116] Visto que os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, taxas de reações adversas observadas nos ensaios clíni- cos de um fármaco não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos do um outro fármaco e podem não refletir as taxas obser- vadas na prática clínica.

[0117] Dois ensaios clínicos multicêntricos, randomizados, contro- lados por placebo (COU-AA-301 e COU-AA-302) envolveram pacientes que CPRC metastático em que ZYTIGA foi administrado por via oral em uma dose de 1.000 mg por dia 5 mg de prednisona duas vezes por dia nos braços de em combinação com tratamento ativos. Placebo mais 5 mg de prednisona duas vezes ao dia foi administrado a pacientes no braço de controlo. Um terceiro ensaio clínico multicêntrico, randomi- zado, controlado por placebo (LATITUDE) envolveu pacientes que apre- sentaram CPSC metastático de alto risco em que ZYTIGA foi adminis- trado por via oral em uma dose de 1.000 mg por dia em combinação com 5 mg de prednisona uma veze por dia. Os placebos foram adminis- trados aos pacientes no grupo controle. Adicionalmente, foram realiza- dos dois outros ensaios randomizados, controlados por placebo, em pa- cientes com CPRC metastático. Os dados de segurança agrupados de

2.230 pacientes nos 5 ensaios randomizados controlados constituem a base para os dados apresentados nas Advertências e Precauções, nas Reações Adversas de grau 1 a 4, e nas anormalidades laboratoriais de grau 1 a 4. Em todos os ensaios, um análogo de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou antes da orquiectomia foi necessário em am- bos os braços.

[0118] No conjunto de dados, a duração mediana do tratamento foi de

11 meses (0,1, 43) para pacientes tratados com ZYTIGA e de 7,2 meses (0,1, 43) para pacientes tratados com placebo. As reações adversas mais comuns (≥ 10%) que ocorrem mais comumente (>2%) no braço de ZYTIGA foram fadiga, artralgia, hipertensão, náuseas, edema, hipocalie- mia, ondas de calor, diarreia, vômitos, infeção do trato respiratório supe- rior, tosse, e dor de cabeça. As anormalidades laboratoriais mais comuns (>20%) que ocorreram mais comumente (≥2%) no braço de ZYTIGA foram anemia, fosfatase alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hiper- colesterolemia, hiperglicemia e hipocaliemia. Eventos adversos dos graus 3 a 4 foram relatados para 53% dos pacientes no braço de ZYTIGA e 46% dos pacientes no braço do placebo. A descontinuação do tratamento foi relatada em 14% dos pacientes no braço de ZYTIGA e 13% dos pacientes no braço do placebo. Os eventos adversos comuns (≥1%) que resultaram na descontinuação de ZYTIGA e prednisona foram hepatotoxicidade e dis- túrbios cardíacos.

[0119] As mortes associadas com os eventos adversos emergentes do tratamento foram relatadas para 7,5% dos pacientes no braço de ZYTIGA e 6,6% dos pacientes no braço do placebo. Dos pacientes no braço de ZYTIGA, a causa mais comum de morte foi a progressão da doença (3,3%). Outras causas de morte relatadas em ≥5 pacientes inclu- íram pneumonia, parada cardiorrespiratória, morte (sem informações adi- cionais) e deterioração geral da saúde física. COU-AA-301: CPRC metastático após quimioterapia

[0120] O COU-AA-301 envolveu 1.195 pacientes com CPRC me- tastático que haviam recebido previamente quimioterapia com doceta- xel. Os pacientes não foram elegíveis se AST e/ou ALT ≥ 2,5X LSN na ausência de metástases hepáticas. Os pacientes com metástases he- páticas foram excluídos se AST e/ou ALT >5X LSN.

[0121] A Tabela 1 mostra as reações adversas no braço de ZYTIGA em COU-AA-301 que ocorreram com um aumento absoluto de ≥2% na frequência em comparação com placebo ou foram eventos de interesse especial.

A duração mediana do tratamento com ZYTIGA com prednisona foi de 8 meses.

Tabela 1: Reações adversas devidas a ZYTIGA em COU-AA-301 ZYTIGA com prednisona Placebo com prednisona (N=791) (N=394) 1 Classe de sistema/órgão Todos os graus Grau Todos os graus % Grau Reação adversa % 3a4% 3a4% Distúrbios musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos Edema/desconforto das articulações2 30 4,2 23 4,1 3 Desconforto muscular 26 3,0 23 2,3 Distúrbios gerais Edema4 27 1,9 18 0,8 Distúrbios vasculares Ondas de calor 19 0,3 17 0,3 Hipertensão 8,5 1,3 6,9 0,3 Distúrbios gastrointestinais Diarreia 18 0,6 14 1,3 Dispepsia 6,1 0 3,3 0 Infecções e infestações Infeção do trato urinário 12 2,1 7,1 0,5 Infecção do trato respiratório superior 5,4 0 2,5 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 11 0 7,6 0 Distúrbios renais e urinários Frequência urinária 7,2 0,3 5,1 0,3 Noctúria 6,2 0 4,1 0 Lesão, envenenamento e complicações de procedimento Fraturas5 5,9 1,4 2,3 0 Distúrbios cardíacos Arritmia6 7,2 1,1 4,6 1,0 Dor no peito ou desconforto torácico7 3,8 0,5 2,8 0 Insuficiência cardíaca8 2,3 1,9 1,0 0,3

1 Eventos adversos classificados de acordo com CTCAE versão 3.0. 2 Inclui os termos artrite, artralgia, edema das articulações, e rigidez das articulações. 3 Inclui os termos espasmos musculares, dor musculosquelética, mial- gia, desconforto musculoesquelético, e rigidez musculosquelética. 4 Inclui os termos edema, edema periférico, edema depressível e edema generalizado. 5 Inclui todas as fraturas com exceção de fratura patológica.

6 Inclui os termos arritmia, taquicardia, fibrilação atrial, taquicardia supra- ventricular, taquicardia atrial, taquicardia ventricular, flutter atrial, bradicar- dia, bloqueio auriculoventricular completo, distúrbio de condução, e Bradi- arritmia. 7 Inclui os termos angina pectoris, dor no peito e angina instável. En- farte do miocárdio ou isquemia ocorreu mais frequentemente no braço do placebo do que no braço de ZYTIGA (1,3% cm comparação com 1,1% respectivamente). 8 Inclui os termos insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca con- gestiva, disfunção ventricular esquerda, choque cardiogênico, cardio- megalia, cardiomiopatia, e a fração de ejeção diminuída.

[0122] A Tabela 2 mostra as anormalidades laboratoriais de inte- resse da COU-AA-301. Tabela 2: Anomalias laboratoriais de interesse em COU-AA-301 ZYTIGA com prednisona (N=791) Placebo com prednisona (N=394) Todos os graus (%) Grau Todos os graus (%) Grau Anormalidades laboratoriais 3 a 4 (%) 3 a 4 (%) Hipertrigliceridemia 63 0,4 53 0 AST alta 31 2,1 36 1,5 Hipocalemia 28 5,3 20 1,0 Hipofosfatemia 24 7,2 16 5,8 AST alta 11 1,4 10 0,8 Bilirrubina total alta 6,6 0,1 4,6 0 COU-AA-302: CPRC metastático antes da quimioterapia

[0123] O COU-AA-302 envolveu 1.088 pacientes com CPRC metas- tático que não haviam recebido previamente quimioterapia citotóxica. Os pacientes foram inelegíveis se AST e/ou ALT ≥2,5X LSN e pacientes foram excluídos se apresentaram metástases hepáticas.

[0124] A Tabela 3 mostra as reações adversas no braço de ZYTIGA em COU-AA-302 que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes com um aumento absoluto ≥2% na frequência quando comparado com o placebo. A duração mediana do tratamento com ZYTIGA com predni- sona foi de 13,8 meses.

Tabela 3: Reações adversas em ≥5% dos pacientes no braço de ZYTIGA em COU-AA-302 ZYTIGA com prednisona Placebo com prednisona (N=542) (N=540) Classe de sistema/órgão Todos os graus1 Grau Todos os graus Grau Reação adversa % 3a4% % 3a4% Distúrbios gerais Fadiga 39 2,2 34 1,7 Edema2 25 0,4 21 1,1 Pirexia 8,7 0,6 5,9 0,2 Distúrbios musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos Edema/desconforto das articulações3 30 2,0 25 2,0 Dor na virilha 6,6 0,4 4,1 0,7 Distúrbios gastrointestinais Constipação 23 0,4 19 0,6 Diarreia 22 0,9 18 0,9 Dispepsia 11 0,0 5,0 0,2 Distúrbios vasculares Ondas de calor 22 0,2 18 0,0 Hipertensão 22 3,9 13 3,0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 17 0,0 14 0,2 Dispneia 12 2,4 9,6 0,9 Distúrbios psiquiátricos Insônia 14 0,2 11 0,0 Lesão, envenenamento e complicações de procedimento Contusão 13 0,0 9,1 0,0 Quedas 5,9 0,0 3,3 0,0 Infecções e infestações Infecção do trato respiratório superior 13 0,0 8,0 0,0 Nasofaringite 11 0,0 8,1 0,0 Distúrbios renais e urinários Hematuria 10 1,3 5,6 0,6 Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea 8,1 0,0 3,7 0,0 1 Eventos adversos classificados de acordo com CTCAE versão 3.0. 2 Inclui os termos edema periférico, edema depressível e edema gene- ralizado. 3 Inclui os termos artrite, artralgia, edema das articulações, e rigidez das articulações.

[0125] A Tabela 4 mostra anormalidades laboratoriais que ocorre- ram em mais de 15% dos pacientes, e mais frequentemente (>5%) no braço de ZYTIGA comparado com o placebo em COU-AA-302.

Tabela 4: Anormalidades laboratoriais em >15 % dos pacientes no braço de ZYTIGA de COU-AA-302 ZYTIGA com prednisona (N=542) Placebo com prednisona (N=540) Grau Grau Grau Grau Anormalidades laboratoriais 1a4% 3a4% 1a4% 3a4% Hematologia Linfopenia 38 8,7 32 7,4 Química Hiperglicemia1 57 6,5 51 5,2 AST alta 42 6,1 29 0,7 AST alta 37 3,1 29 1,1 Hipernatremia 33 0,4 25 0,2 Hipocalemia 17 2,8 10 1,7 1 Com base em retiradas de sangue não em jejum LATITUDE: Pacientes com CPSC metastático de alto risco

[0126] O estudo LATITUDE envolveu 1.199 pacientes com CPSC me- tastático, de alto risco, recém-diagnosticados, que não haviam recebido previamente quimioterapia citotóxica. Os pacientes foram inelegíveis se AST e/ou ALT ≥2,5X LSN e se eles apresentaram metástases hepáticas. Todos os pacientes receberam análogos da GnRH ou tinham orquiectomia bilateral prévia durante o teste. A duração mediana do tratamento com ZYTIGA e prednisona foi de 24 meses.

[0127] A Tabela 5 mostra as reações adversas no braço de ZYTIGA que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes com um aumento absoluto ≥2% na frequência quando comparado com o braço do placebo. Tabela 5: Reações adversas em ≥5% dos pacientes no braço de ZYTIGA em LATITUDE1 ZYTIGA com prednisona (N=597) Placebo (N=602) Classe de sistema/órgão Todos os graus2 % Grau Todos os graus Grau Reação adversa 3a4% % 3a4% Distúrbios vasculares Hipertensão 37 20 13 10 Ondas de calor 15 0,0 13 0,2 Distúrbios de metabolismo e nutrição Hipocalemia 20 10 3,7 1,3

Investigações Alanina aminotransferase aumentada3 16 5,5 13 1,3 Aspartato aminotransferase aumentada3 15 4,4 11 1,5 Infecções e infestações Infeção do trato urinário 7,0 1,0 3,7 0,8 Infecção do trato respiratório superior 6,7 0,2 4,7 0,2 Distúrbios do sistema nervoso Dor de Cabeça 7,5 0,3 5,0 0,2 Distúrbios respiratórios, torácicos e medi- astinais Tosse4 6,5 0,0 3,2 0 1 Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de GnRH ou ha- viam sido submetidos a orquiectomia. 2 Eventos adversos classificados de acordo com CTCAE versão 4.0 3 Relatado como um evento ou reação adversa 4 Incluindo tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse de vias aéreas superiores

[0128] A Tabela 6 mostra anormalidades laboratoriais que ocorre- ram em > 15% dos pacientes, e mais frequentemente (>5%) no braço de ZYTIGA comparado com os placebos. Tabela 6: Anormalidades laboratoriais em > 15% dos pacientes no braço de ZYTIGA de LATITUDE ZYTIGA com prednisona (N=597) Placebo (N=602) Grau Grau Grau Grau Anormalidades laboratoriais 1a4% 3a4% 1a4% 3a4% Hematologia Linfopenia 20 4,1 14 1,8 Química Hipocalemia 30 9,6 6,7 1,3 ALT elevada 46 6,4 45 1,3 Bilirrubina total elevada 16 0,2 6,2 0,2 Reações adversas cardiovasculares

[0129] Nos dados combinados de 5 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo, insuficiência cardíaca ocorreu mais frequente- mente em pacientes no braço de ZYTIGA comparado aos pacientes no braço do placebo (2,6% em comparação com 0,9%). Insuficiência car- díaca de grau 3 a 4 ocorreu em 1,3% de pacientes que receberam

ZYTIGA e resultou em 5 descontinuações do tratamento e 4 mortes. Insuficiência cardíaca de grau 3 a 4 ocorreu em 0,2% dos pacientes que receberam placebo. Não houve descontinuações do tratamento e duas mortes devido a insuficiência cardíaca no grupo do placebo.

[0130] Nos mesmos dados combinados, a maioria das arritmias de grau 1 ou 2. Houve uma morte associada com arritmia e três pacientes com morte súbita nos braços de ZYTIGA e cinco mortes nos braços do placebo. Ocorreram 7 (0,3%) mortes devido a uma parada cardiorres- piratória nos braços de ZYTIGA e (0,1%) 2 mortes nos braços do pla- cebo. Isquemia do miocárdio ou infarto do miocárdio levaram à morte em 3 pacientes nos braços do placebo e 3 mortes no braço de ZYTI- GAs.

6.2 Experiência após introdução no mercado

[0131] As reações adversas adicionais a seguir foram identificadas durante o período de uso da homologação ZYTIGA com prednisona. Como estas reações são relatadas voluntariamente a partir duma popu- lação de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma fiá- vel a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposi- ção ao fármaco. Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pneumonite não infecciosa. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: mio- patia, incluindo rabdomiólise. Distúrbios hepatobiliares: hepatite fulminante, incluindo insufi- ciência hepática aguda e morte. 7 Interações medicamentosas

7.1 Fármacos que inibem ou induzem as enzimas cyp3a4

[0132] Com base em dados in vitro, ZYTIGA é um substrato de CYP3A4.

[0133] Em um ensaio de interações medicamentosas dedicado, a coadministração de rifampina, um indutor de CYP3A4 potente, diminuiu a exposição de abiraterona em 55%. Evitar o uso concomitante de indu- tores de CYP3A4 potentes durante o tratamento com ZYTIGA. Se um indutor potente de CYP3A4 precisa ser coadministrado, aumentar a fre- quência da dosagem ZYTIGA [ver Dosagem e Administração (2.5) e Farmacologia Clínica (12.3)].

[0134] Em um ensaio de interações medicamentosas dedicado, a coadministração de cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A4, não apresentou nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmaco- cinética de abiraterona [ver Farmacologia Clínica (12.3)].

7.2 Efeitos da abiraterona sobre enzimas metabolizantes de fármaco

[0135] O ZYTIGA é um inibidor das enzimas metabolizantes do fár- maco hepático CYP2D6 e CYP2C8. Em um ensaio de interações medi- camentosas de CYP2D6, a Cmáx e a AUC de dextrometorfano (substrato de CYP2D6) foram aumentadas 2,8 e 2,9 vezes, respectivamente, quando o dextrometorfano foi administrado com 1.000 mg de acetato de abiraterona ao dia e 5 mg de prednisona duas vezes ao dia. Evitar a coadministração de acetato de abiraterona com substratos de CYP2D6 com um índice terapêutico estreito (por exemplo, tioridazina). Se trata- mentos alternativos não puderem ser usados, considerar uma redução da dose do fármaco concomitante do substrato do CYP2D6 [ver Farma- cologia Clínica (12.3)].

[0136] Em um ensaio de interações medicamentosas de CYP2C8 em indivíduos saudáveis, a AUC de pioglitazona (substrato de CYP2C8) aumentou em 46% quando a pioglitazona foi administrada juntamente com uma dose única de 1.000 mg de acetato de abirate- rona. Portanto, os pacientes devem ser atentamente monitorizados re- lativamente aos sinais de toxicidade relacionados a um substrato de CYP2C8 com um índice terapêutico estreito se usado concomitante- mente com ZYTIGA [ver Farmacologia Clínica (12,3)].

8 Uso em populações específicas

8.1 Gravidez Sumário de risco

[0137] Com base nos resultados de estudos em animais e no me- canismo de ação, ZYTIGA é contraindicado para uso em mulheres grá- vidas porque o fármaco pode causar danos fetais e potencial perda de gravidez. O ZYTIGA não está indicado para utilização em mulheres. Dados em animais

[0138] Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento do embrio- fetal em ratos, acetato de abiraterona causou toxicidade quando admi- nistrado em doses orais de 10, 30 ou 100 mg/kg/dia durante todo o pe- ríodo da organogênese (6 a 17 dias de gestação). Os resultados incluí- ram letalidade embriofetal (aumento da perda e reabsorção pós-implan- tação e diminuição do número de fetos vivos), atraso no desenvolvi- mento fetal (efeitos esqueléticos) e efeitos urogenitais (dilatação do ure- ter bilateral) em doses de ≥10 mg/kg/dia, diminuição da distância ano- genital do feto a ≥30 mg/kg/dia, e diminuição do peso corporal do feto a 100 mg/kg/dia. Doses ≥ de 10 mg/kg/dia causaram toxicidade materna. As doses testadas em ratos resultaram em exposições sistêmicas (AUC) aproximadamente 0,03, 0,1 e 0,3 vezes, respectivamente, a AUC nos pacientes. Aleitamento Sumário de risco

[0139] O ZYTIGA não é indicado para uso em mulheres. Não há informações disponíveis sobre a presença de acetato de abiraterona no leite humano, ou sobre os efeitos na criança amamentada ou na produ- ção de leite. Mulheres e homens com potencial reprodutivo Contracepção Homens

[0140] Com base nos resultados em estudos de reprodução em animais e o seu mecanismo de ação, aconselhar os homens com par- ceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo para usar um mé- todo contraceptivo eficaz durante o tratamento e durante 3 semanas após a última dose de ZYTIGA [ver Uso em Populações Específicas (8.1)]. Infertilidade

[0141] Com base em estudos de animais, ZYTIGA pode comprometer a função reprodutiva e a fertilidade em homens com potencial reprodutivo [ver Toxicologia Não Clínica (13.1)].

8.4 Uso pediátrico

[0142] A segurança e eficácia de ZYTIGA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

8.5 Uso geriátrico

[0143] Do número total de pacientes que receberam ZYTIGA em ensaios clínicos randomizados, 70% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 27% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes pacientes idosos e os pa- cientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída.

8.6 Pacientes com insuficiência hepática

[0144] A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática basal ligeira (N=8) ou moderado (N=8) (Cri- ança-Pugh Classe A e B, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis de controle com função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) de abiraterona após uma dose oral única de 1.000 mg de ZYTIGA aumentou aproximadamente 1,1 vezes e 3,6 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal ligeira e moderada, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

[0145] Em um outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi exa- minada em indivíduos com insuficiência hepática basal grave (N=8) (Cri- ança-Pugh Classe C) e em 8 indivíduos saudáveis de controle com função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) de abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes e a fração de fármaco livre aumentou 2 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal grave comparativamente com indivíduos com função hepática normal.

[0146] Não é necessário ajuste posológico para pacientes com in- suficiência hepática basal ligeira. Em pacientes com insuficiência he- pática basal moderada (Criança-Pugh Classe B), reduzir a dose reco- mendada de ZYTIGA para 250 mg uma vez por dia. Não usar ZYTIGA em pacientes com insuficiência hepática basal grave (Criança-Pugh Classe C). Se elevações em AST ou AST >5X LSN ou bilirrubina to- tal >3X LSN ocorrer em pacientes com insuficiência hepática basal mo- derada, descontinuar o tratamento com ZYTIGA [ver Dosagem e Ad- ministração (2.4) e Farmacologia Clínica (12.3)].

[0147] Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento, pode ser necessária interrupção do tratamento e ajuste da dosagem [ver Dosagem e Administração (2.4), Advertências e Pre- cauções (5.3), e Farmacologia Clínica (12,3)].

8.7 Pacientes com insuficiência renal

[0148] Não é necessário ajuste de dosagem para pacientes com in- suficiência renal [ver Farmacologia Clínica (12.3)]. 10 Sobredosagem

[0149] A experiência humana de sobredosagem com ZYTIGA é li- mitada.

[0150] Não existe um antídoto específico. No caso de sobredosa- gem, interromper ZYTIGA, adotar medidas gerais de suporte, incluindo monitorização de arritmias e insuficiência cardíaca e avaliação da fun- ção hepática. Descrição

[0151] Acetato de abiraterona, o ingrediente ativo de ZYTIGA é o éster acetila da abiraterona. A abiraterona é um inibidor de CYP17 (17α- hidroxilase/C17,20-liase). Cada comprimido de ZYTIGA contém 250 mg ou 500 mg de acetato de abiraterona. Acetato de abiraterona é desig- nado quimicamente como (3β)-17-(3-piridinil) androsta-5,16-dien-3-ila e sua estrutura é:

[0152] O acetato de abiraterona é um pó cristalino, não higroscó- pico, de cor branca a esbranquiçada. A sua fórmula molecular é C26H33NO2 e tem um peso molecular de 391,55. O acetato de abirate- rona é um composto lipofílico com um coeficiente de partição octanol- água de 5,12 (log de P) e é praticamente insolúvel em água. O pKa do nitrogênio aromático é 5,19.

[0153] Os comprimidos de ZYTIGA estão disponíveis como comprimi- dos revestidos com filme de 500 mg, comprimidos revestidos com filme de 250 mg, comprimidos não revestidos de 250 mg com os seguintes ingre- dientes inativos: ● Comprimidos revestidos com filme de 500 mg: dióxido de si- lício coloidal, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina silicificada e lauril sulfato de sódio. O revestimento, Opadry® II Púrpura, contém negro de óxido de ferro, óxido de ferro vermelho, poli(glicol etilênico), poli(álcool vinílico), talco e dióxido de titânio.

● Comprimidos revestidos com filme de 250 mg: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada, estea- rato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e lauril sulfato de sódio. O revestimento, Opadry® II Bege, contém óxido de ferro verme- lho, óxido de ferro amarelo, poli(glicol etilênico), poli(álcool vinílico), talco e dióxido de titânio. ● Comprimidos não revestidos de 250 mg: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose mono - hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e lauril sulfato de sódio. Estudos de farmacologia clínica

12.1 Mecanismo de ação

[0154] O acetato de abiraterona (ZYTIGA) é convertido in vivo em abi- raterona, um inibidor da biossíntese androgênica que inibe 17 α-hidroxi- lase/C17,20 liase (CYP17). Esta enzima é expressa em tecidos tumorais testiculares, adrenais e prostáticos e é necessária para biossíntese de an- drogênios.

[0155] A CYP17 catalisa duas reações sequenciais: (1) a conversão de pregnenolona e progesterona em seus derivados 17α-hidroxi por sua atividade 17α-hidroxilase, e (2) a subsequente formação de desidroepian- drosterona (DHEA) e androstenediona, respectivamente, por sua atividade 20-liase. A DHEA e a androstenediona são androgênios e precursores de testosterona. A inibição de CYP17 por abiraterona pode também resultar em produção aumentada de mineralocorticoides pelas glândulas adrenais [ver Advertências e Precauções (5.1)].

[0156] O carcinoma prostático sensível a androgênios responde ao tratamento que diminui os níveis de androgênio. Terapias de supres- são androgênica, como o tratamento com agonistas de GnRH ou or- quiectomia, diminuem a produção androgênica nos testículos mas não afetam a produção androgênica pelas glândulas adrenais ou no tumor.

[0157] O ZYTIGA reduziu a testosterona sérica e outros androgê- nios em pacientes no ensaio clínico controlado por placebo. Não é ne- cessário monitorar o efeito de ZYTIGA sobre os níveis séricos de tes- tosterona.

[0158] Alterações nos níveis séricos de antígeno específico da próstata (AEP) podem ser observadas, mas não mostram correlação com benefício clínico em pacientes individuais.

12.3 Farmacocinética

[0159] Após administração de acetato de abiraterona, a farmacoci- nética da abiraterona e do acetato de abiraterona foi estudada em indi- víduos saudáveis e em pacientes com CPRC metastático. In vivo, o ace- tato de abiraterona é convertido em abiraterona. Em estudos clínicos, as concentrações plasmáticas de acetato de abiraterona estavam abaixo dos níveis detectáveis (<0,2 ng/mL) em >99% das amostras ana- lisadas. Absorção

[0160] Após a administração oral de acetato de abiraterona a pa- cientes com CPRC metastático, o tempo mediano para atingir as con- centrações plasmáticas máximas de abiraterona é de 2 horas. A acu- mulação de abiraterona é observada no estado estacionário, com uma exposição 2 vezes maior (AUC no estado estacionário) em compara- ção com uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona.

[0161] Na dose de 1.000 mg por dia em pacientes com CPRC me- tastático, os valores do estado estacionário (média ± DP) do Cmáx foram de 226 ± 178 ng/mL e da AUC foram 993 ± 639 ng.hr/mL. Nenhum des- vio significativo de proporcionalidade da dose foi observado no intervalo de doses de 250 mg a 1.000 mg. Entretanto, a exposição não foi signi- ficativamente aumentada quando a dose foi duplicada de 1.000 para

2.000 mg (8% de aumento na AUC média).

[0162] A exposição sistêmica do abiraterona é aumentada quando acetato de abiraterona é administrado com alimentos. Em indivíduos sau- dáveis, a Cmáx e a AUC0-∞ da abiraterona foram aproximadamente 7 e 5 vezes mais elevadas, respectivamente, quando uma dose única de ace- tato de abiraterona foi administrada com uma refeição com baixo teor de gordura (7% de gordura, 300 calorias) e aproximadamente 17 e 10 vezes maior, respectivamente, quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada com uma refeição com alto teor de gordura (57% de gor- dura, 825 calorias) comparadas com um jejum noturno. A AUC0-∞ da abi- raterona foi aproximadamente 7 vezes ou 1,6 vezes maior, respectiva- mente, quando uma dose única de acetato de abiraterona foi administrada 2 horas após ou 1 hora antes de uma refeição com teor médio de gordura (25% de gordura, 491 calorias) comparada com o jejum noturno.

[0163] As exposições sistêmicas de abiraterona em pacientes com CPRC metastático, após administração repetida de acetato de abirate- rona foram semelhantes quando o acetato de abiraterona foi tomado com refeições com baixo teor de gordura durante 7 dias e aumentou aproximadamente 2 vezes quando tomado com refeições com alto teor de gordura durante 7 dias em comparação quando tomado ao menos 2 horas após uma refeição e ao menos 1 horas antes de uma refeição durante 7 dias.

[0164] Dada a variação normal no conteúdo e na composição das re- feições, tomar ZYTIGA com as refeições tem o potencial para resultar em exposições aumentadas e altamente variáveis. Portanto, nenhum alimento deve ser consumido por pelo menos duas horas antes da dose de ZYTIGA é tomado e durante pelo menos uma hora após a dose de ZYTIGA é to- mada. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água [ver Dosa- gem e Administração (2.3)]. Distribuição e ligação às proteínas

[0165] A abiraterona se liga fortemente (>99%) às proteínas plas- máticas humanas, à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida. O volume de distribuição aparente no estado estacionário (média ± DP) é 19.669 ± 13.358 L. Estudos in vitro mostram que em concentrações clinica- mente relevantes, o acetato de abiraterona e a abiraterona não são substratos da P-glicoproteína (P-gp) e que o acetato de abiraterona é um inibidor de P-gp. Metabolismo

[0166] Após a administração oral de acetato de abiraterona C14 como cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisado para abiraterona (metabolito ativo). A conversão é provavelmente através da atividade da esterase (as esterases não foram identificadas) e não é mediada por CYP. Os dois principais metabolitos circulantes de abiraterona no plasma humano são sulfato de abiraterona (inativo) e N-óxido de sulfato de abiraterona (inativo), que representam cerca de 43% da exposição cada. CYP3A4 e SULT2A1 são as enzimas envolvidas na formação de N-óxido de sulfato de abiraterona e SULT2A1 está envolvido na forma- ção de sulfato de abiraterona. Excreção

[0167] Em pacientes com CPRC metastático, a semivida terminal mé- dia de abiraterona no plasma (média ± DP) é 12 ± 5 horas. Após a admi- nistração oral de acetato de abiraterona C14, aproximadamente 88% da dose radioativa é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes são acetato de abiraterona inalterado e abiraterona não alterados (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente). Pacientes com insuficiência hepática

[0168] A farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática basal ligeira (N=8) ou moderado (N=8) (Cri- ança-Pugh Classe A e B, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis de controle com função hepática normal. A exposição sistêmica à abirate- rona após uma única dose oral de 1.000 mg administrada sob condições de jejum aumentou aproximadamente 1,1 vezes e 3,6 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal ligeira e moderada, respectivamente. A meia-vida média da abiraterona é prolongada até aproximadamente 18 horas em indivíduos com insuficiência hepática ligeira e até aproximada- mente 19 horas em indivíduos com insuficiência hepática moderada.

[0169] Em um outro ensaio, a farmacocinética da abiraterona foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática basal grave (N=8) (Criança-Pugh Classe C) e em 8 indivíduos saudáveis de controle com função hepática normal. A exposição sistêmica (AUC) de abiraterona aumentou aproximadamente 7 vezes em indivíduos com insuficiência hepática basal grave comparativamente com indivíduos com função hepática normal. Além disso, descobriu-se que a ligação proteica mé- dia foi mais baixa no grupo com insuficiência hepática grave em com- paração com o grupo com função hepática normal, o que resultou em um aumento de duas vezes na fração de fármaco livre em pacientes com insuficiência hepática grave [ver Dosagem e Administração (2.4) e Uso em Populações Específicas (8.6)]. Pacientes com insuficiência renal

[0170] A farmacocinética de abiraterona foi examinada em pacien- tes com doença renal em fase terminal (ESRD) sobre um cronograma (N=8) estável de hemodiálise e em indivíduos controle corresponden- tes com função renal normal (N=8). No coorte da doença renal em fase terminal do ensaio, uma única dose de 1.000 mg de ZYTIGA foi dada sob condições de jejum 1 hora após s diálise, e as amostras foram coletadas para análise farmacocinética até 96 horas após a dose. A exposição sistêmica à administração de uma dose oral única de 1.000 mg de abiraterona não aumentou em indivíduos com doença renal em fase terminal dialisados, em comparação com indivíduos com função renal normal [ver Uso em Populações Específicas (8.7)]. Interações medicamentosas

[0171] Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos de- monstraram que a abiraterona tem potencial para inibir CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8 e, em menor extensão, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5.

[0172] Em um ensaio in vitro de interações medicamentosas, a Cmáx e a AUC de dextrometorfano (substrato de CYP2D6) foram aumentadas 2,8 e 2,9 vezes, respectivamente, quando 300 mg de dextrometorfano foram administrados com 1.000 mg de acetato de abiraterona ao dia (mais 5 mg de prednisona duas vezes ao dia). A AUC para dextrorfano, o metabolito ativo de dextrometorfano, aumentou aproximadamente 1,3 vez [ver Interações Medicamentosas (7.2)].

[0173] Em um estudo clínico para determinar os efeitos de 1.000 mg de acetato de abiraterona por dia (mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia) em uma única dose de 100 mg do substrato de CYP1A2 teofilina, nenhum aumento foi observado na exposição sistêmica de teofilina.

[0174] A abiraterona é um substrato do CYP3A4, in vitro. Em um es- tudo clínica de interação farmacocinética de indivíduos saudáveis pré- tratados com um indutor potente de CYP3A4 (rifampina, 600 mg por dia durante 6 dias) seguido de uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona, a AUC∞ plasmática média da abiraterona diminuiu 55% [ver Interações Farmacocinéticas (7.1)].

[0175] Em um estudo clínico separado de interação farmacocinética de indivíduos saudáveis, a coadministração de cetoconazol, um forte inibi- dor de CYP3A4, não teve efeito clinicamente significativo na farmacociné- tica da abiraterona [ver Interações Medicamentosas (7.1)].

[0176] Em um ensaio de interações medicamentosas de CYP2C8 em indivíduos saudáveis, a AUC de pioglitazona aumentou em 46% quando a pioglitazona foi administrada juntamente com uma dose única de 1.000 mg de acetato de abiraterona [ver Interações Medicamentosas (7.2)].

[0177] Em estudos in vitro, abiraterona e seus principais metabolitos mostraram inibir o transportador de absorção hepática de OATP1B1. Não existem dados clínicos disponíveis para confirmar a interação baseada em transportador.

12.6 Prolongamento do intervalo QT

[0178] Em um ensaio multicêntrico, de rótulo aberto, de braço único, 33 pacientes com CPRC metastático receberam ZYTIGA por via oral em uma dose de 1.000 mg uma vez por dia, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição em combinação com 5 mg de prednisona via oral, duas vezes por dia. As avaliações até o dia 2 do ciclo 2 não mostraram alterações maiores no intervalo QTc (isto é, > 20 ms) da linha de base. Entretanto, pequenos aumentos no intervalo QTc (isto é, <10 ms) devido ao acetato de abiraterona não podem ser excluídos devido às limitações de planejamento de estudo. Toxicologia não clínica

10.1 Carcinogênese, mutagênese, e redução da fertilidade

[0179] Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de acetato de abiraterona de 5, 15 e 50 mg/kg/dia para homens e de 15, 50 e 150 mg/kg/dia para mulheres. O acetato de abiraterone aumentou a incidência combinada de adeno- mas e carcinomas das células intersticiais nos testículos em todos os níveis de dose testados. Esta constatação é considerada como es- tando relacionada com a atividade farmacológica da abiraterona. Os ratos são considerados mais sensíveis do que os seres humanos para o desenvolvimento de tumores das células intersticiais nos testículos. O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em ratos fêmeas com níveis de exposição até 0,8 vezes a exposição clínica em seres huma- nos com base na AUC. O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em um estudo de 6 meses no rato transgênico (Tg.rasH2).

[0180] Acetato de abiraterona e abiraterona não foi mutagênico em um ensaio de mutagênese microbiana (teste de Ames) in vitro ou clas- togênico em um ensaio citogenético in vitro com o uso de linfócitos humanos primários ou um ensaio in vivo de micronúcleos de rato.

[0181] Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos machos (13 e 26 semanas) e macacos (39 semanas), foram observados atrofia, aspermia/hipospermia, e a hiperplasia no sistema reprodutor em ≥50 mg/kg/dia em ratos e ≥ 250 mg/kg/dia em macacos e foram consistentes com a atividade farmacológica antiandrogência de abiraterona. Estes efei- tos foram observados em ratos em exposições sistêmicas semelhantes aos seres humanos e em macacos em exposições aproximadamente 0,6 vezes a AUC em seres humanos.

[0182] Em um estudo de fertilidade em ratos machos, foram obser- vados pesos de órgãos reduzidos do sistema reprodutivo, contagens de esperma, motilidade do esperma, morfologia do esperma alterada e diminuição da fertilidade em animais tratados durante 4 semanas com ≥30 mg/kg/dia por via oral. O acasalamento de fêmeas não trata- das com machos que receberam 30 mg/kg/dia de acetato de abirate- rona oral resultou em um número reduzido de corpora lutea, implanta- ções e embriões vivos e um aumento da incidência de perda pré-im- plantação. Os efeitos em ratos machos foram reversíveis após 16 se- manas desde a última administração de acetato de abiraterona.

[0183] Em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas, os animais tratados por via oral durante 2 semanas até o dia 7 da gravidez com ≥30 mg/kg/dia tiveram um aumento da incidência de ciclos estrais irre- gulares ou prolongados e perda pré-implantação (300 mg/kg/dia). Não houve diferenças no acasalamento, fertilidade, e parâmetros da ni- nhada em fêmeas de ratos que receberam acetato de abiraterona. Os efeitos em ratos fêmeas foram reversíveis após 4 semanas desde a última administração de acetato de abiraterona.

[0184] A dose de 30 mg/kg/dia em ratos é aproximadamente 0,3 vezes a dose recomendada de 1.000 mg/dia com base na área de su- perfície corporal.

[0185] Em estudos de 13 e 26 semanas em ratos e em estudos de 13 e 39 semanas em macacos, uma redução nos níveis de testoste- rona circulante ocorreu com acetato de abiraterona em aproximada- mente metade da exposição clínica em seres humanos com base na AUC. Como resultado, diminuições nos pesos do órgão e nas toxicida- des foram observadas no sistema reprodutivo, nas glândulas adrenais, no fígado, de machos e fêmeas, na hipófise (pituitária) (em ratos ape- nas), e nas glândulas mamárias de machos. As alterações nos órgãos reprodutivos são consistentes com a atividade farmacológica antian- drogênica do acetato de abiraterona. Toxicologia e/ou farmacologia animal

[0186] Um aumento dependente de dose em cataratas foi observado em ratos após a administração diária de acetato de abiraterona por via oral durante 26 semanas, começando com ≥50 mg/kg/dia (similar à exposição clínica humana com base na AUC). Em um estudo de 39 semanas em macacos com administração de acetato de abiraterona por via oral diária, não foram observadas cataratas em doses mais elevadas (2 vezes supe- rior à exposição clínica baseada na AUC). Estudos clínicos

[0187] A eficácia e segurança de ZYTIGA com prednisona foi esta- belecida em três ensaios clínicos internacionais randomizados e contro- lados por placebo. Todos os pacientes incluídos nestes estudos rece- beram um análogo de GnRH ou apresentaram previamente orquiecto- mia bilateral. Pacientes com tratamento prévio com cetoconazol para câncer de próstata e uma história de distúrbios da glândula adrenal ou hipófise foram excluídos desses ensaios. O uso concomitante de espi- ronolactona não foi permitido durante o período de estudo. COU-AA-301 (NCT00638690): Pacientes com CPRC metastático que não haviam recebido quimioterapia citotóxica prévia

[0188] Um total de 1.195 pacientes foram selecionados aleatoria- mente 2:1 para receber ZYTIGA por via oral em uma dose de 1.000 mg uma vez por dia em combinação com 5 mg de prednisona por via oral duas vezes por dia (N=797) ou placebo uma vez por dia mais 5 mg de prednisona por via oral duas vezes por dia (N=398). Pacientes randomi- zados com qualquer dos braços continuaram o tratamento até à pro- gressão da doença (definida como um aumento de 25% no AEP acima da linha de base do paciente/ponto mais baixo em conjunto com uma progressão radiográfica definida no protocolo e progressão sintomática ou clínica), início de novo tratamento, toxicidade inaceitável ou retirada.

[0189] As características basais demográficas e da doença do pa- ciente a seguir foram equilibradas entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 69 anos (faixa 39 a 95) e a distribuição racial foi de 93% caucasianos, 3,6% negros, 1,7% asiáticos, 1,6% e outros. Oi- tenta e nove porcento dos pacientes envolvidos apresentaram um status de desempenho ECO com um escore de 0 a 1 e 45% e apresentaram no Breve Inventário de Dor (formulário abreviado) um escore de ≥ 4 (pior dor relatada pelo paciente nas últimas 24 horas). Noventa porcento dos pacientes apresentaram metástases ósseas e 30% apresentaram en- volvimento visceral. Setenta porcento dos pacientes apresentaram evi- dência radiográfica de progressão da doença e 30% progressão do ARP apenas. Setenta porcento dos pacientes tinham previamente recebido quimioterapia citotóxica um regime 30% e recebeu dois regimes.

[0190] A análise interina pré-especificada do protocolo foi realizada após 552 mortes e mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida global (SG) em pacientes tratados com ZYTIGA com predni- sona em comparação com os pacientes no braço do placebo com predni- sona (Tabela 9 e Figura 1). Foi realizada uma análise de sobrevida atuali- zada quando foram observadas 775 mortes (97% do número planejado de mortes para análise final). Os resultados desta análise foram consistentes com aqueles obtidos com a análise interina (Tabela 7). Tabela 7: Sobrevida global de pacientes tratados com ZYTIGA ou pla- cebo em combinação com prednisona em COU-AA-301 (análise de in- tenção de tratar) ZYTIGA com prednisona (N=797) Placebo com prednisona (N=398) Análise de sobrevida primária Mortes (%) 333 (42%) 219 (55%) Sobrevida mediana (meses) 14,8 (14,1, 15,4) 10,9 (10,2, 12,0) (IC de 95%) Valor de p1 0,0001 Razão de risco (IC de 95%)2 0,646 (0,543, 0,768) Análise de sobrevida atualizada Mortes (%) 501 (63%) 274 (69%) Sobrevida mediana (meses) 15,8 (14,8, 17,0) 11,2 (10,4, 13,1) (IC de 95%) Razão de risco (IC de 95%)2 0,740 (0,638, 0,859)

1 O valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore de status de desempenho de ECOG (0 a 1 vs 2), escore de dor (ausente versus presente), número de regimes de quimioterapia anteriores (1 ver- sus 2), e tipo de progressão da doença (AEP apenas versus radiográfico). 2 A razão de risco é derivada de um modelo de riscos proporcionais es-

tratificados.

Razão de risco 1 favorece ZYTIGA com prednisona.

COU-AA-302 (NCT00887198): Pacientes com CRPC metastático que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia

[0191] Em COU-AA-302, 1.088 pacientes foram randomizados 1:1 para receber ZYTIGA por via oral em uma dose de 1.000 mg uma vez por dia (N=546) ou placebo por via oral uma vez por dia (N=542). Ambos os braços receberam concomitantemente 5 mg de prednisona duas ve- zes por dia. Os pacientes continuaram o tratamento até progressão ra- diográfica ou clínica da doença (quimioterapia citotóxica, tratamento por radiação ou cirúrgico para o câncer, dor que exige o uso crônico de opi- oides, ou declínio do status de desempenho de ECOG para 3 ou mais), toxicidade inaceitável ou retirada. Foram excluídos pacientes com dor moderada ou grave, que usavam opiáceos para dor de câncer ou com metástases em órgãos viscerais.

[0192] A demografia dos pacientes foi equilibrada entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 70 anos. A distribuição racial dos pacientes tratados com ZYTIGA foi de 95% caucasianos, 2,8% negros, 0,7% asiáticos e 1,1% outros. O status de desempenho de ECOG foi 0 para 76% dos pacientes e 1 para 24% dos pacientes. Os pontos finais de eficácia coprimários foram sobrevida global e sobrevida livre de pro- gressão radiográfica (SLPr). A avaliação da dor basal foi 0 a 1 (assinto- mática) em 66% dos pacientes e 2 a 3 (ligeiramente sintomática) em 26% dos pacientes conforme definido pelo Breve Inventário de Dor (for- mulário abreviado) (pior dor nas últimas 24 horas).

[0193] A sobrevida livre de progressão radiográfica foi avaliada com o uso de estudos de imageamento sequencial e foi definida por identifi- cação por varredura óssea de 2 ou mais lesões ósseas novas com con- firmação (critérios definidos pelo grupo de trabalho do câncer de prós- tata 2) e/ou pelos critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST) para a progressão de lesões nos tecidos moles. A análise de

SLPr utilizou avaliação radiográfica centralmente revisada da progres- são.

[0194] A análise final planejada para a SG, realizada após 741 mortes (acompanhamento mediano de 49 meses) demonstrou uma melhoria da SG estatisticamente significativa em pacientes tratados com ZYTIGA com prednisona em comparação com os tratados com placebo com prednisona (Tabela 8 e Figura 2). Sessenta e cinco por- cento dos pacientes no braço ZYTIGA e 78% dos pacientes no braço do placebo usaram subsequentes terapias que podem prolongar a SG em CPRC metastático. O ZYTIGA foi usado como uma terapia subse- quente em 13% dos pacientes no braço ZYTIGA e 44% dos pacientes no braço do placebo. Tabela 8: Sobrevida global de pacientes tratados com ZYTIGA ou pla- cebo em combinação com prednisona em COU-AA-302 (análise de in- tenção de tratar) ZYTIGA com prednisona (N=546) Placebo com prednisona Sobrevida global (SG) (N=542) Mortes 354 (65%) 387 (71%) Sobrevida mediana (meses) 34,7 (32,7, 36,8) 30,3 (28,7, 33,3) (IC de 95%) Valor de p1 0,0033 Razão de risco2 (IC de 95%) 0,81 (0,70, 0,93) 1 o valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore do status de desempenho de ECOG (0 versus 1). 2 A razão de risco é derivada de um modelo de riscos proporcionais es- tratificados. Razão de risco 1 favorece ZYTIGA com prednisona.

[0195] Na análise de SLPr pré-especificada, 150 (28%) pacientes tratados com ZYTIGA com prednisona e 251 (46%) pacientes tratados com placebo com prednisona apresentaram progressão radiográfica.

Uma diferença significativa nos SLPr entre os grupos de tratamento foi observada (Tabela 9 e Figura 3). Tabela 9: Sobrevida livre de progressão radiográfica de pacientes tra- tados com ZYTIGA ou placebo em combinação com prednisona em COU-AA-302 (análise de intenção de tratar) ZYTIGA com prednisona Placebo com prednisona Sobrevida livre de progressão radiográfica (N=546) (N=542) Progressão ou morte 150 (28%) 251 (46%) SLPr mediana (meses) NR 8,28 (IC de 95%) (11,66, NR) (8,12, 8,54) Valor de p1 <0,0001 Razão de risco2 (IC de 95%) 0,425 (0,347, 0,522)

NR=não atingido. 1 O valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore doe status de desempenho de ECOG (0 versus 1).

2 A razão de risco é derivada de um modelo de riscos proporcionais es- tratificados. Razão de risco 1 favorece ZYTIGA com prednisona.

[0196] As análises de eficácia primária são apoiadas pelos parâme- tros definidos prospectivamente a seguir. O tempo mediano para o início da quimioterapia citotóxica foi 25,2 meses para os pacientes no braço ZYTIGA e 16,8 meses para os pacientes no braço do placebo (HR=0,580; IC de 95%: [0,487, 0,691], p < 0,0001).

[0197] O tempo mediano para o uso de opiáceos para dor de cân- cer de próstata não foi atingido para pacientes que receberam ZYTIGA e foi de 23,7 meses nos pacientes que receberam placebo (HR=0,686; IC de 95%: [0,566, 0,833], p=0,0001). O tempo para o resultado do uso de opiáceos foi apoiado por um atraso na progressão da dor relatada pelo paciente que favoreceu o braço de ZYTIGA. LATITUDE (NCT01715285): Pacientes com CPSC metastático de alto risco

[0198] No estudo LATITUDE, 1.199 pacientes com CPSC metas- tático de alto risco foram selecionados aleatoriamente 1:1 para receber

ZYTIGA por via oral em uma dose de 1.000 mg uma vez por dia com 5 mg uma vez por dia com prednisona mg uma vez por dia (N=597) ou placebos por via oral uma vez por dia (N=602). A doença de alto risco foi definida como tendo ao menos dois de três fatores de risco basais: um escore total de Gleason de ≥ 8, presença de ≥3 lesões na varredura óssea, e evidência de metástases viscerais mensuráveis. Foram ex- cluídos pacientes com significativa disfunção cardíaca, adrenal, ou he- pática. Os pacientes continuaram o tratamento até a progressão radi- ográfica ou clínica da doença, toxicidade inaceitável, retirada ou morte. A progressão clínica foi definida como a necessidade de quimioterapia citotóxica, tratamento por radiação ou cirúrgico para o câncer, dor que exige o uso crônico de opioides, ou declínio do status de desempenho de ECOG ≥ 3.

[0199] A demografia dos pacientes foi equilibrada entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 67 anos. A distribuição racial dos pacientes tratados com ZYTIGA foi de 69% caucasianos, 2,5% ne- gros, 21% asiáticos e 8,1% outros. O status de desempenho de ECOG foi 0 para 55%, 1 para 42% e 2 para 3,5% dos pacientes. A avaliação da dor basal foi 0 a 1 (assintomática) em 50% dos pacientes e 2 a 3 (ligeiramente sintomática) em 23% dos pacientes, e ≥4 em 28% dos pacientes conforme definido pelo Breve Inventário de Dor (formulário abreviado) (pior dor nas últimas 24 horas).

[0200] Um dos principais resultados de eficácia foi a sobrevida glo- bal. A análise interina pré-especificada foi realizada após 406 mortes e mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida global (SG) em pacientes tratados com ZYTIGA com prednisona em comparação com os pacientes no braço do placebo (Tabela 10 e Fi- gura 4). Vinte porcento dos pacientes no braço de ZYTIGA e 41% dos pacientes no braço do placebo receberam terapias subsequentes que podem prolongar a SG em CPRC metastático, incluindo quimioterapia citotóxica, acetato de abiraterona, enzalutamida e radioterapia sistê- mica. Tabela 10: Sobrevida global de pacientes tratados com ZYTIGA em com- binação com prednisona ou placebos em LATITUDE (análise de intenção de tratar) ZYTIGA com prednisona Placebos Sobrevida global (SG) (N=597) (N=602) Mortes 169 (28%) 237 (39%) Sobrevida mediana (meses) NE 34,7 (33,1,NE) (IC de 95%) Valor de p1 < 0,0001 Razão de risco2 (IC de 95%) 0,621 (0,509, 0,756) NE=não estimável. 1 O valor de p é o teste long-rank estratificada é de teste por ED ECOG pontuação (0/1 ou 2) e viscerais (ausente ou presente) 2 A razão de risco é derivada de um modelo de riscos proporcionais es- tratificados. Razão de risco 1 favorece ZYTIGA com prednisona.

[0201] O principal resultado de eficácia foi apoiado por um atraso es- tatisticamente significativo no tempo para o início da quimioterapia para pacientes no braço de ZYTIGA em comparação com aquelas no braço dos placebos. O tempo mediano para o início da quimioterapia citotóxica não foi atingido para paciente no braço ZYTIGA com prednisona e foi 38,9 me- ses para os pacientes no braço dos placebos (HR=0,44; IC de 95%: [0,35, 0,56], p < 0,0001). 16 Modo de fornecimento/armazenamento e manuseio

[0202] Comprimidos de ZYTIGA® (acetato de abiraterona) estão disponíveis nas potências e embalagens indicadas abaixo: ● ZYTIGA® 500 mg de comprimidos revestidos com filme Comprimidos revestidos com filme, de cor púrpura e formato oval, gravados com "AA" em um lado e "500" no outro lado. NDC 57894-195-06 60 comprimidos disponíveis em garrafas de polietileno de alta densidade ● ZYTIGA® 250 mg de comprimidos revestidos com filme Comprimidos de formato oval, de cor rosa, gravados com "AA250" em um lado. NDC 57894-184-12 120 comprimidos disponíveis em garrafas de polietileno de alta densidade ● ZYTIGA® 250 mg de comprimidos não revestidos Comprimidos revestidos com filme, da cor branca quase branco, gravados com "AA250" em um lado. NDC 57894-150-12 120 comprimidos disponíveis em garrafas de polietileno de alta densidade Armazenagem e manuseamento

[0203] Conservar em uma temperatura de 20°C a 25°C (68°F a 77°F); excursões permitidas na faixa de 15°C a 30°C (59°F a 86°F) [ver Tempe- ratura ambiente controlada USP].

[0204] Manter fora do alcance de crianças.

[0205] Com base no seu mecanismo de ação, ZYTIGA pode ser pre- judicial a um feto em desenvolvimento. Mulheres grávidas ou mulheres que podem estar grávidas não devem manusear comprimidos não reves- tidos de 250 mg de ZYTIGA ou outros comprimidos de ZYTIGA se quebra- dos, esmagados, ou danificados sem proteção, por exemplo, luvas [ver Uso em Populações Específicas (8.1)]. Informações de aconselhamento ao paciente Aconselhar o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA para pacien- tes (Informações para o paciente) Hipertensão, hipocaliemia e retenção de fluidos

[0206] Informar aos pacientes que o medicamento (ZYTIGA) está associado com hipertensão, hipocaliemia, e edema periférico. Aconse- lhar os pacientes a relatar sintomas de hipertensão, hipocaliemia, ou edema ao seu médico [ver Advertências e Precauções (5.1)]. Insuficiência adrenocortical

[0207] Informar aos pacientes que ZYTIGA com prednisona está as- sociado a insuficiência adrenal. Aconselhar os pacientes a relatar sintomas de insuficiência adrenocortical ao seu médico [ver Advertências e Precau- ções (5.2)]. Hepatotoxicidade

[0208] Informar aos pacientes que ZYTIGA está associado a hepa- totoxicidade grave. Informar aos pacientes que a sua função hepática será monitorada com o uso de análises ao sangue. Aconselhar os pa- cientes a relatar imediatamente sintomas de hepatotoxicidade ao seu médico [ver Advertências e Precauções (5.3)]. Dosagem e administração

[0209] Informar aos pacientes de que ZYTIGA é tomado uma vez por dia com prednisona (uma ou duas vezes por dia de acordo com as instruções do seu médico) e que não devem interromper ou parar qual- quer destes medicamentos sem consultar o seu médico.

[0210] Informar aos pacientes com terapia de GnRH que eles pre- cisam manter este tratamento durante o curso do tratamento com

ZYTIGA.

[0211] Instruir os pacientes a tomar ZYTIGA com o estômago vazio, uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição. ZYTIGA tomado com alimentos provoca um aumento da exposição e pode resultar em re- ações adversas. Instruir os pacientes a engolir os comprimidos inteiros com água e a não esmagar ou mastigar os comprimidos, [ver Dosagem e Administração (2.3)].

[0212] Informar aos pacientes que se eles se esquecerem de uma dose de ZYTIGA ou prednisona, eles devem ter a sua dose normal no dia seguinte. Se mais de uma dose diária é ignorada, informar os pa- cientes a contactar o seu médico [ver Dosagem e Administração (2.3)]. Toxicidade fetal

[0213] Informar aos pacientes que ZYTIGA pode causar danos a um feto em desenvolvimento. Aconselhar os homens com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo para usar um método contraceptivo efi- caz durante o tratamento e durante 3 semanas após a última dose de ZYTIGA [ver Uso em Populações Específicas (8.1)].

[0214] Mulheres grávidas ou mulheres que podem estar grávidas não devem manusear comprimidos não revestidos de 250 mg de ZYTIGA ou outros comprimidos de ZYTIGA se quebrados, esmagados, ou danificados sem proteção, por exemplo, luvas [ver Uso em Popula- ções Específicas (8.1) e Modo de fornecimento/Armazenamento e Ma- nuseio (16)]. Infertilidade

[0215] Aconselhar os pacientes do sexo masculino que ZYTIGA pode alterar a fertilidade [ver Uso em Populações Específicas (8.3)]. Comprimidos de 500 mg Fabricado por: Patheon França S.A.S. Bourgoin Jallieu, França

Comprimidos de 250 mg Fabricado por: Patheon Inc.

Mississauga, Canadá

Fabricado por: Janssen Biotech, Inc.

Horsham, PA 19044

© 2011, 2017 Janssen Pharmaceutical Companies Revisto: 02/2018 Informações ao paciente YTIGA® (Zye-tee-ga) (acetato de abiraterona) Comprimidos Ler o folheto Informações ao Paciente que é fornecido com ZYTIGA antes de começar a tomar ZYTIGA e cada vez que receber uma recarga.

Pode haver informações novas.

Estas informações não substituem a consulta com o médico relativamente ao seu estado clínico ou ao seu tratamento.

O que é ZYTIGA? ZYTIGA é um medicamento de prescrição que é usado juntamente com prednisona.

ZYTIGA é usado no tratamento de homens com câncer de próstata que se disseminou para outras partes do corpo.

ZYTIGA não é para ser usado em mulheres.

Não se sabe se ZYTIGA é seguro ou eficaz em crianças.

Quem não devem Tomar ZYTIGA? ZYTIGA não é para ser usado em mulheres.

Não tome ZYTIGA se estiver grávida ou se pode engravidar.

ZYTIGA pode prejudicar o feto.

Mulheres que estão grávidas ou que podem engravidar não devem manusear comprimidos não revestidos de 250 mg de ZYTIGA ou outros comprimidos de ZYTIGA se quebrados, esmagados, ou danificados sem proteção, por exemplo, luvas.

O que devo dizer ao meu médico antes de tomar ZYTIGA? Antes de tomar ZYTIGA, informe o seu médico se você: ● tem problemas cardíacos ● tem problemas hepáticos ● tem um histórico de problemas adrenais ● tem um histórico de problemas de hipófise ● ter quaisquer outras condições médicas ● planeja engravidar.

Ver "Quem não devem Tomar ZYTIGA?" ● está amamentando ou planeja para amamentar.

Não se sabe se ZYTIGA passa para o leite materno.

Você e seu médico devem decidir se você tomará ZYTIGA ou amamentará.

Você não deve fazer ambos.

Ver "Quem não devem tomar ZYTIGA?" Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que toma, incluindo medicamentos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos à base de plantas.

ZYTIGA pode interagir com muitos outros medicamentos.

Você não deve começar ou interromper qualquer medicamento antes de conversar com médico que prescreveu ZYTIGA.

Conheça os medicamentos que está a Tomar.

Manter uma lista de todos os medicamentos para mostrar ao seu médico e farmacêutico ao começar um novo medicamento.

Como devo tomar ZYTIGA? ● Tomar ZYTIGA e prednisona exatamente como o seu médico profissional de saúde lhe indicou. ● Tome a dose prescrita de ZYTIGA 1 vez ao dia. ● O seu médico pode alterar a sua dose, se necessário. ● Não pare de tomar a dose prescrita de ZYTIGA ou prednisona sem falar primeiro com o seu médico.

● Tomar ZYTIGA com o estômago vazio.

Não tome ZYTIGA com alimentos.

Tomar ZYTIGA com alimentos pode fazer com que mais do medicamento seja absorvido pelo corpo do que o necessário mais do medicamento a ser absorvido pelo corpo do que o necessário e isso pode causar efeitos secundários. ● Não devem ser ingeridos alimentos 2 horas antes e 1 hora depois de tomar ZYTIGA. ● Engolir os comprimidos de ZYTIGA inteiros.

Não esmague nem mastigue os comprimidos. ● Tomar os comprimidos de ZYTIGA com água. ● Os homens que são sexualmente ativos com uma mulher grávida precisam usar um preservativo durante e durante 1 semana após o tratamento com ZYTIGA.

Se a sua parceira sexual pode engravidar, um preservativo e outra forma de controle de natalidade precisam ser usados durante e durante 1 semana após o tratamento com ZYTIGA.

Fale com o seu médico se tiver dúvidas sobre o controlo da natalidade. ● Se falhar uma dose de ZYTIGA ou prednisona, tome a dose prescrita no dia seguinte.

Se falhar mais de 1 dose, informe imediatamente o seu médico. ● O seu médico irá fazer uma análise de sangue para verificar a ocorrência de efeitos secundários.

Quais são os possíveis efeitos secundários de ZYTIGA? ZYTIGA pode causar efeitos secundários graves incluindo: ● Pressão arterial (elevada hipertensão), níveis baixos de potássio no sangue (hipocaliemia) e retenção de fluidos (edema). In- forme o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas: ○ tonturas ○ confusão ○ batimentos cardíacos rápidos ○ fraqueza muscular ○ sensação de desmaios ou sensação de ca- ○ dores nas pernas beça leve ○ dor de cabeça ○ inchaço nas pernas ou pés ● Pode ocorrer problemas adrenais se você interromper o tratamento com prednisona, ter uma infeção, ou estar sob estresse.

Problemas hepáticos.

Você pode desenvolver alterações da função hepática em exames de sangue.

Seu médico irá fazer análises ao sangue para verificar o seu fígado antes de se iniciar o tratamento com ZYTIGA e durante o tratamento com ZYTIGA.

Insuficiência hepática pode ocor- rer, o que pode levar à morte.

Informe o seu médico se você notar qualquer das seguintes alterações: ○ amarelecimento da pele ou dos olhos ○ escurecimento da urina ○ náuseas ou vômitos graves Os efeitos secundários mais comuns de ZYTIGA incluem: ○ cansaço excessivo ○ vômitos ○ dor nas articulações ○ infecção do nariz, seios paranasais, ou garganta (resfriado) ○ pressão sanguínea alta ○ tosse ○ náuseas ○ dor de cabeça ○ inchaço nas pernas ou pés ○ baixo glóbulos vermelhos (anemia) ○ baixos níveis de potássio no sangue ○ colesterol e triglicerídeos sanguíneos elevados ○ ondas de calor ○ altos níveis de açúcar no sangue ○ diarreia ○ certos testes sanguíneos anormais

Informe o seu médico se tiver qualquer efeito secundário que a incomoda ou que não desaparece.

Estes não são todos os efeitos secundários possíveis de ZYTIGA.

Para mais informações, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Consulte o seu médico para obter aconselhamento médico sobre os efeitos secundários.

Você pode relatar os efeitos colaterais à FDA pelo telefone 1-800-FDA-1088. Como devo armazenar o ZYTIGA? ● Conservar ZYTIGA à temperatura ambiente entre 20°C e 25°C (68°F a 77°F). Manter ZYTIGA e todos os medicamentos fora do alcance de crianças.

Informações gerais sobre ZYTIGA.

Medicamentos são às vezes prescritos para outros fins que não aqueles listados em um folheto Informação ao paciente.

Não utilize ZYTIGA para uma condição para a qual não foi prescrito.

Não dê ZYTIGA para outras pessoas, mesmo que tenham os mesmos sintomas que você tem.

Ele pode lhes ser prejudicial Este folheto resume as informações mais importantes sobre o ZYTIGA.

Se desejar mais informações, fale com o seu médico.

Você pode consultar o seu médico ou farmacêutico para obter informações sobre o ZYTIGA que está destinadas aos profissionais de saúde.

Para mais informações, consulte Janssen Biotech, Inc. at 1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN) ou viste o website Zytiga.com.

Quais são os ingredientes de ZYTIGA? Ingrediente ativo: acetato de abiraterona Ingredientes Inativos: Comprimidos revestidos com filme de 500 mg: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina silicificada e lauril sulfato de sódio. O revestimento com filme contém negro de óxido de ferro, óxido de ferro vermelho, poli(glicol etilênico), poli(álcool vinílico), talco e dióxido de titânio.

Comprimidos revestidos com filme de 250 mg: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose mono-hidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona e lauril sulfato de sódio. O revestimento com filme contém óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, poli(glicol etilênico), poli(álcool vinílico), talco e dióxido de titânio.

Comprimidos não revestidos de 250 mg: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, lactose mono - hidratada, estearato de magné- sio, celulose microcristalina, povidona e lauril sulfato de sódio.

Comprimidos de 500 mg Fabricado por: Patheon France S.A.S., Bourgoin Jallieu, França Comprimidos de 250 mg Fabricado por: Patheon Inc., Mississauga, Canadá Fabricado por: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044 © 2011, 2017 Janssen Pharmaceutical Companies Estas informações ao paciente foram aprovadas pela FDA dos Estados Unidos. Revisado: Fevereiro de 2018 ***

[0216] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado en- sine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco em um ser humano do sexo masculino, caracte- rizado por compreender a adição de uma quantidade segura e efetiva de acetato de abiraterona e uma quantidade segura e eficaz de prednisona para terapia de supressão androgênica em tal ser humano.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender administrar ao ser humano cerca de 1.000 mg/dia de acetato de abiraterona e cerca de 5 mg/dia de prednisona.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a terapia de supressão androgênica compreender uma orquiecto- mia.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a terapia de supressão androgênica compreender um agente de ablação hormonal que é selecionado do grupo que consiste em acetato de histrelina, acetato de leuprolida, acetato de goserelina, e palmoato de triptorrelina.

5. Método para tratar câncer de próstata metastático sensível à castração, recém-diagnosticado e de alto risco em um ser humano do sexo masculino, caracterizado por compreender administrar a tal ser hu- mano uma terapia de combinação que demonstrou aumentar a sobre- vida global de homens com câncer de próstata metastático sensível à castração recém-diagnosticado, sendo que o tratamento compreende quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

6. Método para tratar câncer de próstata metastático sensí- vel à castração, recém-diagnosticado e de alto risco em um ser hu- mano do sexo masculino, caracterizado por compreender administrar a tal ser humano uma terapia de combinação que demonstrou aumen- tar a sobrevida livre de progressão radiográfica de homens com câncer de próstata metastático sensível à castração recém-diagnosticado, sendo que o tratamento compreende quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão androgê- nica.

7. Método para tratar um câncer de próstata metastático, sensível à castração, de alto risco e recém-diagnosticado em um ser humano do sexo masculino, caracterizado por compreender administrar a tal ser humano uma terapia de combinação que demonstrou aumentar o tempo para a progressão da dor para homens com câncer de próstata metastático sensível à castração recém-diagnosticado, sendo que o tra- tamento compreende quantidades seguras e eficazes de acetato de abi- raterona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

8. Método para tratar um câncer de próstata metastático sen- sível à castração, de alto risco e recém-diagnosticado em um ser hu- mano do sexo masculino, caracterizado por compreender administrar a tal ser humano uma terapia de combinação que demonstrou aumentar o tempo para um próximo evento esquelético sintomático para homens com câncer de próstata metastático sensível à castração recém-diag- nosticado, sendo que o tratamento compreende quantidades seguras e eficazes de acetato de abiraterona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

9. Método para tratar câncer de próstata metastático sensível à castração, de alto risco e recém-diagnosticado em um ser humano do sexo masculino, caracterizado por compreender administrar a tal ser hu- mano uma terapia de combinação que demonstrou aumentar o tempo para a progressão do AEP de homens com câncer de próstata metas- tático sensível à castração recém-diagnosticado, sendo que o trata- mento compreende quantidades seguras e eficazes de acetato de abi- raterona, prednisona e terapia de supressão androgênica.

10. Método para vender um produto farmacêutico compreen- dendo acetato de abiraterona, caracterizado pelo fato de que compre- ende vender esse produto farmacêutico, sendo que um rótulo do pro- duto farmacêutico para um medicamento listado de referência para ace- tato de abiraterona inclui uma indicação para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco com o uso de acetato de abiraterona em combinação com prednisona.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o produto farmacêutico ser um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

12. Método para vender um produto farmacêutico, caracteri- zado por compreender acetato de abiraterona, sendo que o dito método compreende vender esse produto farmacêutico, sendo que um rótulo do produto farmacêutico para um medicamento listado de referência para acetato de abiraterona inclui os dados de LATITUDE: pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o produto farmacêutico ser um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o rótulo do produto farmacêutico compreender uma taxa de risco de 0,621 para a sobrevida global.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o produto farmacêutico ser um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

16. Método para oferecer para venda um produto farmacêu- tico, caracterizado por compreender acetato de abiraterona, sendo que o dito método compreende oferecer para a venda tal produto farmacêu- tico, sendo que o rótulo do produto farmacêutico para um medicamento listado de referência para acetato de abiraterona inclui uma indicação para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático sen- sível à castração de alto risco com acetato de abiraterona em combina- ção com prednisona

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o produto farmacêutico ser um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

18. Método para vender um produto farmacêutico, caracteri- zado por compreender acetato de abiraterona, sendo que o dito método compreende vender esse produto farmacêutico, sendo que um rótulo do produto farmacêutico para um medicamento listado de referência para acetato de abiraterona inclui os dados de LATITUDE: pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o produto farmacêutico ser um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o rótulo do produto farmacêutico compreender uma taxa de risco de 0,621 para a sobrevida global.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o produto farmacêutico ser um produto farmacêutico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

22. Método para melhorar a sobrevida global em um ser hu- mano do sexo masculino com câncer de próstata metastático sensível à castração de alto risco, caracterizado por o dito método compreender fornecer ao dito ser humano do sexo masculino um produto farmacêu- tico aprovado que compreende acetato de abiraterona e prednisona em combinação com terapia de supressão androgênica.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a sobrevida global não ser estimável com um intervalo de confiança de 95%.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, carac- terizado por o produto farmacêutico aprovado ser um produto farmacêu- tico ANDA ou um produto farmacêutico sNDA.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado por o rótulo do produto farmacêutico para um medicamento listado de referência para tal produto farmacêutico incluir uma indicação para pacientes com câncer de próstata metastático sen- sível à castração de alto risco com o uso de acetato de abiraterona e prednisona.