ES2461092T3 - Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (I) que comprende las etapas de:**Fórmula** hacer reaccionar 6-metilen-androst-4-en-3,17-diona (II)**Fórmula** con cloranil en NMP.
Description
Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano
Campo de la invención
La presente invención describe un procedimiento modificado para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano.
El Exemestano se describe químicamente como 6-metilen-androsta-1,4-dien-3,17-diona y también se vende como Aromasin®; tiene la siguiente fórmula (I).
10 La fórmula molecular del Exemestano es C20H24O2. El peso molecular es 296,4. El Exemestano es un inhibidor esteroideo oral de la aromatasa (también conocido de modo inequívoco como inactivador de la aromatasa) que se usa en tratamiento adyuvante del cáncer de mama que responde hormonalmente, que también se denomina de respuesta a estrógeno, en mujeres postmenopáusicas.
La fuente principal de estrógeno en mujeres premenopáusicas son los ovarios, mientras en las mujeres
15 postmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en las glándulas suprarrenales con la conversión de andrógenos en estrógeno mediante la enzima aromatasa. El Exemestano es un inactivador de la aromatasa irreversible, esteroideo, que está emparentado estructuralmente con el sustrato natural androstenodiona. Actúa como un falso sustrato respecto a la enzima aromatasa, y se procesa hacia un producto intermedio que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima provocando su inactivación. En otras palabras, al ser
20 estructuralmente similar a la diana de las enzimas, el Exemestano se une permanentemente a esas enzimas, impidiéndolas de este modo definitivamente que completen su tarea de convertir andrógenos en estrógenos.
El documento US 4.808.616 es la patente de producto de Exemestano. Dicha patente se refiere a androsta-1,4-dien3,17-dionas 6-sustituidas, que son útiles para el tratamiento del cáncer. El procedimiento general para la preparación de androsta-1,4-dien-3,17-dionas 6-sustituidas se muestra en el siguiente esquema:
Esquema 1
La deshidrogenación de AD-6-metileno se llevó a cabo usando diclorodicianobenzoquinona (DDQ) y dióxido de selenio.
El documento de patente de EE.UU. Nº 4.876.045 se refiere al procedimiento para la preparación de Exemestano y su compuesto análogo tratando androsta-1,4-dien-17!-ol-3-ona con amina para formar el compuesto de 17!-ol-3ona que se oxida posteriormente a proexemestano usando reactivos de Jones como se muestra en el siguiente esquema 2:
Esquema 2
El documento de patente de EE.UU. Nº 4.990.635 describió un nuevo procedimiento para la preparación de 10 Exemestano. El procedimiento implicó una secuencia de bromación, desbromación y deshidrobromación; como se muestra en el siguiente esquema:
El documento WO 2001004342 se refiere a un procedimiento para la preparación de Exemestano usando enzimas 15 de deshidrogenación.
El documento WO 2005070951 describe un nuevo procedimiento para la preparación de Exemestano. Se hace que reaccione androst-1,4-dien-3,17-diona con pirrolidina en formalina para dar un producto intermedio que se trata posteriormente con trietilamina y cloruro de metanosulfonilo en metanol diluido y se hace que reaccione subsiguientemente con NaOH o KOH para dar Exemestano como se muestra en el siguiente esquema:
Esquema 4
Hay necesidad de desarrollar un procedimiento modificado para preparar Exemestano que dé mejores rendimientos y pureza mejorada. En este documento se describe un procedimiento modificado para preparar Exemestano que da 5 mejor rendimiento con pureza mejorada.
Objetos de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento modificado para preparar Exemestano.
Descripción detallada
Hay varios procedimientos existentes para preparar Exemestano mediante oxidación del producto intermedio (II) 10 usando diferentes agentes oxidantes y en diferentes disolventes.
Sin embargo, los inventores de la presente han encontrado que dichos procedimientos existentes tienen algunos inconvenientes. Algunos de ellos se enumeran a continuación en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
- Sr. Nº
- Intermedio (II) Reactivo oxidante Disolvente (Volumen) Temp. (ºC) Resultados
- 1
- 5 g DDQ NMP (10 Volumen) 90-100 Reacción al 50% solo, se forman diversas impurezas, no se pudo aislar el producto
- 2
- 5 g DDQ DMSO (10 Volumen) 90-100 No se formó producto, solo se observaron impurezas en TLC
- 3
- 5 g DDQ Tolueno (10 Volumen) 110-115 Reacción al 40% solo, se forman diversas impurezas, el producto fue difícil de aislar.
- 4
- 5g DDQ 1,4-Dioxano (10 Volumen) 110-120 La reacción se para tras 80% de conversión en TLC, se aisló producto (1,5 g) con pureza HPLC de 56% solo. 8,53% de la entrada queda sin reaccionar.
- 5
- 5 g DDQ (p-TSA como catalizador 1,4-Dioxano (10 Volumen) 110-120 Se aísla producto (1,7 g), 68% de pureza en HPLC. 2% de la entrada queda sin reaccionar.
- 6
- 5 g Cloranil Tolueno (10 Volumen) 110-115 No se forma producto.
- 7
- 5 g Cloranil DMSO (10 Volumen) 90-100 Se forma producto pero es difícil de aislar.
- 8
- 25 g Cloranil NMP (10 Volumen) 75-80 La reacción se termina en 15 horas. Pureza HPLC: 97%; Rendimiento 13 g
- 9
- 25 g Cloranil NMP (3 Volumen) 100-110 La reacción se termina en 2 horas. Pureza HPLC: 95,3%; Rendimiento 11 g
NMP: N-metilpirrolidina, DMSO: Sulfóxido de dimetilo, DDQ: Diclorodicianoquinona
Particularmente, se usa DDQ como agente oxidante en disolventes como NMP, DMSO, 1,4-dioxano y tolueno, solo es posible conversión de reacción al 50-80%, se forman diversas impurezas y el producto no se puede aislar. Los correspondientes datos de rendimiento y pureza se dan en la Tabla Nº 1. Cuando se usa Cloranil como agente oxidante y tolueno como disolvente no se forma producto.
Los inventores de la presente han descubierto sorprendentemente que cuando se usa Cloranil como agente oxidante, en NMP, se obtiene Exemestano con rendimiento y pureza buenos. El procedimiento modificado para preparar Exemestano se describe en el siguiente Esquema 5.
Esquema 5
El agente oxidante usado en la etapa anterior Cloranil, se cargó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
La reacción se llevó a cabo a una temperatura que oscilaba de 50-120ºC y más preferiblemente la temperatura de reflujo es 80 a 110ºC.
El tiempo de reacción para la etapa anterior es aproximadamente 1-20 horas y más preferiblemente las horas de reacción son 10-18 horas.
La invención se describe adicionalmente mediante el siguiente ejemplo no limitativo, que se proporciona solo para ilustración y no se debería considerar que limite el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Procedimiento para la preparación de 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (Exemestano)
Se disolvió 6-metilen-androst-4-en-3,17-diona (5,0 g) en N-metilpirrolidina (25 ml) a TA y se cargó a la disolución Cloranil (12,37 g) a TA. Se calentó la masa de reacción de 75 a 80ºC durante 18 horas. El progreso de la reacción se vigiló en TLC. Se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente (TA) y se añadió metanol a dicha masa. Se agitó la masa de reacción durante los siguientes 30 minutos y se filtró el sólido precipitado a través de un embudo de Buchner y se lavó con metanol. Se combinaron todos los filtrados y se diluyeron convenientemente. El producto de la disolución acuosa se extrajo en tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron con disolución acuosa de NaOH al 2% bajo agitación durante 30 minutos. Se separó la capa de tolueno y se lavó con agua. La capa de tolueno se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener un residuo sólido. El residuo sólido se trató con MTBE para obtener 3,0 g de producto sólido. Pureza HPLC: 97%.
Ejemplo 2
Procedimiento para la preparación de 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (Exemestano)
Se disolvió 6-metilen-androst-4-en-3,17-diona (200 g) en N-metilpirrolidina (600 ml) a TA y se cargó a la disolución Cloranil (330 g) a TA. Se calentó la masa de reacción de 75 a 80ºC durante 15 horas. El progreso de la reacción se vigiló en TLC. Se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente y se añadió metanol a dicha masa. Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos y se filtró la masa sólida precipitada a través de un embudo de Buchner y se lavó con metanol. Se combinaron todos los filtrados y se añadió agua a dichos filtrados. El producto de la disolución acuosa se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron dos veces con disolución acuosa de K2CO3 al 6% bajo agitación durante 2 horas. Se separó la capa de tolueno y se lavó con agua. La capa de tolueno se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener un residuo sólido. El residuo sólido se trató con MTBE (600 ml) para obtener 111 g de producto sólido (Exemestano bruto). Pureza HPLC: 97,5%.
Ejemplo 3
Procedimiento para la preparación de 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (Exemestano)
Se disolvió 6-metilen-androst-4-en-3,17-diona (100 g) en N-metilpirrolidina (300 ml) a TA, se cargó Cloranil (165 g) a la mezcla de reacción a TA y se calentó la masa de reacción de 75 a 80ºC durante 15 horas. El progreso de la reacción se vigiló en TLC. Se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente y se añadió metanol a dicha masa. Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos y se filtró la masa sólida precipitada a través de un embudo de Buchner y se lavó con metanol. Se combinaron todos los filtrados y se añadió agua a dichos filtrados. El producto de la disolución acuosa se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron con disolución acuosa de NaOH al 2% bajo agitación durante 2 horas. Se separó la capa de tolueno y se lavó con agua. La capa de tolueno se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener un residuo sólido. El residuo sólido se trató con MTBE (200 ml) para obtener 55 g de producto sólido (Exemestano bruto). Pureza HPLC: 97,3%.
Ejemplo 4
Procedimiento para la preparación de 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (Exemestano)
Se disolvió 6-metilen-androst-4-en-3,17-diona (25 g) en N-metilpirrolidina (75 ml) a TA y se cargó a la disolución Cloranil (41,25 g) a TA. Se calentó la masa de reacción de 100 a 110ºC durante 2 horas. El progreso de la reacción se vigiló en TLC. Se enfrió la masa de reacción a temperatura ambiente y se añadió metanol a dicha masa. Se agitó la masa de reacción durante 30 minutos y se filtró la masa sólida precipitada a través de un embudo de Buchner y se lavó con metanol. Se combinaron todos los filtrados y se añadió agua a dichos filtrados. El producto de la disolución acuosa se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron dos veces con disolución acuosa de K2CO3 al 6% bajo agitación durante 2 horas. Se separó la capa de tolueno y se lavó con agua. La capa de tolueno se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener un residuo sólido. El residuo sólido se trató con MTBE (75 ml) para obtener 11 g de producto sólido (Exemestano bruto). Pureza HPLC: 95,3%.
Primera purificación de Exemestano.
Se suspendió Exemestano bruto (54,5 g) en acetonitrilo (163,5 ml) y se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la disolución a TA y se agitó durante 1 hora. Se filtró el producto sólido y se lavó con acetonitrilo. El producto 5 sólido se secó de 75ºC a 80ºC durante 24 horas para obtener Exemestano (43,5 g). Pureza HPLC: 99,27%.
Ejemplo 6
Segunda purificación de Exemestano.
Se suspendió Exemestano (42,5 g) en acetonitrilo (127,5 ml) y se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la disolución a TA y se agitó durante 1 hora. Se filtró el producto sólido y se lavó con acetonitrilo. El producto sólido se
10 secó de 75ºC a 80ºC durante 24 horas para obtener Exemestano (38,5 g). Pureza HPLC: 99,69%.
Ejemplo 7
Tercera purificación de Exemestano en acetonitrilo.
Se suspendió Exemestano (37,5 g) en acetonitrilo (750 ml) y se calentó de 65ºC a 70ºC para obtener una disolución transparente. Se cargó carbón activado (3,75 g) a la disolución y se mantuvo con agitación durante 1 hora. Se filtró
15 la disolución a través de lecho Hyflow de 65ºC a 70ºC y se lavó el lecho Hyflow con acetonitrilo nuevo (20 ml). El filtrado se transfirió a una unidad de destilación y se destilaron aproximadamente 670 ml de disolvente. La disolución restante se enfrió de 25ºC a 35ºC y se agitó durante 1 hr. Se filtró el producto sólido y se lavó con acetonitrilo. El producto sólido se secó de 75ºC a 80ºC al vacío durante 24 horas para obtener Exemestano (34,2 g). Pureza HPLC: 99,89%.
20 Ejemplo 8
Procedimiento para la purificación de Exemestano en metanol.
Se suspendió Exemestano bruto (50 g) en metanol (150 ml) y se sometió a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la disolución a TA y se agitó durante 1 hora. Se filtró el producto sólido y se lavó con metanol. El producto sólido se secó de 60ºC a 65ºC durante 2 horas para obtener Exemestano (35,7 g). Se puede hacer purificación adicional
25 mediante un procedimiento similar a alguno de los anteriormente descritos.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para preparar 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (I) que comprende las etapas de:hacer reaccionar 6-metilen-androst-4-en-3,17-diona (II)5 con cloranil en NMP.
- 2. El procedimiento según se describe en la reivindicación 1, en donde se carga cloranil en la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
- 3. El procedimiento según se describe en la reivindicación 1, en donde se lleva a cabo la reacción a temperatura 10 en el intervalo de 50-120ºC.
-
- 4.
- El procedimiento según se describe en la reivindicación 3, en donde se lleva a cabo la reacción a temperatura en el intervalo de 80-110ºC.
-
- 5.
- El procedimiento según se describe en la reivindicación 1, en donde la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1-20 horas.
15 6. El procedimiento según se describe en la reivindicación 5, en donde el tiempo de reflujo es 10-18 horas. - 7. El procedimiento de purificación del 6-metilen-androst-1,4-dien-3,17-diona (I) preparado según la reivindicación 1 que comprende recristalización repetida con acetonitrilo, metanol o sus mezclas adecuadas.
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