DK163520B - Substitueret androsta-1,4-dien-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, praeparater indeholdende saadanne forbindelser samt anvendelsen af disse til fremstilling af farmaceutiske praeparater - Google Patents
Substitueret androsta-1,4-dien-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, praeparater indeholdende saadanne forbindelser samt anvendelsen af disse til fremstilling af farmaceutiske praeparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK163520B DK163520B DK324386A DK324386A DK163520B DK 163520 B DK163520 B DK 163520B DK 324386 A DK324386 A DK 324386A DK 324386 A DK324386 A DK 324386A DK 163520 B DK163520 B DK 163520B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dione
- compound
- formula
- diene
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- -1 B A compound Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZSZWFHPDWZPMV-YRJWVXGYSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical group C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NZSZWFHPDWZPMV-YRJWVXGYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- IBAQPUZZTNVBMT-IEYYFSCXSA-N ClC1=C2C(C[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(C=CC1)C)=C Chemical compound ClC1=C2C(C[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(C=CC1)C)=C IBAQPUZZTNVBMT-IEYYFSCXSA-N 0.000 claims 1
- 101000903594 Haloarcula argentinensis Cruxhalorhodopsin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 12
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LLWYKSSAOMNDHF-BDCMKUQMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-propylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(=CCC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 LLWYKSSAOMNDHF-BDCMKUQMSA-N 0.000 description 3
- WLWSBPBOCMIGEJ-IDRUFVAWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-ethyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(CC)C(=O)C=C1 WLWSBPBOCMIGEJ-IDRUFVAWSA-N 0.000 description 3
- FSHBBMIQSIBZQD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1F FSHBBMIQSIBZQD-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 3
- YNBSLTCEHTXQPX-RAYVARHCSA-N 4,5-epoxy-6-methylenandrost-1-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C32OC31 YNBSLTCEHTXQPX-RAYVARHCSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710162501 Ovarian aromatase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Cl UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 2
- FLZJERIREHTZGS-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-chloro-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(Cl)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C FLZJERIREHTZGS-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 2
- XEOFRLMFLCBVOC-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-fluoro-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(F)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C XEOFRLMFLCBVOC-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPIQJSMEVTXAD-YTRUWNOBSA-N (1S,2R,11R,12S,16S)-9-ethylidene-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C3OC31C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 IDPIQJSMEVTXAD-YTRUWNOBSA-N 0.000 description 1
- CCONYVXAVBEQSV-YTRUWNOBSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-2,3,16-trimethyl-9-methylidene-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@@]1(C)C(C)=CC(=O)C3C21O3 CCONYVXAVBEQSV-YTRUWNOBSA-N 0.000 description 1
- JNDLWULKXYEZTH-VHWSMAPSSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-3-ethyl-9-ethylidene-2,16-dimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=CC)C[C@@H]1[C@@]1(C)C(CC)=CC(=O)C3C21O3 JNDLWULKXYEZTH-VHWSMAPSSA-N 0.000 description 1
- BRVWJCVWAUQEGN-TZSWQHAOSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-9-ethylidene-2,3,16-trimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound CC([C@@]12C)=CC(=O)C3OC31C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BRVWJCVWAUQEGN-TZSWQHAOSA-N 0.000 description 1
- IMVJCTWESJIARS-QWWZWVQMSA-N (2r,3r)-2,3-bis(sulfanyl)butane-1,4-diol Chemical compound OC[C@@H](S)[C@H](S)CO IMVJCTWESJIARS-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RTNAGRUFWLBHEB-IDRUFVAWSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-6-ethylidene-4,10,13-trimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 RTNAGRUFWLBHEB-IDRUFVAWSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- NGONWFWOPQHNQH-KUVPCWQVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 NGONWFWOPQHNQH-KUVPCWQVSA-N 0.000 description 1
- BVCKDXQMHVMAQI-KUVPCWQVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C=C1 BVCKDXQMHVMAQI-KUVPCWQVSA-N 0.000 description 1
- SKOVTVCZGPVDNK-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-bromo-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Br SKOVTVCZGPVDNK-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 1
- BXJBFPGHBYHFKD-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-6-ethylidene-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(Cl)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BXJBFPGHBYHFKD-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- MRPVKCAISORZMV-TYFMXVJSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-ethylidene-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 MRPVKCAISORZMV-TYFMXVJSSA-N 0.000 description 1
- PXWUIYKFPZVOJH-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-ethylidene-4-fluoro-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(F)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 PXWUIYKFPZVOJH-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- SAJAXAOYSFGJRH-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-bromo-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(Br)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C SAJAXAOYSFGJRH-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- XXQPWIJQPXWLLJ-FHHGAAIESA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-6-ethylidene-1,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound CC([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 XXQPWIJQPXWLLJ-FHHGAAIESA-N 0.000 description 1
- ORGMNSRXDIDLHH-JBDAPHQKSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-3,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C(=C)C2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 ORGMNSRXDIDLHH-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIQCDPCDVWDDE-WZNAKSSCSA-N 5alpha-androst-1-ene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 WJIQCDPCDVWDDE-WZNAKSSCSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- RAJWOBJTTGJROA-RNQTWYFASA-N androstane-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 RAJWOBJTTGJROA-RNQTWYFASA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- SISAYUDTHCIGLM-UHFFFAOYSA-N bromine dioxide Inorganic materials O=Br=O SISAYUDTHCIGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N chlorine dioxide Inorganic materials O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163520 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-alky-lidenandrosta-l,4-dien-3,17-dioner, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af disse til frem-5 stilling af farmaceutiske præparater. Forbindelserne anvendes til behandling af hormonafhængige cancere hos pattedyr. Kliniske data angiver at aromatiserede metaboliter af androgener, som f.eks. østrogener, er hormoner, der er involveret i de pathogene cellulære forandringer i for-10 bindelse med væksten af visse hormonafhængige cancere, som f.eks. bryst-, endometriale og ovarie-carcinomer.
Østrogener er også involveret i pathogenesen af benign-prostatisk hyperplasi.
15
Endogene østrogener dannes til slut ud fra enten andro-stendion eller testosteron som umiddelbare precursorer. Omsætningen af central vigtighed er aromatiseringen af steroidringen A, der udføres af enzymet aromatase. Da 20 aromatisering er en enestående reaktion og den sidste i en række trin ved biosyntesen af østrogener, har man forestillet sig, at en effektiv hæmning af aromatase, som var et resultat af forbindelser, der var i stand til at gribe ind i de aromati serende trin, kunne være af værdi 25 ved kontrollen af mængden af cirkulerende østrogener, ved kontrollen af østrogenafhængige processer ved reproduktionen og af østrogenafhængige tumorer.
Kendte steroidforbindelser, der er blevet rapporteret at 30 være i besiddelse af en aromatasehæmmende virkning, er f.eks. Δ^-testololacton [U.S.A. patentskrift nr.
2 744 120], 4-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion og estere heraf [se f.eks. U.S.A. patentskrift nr. 4 235 893], 10-(l,2-propadienyl)-estr-4-en-3,17-dion [U.S.A. patent-35 skrift nr. 4 289 762], 10-(2-propynyl)-estr-4-en-3,17-di-on [J. Am. Chem. Soc., 103, 321 (1981) og U.S.A. patentskrift nr. 4 322 416], 19-thioandrosten-derivater [Europ.
DK 163520 B
2 pat. ansøgning nr. 100566], androsta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-1,4,6-trien-3,17-dion [engelsk patentansøgning nr. 2 100 601A] og androsta-1,4-dien-3,17-dion [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)].
5
De omhandlede forbindelser udviser udover kraftig in vitro hæmning af aromatasen en glimrende in vivo aktivitet på grund af deres bedre metaboliske stabilitet, når de sammenlignes med kendte forbindelser.
10
De her omhandlede forbindelser er ejendommelige ved at have den almene formel (I): CH 0 pi311 15 I CH3i 1 -—1 (I)
oXAfJ
20 R'j CHR2 hvori hver af R og R2 uafhængigt betegner hydrogen eller C^-Cg alkyl, og betegner hydrogen, halogen eller C^-Cg alkyl.
25
Den ovenfor angivne formel for de omhandlede forbindelser omfatter alle mulige isomere, specielt Z og E isomere, både hver for sig og som blandinger af forbindelser med formel (I), hvori R2 betegner C.^-^ alkyl. I formlerne i 30 den foreliggende beskrivelse med krav angiver en brudt linie (|||||), at substituenterne er i «-konfigurationen, dvs. under ringens plan, medens en kraftig optrukken linie ( ) angiver, at substituenterne er i 0-konfigurationen, dvs. over ringens plan; bølgelinie ( ) angiver, 35 at grupperne kan være enten i a-konfigurationen eller i 0-konfigurationen.
DK 163520 B
3
En C^-Cg alkylgruppe er fortrinsvis en C^-C^ alkylgruppe, specielt methyl, ehtyl, propyl eller t-butyl, fortrinsvis methyl eller ethyl. Fra disse eksempler er det klart, at en alkylgruppe kan være lige eller forgrenet. Et halogen-5 atom er f.eks. chlor, fluor, brom, specielt chlor og fluor, foretrukkent fluor.
Foretrukne omhandlede forbindelser med formlen (I) er sådanne, hvori 10 R betegner hydrogen eller C^-C^ alkyl, betegner hydrogen, fluor, chlor eller C^-C^ alkyl, og 15 R2 betegner hydrogen eller C^-C^ alkyl.
Mere foretrukne omhandlede forbindelser med formlen (I) er sådanne, hvori 20 R betegner hydrogen, methyl eller ethyl? R1 betegner hydrogen, fluor eller chlor, og R2 betegner hydrogen.
25
Eksempler på særlige omhandlede forbindelser er: 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 30 l-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-fluor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 35 6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-l, 4-dien-3,17-dion,
DK 163520B
4 4-chlor-1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion# l-methyl-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion og 4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
5 De omhandlede' forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man (a) dehydrogenerer en forbindelse med formel (II)
AsO—1
Ra CHR2 hvori Rq betegner hydrogen eller C-^-Cg alkyl, og R og 2q ^2 be-te9ner det ovenfor definerede, hvorved der fås en forbindelse med formel (I), hvori R^ betegner hydrogen eller C-^-Cg alkyl, og R og R2 er som ovenfor defineret; eller 2g (b) omsætter en forbindelse med formel (III) «'3il R, CH, I (III) 30 cXi/t* — ν,·δ cW2 35
DK 163520 B
5 hvori R og R2 er som ovenfor defineret, med et hydro-halogenerende middel, hvorved der fås en forbindelse med formel (I), hvori R^ betegner halogen, og R og R2 betegner det ovenfor definerede; og at man eventuelt 5 adskiller en blanding af isomere af forbindelser med formel (I) i de enkelte isomere.
Dehydrogenering af en forbindelse med formel (II) kan udføres ved behandling med et passende dehydrohalogenerende 10 middel, f.eks. dichlordicyanobenzoquinon (DDQ), selendi-oxid eller chloranil. Fortrinsvis udføres omsætningen ved behandling med DDQ i et inert opløsningsmiddel, som di-oxan, benzen, toluen eller dichlormethan, ved en temperatur, der ligger fra ca. 40 °C til ca. 120 °C, idet reak-15 tionstiden er fra ca. 12 timer til ca. 72 timer.
Hydrohalogenerende midler, der reagerer med en forbindelse med formel (III) er f.eks. en hydrohalogenidsyre eller trihalogenboran. Omsætningen af en forbindelse med formel 20 (III) med en hydrohalogenidsyre eller en trihalogenboran kan udføres på kendt måde, f.eks. som beskrevet af Came-rino et al., 1956, Il Farmaco 11, 586 og A. Bowers et al., 1958, Tetrahedron 3, 14.
25 Dersom hydrohalogenidsyren er saltsyre eller hydrogenbro-midsyre, udføres omsætningen fortrinsvis i eddikesyre eller ethanol ved en temperatur, der ligger fra 0 °C til ca. 100 °C.
30 Dersom der anvendes en trihalogenboran, som f.eks. bor-trifluorid, udføres omsætningen fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, som diethylether, benzen eller dichlormethan, ved en temperatur, der ligger fra ca. -30 °C til ca. 50 °C.
Adskillelsen af en blanding af isomere af en forbindelse med formel (I) kan udføres på i og for sig kendt måde ved 35
DK 163520 B
6 almindeligt anvendte metoder.
F.eks. kan adskillelsen af en blanding af geometriske isomere udføres ved fraktioneret krystallisation eller 5 ved adskillelse ved søjlekromatografi.
Forbindelser med formel (II), hvori R betegner hydrogen, ø.
R betegner C^-Cg alkyl, og R2 betegner det ovenfor definerede, kan fremstilles som angivet i følgende reaktions-10 skema efter i og for sig kendte metoder: nu ?, 0
1 XiCi-J
' j T I _> \ il (iv) (v)
Η H
2° g/ ch,h £H3 i; i φ (vi) ‘ (ylI)
H
30 / β
Ch'J? p
Iv i i
35 f AfA
J J I 011) CHR„ 4ø
DK 163520 B
7 hvor Rb betegner C^-Cg alkyl, og ϊ?2 er som defineret ovenfor.
F.eks. kan dehydrogeneringen af forbindelsen med formel (IV) til fremstilling af forbindelsen med formel (V) udføres som beskrevet i H.J. Ringold et al., 1962, Chemistry and Industry, 211. Fortrinsvis udføres reaktionen ved behandling med DDQ i kogende dioxan.
En forbindelse med formel (VI) fås ved at alkylere en forbindelse med formel (V), f.eks. efter kendte metoder. Fortrinsvis udføres alkyleringen ved at sætte forbindelsen med formel (V) opløst i et inert opløsningsmiddel til en opløsning af dialkyllithiumkobber i det samme eller et andet opløsningsmiddel. Velegnede inerte opløsningsmidler er f.eks. methylenchlorid, tetrahydrofuran, benzen eller diethylether, idet sidstnævnte opløsningsmiddel foretrækkes. Omsætningen udførs fortrinsvis ved temperaturer, der ligger fra ca. -75 °C til ca. 20 °C, idet et temperaturområde fra ca. -5 °C til ca. 0 °C foretrækkes. Forholdet mellem reagenser er ikke kritisk, men mindst 2 mol dialkyllithiumkobber skal være til stede. Det skal bemærkes, at additionen sker selektivt på 5-fladen; som en følge deraf er der i 1-stillingen et aksialt hydrogenatom, der er velegnet til at kunne fjernes. En forbindelse med formel (VII) kan fås, idet der gås ud fra en forbindelse med formel (VI) på kendt måde, f.eks. som beskrevet af M.
Mori, 1962, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 386. Da en forbindelse med formel (VI) kan bromeres ved behandling med 1-1,2 ækvivalenter brom i eddikesyre eller andre passende opløsningsmidler ved en temperatur, der ligger fra ca. 0 °C til ca. 50 °C, fortrinsvis ved stuetemperatur, fås der et 4-bromderivat, der herefter dehydrobromeres, uden rensning, i dimethylformamidopløsning i nærværelse af lithiumchlorid ved ca. 140-150 “C. En forbindelse med formel (II') kan fås, idet man går ud fra en forbindelse med formel (VII) efter kendt metode, f.eks. som beskrevet
DK 163520 B
8 af K. Annen, 1982, Synthesis, 34. Fortrinsvis omsættes en forbindelse med formel (VII) med usubstitueret eller passende C-^-Cg alkyl-substitueret formaldehyd-diethylacetal i chloroform, der koger med tilbagesvaling, i nærværelse 5 af phosphorylchlorid og natriumacetat. Alternativt kan den samme omsætning udføres i andre inerte opløsningsmidler, som f.eks. 1,2-dichlorethan, diethylether eller di-oxan, og i nærværelse af andre passende kondenserende midler, som phosphorpentaoxid eller p-toluensulfonsyre.
10
Forbindelserne med formel (II), hvor R betegner hydro-gen, R betegner hydrogen, og R£ er som defineret ovenfor, kan fås ved at gå ud fra den kommercielt tilgængelige an-drost-4-en-3,17-dion under anvendelse af den samme metode 15 som beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindelsen med formel (II')/ idet man går ud fra androst-4-en-3,17-dion i stedet for en forbindelse med formel (VII).
Forbindelser med formel (II), hvori Ra betegner C^-Cg al-20 kyl, og R og R2 betegner det ovenfor definerede, kan fås efter kendte metoder, f.eks. som angivet i følgende reaktionsskema .
25 1 35
DK 163520 B
9
, rrS
5 Ifs, _ /---)
AkV N·^ I I _-> fil,.
(vin) (IX)
Ra 10 ^
R
? 9·!|ι _ J
15 Λργ- ο^LaJ (,rt K‘a CHR2 20 hvor Ra' betegner C^-Cg alkyl, og R og R2 betegner det ovenfor definerede.
25 Alkylering af en forbindelse med formel (VIII), dvs. an- drost-4-en-3,17-dion og dennes 1-alkyl-derivater under anvendelse af Atwater's metode [N.W. Atwater, JACS 79, 5315 (1957)] ved langsom tilsætning af alkylchlorid til en opløsning, der koger med tilbagesvaling, af ketonen i 30 t-butanol indeholdende et ringe overskud kalium t-but-oxid, giver en forbindelse med formel (IX), dvs. henholdsvis 4-alkylandrost-4-en-3,17-dion og forbindelsens 1-alkyl-derivater. 1
Alternativt kan androst-4-en-3,17-dionen og dennes 1-al-kyl-derivater selektivt thiomethyleres ved stilling 4 med formaldehyd og en thiol under basiske betingelser. Ben-
DK 163520 B
10 zylmercaptan er den foretrukne thiol.
Desulphorisering af mellemprodukts-4-thioetheren fører til henholdsvis 4-methylandrost-4-en-3,17-dionen og dens 5 1-alkyl-analoge.
Indførselen af en alkylidengruppe ved stilling 6 i forbindelserne med formel (IX) kan udføres ved den tidligere beskrevne metode (K. Annen et al., Synthesis 1982, 34).
10
Forbindelserne med formel (III) kan fås på kendt måde, f.eks. som angivet i nedenstående reaktionsskema: 15 0 R f^VS R rr > 20 1 si j ----l'~ \ j ! . , n X? i CHR2 V) CHR2 25 οη,9, - rf^i
30 oAYtV
CHR2 hvor R og R2 betegner det ovenfor definerede.
35
DK 163520B
11
Epoxidering af en forbindelse med formel (II) til fremstilling af en forbindelse med formel (X) kan udføres ved behandling med et passende oxiderende middel, fortrinsvis et koncentreret, f.eks. 36% I^C^, i alkoholisk alkalihy-5 droxidopløsning, fortrinsvis KOH eller NaOH i methanol, ved en temperatur, der ligger fra 0 til 25 °C i fra ca. 2 timer til adskillige dage.
Dehydrogenering af en forbindelse med formel (X) til 10 fremstilling af en forbindelse med formel (III) kan udføres ved behandling med et passende dehydrogenerende middel, som f.eks. dichlordicyanobenzoquinon i et opløsningsmiddel, der koger med tilbagesvaling, f.eks. som beskrevet ovenfor.
15
Forbindelserne med formel (IV) og forbindelserne med formel (VIII), hvori R betegner hydrogen, er kendte forbindelser.
20 Forbindelserne med formel (VIII), hvori R betegner C^-C^ alkyl, er forbindelser med formel (VII), der kan fås som beskrevet ovenfor.
De omhandlede forbindelser er inhibitorer for biotrans-25 formationen af endogene androgener, dvs. de er steroide aromatase-inhibitorer.
De omhandlede forbindelser kan derfor være af værdi som alternativ til endocrin ablation, f.eks. oophorectomi, 30 hypophysectomi eller adrenalectomi, ved behandlingen af avancerede hormon-afhængige bryst-, pancreas-, endome-triale og ovarie-cancere.
Aromatase-inhibitorer med formel (I) anvendes også til 35 reproduktionskontrol: faktisk bevirker en nedgang af østrogenniveauerne in vivo i gonad-hæmmende virkning og i utilstrækkelig uterus-udvikling; aromatase-inhibitorer
DK 163520 B
12 kan på samme tid være implantations-inhibitorer.
En anden anvendelse af de omhandlede forbindelser er ved behandlingen af prostatisk hypertrophi eller hyperplasi i 5 forbindelse méd en for stor østrogenproduktion og skift af østrogen/androgen-forholdet til højere værdier. Aroma-tase-hæmning af de omhandlede forbindelser bestemtes f.eks. både in vitro (human placental aromatase) og in vivo (ovarie-aromatase-aktivitet) i rotter.
10
Som et eksempel sammenlignedes effektiviteten af 6-methy-len-androsta-l,4-dien-3,17-dion (intern kode FCE 24304) med de velkendte aromatase-inhibitorer: 4-hydroxy-andro-sta-4-en-3,17-dion (40H-A), Δ^-testololacton og androsta-15 l,4-dien-3,17-dion [A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)] og 6-methylenandrost-4-en- 3,17-dion, som er omhandlet i engelsk patentskrift nr.
929 985 som et bekvemt mellemprodukt til fremstillingen af terapeutisk værdifulde 6a-methylsteroide hormoner; 20 imidlertid er der ikke i dette engelske patentskrift angivet nogen terapeutisk anvendelse af forbindelsen.
(a) Aromatasehæmninq in vitro 25 Enzymsystemet isoleredes fra den mikrosomale fraktion af humant placentavæv efter standardmetode. Thompsons og Siiteris forsøg [E.A. Thompson and P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974)], der bestemmer 3 graden af aromatisering målt ved frigørelsen af Ho0 3 z 30 fra 4-[10,20- H]androstan-3,17-dion, anvendtes. Alle
inkubationer blev udført under omrystning i et vandbad ved 37 °C i luft i 10 mM kaliumphosphatpuffer, pH
7,5, der indeholdt 100 mM KC1, 1 mM EDA og 1 mM di-thiothreitol.
35
Forsøget udførtes i 1 ml inkubationsrumfang indehol- 3 dende 50 nM 4-[ H]androstendion, forskellige koncen-
DK 163520 B
13 trationer af inhibitorerne, 100 μΜ NADPH og 0,05 mg mikrosomale proteiner. Efter 15 minutters inkubation blev reaktionen afbrudt ved tilsætning af chloroform (5 ml). Efter centrifugering ved 1500 x 9 i 5 minut-5 ter udtoges prøver (0,5 ml) fra vandfasen til bestem- 3 melse af dannet ^0.
Den koncentration af hver forbindelse, der krævedes for at reducere kontrolaromatase med 50% (IC^q), blev 10 bestemt ved at plotte % hæmning mod log af inhibitor koncentrationen. Den relative aktivitet af hver forbindelse i forhold til 4 OH-A beregnedes efter følgende ligning:
15 IC50 af 4 OH-A
Relativ aktivitet = - ICgQ af forsøgsforbindelse (b) Aromatasehæmning in vivo hos rotter 20
Voksne hunrotter blev behandlet to gange subkutant med 100 internationale enheder serum gonadotropin (PMSG) fra drægtige hopper med fire dages interval for at forøge ovariearomataseaktiviteten ifølge Bro-25 die's metode [A.M.H. Brodie et al., Steroid 38, 693 (1981)]. Tre dage efter den anden PMSG-behandling indgaves grupper bestående af seks dyr i hver gruppe peroralt vehiklet (0,5% methocel) eller inhibitoren i en koncentration på 30 mg/kg. Dyrene aflivedes 24 30 timer senere, mikrosomer isoleredes fra ovarier, og deres aromatase-aktivitet blev bestemt under anvendelse af en metode, der var lig med den, der er beskrevet under (a). 1
Inkubationerne blev udført i 30 minutter i 1 ml inku bationsrumfang indeholdende 0,1 mg mikrosomale pro- 3 teiner, 100 nM 4-[ H]androstendion og 100 μΜ NADPH. %
DK 163520 B
14 hæmning af kontrolaromatase-aktivitet blev beregnet.
TABEL
5 Hæmning af human placentaaromatase in vitro og af rotte-ovariearomatase in vivo.
In vitro In vivo 10 - - % Aromatase ICgQ nM (Relativ hæmning ved
Forbindelse aktivitet) 30 mg/kg p.o.
15 4-hydroxy-androst- (1,00) 4-en-3,17-dion 44 pr. definition inaktiv Δ^-testololacton (testolacton) 8240 (0,005) inaktiv 20 6-methylenandrost- 4-en-3,17-dion 74 (0,59) inaktiv androsta-1,4- 25 dien-3,17-dion 112 (0,39) 37 6-methylenandrosta- l,4-dien-3,17-dion 39 (1,13) 81 (FCE 24304) 30 -
Af resultaterne angivet i tabellen fremgår det, at den omhandlede forbindelse 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion (FCE 24304) er en særdeles potent aromataseinhibitor 35 både "in vitro" og "in vivo".
DK 163520 B
15
In vitro er den omhandlede forbindelse FCE 24304 cirka tre gange kraftigere end den beslægtede androsta-1,4-dien-3,17-dion og 200 gange kraftigere end Δ^-testololac-ton. Skønt forbindelsens in vitro aktivitet kun er lidt 5 højere end aktiviteten af 4-OH-A, er den omhandlede forbindelse meget effektiv, dersom den administreres peroralt in vivo som følge af en usædvanlig resistens mod nedbrydning i leveren, medens 4-OH-A er ineffektiv.
10 Faktisk er hovedulempen ved den terapeutiske anvendelse af 4-OH-A som antitumormidler hos kvinder nødvendigheden af parenteral administrering, idet forbindelsen i udstrakt grad bindes ved peroral administrering [R.C. Coombes et al., Lancet 11, 1237 (1984)].
15 På grund af deres høje terapeutiske indeks kan de omhandlede forbindelser anvendes sikkert inden for medicinen.
F.eks. fandtes den omtrentlige akutte toxicitet (LD^q) af de omhandlede forbindelser i mus sig bestemt efter enkel- 20 administrering af stigende doser og målt på den syvende dag efter behandlingen at være praktisk taget uden betydning overhovedet. De omhandlede forbindelser kan administreres i en hel række dosisformer, f.eks. peroralt i form af tabletter, kapsler, som sukker- eller filmover- 25 trukne tabletter, flydende opløsninger eller suspensioner; rektalt i form af suppositorier; parenteralt, f.eks. intramuskulært, eller ved intravenøs injektion eller infusion.
30 Dosis afhænger af patientens alder, vægt og tilstand og af administreringsvejen; f.eks. er en passende dosis til peroral administrering til mennesker for den nævnte forbindelse FCE 24304 i området fra ca. 10 til ca. 150-200 mg pr. dosis fra 1 til 5 gange dagligt.
Opfindelsen omfatter også farmaceutiske præparater indeholdende en omhandlet forbindelse sammen med et farmaceu- 35
DK 163520B
16 tisk acceptabelt hjælpestof (der kan være bærestof eller fortyndingsmiddel).
De omhandlede farmaceutiske præparater indeholdende de 5 omhandlede forbindelser fremstilles på almindelig måde og administreres i farmaceutisk passende form.
F.eks. kan de faste perorale former sammen med den aktive forbindelse indeholde fortyndingsmidler, som lactose, 10 dextrose, saccharose, cellulose, majsstivelse eller kartoffelstivelse; smøremidler, som siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium eller calciumstearat og/eller po-lyethylenglycol; bindemidler, som f.eks. stivelsesarter, gummi arabicum, gelatine, methylcellulose, carboxymethyl-15 cellulose eller polyvinylpyrrolidon; henfaldsmidler, som f.eks. stivelse, algininsyre, alginater eller natriumsti-velsesglycolat; bruseblandinger; farvestoffer; sødemidler; befugtningsmidler, som f.eks. lecithin, polysorba-ter, laurylsulfater; og generelt ikke-toxiske og farmako-20 logisk inaktive substanser, der anvendes inden for farmacien. De farmaceutiske præparater kan fremstilles på kendt måde, f.eks. ved blanding, granulering, tablettering, sukkerovertrækning eller ved filmovertrækningsme-toder.
25
Flydende dispersioner til peroral administrering kan f.eks. være sirupper, emulsioner og suspensioner.
Sirupperne kan som bærestoffer indeholde f.eks. saccharo-30 se eller saccharose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol.
Suspensionerne og emulsionerne kan som bærestof f.eks. indeholde en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pec-35 tin, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller poly-vinylalkohol.
DK 163520 B
17
Suspensioner eller opløsninger til intramuskulaer injektionsformål kan sammen med den aktive forbindelse indeholde et farmaceutisk acceptabelt bærestof, som f.eks. sterilt vand, olivenolie, ethyloleat, glycoler, som pro-5 pylenglycol, og eventuelt en passende mængde lidocainhy-drochlorid. Opløsninger til intravenøse injektioner eller infusioner kan indeholde et bærestof, som sterilt vand, eller fortrinsvis kan de foreligge i form af sterile, vandige isotoniske saltvandsopløsninger.
10
Suppositorierne kan sammen med den aktive forbindelse indeholde et farmaceutisk acceptabelt bærestof, som f.eks. kakaosmør, polyethylenglycol, et polyoxyethylen-sorbitan-fedtsyreester-overfladeaktivt middel eller lecithin.
15 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 20 0,50 g 6-methylenandrost-4-en-3,17-dion og 0,57 g di- chlordicyanobenzoquinon opvarmedes med tilbagesvaling i 20 ml vandfrit dioxan i ca. 15 timer. For at fjerne DDQ filtreredes suspensionen gennem aluminiumoxid. Efter afdampning af opløsningsmidlet opløstes remanensen i ethyl-25 acetat, det organiske lag vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under vakuum. Den urensede forbindelse kromatograferedes på si-licagel under anvendelse af hexan-ethylacetat 40%, hvorved der opnåedes 0,25 g rent 6-methylenandrosta-l,4-dien-30 3,17-dion, smp. 188-191 °C.
\nax 247 mμ (e 13.750).
Fundet: C 81,01, H 8,05 35 C20H24°2 kræver c 81,04, h 8,16.
DK 163520 B
18
Idet der arbejdes som ovenfor beskrevet, fremstilledes følgende forbindelser: 1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
5 Fundet: C 81,18, H 8,37 ^21H26°2 dræver c 81,25, H 8,44, smp. 178-180 °C.
l-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 81,32, H 8,62 10 C22H28°2 kræver c 81,44, H 8,70.
4-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 81,15, H 8,32 C21H26°2 dræver C 81,25, H 8,44.
15 6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 81,30, H 8,80 C22H28°2 kræver c 81,44, H 8,70.
20 4-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 6-ethylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion og 1-methyl-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
EKSEMPEL 2 25
En blanding af 6-methylenandrost-4-en-3,17-dion (0,50 g), selendioxid (0,50 g) og t-butylalkohol (200 ml) opvarmedes ca. 30 timer med tilbagesvaling under nitrogen. Den afkølede opløsning filteredes og inddampedes herefter til 30 tørhed under reduceret tryk. Remanensen optoges i ethyl-acetat (100 ml), behandledes med aktivt kul og vaskedes først med vand, derefter med ammoniumsulfidopløsning, dernæst med koldt 17% ammoniumhydroxidopløsning, med kold fortyndet saltsyre, med vand og tørredes med natriumsul-35 fat og inddampedes til slut til tørhed. Den urensede forbindelse kromatograferedes som beskrevet i eksempel 1, hvorved man opnåede 0,20 g 6-methylenandrost-l,4-dien-
DK 163520 B
19 3,17-dion med smp. 188-191 °C.
Ved at arbejde som beskrevet ovenfor fremstillledes følgende forbindelser: 5 l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 81,18, H 8,37 C21H26°2 kræver c 81,25, H 8,44.
10 l-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 81,32, H 8,62 C22H28°2 kræver c 81,44, H 8,70.
4-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
15 Fundet: C 81,15, H 8,32 C21H26°2 kræver c 81,25, H 8,44.
4-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 6-ethylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 20 6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion og l-methyl-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
EKSEMPEL 3 25 En opløsning af 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-di- on (1,0 g) i iseddikesyre (10 ml) behandledes med gasformigt hydrogenchlorid i 30 minutter ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med diethylether, tørredes og kromatograferedes på silicagel under anven-30 delse af hexan-ethylacetat, hvorved der opnåedes 0,8 g rent 4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 72,40, H 6,91, Cl 10,53 C20H23C102 kræver c 72,61, H 7,01, Cl 10,72, 35 smp. 148-150 °C.
DK 163520 B
20 NMR δ ppm.: 0,84 (3H, s), 1,24 (3H, s), 5,13 (IH, s), 5,43 (IH, s), 6,37 (IH, d), 7,08 (IH, d).
MS (m/z): 330.
5
Ved at arbejde som angivet ovenfor, og idet man gik ud fra det passende 4,5-epoxyderivat og anvendte den pågældende gasformige hydrohalogenidsyre, fremstilledes følgende forbindelser: 10 4-brom-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 63,90, H 6,03, Br 21,15 C20H23BrO2 kræver c 64,00, H 6,18, Br 21,29.
15 4-fluor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 76,35, H 7,34, F 6,01 ^20H23FO2 kræver c 76,41, H 7,37, F 6,04.
4-chlor-l-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 20 4-brom-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Fundet: C 76,75, H 7,62, F 5,71 ^21B25F®2 kræver C 76,80, H 7,67, F 5,79.
25 4-chlor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 4-brom-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion og 4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
30 EKSEMPEL 4
En opløsning af 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion (1,0 g) i diethylether (100 ml) behandledes med bor-trifluoridetherat (1,4 ml) i 3 timer ved stuetemperatur.
35 Herefter vaskedes opløsningen med 5% natriumcarbonatop- løsning, med vand, tørredes (Na2S0^) og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i pyridin (20 ml), og 0,4 ml
DK 163520 B
21 thionylchlorid tilsattes ved 0 °C. Efter 5 minutters forløb tilsattes vand, og forbindelsen ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne vaskedes med 2N saltsyre, med vand og tørredes (Na2SC>4) og inddampedes. Den fremkomne 5 urensede forbindelse kromatograferedes på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved der opnåedes 0,6 g rent 4-fluor-6-methylenandro-sta-1,4-dien-3,17-dion.
10 Fundet: C 76,30, H 7,35, F 5,91 C20H23FO2 kræver c 76,40, H 7,37, F 6,04.
Følgende forbindelser fremstilledes under anvendelse af ovenfor beskrevne fremgangsmåde: 15 4-fluor-l-methyl-6-methylidenandrosta-l, 4-dien-3,17-dion, 4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
EKSEMPEL 5 20 6-methylenandrost-4-en-3,17-dion (5 g) opløstes i 200 ml methanol og afkøledes til 0 °C. Herefter tilsattes iskold 36% 1^2 (17 ml) og 2% NaOH (9 ml). Blandingen omrørtes 1 time, hvorefter den henstod 20 timer ved 5 °C og udhæld-25 tes dernæst i 1400 ml isvand under kraftig omrøring, produktet filtreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 4,2 g (80%) 4,5-epoxy-6-methylenandro-sta-3,17-dion [a/Æ-epoxid-blanding]; 30 NMR 6 ppm: 0,90 (3H, s), 0,97 (3H, s), 3,52 (IH, s), 4,92 (IH, bred), 5,06 (IH, bred).
4,5-epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dion (3 g) og dichlor-dicyanobenzoquinon (1,7 g) opløst i 60 ml vandfrit dioxan 35 opvarmedes 15 timer med tilbagesvaling. Den afkølede opløsning filtreredes gennem aluminiumoxid, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen optoges i ethyl-
DK 163520B
22 acetat, det organiske lag vaskedes med vand, der tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Den urensede forbindelse kromatograferedes på silicagel linder anvendelse af hexan/ethylacetat 10-40%, hvorved der opnåedes 5 1,5 g rent 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion.
NMR e ppm: 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 3,71 (IH, d), 5,03 (2H, m), 5,86 (IH, d), 6,78 (IH, d).
10 Ved at arbejde som beskrevet ovenfor under anvendelse af den passende 6-alkylidenandrost-4-en-3,17-dion fremstilledes følgende forbindelser: l-methyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion, 15 l-ethyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion, 4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion, l-methyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion og l-ethyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion.
20 EKSEMPEL 6
En opløsning af lithiumdimethylkobber fremstilledes under nitrogen ved tilsætning af 1,6 M etherholdigt methylli-thium til en opslæmning af cuproiodid i vandfrit ether 25 ved 0 °C. Opløsningen omrørtes ved 0 °C i 20 minutter, og herefter tilsattes 5a-androst-l-en-3,17-dion i vandfrit tetrahydrofuran i løbet af 20 minutter og omrørtes i yderligere 30 minutter. Blandingen udhældtes i en mættet ammoniumchloridopløsning, benzen tilsattes, og den frem-30 komne blanding filtreredes hurtigt gennem diatoméjord.
Det organiske lag vaskedes med vandig ammoniumchlorid, med vand og tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatograferedes på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat 10-20%, hvorved der 35 opnåedes 10-methyl-5a-androsta-3,17-dion.
DK 163520B
23 IR (KBr): 1710 cm-1 (3-oxo) 1740 cm 1 (17-oxo)
Til en opløsning af 1/5-methyl-5a-androsta-3,17-dion 5 (3,025 g, 10 mmol) i iseddikesyre (100 ml) dryppedes en opløsning af brom (1,60 g, 10 mmol) i iseddikesyre (30 ml) indeholdende én dråbe 47% HBr ved 20-25 °C under kraftig omrøring. Bromen var opbrugt efter 20 minutters forløb.
10
Opløsningen udhældtes i vand, og det fremkomne bundfald opsamledes, vaskedes grundigt med vand og tørredes i vakuum, hvorved der opnåedes 3,82 g (100%) urenset 4-brom-1 /5 -methyl -5α- androsta-3,17 -dion.
15 IR (KBr): 1740 cm-1 (3-oxo, 17-oxo)
En opløsning af den urensede brom-forbindelse fremstillet som beskrevet ovenfor i dimethylformamid (100 ml) omrør-20 tes med tørret lithiumchlorid (7 g) ved 140-150 °C. Efter afkøling udhældtes opløsningen i vand, og den fremkomne olieagtige forbindelse ekstraheredes med ether. Det organiske lag vaskedes med 10% saltsyre og vand, der tørredes og inddampedes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på 25 silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat 10-30% til opnåelse af 2,9 g (80%) 1/5-methyl-androst-4-en-3,17-dion.
IR (KBr): 1620 (Δ4) 30 1660 (3-oxo) 1735 cm"1 (17-oxo).
En blanding af natriumacetat (1 g), absolut chloroform (30 ml), formaldehyd-diethylacetal (30 ml, 0,24 mol), 35 phosphorylchlorid (3,8 ml, 0,04 mol) og 1/5-methyl-an- drost-4-en-3,17-dion (0,811 g, 2,7 mmol) omrørtes ca. 7 timer med tilbagesvaling, dvs. indtil udgangsmaterialet
DK 163520 B
24 var forsvundet. Suspensionen henstod for at afkøle, og under kraftig omrøring tildryppedes en mættet natriumcar-bonatopløsning, indtil det vandige lags pH blev alkalisk (ca. 1 time). Det organiske lag fraskiltes, der neutrali-5 seredes med vand og tørredes med natriumsulfat. Efter koncentrering under reduceret tryk rensedes den olieagti-ge remanens ved kromatografi på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat som elueringsmiddel. Herved opnåedes den rene 10-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-10 dion i et udbytte på 60% (0,195 g).
IH (KBr): 3100 (6=CH2) 1735 (17-oxo) 1680 (3-oxo) 15 1630, 1660 cm-1 (Δ4 og 6=CH2)
Ved at arbejde på samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 20 10-ethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, 10-methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion, og 10—ethyl-6-ethy1idenandrost-4-en-3,17-dion.
EKSEMPEL 7 25
En opløsning af androst-4-en-3,17-dion i t-butanol opvarmedes til kogning og sattes til en kogende opløsning af kalium-t-butoxid i t-butanol. 1 2 3 4 5 6
Methylchlorid i t-butanol tilsattes langsomt. Opløsningen 2 afkøledes, der syrnedes med koncentreret saltsyre og for 3 tyndedes med vand. Overskud af t-butanol fjernedes under 4 vakuum, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat.
5
De forenede ekstrakter vaskedes med vand, der tørredes 6 over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på silicagel, der elueredes med hexan/ethylacetat. Elueringsmidlet afdampedes, og remanen-
DK 163520 B
25 sen udkrystalliseredes med ether, hvorved der opnåedes 4-methylandrost-4-en-3,17-dion.
IR (KBr): 1735 (18-oxo) 5 1660 (3-oxo) 1620 cm"1 (Δ4)
Alternativt opvarmedes en blanding af androst-4-en-3,17-dion, thiophenon, 40% formaldehyd, triethylamin og etha-10 nol med tilbagesvaling i ca. 48 timer. Den afkølede opløsning udhældtes i vandig natriumhydroxidopløsning, og forbindelsen isoleredes ved etherekstraktion. Ethereks-trakterne vaskedes med vand og tørredes over magnesiumsulfat. Den fremkomne remanens tritureredes med hexan for 15 at fjerne eventuelle kondensationsbiprodukter stammende fra thiophenolen og formaldehydet. 4-phenylthiomethylan-drost-4-en-3,17-dion fremstillet på denne måde afsvovle-des ved opløsning i acetone og tilsætning af en suspension af Raney-nikkel i acetone, der kogte med tilbagesva-20 ling. Blandingen opvarmedes ca. 5 timer under omrøring med tilbagesvaling. Den varme opløsning filtreredes, og katalysatoren vaskedes med kogende ethanol og vand. De forenede filtrater koncentreredes under vakuum, hvorved forbindelsen udskiltes som en fast masse. Omkrystallisa-25 tion med acetone/hexan gav 4-methylandrost-4-en-3,17-dion.
En blanding af natriumacetat (1 g), absolut chloroform (30 ml), formaldehyddiethylacetal (30 ml, 0,24 mol), 30 phosphorylchlorid (3,8 ml, 0,04 mol) og 4-methylandrost-4-en-3,17-dion (0,81 g, 2,7 mmol) opvarmedes ca. 7 timer med tilbagesvaling, dvs. indtil udgangsmaterialet var forsvundet. Suspensionen henstod for at afkøle, og under kraftig omrøring tildryppedes en mættet natriumcarbonat-35 opløsning, indtil det vandige lags pH blev alkalisk (ca.
1 time). Det organiske lag fraskiltes, neutraliseredes med vand og tørredes over natriumsulfat. Efter koncentre-
DK 163520B
26 ring under reduceret tryk rensedes den olieagtige remanens ved kromatografi på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat som elueringsmiddel.
5 Herved opnåedes det rene 4-methyl-6-methylenandrost-4-en- 3,17-dion i et udbytte på 60%.
IR (KBr): 3080 (6= CH2) 1735 (17-oxo) 10 1665 (3-oxo) 1635, 1595 cm-1 (δ4 og 6=CH2)
Ved at arbejde på samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 15 10,4-dimethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, 10-ethyl-4-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, 1β, 4-diethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion, 4-methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion, og 20 10,4-dimethyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion.
EKSEMPEL 8
Tabletter, der hver vejede 0,150 g og indeholdt 25 mg ak-25 tiv forbindelse, fremstilledes på følgende måde:
Sammensætning (til 10.000 tabletter) 6-methylenandrost-30 l,4-dien-3,17-dion 250 g
Lactose 800 g
Majsstivelse 415 g
Talkum 30 g
Magnesiumstearat 5 g 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dionen, lactosen og halvdelen af majsstivelsen blandedes; herefter sigtedes 35 27
DK 163520 B
blandingen gennem en sigte på 0,5 mm mesh. Majsstivelse (10 g) opslæmmedes i varmt vand (90 ml), og den fremkomne pasta anvendtes til at granulere pulveret. Granulatet tørredes, findeltes gennem en sigte på 1,4 mm mesh, den 5 øvrige mængde stivelse, talkum og magnesiumstearat tilsattes og blandedes forsigtigt, og der blev slået til tabletter.
EKSEMPEL 9 10
Kapsler, der hver indeholdt 0,20 g og indeholdt 20 mg aktiv forbindelse fremstilledes.
Sammensætning til 500 kapsler 15 6-methylenandrosta- l,4-dien-3,17-dion 10 g
Lactose 80 g
Majsstivelse 5 g 20 Magnesiumstearat 5 g
Dette præparat blev anbragt i todelte hårde gelatinekapsler og doseret med 0,200 g i hver kapsel.
25 1 35
Claims (10)
1. Substitueret androsta-l,4-dien-3,17-dion med den alme-5 ne formel (I) «3Ϊ io rfj (i) R CHR-1 2 15 hvori hver af R og R2 uafhængigt betegner hydrogen eller C1~Cg alkyl, og R^ betegner hydrogen, halogen eller C^-Cg alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (1), kende-20 tegnet ved, at R betegner hydrogen eller C^-C^ alkyl; R^ betegner hydrogen, fluor, chlor eller C^-C^ alkyl; og R2 betegner hydrogen eller C1~C^ alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), kende -25 tegnet ved, at R betegner hydrogen, methyl eller ethyl; R^ betegner hydrogen, fluor eller chlor, og R2 betegner hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at den er 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 1 l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion og 4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion. 29 DK 163520 B
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling af fremskredne hormon-afhængige bryst-, pancreas-, endometriale og ovarie cancere og ved behandlingen af prostatisk hypertrophi og prostatisk hyperpla- 5 si.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at man 10 (a) dehydrogenerer en forbindelse med formel (II) CH n S CH3f^S 15 1*4 j_i 'il! (II) o r! CHR_ R 2 a 20 hvori Ra betegner hydrogen eller C^-Cg alkyl, og R og R2 betegner det i krav 1 definerede til opnåelse af en forbindelse med formel (I), hvori R1 betegner hydrogen eller C^-Cg alkyl, og R og R2 betegner det i 25 krav 1 definerede; eller (b) omsætter en forbindelse med formel (III) %?
30 R oMy Ctø (III) 35 DK 163520B 30 hvori R og R2 betegner det i krav 1 definerede, med et hydrohalogenerende middel til fremstilling af en forbindelse med formel (I), hvori R^ betegner halogen, og R og R2 betegner det i krav 1 definerede; og 5 at man eventuelt adskiller blandingen af isomere af en forbindelse med formel (1) i de enkelte isomere.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et passende bærestof og/eller fortyndings- 10 middel og som det aktive princip en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1.
9. Anvendelse af en forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præpa- 15 rat til behandling af fremskredne hormonafhængige bryst-, pancreas-, endometriale og ovarie cancere.
10. Anvendelse af en forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk 20 præparat til behandling af prostatisk hypertrophi og prostatisk hyperplasi. 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8517360 | 1985-07-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK324386D0 DK324386D0 (da) | 1986-07-08 |
| DK324386A DK324386A (da) | 1987-01-10 |
| DK163520B true DK163520B (da) | 1992-03-09 |
| DK163520C DK163520C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=10582036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK324386A DK163520C (da) | 1985-07-09 | 1986-07-08 | Substitueret androsta-1,4-dien-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, praeparater indeholdende saadanne forbindelser samt anvendelsen af disse til fremstilling af farmaceutiske praeparater |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4808616A (da) |
| JP (1) | JPS6212797A (da) |
| KR (1) | KR950003614B1 (da) |
| CN (1) | CN86104664B (da) |
| AT (1) | AT395157B (da) |
| AU (1) | AU578840B2 (da) |
| BE (1) | BE905067A (da) |
| BG (1) | BG61370B2 (da) |
| BR (1) | BR1100240A (da) |
| CA (1) | CA1277656C (da) |
| CH (1) | CH668599A5 (da) |
| CS (2) | CS258498B2 (da) |
| CZ (1) | CZ413591A3 (da) |
| DE (1) | DE10199030I1 (da) |
| DK (1) | DK163520C (da) |
| ES (2) | ES8801304A1 (da) |
| FI (1) | FI83424C (da) |
| FR (1) | FR2584725B1 (da) |
| GB (2) | GB8517360D0 (da) |
| GR (1) | GR861780B (da) |
| HK (1) | HK94190A (da) |
| HU (1) | HU194274B (da) |
| IE (1) | IE58949B1 (da) |
| IL (1) | IL79336A (da) |
| IT (1) | IT1196436B (da) |
| MY (1) | MY102294A (da) |
| NL (2) | NL193616C (da) |
| NO (2) | NO165547C (da) |
| NZ (1) | NZ216763A (da) |
| PH (1) | PH21785A (da) |
| PT (1) | PT82944B (da) |
| SE (1) | SE468988B (da) |
| SG (1) | SG80490G (da) |
| SK (1) | SK413591A3 (da) |
| SU (2) | SU1442077A3 (da) |
| UA (1) | UA6046A1 (da) |
| YU (2) | YU44585B (da) |
| ZA (1) | ZA865079B (da) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| US5519051A (en) * | 1991-03-28 | 1996-05-21 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Oxa- or azasteroid derivatives |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| US5539127A (en) * | 1992-09-30 | 1996-07-23 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 7-substituted oxa- or azasteroid compound |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| AU5873300A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
| GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| WO2002011705A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Pharmacia Italia Spa | Composition for combined use of aromatase inhibitors |
| CN1729002A (zh) * | 2000-09-08 | 2006-02-01 | 法玛西雅意大利公司 | 依西美坦作为化学预防剂 |
| US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
| MXPA03006607A (es) * | 2001-01-26 | 2003-09-22 | Upjohn Co | Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas. |
| EP3342411B1 (en) | 2001-02-19 | 2019-08-21 | Novartis Pharma AG | Rapamycin derivative for treating pancreas cancer |
| KR20080091866A (ko) | 2001-05-16 | 2008-10-14 | 노파르티스 아게 | Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물 |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ560662A (en) | 2002-05-16 | 2009-09-25 | Novartis Ag | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| ATE548375T1 (de) * | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| BRPI0616639A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-06-28 | Endece Llc | compostos de exemestano de (s)-6-metiloxaalquila e métodos de uso relacionados |
| US10174070B2 (en) * | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
| KR20090007635A (ko) | 2006-05-09 | 2009-01-19 | 노파르티스 아게 | 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도 |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| BRPI0818637A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Repros Therapeutics Inc | Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático |
| EP2070943A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one |
| CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
| ES2461092T3 (es) * | 2008-01-21 | 2014-05-16 | Cadila Healthcare Limited | Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
| ES2587977T3 (es) | 2009-05-01 | 2016-10-28 | Celloxess Llc | Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| CA2794565C (en) | 2010-04-08 | 2018-08-21 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| JP2013525296A (ja) | 2010-04-16 | 2013-06-20 | ノバルティス アーゲー | 内分泌療法抵抗性乳癌の処置 |
| ES2605960T3 (es) | 2010-09-14 | 2017-03-17 | Endece, Llc | Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta |
| EP2819676B1 (en) | 2012-02-29 | 2018-05-30 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating androgen deficiency |
| CA2937504A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer |
| US11633382B2 (en) | 2015-11-10 | 2023-04-25 | Paracrine Therapeutics Ab | Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (da) * | ||||
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163520B (da) | Substitueret androsta-1,4-dien-3,17-dioner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, praeparater indeholdende saadanne forbindelser samt anvendelsen af disse til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| KR970007948B1 (ko) | 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| CA1310957C (en) | 10.beta.-ALKYNYLESTRENE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| HUT64364A (en) | Process for producing /3.2-c/pyrozole- and /3,2-d/triazole-steroids of antiandrogenic effect and pharmaceutical preparatives containing them | |
| CA1252085A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| Popper et al. | Antiandrogenic and progestational activity of some 17-oxygenated 15-dehydro steroids | |
| KR100468341B1 (ko) | 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄, 이의 제조 방법및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| GB2187459A (en) | 3-deoxo-10???-alkynyl steroids and process for their preparation | |
| DE3622841A1 (de) | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung | |
| SI8611201A8 (sl) | Postopek za pridobivanje substituiranih androsta -1,4-dien-3,17-dionov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Spc suppl protection certif: CA 2000 00007 Filing date: 20000316 Extension date: 20110708 |
|
| PUP | Patent expired |