JPS5879998A - ジハロゲン化ステロイド及びその製造方法並びにそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明げ式（Ａ） 〔式中Ｘはメチレン基を表わすか、またｉ：Ｉ水素原子
と一緒にα−配置のメチル基を表わし、Ｒ，ｉ＋：ｉ炭
素原子数６個以下のアルキル基を表わす〕の＊　ｉ；＋
ｔシバロケ８ン化スステロイド及び１．２−（＋’ｒの
点線が、Ｈ加のＣ−Ｃ−結合を表わす、対応する１、２
−デヒドロ誘２力体、及び該ステロイドを含む医薬製剤
、及び該ステロイ１゛の製造方法に関する。

記号Ｘて表わす基はメチレン基であるのが好丑しい。

記号Ｒで表わす、アルキル基はイソゾロビル基、イソブ
チル基捷たは１，１−ツメチルエチル基のごとき分枝鎖
基であってよいが、メチル基、プロピル基、ブチル基、
被ンチル基またはヘキシル基及び特にエチル基のごとき
ＩＧ鎖アルギル基であることが好捷しい。

複雑なポリ置換ステロイド化合物を簡単庁原刺捷か、に
工業的に生産さｆ＋、だ中間体から製造するには、多工
程の合成法が８侠であり、この合ＪＪＸｉ法では個々の
官能基を別々に２！Ｊ入し、イーの際屡々既に導入妊れ
だ基をその後更に不所望な変換をし々いように一時的に
保護しなｔすねば々らない。多くの場合類（ｊＪ方法と
してそれ自体公知の個々の合成工程の順序は、全合成の
経済にとって〕１々決シｉｆ的に重曹である。合成法決
定に当って、即ち、ｆ法及びそのＩ１１序を選択する際
には、必要下４＋６のＰを最低に減少するように特に注
意するのが普通である。

構造があ捷り俵雑でなければ、一般に製造に必要な合成
工程は少なくてすむことも明らかである。

従って、基本化合物の効力を伺加的置換基によって史に
向上σせるという従来の傾向に反して、最近でに捷すま
す別の（＋ｊ（究方向、即ち存在する初雑な活性物質の
構造をその高い効力を保持しながら簡単にすることが重
視されている。本発明による式（Ａ）の化合物は、消炎
作用が高く目つその構造がｉ７１’ｉ単であるために経
費の低い方法で製造１〜つることにより、前記研究方向
の成果である。

式（Ａ）の新規化合物（は、有用な薬理作用、殊ＶＣ１
例λば炎症症状の抑制剤とｊ〜て局所に適用する際に確
認（２うるような優れた消炎作用を有し、消炎作用と萎
縮性副作用とが著しく離れている点で優れている。該化
合物は例えばト坏’Ｊ　（Ｔｏｎｅｌｌｉ　）によるラ
ットの耳−皮膚炎−抑制試験で、１０〜２５　Ｏｔｉｅ
／ｍｅの投与範囲で強力な消炎作用を有する。例λば、
２１−クロロ−６α−フルオ＋：＋−１７α−ヒドロキ
シ−１６−メチレンーブレグネー４−エン−３，２０−
ジオン−１フーｆロピオネート６．１．２５μｉ／ｍｅ
″のＥＤ　ｓ　ｏ（ｂｒ４状を５０％抑制する有効１！
ｔ）を有シ、２１−クロロ−６α−フル副ロー１７α−
ヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナ−１，４−ツエ
ン−；う、２０−ノオ７−１７−７’ｏビオネートｕ：
　］　ＯｔｔｇΔｒｅのＥＤ５ｏを有する。類似の１６
α−メチル−化合物ｃＪ同程裏の活性を示す。

新規什、金物の消炎作用は肉芽腫試験でも立；ｔｉＥ　
’５れ、綿球１個当り１μｇより少々い投与ｈ１て肉芽
肺形ＩＪｌｙの著しい抑制を示す。この含浸異物肉芽肺
試験で綿球１個当り５００μｇ捷で、胸腺、副腎及び体
重−発育に対゛するマイナスの作用１にｉｂ３めしれな
いＯ 式（Ａ）の化合物ＱＪ、こわらの性）ｉ５に」：り古Ｊ
１３的糖′出コルチコイ１゛が消炎ｒ（１１としでイｌ
゛効Ｏ′（＝１１１．８川されに適応ｆ１′Ｔ：、７Ｆ
ｆ　ＶＣ１例、ｔｉ、１″炎ｆｒＦ件皮膚病、例えｉｔ
　ｔｗ　ｔｂ及び皮）＠掛、捷だｔｊ−用一分、糖ηニ
１ルチコイ白制御〈ｌ：の皮崩豹、ヤ１１えは乾熱の治
療Ｖこ外ｊｌｌ某として使Ｊ４’４することができる。

更に、式（Ａ）の化合物は他の有用１な物ｔ’ｊ、　Ｉ
ｌ肖に他の薬学的Ｖこイ１幼なスデ［Ｊづ１１−醪！造
するのにイ」川な中Ｉ１１１本で３わる。この点で、該
化合９勿ｔｔ−ｒ　９１＋λ泪４１炎作ｊ１１の篩い、
外）月しつるコルテコ１ステロイド、例えｉｌ：ｊ’英
国！片許第１．５３７，１３６号明＋Ｔ１１４４による
２１−クロロ−６α−フルオロ−９α−ノ・ロケツー１
１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−１０ピ゛
オニル詞キシーゾレグナ−１，４−ノエン−：（、２（
１−ソオン及び類縁体を合成する場合に重をな地位を有
する。これらの有用な治療剤ＶＣ変λるｌ／Ｃ１，１１
β−ヒドロギシル基及び９−クロロｆ／ζば９−フルオ
ロの−ｊ１人のような常５１１の方法を必要どするにす
ぎない。

本発明による式（Ａ）の化合物のうち、１，２−不飽和
誘導体が好−ましい。

本発明による式（Ａ）の化合物のうち１７−プロピオ不
−トが好ましい。

式（Ａ）の特Ｇで好ましい化合物としてｆｃＬ２１−ク
ロロ−６α−フルオロ−１７α−ヒｌ’ロキシー１６−
メチレン−ブレグイ・−４−エン−３，２ｏ−ノオンー
１７−７’ロビオネート及び２１−クロロ−６α−フル
オロ−１７α−ヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナ
−】、４−ノｘン−３，２０−ノ、：ｔ　７−１７−７
’　ｏ　ヒオネート、並ひに２１−クロロ−６α−フル
オロ−１７（χ−ヒドロキシー１６α−メチループレグ
ネー４−エン−３、２０−ジオン−１フーフ’ロビオイ
ート及び２１−クロロ−６α−フルオロ−１７α−ヒド
ロキシ−１６α−メチルールグナー１，４−ツエン−３
，２０−）剖ンー１７−ツロビオネートが挙げられる。

式（Ａ）の新規化合物は本発明によればステロイド化学
に常用の方法によりそれ自体公知の方法で製造すること
ができる。

本発明にＪ二る式（Ａ）の新規化合物ＱＪ、例λけ一般
式（］）。

〔式中Ｒ，Ｘ及び１．２−位の小愁１に１１１１記のも
のを表わし、１え。は塩素原子に換λうる）、（を表わ
す］の化合物におシする、産Ｒ６をｎＡ素Ｊ帛子に（舅
λ、必要に応じ、イ旬られた１、２−飽１．１１最糸１
ダ１′山に１，２−二１（結合を尋人することによって
製造σｒする。

塩素原子ＶＣ挾えうる基Ｒｏは、１し１１えｉ＋−ｆ〕
、シ０−Ｉえ。

（式中Ｒａは子機スルホン酌−のアシル基ｆ表わす）テ
アリ、スルボニルオキ・ン基−０−１丸、、（ｉ−それ
自１４・公知の方法で基床に交換することができる。有
機スルホン酸のアシル基Ｒａは特に、脂肪族またげ炭素
同素ｊ車代の、場合に」：り芳香族のスルホン酸の基で
ある。このようん１１に／け、殊ｖＣｊ７（換オたに未
Ｋ（換の、ｊｌｌ　ｊｊに場合により］・ロク゛ン化さ
ノ１Ａ−何級了ルカンスルホン醒、・／クロアルキル活
が単環式もＬ＜ｉｌｊψ式−（’あるシクロ了ルノノン
スルポン百゛、捷／こは、未置換ベンゼンスルホン酸も
しくｔ丁低級゛γルキルＪｒ呟例λけメチル基、（０級
アルコキン基、例λばメトキシ基、・・ロケ゛ン、例え
に１′ｊ福素若しくは臭素、及び／捷たはニトロソとで
（２）１１にこれたベンゼンスルボン酸である。このよ
うな酸の典型的し１１としてハ、トリフルオロメタンス
ルホンｌｌ、（＋）−樟脳−１ｏ−スルホン酸、４−ブ
ロモベンゼンスルホンｊν＆　Ｕ’　３−二トロベンゼ
ンスルホン醪、１°トニｐ−トルエンスルホンｒＷ　及
ヒａ　ｖｃメタンスルホン酸が早げられｚｌ。

交換反応は通常、一般式（１）の出発原料を、誘電定数
が２９以上である非プロトン併有＋’ｊＱ：　消削の存
在で式ｈｑｃｚ（式中■１（１アルカリ金構、を表わす
）のアルカリ金ｌｉ４塩化物で処理することＶＣよって
火が０する。アルカリ金属Ｍとしては、好捷しくけリチ
ウムが該当する。非プロトン性有機溶剤としては、特に
ジ低級アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキ
シド、低級脂肪族カルボン酸のＮ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミド、例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドもしくは
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド、低級アルカンニトリル
、例乏ば了セトニトリルヘギサン低級アルキルホスホル
アミド、例えＩＩ：、１″ヘキサメチルホスホル了ミド
、寸たはケトン、！１．１ｊＶｃ炭素原子数３〜１　０
個の脂肪族もしく　ｉｔ脂環式ケトン、例えば対応する
アルカノン、例えばアセトン、２−ブタノン、２−ｉし
く　ｉＩ　：（　−−（ンタノン、２−ヘキサノンもし
くは４−デカノン、もしくニ１環の炭素原子数が５個寸
たけ６個のシクロアルカノン、例えばシクロインタノン
もしくはンクロヘキサノン、゛またはこのようなＭ剤の
混合物を使用することができる。

反応を室温と反応混合物の沸騰温ルーとの間で夾施する
のが有利であり、その除少なくとも当１いのアルカリ金
属塩化物を反応させる。

塩素原子に変えつる基Ｒ。は更に遊離ヒドロキシル基で
あり、この基は常用のハロゲン化剤、例えば塩化チオニ
ル、三塩化燐まだはオキシ塩化燐と反応させることによ
り塩素原子で交換することができ、その際通常過剰の〕
・ロケゝン化剤を１４４い、有機塩基、例えば特にピリ
ジンの存在で、不活性有機溶剤、ハロゲン化された低級
アルカン、好捷しくに塩化メチレン捷たはクロロホルム
で希釈して８０℃以下の温度で反応させる。好捷しい変
法は、Ｒｏが遊１ｉ１１ヒドロキシル基を表わす一般式
（１）の対応出発原料をホスフィン、例えばトリ低級ア
ルキルホスフィンまたは奸才しくはトリフェニルホスフ
ィン、及び四塩化炭素で処理することにある。その際、
双極性非プロトン性媒体中で、例えばアミド型の適当な
沼剤、例えばＮ，Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ツメチルアセトアミド、ｌ−メチル−２−ピロリドン捷
たはヘキサメチルホスホルアミドの存在で冷却またに加
熱しながら、例えば約１０°Ｃ〜約１２５℃の温度範囲
で、必要に応じ圧力を高めて、及び／または不活性ガー
ス雰囲気下に操作するのが好捷しい。

塩素で交換しつる基は更Ｖこ、基Ｒ。が基−ＯＣＯＲと
一緒ＶＣなって形成する基、即ち低級アルノノンカルが
ン酸ＲＣＯＯＨからｇ導される部分式（Ｉ８）　：〔式
中Ｒは前記のものを表わし、Ｒｈは低級アルキル基、例
えばメチル基捷たはエチル基を表わす〕の１７，２］−
オルソニスデル基である．、１７α−位ＶＣエステル化
ヒドロキシル基−ＯＣＯＲを形Ｊ，Ｖｐぜながら２１位
を塩素で交換するには、それ自体公知の方法で、例えば
、両方の反応成分が可溶ｆ４−であり、ハロゲン化剤に
対して不活性′ｈ．剃イ幾溶剤中で、塩素移動剤、例え
ばトリーヒドロカルビル−シリルクロリド（例えば場合
に１９　ＩＩ換さね，たトリフェニルシリルクロリド、
慣にトリフェニルシリルクロリドもしくはトリーｐ−ト
リルシリルクロリド、捷たは好捷しくね，トリ低級アル
キルシリルクｏ　ＩＪ　ト、％ＶＣ　）リメチルシリル
クロリド）またはトリフェニルメチルクロリドで処理す
る。溶剤としては、特に脂肪族及び環状エーテル（例え
ば１、２−ジメトキシエタン、２，５．７−トリオキサ
ノナン、テトラヒドロフラン及びジオキサン）及び殊に
ハロケ゛ン化脂肪族炭化水素（例オげ四塩化炭素、クロ
ロホルム、ジクロロエタン及び特に塩化メチレン）、並
びにこれらの有利な組合せが該当する。反応は反応混合
物、例オは塩化メチレン中の溶液の沸騰温度で、好捷し
くは無水条件Ｆで、必要に応じ不活性雰囲気、例えば窒
素捷かにアルゴン下に行なうのが好ましい。

一般式（１）の出発原料に公知であるか、捷たはそれ自
体公知の方法で製造することかでき、例えばＲｏか有機
スルホニルオキシ基を表わす一般式（１１の化合物は、
対応する６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６−Ｘ−プレグネー４ーエノー３。

２０−ジオン−１７−モノエステル捷たに遊Ｉ！ＩＨｉ
　２］　−ヒドロキシル基を有する対応する１−デヒド
ロ−誘導体を塩基、例えばピリジンの存在で式Ｒｏ−Ｏ
Ｈの有機スルホン酸の反応性誘導体、特に式ＩＬｏーＣ
ｔノ対応スるスルホン酸クロリドで処理することによっ
て製造することができる。Ｒｏ及び−〇ＣＯＲが一緒に
式（Ｉａ）の基を形成する一般式（１）の１７．２１−
オルトエステルは、例えば６α−フルオロ−】７α。

２】−ジヒドロキシ−１６〜Ｘ−ゾレグネー４−エン−
３，２０−ジオン化合物捷たは対応するＪ−デヒドロ銹
導体を強酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸の存在で、
好捷しくに例えば共沸蒸留により遊離したアルコールを
除去しながら、適当なぢルトー低級アルカンカルデン酸
エステル（例えｔ：１′オル）１１アルカンカルボン１
１１−　ＩＪエナルエステ／Ｌ／　。

殊Ｖこオルトプロピオン酸トリエチルエステル）で処理
することによって生成する。

式（Ａ）の新規化合物は、一般式（１１）〔式中Ｒ，Ｘ
及び１，２−位の点線に前記のものを表わす〕の対応す
る６β−フルオロ−化合物中の６β−弗素′原子を６α
−弗素原子にエピマー化し、必要に応じ、得られた１、
２−飽和最終物質中に１．２−二重結合を導入すること
により、同様に得ることができる。

エピマー化は、それ自体公知の方法で、特に酸接触異性
化により、一般式（ＩＩ）の化合物を不活性有機溶剤中
で触媒量の強酸で処理することにより行なう。酸として
に、無機酸、例えば硫酸、過塩紫酸捷たはハロゲン水素
酸、特に塩化水素若しくは臭化水素、捷たけ強有機酸、
例えはスルホン酸、例えば特にｐ−４ルエンスルホン酸
を使用する。

溶剤としては、例えは′液体カルがン酸、！侍に低級脂
肪族モノカルボン酸、例えば氷酢酸若しくはプロピオン
酸、及びハロゲン化炭化水素、例えはクロロホルム及び
塩化メチレン、並ひにこれらの混合物が特に該当する。

反応温度は通常約０　”Ｃ〜室温である。％ｆ（、クロ
ロホルム浴ン夜中で０℃でガース状乾燥塩化水素と反応
させる。

一般式（ＩＩ）の出発原料として使用する６β−フルオ
ロ化合物を反応混合物中で直接その場で形ｈνさせ、単
離することなく直ちにエピマー化することもできる。上
記方法の特に好捷しい変法でＩｊ−１一般式（ｎ）の前
記４，５−不飽和６β−フルオロ化合物の代わりに、そ
の可能な用発原オ」、即ち一般式％式％）： 〔式中Ｘ及びＲに前記のものを表わす〕の２１−クロロ
−６β−フルオロ−５α、１７α−ビス−（低級アルカ
ンカルボニルオキシ）−１６−Ｘ−ルグナンー３，２０
−ノオンを不活性４１機＃ｆ創中で前ｉｊｌ’＋反応条
件下で触媒量の強酸で処理する。しかし必要に応じ、第
一工程で一般式（ｉｌｌ　）の化合物中のエステル化５
α−ヒドロキシル基をｔｙ、で処理しで除去すると共ｌ
ｌ′Ｃ３−オキソ基と共役した４、５−二Ｎ結合を形成
させ、第二工程で一般式（１１）の阜甜した化合物中の
６β−位の弗素原子を酸触媒により異性化して、熱力学
的に安定な６α−配置にすることにより２工程で実施す
ることもできる。５−位の低級アルカンカルボニルオキ
シ基のβ−除去には低い酸性度のカルデン酸で光分であ
るから、この目的で絢知のように、同時に溶剤としても
作用する液体力ルデン酸、Ｑｉ！ＦＶＣ低級脂肪族モノ
カルデン酸、殊ＶＣ氷酢酸及びプロピオン酸が特に適当
である。この楊合、強酸の不存在で約り０℃〜反応混付
物の沸１１ｆＵ度の高い温度で操作するのが好ましい。

以下余白 一般式叩の１，２−位が飽オ［１されている出発原料は
それ自体公知の別の方法で、６−位が未１１６：換の対
応する２１−クロロ−１７α−低級アルノノンヵルｙｊ
？ニルオギシ−１６−Ｘ−ルグネー４−エン−３，２０
−ノメン化は物音酸触媒下に０（級アルキルオルトギ酸
エステル（例えば特にエチル−またけメチル−オルトフ
ォーメート）で処理することにより勾応する３−エノー
ルエーテル（即ち：う一低級アルコギシー：３，５−ツ
エン）に亥え、こレケそれ自体公知の方法で過塩素酸弗
素と反Ｌｃ６、させることにより、製造することができ
る。

ｘＦｉメナレン基を衣わず一般式（Ｈｌ）の出発原料に
、欧州特許出ｊ願第８１８１０１５２．９弓明刹１庸に
１尼載されている、対応する２１−クロロ−６β−フル
オロ−３β、５α、１７α−トリヒドロギシー１６−メ
テレンールグナンー２０−オン−３−低級アルカノイル
ー５，１７−ビス（低級アルカンカルコ２ニル）−エス
テルから特に有利に１！＄　”ｖ　！＋る。この場合、
一般式（ＩＶ）： 以下余白 ｃｏＲ 〔式中ｒｔｌｄ′前記のものを表わし、Ａｃいよ低級ア
ルカノイル基ヲ六わす〕の２１−クロロ−６β−フルオ
ロ−３β−フルオロ−３β、５α、１７（χ−トリヒド
ロキシー１６−メチレンーゾレグナンー２０−オン−３
−低級アルカノイル−５，１７−）低級アルカンカルボ
ニルエステル中のエステル化された３β−ヒドロギシル
基を１ず加溶媒分解により遊離させ（これにより対応す
る５、１７一ジ低級アルカンカル列？ニルエステルが生
成する）、引続き３−オキソ基に酸化する。５α−位及
び１７（χ−位の同様にエステル化された第三級ヒドロ
キシル基の存在で第二級３β−ヒドロギシル基を選択的
加溶媒分解により遊離させる反応はそれ自体公知方法で
酸触媒下に、例えば低級アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロピルアルコール中で鉱酸
、塩化水素酸−または硫酸の存在で実施する。一般式（
ＩＶ）の出発原料中の３−ヒト９０キシル基がギ酸エス
テルとして存在である場合、選択的遊離は時に（・けら
かであり、弱塩基性試薬、例えば当量のアルカリ金属炭
酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム金
柑いて室温で行なうこともできる。引続いて行なわれる
遊離３β−ヒドロギシル基をオキソ基に［夜化（脱水素
）して、一般式Ｇ１１）　（Ｘ＝ＣＨ２）の２１−クロ
ロ−６β−フルオロ−５α、１７α−ノ低級フルカンカ
ルデニルオキシ−１６−メチレン−！レダナンー３．２
０−ノオンを形成する反応は、常用の、一般に公知の方
法で、例えば６〜価クロムの化合物（例えば三酸化クロ
ム捷たはクロム酸及びそのアルカリ金属地）を用いて行
なうのが有利であり、その際反応媒体として低級アルカ
ンカルボン酸、例えば酢酸若しくはグロピオン酸、−ま
たはケトン、例えばアセトンを、場合により−・ロケ゛
ン化低級アルカン、例えば塩化メチレンまたはクロロホ
ルムで希釈して使用し、反応ｔｂＡ度金好ましくは室温
以下に保持する。好捷しい変法は、硫１夜水浴液中の三
酸化クロムの浴液〔ジョーンズ−試薬（Ｊｏｎｅｓ−Ｒ
ｅａｇｏｎｓ）、：ｌを用いる酸化であシ、これは）Ｊ
（１常アセトン中で約−１０℃〜約２５℃の温１隻、好
−ましくは０℃付近で′Ｉ！施する。

前記の基Ａｃは炭素原子！９．１〜７個の低級アルカノ
イル基、例えば前記のアルキル基Ｒがら誘導されるアル
カノイル基、特にアセチル基及びホルミル基である。〔
これを区別する／ヒめ、本明卸１書全体において同様の
基ａ−ＣＯ−（冒頭に記載した定義により２〜７個の炭
素原子をＪむ）は低級アルカンカルがニル基ケ示ス〕。

〔式中Ｘ及び１．２−位の点線は前記のものを衣わし、
６−弗素原子がα−またはβ−配置〜、であってよい〕
の対応する１７α−ヒドロキシ−化合物中の遊１１１１
１１７α−ヒドロキシル基を低級アルカンカルデン酸の
前記基ＲＣＯ−でエステル化し、同時に場合により存在
する６β−弗素原子を６α−弗素原子にエピマー化し、
必要に応じ、得られた１゜２−飽和最終生成物に１，２
−二■結＠′全碑入することにより得られる。この変換
ニｂよ、エステル化し難い第三級ヒドロキシル基をエス
テル化スるためそれ自体公知の従来法、例えば１７α−
位にそのようなヒドロキシル基を有する一般式（■の化
合物を、強鉱酸、例えば特に過塩素酸または有機スルホ
ン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用い
て適当な低級アルカンカル＋ｊ？ン酸の対称無水物、例
えばプロ２オン敗無水物で処理する方法を使用する。し
かしエステル化剤としては、特に相応する低級アルカン
カルデン酸の反応性混成無水物、特にトリフルオロ酢酸
との無水物、例えば混成ゾロピオン酸−トリフルオロ酢
１ター無水物を使用する。反応は、通常、不活性Ｍ機浴
剤、例えば場合によりハロダン化された炭化水素、例エ
バベンゼン、トルエン、シクロヘキサンまたはクロロホ
ルムまたは塩化メチレン、またはエーテル、例エハノエ
チルエーテル、ノオキサンまたはテトラヒドロフラン中
で水を排除しながら過剰のエステル化剤を用いて室温で
行なう。エステル化剤は反応混合物中で反応させる直前
に、相応する低級アルカンカルデン酸を約等当縦のトリ
フルオロ酢酸無水物と場合により冷却しながら混合し、
室温で３０〜６０分反応させることにより、準備するの
が有利である。

一般式■の出発原料はそれ自体公知の方法で製造するこ
とができる。例えば、Ｘがメチ１／ン基を表わす一般式
Ｍの化合物は、後記の式（ｖｌ）の対応する２１−クロ
ロ−１６α、１７α−エポキシ−（６α−または６β）
−フルオロ−１６β−メチル−プレグナ−（４−エンま
たは１．４−ツエン）−３゜２０−フォノを酸触媒によ
り異性化することによって得られる。

Ｘがメチレン基を表わす式（４）の新規化合物は、式（
■）： 〔式中１，２−位の点線は１．２−デヒドロ誘導体の追
加のＣ−Ｃ結合を表わし、６−弗素原子がα−またはβ
−配置であってよい〕の対応する１６β−メチル−１６
α、１７α−エポキシド中の１６−メチル−１６，１７
−エポキシ基金開環と共に酸触媒でアシル異性化し、（
場合により同時に６β−弗素原子をエピマー化し）、必
要に応じ、得られる１、２−飽和最終物質に１．２−二
■結合を導入することによって得ることもできる。

エポキシド環全開環すると同時にアシル基に異性化する
ことにより、１６β−メチル−１６α。

１７α−工４キシー基合一工程で直接所望の１６−メチ
レン−１７α−低級アルカン力ル？ニルオキシー基に変
える。この変換は、式（Ｖｌ　）のエポキシド化合物を
無水媒体中で強酸性触媒の存在で、低級アルカンカル？
ン酸ＲＣＯＯＨから誘導されたアシル化剤と反応させる
ことにより、それ自体公知の方法で実施される。アシル
化剤としては、低級アルカンカルボン酸の反応性誘導体
、例えば無水物及び特に式（ＲＣＯ−）、２０　（式中
Ｒは前記のものを表わす）の対称無水物を使用するのが
好ましい。

強酸性触媒は酸累含有酸、例えば硫酸、過塩素酸、ｔ＊
ｉｉ有ｉスルホン１ＬｆｌＮえｉｆ　ｐ　−）ルエンス
ルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸またはベンゼ
ンスルホン酸であるのが好ましい。浴剤としては、低級
アルカンカルがン酸、特にアシル化剤に対応する低級ア
ルカンヵルデン酸を使用することができ、更に非ゾロト
ン性浴剤、例えば炭化水素、特に芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン若しくはトルエン、またはハロダン化脂肪族
炭化水素、例えば特にクロロホルム及び塩化メチレン中
で反応を行なうのも有利であり、その際約ｏ℃〜反応混
合物の沸点、好ましくは室温で操作する。

一般式（ＶＩ）の出発原料は、公知の類似方法により、
例えば２１−クロロ−（６α−または６β）−フルオロ
−１６−メチル−プレグナ−４，１６−ジニンー３，２
０−フォノを常用のエポキシド化剤、特にペルオキシカ
ル？ン酸、例えば過安息香酸、フタルモノペルオキシ酸
及び特にｍ−クロロ過安息香酸で処理することによって
得られる。

最後に挙げたステロイド−４，１６−フォノは、例えば
対応する６−未置換ルグナー４．１６−ノエンー３．２
０−ノオン化合物から、６−位に弗素原子を常法で導入
することにより（例えば３−エノールエーテル、特に３
−低級−ｒルコキシ＝３．５−ツエンに変え、これを過
塩木酸弗素で処理し、場合により、導入したβ−配置の
６−弗素原子を酸触媒によりエピマー化することによっ
て）得られる。

式（４）の新規化合物は、保護された３−オキソ基を有
する対応する１、２−飽和化合物中の保護基を除去する
と共にオキソ基を遊離させ、１．２−デヒドロ化合物が
望ましい場合には、得られた１゜２−飽和最終物質に１
，２−二重結合を導入することによって得ることもでき
る。

保護された３−オキソ基を有する化合物としては、例え
ば３−ケタール及び３−チオケタールが該当する。前者
は低級アルカノール、例えばメタノールまたはエタノー
ル、及び特にα−またはβ−ダリコール、例えば１，２
−若しくはｌ、３−グロノンジオール、１，２−１２．
３−若しくは１．３−ブタンジオール及び特にエチレン
グリコールから誘導するのが好ましい。チオケタールは
同様に構成されたチオール及びノチオールから誘導する
のが好ましく、その際相応する３、３−エチレンチオケ
タールが特に好ましい。３−ケタールの場合、二重結合
は通常５，６−位に移動し、それに反して３−チオケタ
ールの場合二重結合は一般にもとの４．５−位を保持す
る。しかし、二重結合のこの位置は、３−オキソ基を遊
離させる成果には重要でない。それというのは遊離させ
る際に二重結合はそれぞれ３−オキソ基と共役して移動
するからである。

保護された３−オキソ基を有する化付物としては、特に
３−置換３．５−−）エン−化合物、例えば３−エナミ
ン、３−エノールエーテル及び３−エノールエステル、
殊に一般式（Ｖｌｌ）：ｒ゛ 〔式中Ｒ及びＸは前記のものヲ表わし、Ｙは加溶媒分解
により脱離しうる基全表わす〕の化合物が該当する。

加溶媒分解によ如脱離しつる基Ｙは例えば第三級アミノ
基、例えば殊に一ロリ・ジノ基または竹にエーテル（ｔ
ＪＬ＜ｔｊ：エステル化ヒドロキシル基、例えば特に低
級アルコキシ基（例えばメトキシ基またはエトキシ基）
または前記定義の低級アルカンカルブニルオキシ基−ｏ
ｃｏＲ−ｒ　ｈ　ル。

前記保護基はすべて、それ自体公知の方法、例えば加溶
媒分解脱離により除去することができる。

脱１ｉＪＩＩは通常酸触媒作用の一般的条件下で、水の
存在で（即ち酸触媒加水分解として）行なう。酸触媒作
用としては、無機酸（例えば酸素富有酸、例えば硫酸ま
たは過塩素酸、またはハロゲン化水素酸、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸または沃化水素酸）、有機スルホン酸
（例えば特にｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンス
ルホン＃＊）ｉたけ比較的強いカル日？ン酸（例えばト
リフルオロ酢酸、クロロ酢酸、蓚酸またはギｃＲ）の存
在での処理がある。特殊な場合、例えば不安定な保護基
（例えばエナミン基またはエノールエーテル基）を脱離
する場合には、比較的弱いカルボン酸（例えば安息香酸
または酢Ｉ！＃）を触媒として使用することもできる。

加水分解による脱離は、通常中性有機溶剤、好ましくは
少なくとも一部分水と混和しうる１愼溶剤、例えば低級
アルカノール（％にメタノール、エタノールまたはイソ
グロビルアルコール）、鎖状または環状エーテル（例え
ばノエチルエーテル、１，２−ノメトキシエタン、ノオ
キサン捷たはテトラヒドロフラン）、または脂肪族ケト
ン（例えばアセトン）中で、場合により、特に溶解度を
高めるため、ハロゲン化低級アルカン（例えば特にクロ
ロホルムまたは塩化メチレン）を混合して行なう。反応
温度は約−１０℃〜反応混合物の沸点、特にθ℃〜室温
である。

チオケタールの場合、硫黄結合性化合物〔例えば金属塩
、例えば炭酸カドミウム及び／または重金属塩、例えば
塩化水銀（ＩＩ）　Ｅを添加して好適に操作することが
できる。最後に挙げた試薬自体は水の存在で強酸性であ
るので、これを使用する場合には触媒として付加的酸は
必要ない。

Ｙが低級アルカンカルｄ？ニルオキシ基−０ＣＯＲｉ表
わす式（Ｖｌｆ）のエノールアシレートケ、符に無水低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノールまたは
インノロビルアルコール中で鉱酸（創見ば％に塩化水素
酸または硫酸）の存在で酸触媒によるアルコール分解に
よって脱離して第三級１７α−低級アルカンカルボニル
オキシ基を得ることもできる。また、塩基触媒による加
水分解によってエノールアシレートの脱離を行なうこと
もできる。

殊に、弱塩基無機試薬、例えば等当量の炭酸水素アルカ
リ金属塩（例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カ
リウム）を用いて緩和な反応条件下、例えば室温以下で
実施する。

出発物質として使用した、３−オキソ基の保護された誘
導体、例えば式（Ｖｌｌ）の誘導体はステロイド化学に
常用の方法により、例えば遊離３−オキソ基ヲ有する、
対応する６β−フルオロ誘導体から一般に公知のケター
ル化、チオケタール化、エノールアシル化及びエノール
エーテルまたはエナミンの形成により入手しうる。（こ
れらの方法は一般に、水を排除または分離しなから３−
オキソ化合物を相応するアルコール、グリコール、ジチ
オール、酸無水物、低級アルカノールオルトエステルま
たは第二級アミンで酸触媒処理することを特徴とする）
。Ｙが前記の基−０ＣＯＲｉ表わす式（ＶＩＤのエノー
ルアシレートは、例えば式（Ｖ）または（Ｖｌ）の出発
物質の前記アシル化反応全活発な条件下（例えば温度全
高め、反応時間を延長し、反応成分及び特に触媒の濃度
を冒めて）に行なう場合にも生成しうる。

必要に応じて実施する、ｌ、２−飽オｌ化合物に１．２
−二重結合を後から導入して、対応する１゜２−デヒド
ロ誘導体を生成する反応は、それ自体公知の方法で、例
えば脱水素により行なう。更に、生物学的脱水素方法を
適用することができ、例えその酵素系または二酸化セレ
ンを用いて有機溶剤、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコー
ル中で処理することができる。しかし２，３−フクロロ
ー５，６−ノシアノー１，４−ベンゾキノン全加熱沸騰
して数時間、例えば６〜２４時間作用させるのが好′ま
しい。溶剤としては、常用の溶剤、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン若しくはキシレン、低級脂肪族アル
コール、例えばエタノール、グロビルアルコール若シく
はｔｅｒｔ−７”チルアルコール、低級脂肪族ケトン、
例えばアセトン若しくは２−ブタノン、脂肪族エステル
、例えば酢酸エチル、または環状エーテル、例えばノオ
キサン若しくはテトラヒドロフランを使用する。

以下６ミ白 前Ｆの本発明方法では、特に指摘し、神！［に細記した
最終物質及び中間体を生ずる反応試薬及び中間体を使用
するのが好ましい。しかし、■、２−飽和中間体を用い
て反応を行ない最終工程で１，２−二重結合を導入する
のが好ましい。

特に定義しない限り、本明細書全体において炭化水素基
と関連して使用する用語「低級」は爪高７個の炭素原子
を有する炭化水素基に関する。

本発明は更に、任意の工程で中間体として得られる化合
物から出発し、不足のＴイ♀を実施するか、まだは出発
原料を反応条件下で生成させる実施形式に関する。

本発明はまた、医薬賦形剤と一緒に活性物質として治療
有効側の前記式（Ａ）の新１３１．仕合物を含む入及び
哺乳動物用医薬製剤及びその製造方法に関する。賦形剤
としては、腸内投与、特に経口投与、及び子宮内、腸管
外または局所投与に適当々有機または無機物質を使用す
る。医薬製剤を作るには、新規化合物と反応しない物質
、例えば水、ゼラチン、乳糖、殿粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ヘンシルアルコール、ゴム
、ポリアルキレングリコール、クセ１ノン、コレステリ
ン及び他の公知の医薬賦形剤が該当する。医薬製剤は固
体の形、例えば錠剤、丸剤若しく　ｉｔカプセル剤とし
て、土たは液体若しくは半液体の形で溶液、懸濁液、乳
剤、軟膏若１．りけクリームとして存在してもよい。場
合により、これらの医薬製剤を滅菌し及び／捷だなす助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透
圧調整用塩または緩衝液を含む。医薬製剤は更に仙の治
療に有用な、または生物学的に有効な物質を含んでいて
より。

本発明の医薬製剤としては、約０．００１％〜約０．５
％、好ましくけ約ｏｏｏ５係〜約０．０５４の有効成分
を含む外用医薬製剤、例えばりＩ７　７１、軟膏、ペー
スト、フオーム、チンキ及び＃液が特に該当する。

クリームは、５０壬より多くの水を含む水中油型乳剤で
ある。油状基材として１は、第一に脂肪アルコール、創
見ばラウリルアルコール、セチルアルコール若Ｌ＜’は
ステアリルアルコーノへ脂肪酸、例えば・平ルミチン酸
若しくはステアリン酸、液体〜固体ロウ、ミリスチン酸
イソプロピル、羊毛ロウ若しくはミツロウ、及び／′ま
たは炭化水素、例えばワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ
）またはパラフィン油を使用する。乳化剤としては、著
しく親水性の表面活性物質、例えば相応する非イオン性
乳化剤、ｓ＝　＋）　フルコール若しくはそのエチレン
オキシド付加物の脂肪酸エステル、例えばポリグリセリ
ン脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン
−脂肪酸エステル（ツイーン）、史にポリオキシエチレ
ン−脂肪アルコールエーテル若Ｌ＜は脂肪酸エステル、
または対応するイオン性乳化剤、例えば脂肪アルコール
サルフェートのアルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナ
トリウム、七チル砧酸ナトリウム若しくはステアリル硫
酸ナトリウム（通常、脂肪アルコール、例えばセチルア
ルコールまたはステアリルアルコールの存在で使用する
）が該当する。水相の添加物は、殊にクリームの乾燥を
低減する試薬、例えばポリアルコール、例えばグリセリ
ン、ソルビット、プロピレングリコール及び／またはポ
リエチレングリコール、更に保存剤及び香料である。

軟膏は、７０係以下、好ましくは約２０〜５０係の水ま
だは水相を含む油中水型乳剤である。脂肪相としては、
特に炭化水素、例えばワセリン、・ぐラフイン油及び／
丑たは水結合力の改良に好適なヒドロキシ化合物、例え
ば脂肪アルコール若しくはそのエステル、例えばセチル
アルコール若しくは羊毛ロウアルコール、若しくは羊毛
ロウを含む硬質ノｆラフインが該当する。乳化剤は適当
な親油性物質、例えばソルビタン−脂肪酸エステル（ス
・ゼン）、例えばソルビタンオレエート及び／またはソ
ルビタンイソステアレートである。水相への添加物は殊
に、水分保持剤、例えば、ｊ”　ＩＪアルコール、例え
ばグリセリン、プ［］ピレングリコール、ソルビタン及
び／またはポリエチレングリコール、並びに保存剤及び
香料である。

脂肪軟膏は無水であり、基質として特に炭化水素、例え
ば・ぐラフイン、ワセリン及び／または液体・ゼラフィ
ン、更に天然若しくは部分合成脂肪、例えばヤシ脂肪酸
トリグリセリド、またげ好壕しくけ硬化油、例えば水素
添加した落花生油若しくはヒマシ油、史にグリセリンの
脂肪酸部分エステル、例えばグリセリンモノ−及び−ノ
ステアレー１−　、並びに例えば、軟膏に関して挙げた
吸水力向上性脂肪アルコール、乳化剤及び／捷だは添加
剤を含む。

ペーヌト剤は、分和物吸１１５！性粉末成分、例えば水
分または分秘物を結合する作用を有する金属酸化物（例
えば二酸化チタン、甘たは酸化亜鉛、更にタルク及び／
または珪酸アルミニウム）を含むクリーム及び軟膏であ
る。

フオームは圧縮容器から作られ、エーロゾル型で存在す
る液体水中油型乳剤であり、この場合、へロケ゛ン化炭
化水素、例えばクロロフルオロ低級アルカン（例えばノ
クロロジフルオロメタン及びジクロロチドラフルオロエ
タン）を噴出斎１として使用する。油相としては、特に
炭化水素、例えば／母うフイン油、脂肪アルコール、例
えば七チルアルコール、脂肪酸エステル、例えばｄリス
チン酸イソプロピル、及び／または仙のロウを使用する
。

乳化剤としては、特にポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステル（ツイーン）のようガ、主として親水
性を有する乳化剤及びソルビタン脂肪酸エステル（ス・
やン）のような、主として親油性を有する乳化剤の混合
物を使用する。

チンキ及び溶液は少なくとも１柚の水性−エタノール性
基剤を含み、との基剤には特に、蒸発を低減するだめの
水分保持剤としてポリアルコール、例えばグリセリン、
グリコール及び／または７ｒ５す、：ｃ　−ｙ’−Ｌ／
　ングリコール、及び再消化性（ｆａｔ−ｒｅｓｔｏｒ
ｉｎｇ）物′ν１、例えばポリエチレングリコール分ノ
低い脂り酸エステル、Ｐ［１ちエタノールと共に皮膚か
ら除去される脂肪物質の代用物となる、水性混合物に可
溶性の親油性物質及び、必要に応じ仲の助剤及び添加剤
を添加する。

外用医薬製剤は、それ自体公知の方法で、例えば基剤ま
たは必要に応じその一部に有効成分を溶解または懸濁す
ることによって製造する。有効成分を溶液として調製す
るには、有効成分を一般に乳化前に２相のうちの１相中
に溶解する。懸濁液として調製する場合には、有効成分
を乳化後に基剤の一部と混合し、次に残シの配合物と混
合する。

有効成分、例えば上記の、特に挙げた化合物の投与量は
、原則としてコルチコイド型の公知外用消炎剤と同様に
決定される。しかし投与Ｈ４は瀉血動物の種類、体重、
年令及び個々の状態並びに適用方法に左右される。適当
な投与量は通常の１験で個々の場合に公知の方法で決定
することができる。

本発明は更に、瀉血動物、特に人間の身体及び特に皮膚
の病的炎症状態を軽快または治癒する方法に関し、該方
法は身体または身体部分を、単独または医薬製剤の形の
式（Ａ）の化合物の消炎有効量を用いて、好ましくは外
用で治療することを特徴とする。「消炎有効量」とは、
炎症の顕著な抑制に充分な、有効成分の量を意味する。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではない。特に記載し々い限り、
溶剤混合物は容器％−または容量：容量−比で示し、固
体溶液は重量係、即ち溶液１００谷量部（ｍｌ）中の固
体の重量（Ｉｌ）として示す。

例１ クロロホルム３４０ｍ１中の２１−クロロ−６β−フル
オロ−５α、１７α−ジヒドロキシ−１６−メチレン−
プレグナン−３，２０−ジオン−ジプロピオネート３４
ｇの溶液に水冷下に６時間環化水素を導入する。この溶
液を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽１４４シ、３％炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発する。

残分をシリカケ９ル１００，９でクロマトグラフィーす
る。まず、２１−１０ロー６β−フルオロ−１７α−ヒ
ドロキシル１６−メチレンーゾレグネー４−エン−３，
２０−ジオン−プロピオオート及び２１−りＤｏ−６α
〜フルオロ　１７α−ヒドロキシ−１６−メチレンーブ
レグネー４−エン−３，２０−ジオン−プロピオネート
の混合物をトルエンで溶離する。引続き、塩化メチレン
−エーテルから再結晶した後１７５〜１７８．５℃で融
解する純粋な６α−フルオロ化合物が得られる。

出発原料は下記のようにして製造することができる： ２１−クロロ−６β−フルオロ−３β、５α。

１７α−トリヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナン
−２０−オン−３−アセテート−５，１７−ジゾロビオ
ネート４．７１とメタノール２３５ｍ／との混合物及び
イソノロノｅノール中の塩化水素の３、８５　Ｎ−溶液
３５ｍ１を室温で４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機溶液を希
食塩溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発する。

塩化メチレン３２ｍ１及びア七トン１２８ｍ１中の得ら
れた粗製２１−クロロ−６β−フルオロ−３β、５α、
１７α−トリヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナン
−２０−オン−５，１７−ジデロピオネートの溶液に、
攪拌及び水冷下に、硫酸−水中のクロム酸の８Ｎ−溶液
（ジョヘンズａＩｔ′薬）４、４　ｒｎｌを加える。３
０分後、水１３Ｏｒｎｌ中の酢酸ナトリウム４．１１ｉ
の溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。有機溶液を炭
酸水素す）　ＩＪウム溶液及び希食塩溶液で洗浄し、乾
燥し、Ｘ空中で蒸発する。残渣をエーテルから結晶させ
ることにより、融点１７９〜１８３℃の２１−クロロ−
６β−フルオロ−５α、１７α−ジヒドロキシ−１６−
メチレン−プレグナン−３，２０−ノオンーノゾロビオ
ネートが得られる。

例２ ジオキサン２０ｍ１中の２１−クロロ−６α−フルオロ
−１７α−ヒドロキシ−１６−７’チレンーｆレグネ−
４−エン−３，２０−ノオンーノロビオネート５００ｍ
Ｑ及び再結晶した２、３−フクロロー５．６−ソシアノ
ー１，４−ベンゾキノン６２５ｍ９の溶液を２３時間煮
沸還帷する。冷却した反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液１２５ｍ１と混合する。３０分攪拌した後、塩化
メチレンで抽出し、希食塩溶液で洗浄し、真空中で濃縮
する。残分をシリカダル上で薄層クロマトグラフィーに
よりトルエン−アセトン（４：１）系で分離する。得ら
れた２１−クロロ−６α−フルオロ−１７α−ヒトａキ
シ−１６−メチレン−プレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオンーゾロビオネートハ、塩化メチレン／エー
テルから再結晶した後１５８〜１５９．５℃で融解する
。

例３ ピリジン２Ｏｒｎｌ中の６α−フルオロ−１７α。

２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−プレグオー４−
エン−３，２０−ジオン−１７−プロピオネート５．２
．９の溶液を一１０℃でメタンスルホニルクロリド２５
ゴと混合する。０℃で１６時間放置した後、攪拌しなが
ら濃塩酸２５　ｍｌと氷水２００ｄの混合物上に注ぐ。

３０分後、吸引濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶
かし、乾燥し、真空中で蒸発する。残渣をジメチルホル
ム了ミド５０ｍ１と塩化リチウム１０ｇの混合物と共に
窒素雰凹気中で９５℃の浴温で１６時間攪拌する。全灯
Ｉした反応混合物を水５００　ｍｌ上に注ぐ。３０分攪
拌した後、吸引濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶
かし、乾燥し、真空中で蒸発する。残分をシリカダル１
５０ｙでクロマトグラフィーする際に、２１−クロｏ−
５α−フルオｏ−１７α−ヒトａキシ−１６α−メチル
ープレグネー４−エン−３，２０−ジオン−プロピオ、
ｉ−）’＆トルエンー酢酸エチル（４９：　１　）で溶
離する。塩化メチレン−エーテルから再結晶した後、融
点２２６〜２２７℃の生成物が得られる。

出発原料として使用した１７α−プロピオネートは下記
のようにして得ることができる：６α−フルオロー１７
α、２１−ノヒドロキシ−１６α−メチルーゾレグネー
４−エン−３，２゜−ジオン２ｇ１ツメチルホルムアミ
ド１０＃Ｉ７．オルトプロピオン酸エチルエステル２ｍ
及びｐ−）ルエンスルホン酸１００叩のａ　合物ヲ７　
、ＩＬ／　−ｒ　７Ｍ囲気中で１７時間攪拌する。次に
、ピリジン１ｒＬｌを含む氷水上に注ぎ、吸引濾過し、
水で洗浄する。

残渣をクロロホルムに溶かし、次に水を分離し、乾燥し
、真空中で蒸発する。残渣をエーテル−ペンタンから再
結晶する。アルコール５０ｍ１中の得られた結晶１ｇの
溶液に水３ゴ中の蓚酸２７８ｑの峙液を加える。５０℃
で１１時間攪拌した後、水５０ｍ１上に注ぎ、アルコー
ルを真空中で４０℃で蒸発させる。次に、吸引沖過し、
水で洗浄し、塩化メチレンに溶かし、乾燥し、真空中で
蒸発する。残渣を塩化メチレン−エーテルから再結晶し
た後得られた６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロ
キシ−１６α−メチルールグネー４−エン−３，２０−
ジオン−１フープロピオネートは１１２〜１２２℃で融
解する。

例４ ２１−クロロ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−
１６α−メチルーゾレグネー４−エン−３，２０−ノオ
ンープロビオオート５００ν、ジオキサン２０ｍ１及び
再結晶した２、：３−ジクロロ−５，６−フシアン−１
，４−ベンゾキノン６２５ｍｇの混合物管２２時間煮沸
還流する。冷月１した反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ムＭ液１２５ｍ／と共に攪拌する。３０分攪拌した後、
塩化メチレンで抽出し、冷食塩溶液で洗浄し、乾燥し、
真空中で蒸発する。残渣をシリカゲルで薄層クロマトグ
ラフィーにヨリトＩレニンー了七トン（９：１）系で分
離する。得られる２１−クロロ−６α−フルオロ−１７
α−ヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ノオンープロビオネートは塩化メチ
レン−エーテルから再結晶した後２１２〜２２２℃で融
解する。

例５ ２１−７０ロー６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−
１６−メチレンーゾレダナー１．４−ジエン−３１２０
−ジオン−１７−プロピオネート０１％を含む軟膏を下
肥のように製造することができる； 組成 ２］−１０ロー６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−
１６−メチレン−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン−１７−プロピオネート　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．１ｍワセリン　　　　　　　　　
　　　　４５．０チノぐラフイン油　　　　　　　　　
　　１９．６係セチルアルコール　　　　　　　　５０
％ミツロウ　　　　　　　　　　　　　５．０チソルビ
タンセスキオレエート５．０４ ｐ−オキシ安息香酸エステル　　　０．２係香料　　　
　　　０．１係 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０％脂
肪及び乳化剤を一緒に融解する。保存剤を水に溶かし、
この溶液を脂肪融液中に高めだ温度で混入し、乳化する
。冷却後、脂肪融液の一部中の有効成分の懸濁液をエマ
ルジョン中に混入し、最。

後に香料を加える。

特許出願人 チパーがイギー　アクチェンｒゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士　　青　木　　　朗 弁理士　西舘和之 弁理士　　福　本　　　槓 弁理士　　山　口　昭　之

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１次の式（Ａ） （式中、Ｘはメチレン基又は水素原子と一緒になってα
   −配置のメチル基を表わし、そして、Ｒは炭素原子数６
   個以下のアルキル基を表わし、さらに、１，２−位の点
   線が、対応する１、２−デヒドロ誘導体の追加の二重結
   合を表わす場合がある。）゛で表わされる化合物。 ２．１．２−位が不飽和の化合物である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、　　ｘがメチレン基を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４　Ｒがエチル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５２１−クロロ−６α−フルオロ−１フα−ヒドロキシ
   −１６−メチレン−プレグネル４−エン−３，２０−ジ
   オン−１７−ゾロビオネートである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６２１−クロロ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ
   −１６−メチレン−！レグチー１，４−ジエｙ−３，２
   ０−ジオン−１７−ゾロビオネートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ７．２１−クロ０−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキ
   シ−１６α−メチルーゾレグネー４−エン−３，２０−
   ジオン−１７−ゾロビオネートである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ８２１−クロロ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ
   −１６α−メチルールグナー１．４−ジエン−３，１０
   −ジオン−１フーフ’ロピオネートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ９、　抗炎症剤としての％許精求の範囲第１項〜第８項
   のいずれか１項に記載の化合物。 １０．６，９．２１−）リハロダン化コルチコステロイ
   ドの合成中間体としての特許請求の範囲第１項〜第８項
   のいずれか１項に記載の化合物。 ｎ、　（ａ）次の一般式（１） （式中、Ｘはメチレン基又は水素原子と一緒になってα
   −配置のメチル基を表わし、Ｒ４ｄ炭素原子数６個以下
   のアルキル基を表わし、そして、Ｒ６は塩素原子に換え
   うる基を表わし、さらに、１．２−位の点線が、対応す
   る１、２−デヒドロ誘導体の追加の二重結合を表わす場
   合がある。） で表わされる化合物中のＲ６７＆：塩素原子に換え：あ
   るいは、 以下余白 （ｂ）次の式（ｎ） （式中、Ｒ，Ｘ及び１，２−位の点線は前記と同じ意味
   である、）で表わされる対応する６β−フルオロ化合物
   中の６β−弗素原子を６α−弗素原子にエピマー化し；
   あるいは、 （ｃ）次の式（至） ｒ゛ （式中、Ｘ及び１，２−位の二重結合は前記と同じ意味
   であシ、そして６−弗素原子はα−配置又はβ−配置で
   ある、）で表わされる対応する１７α一ヒドロキシ化合
   物中の遊離１７α−ヒドロキシル基を低級アルカンカル
   がン酸の前記ＲＣＯ−基でエステル化し、同時に、場合
   によシ存在する６β−弗素原子を６α−弗素原子にエピ
   マー化し；あるいは、 （ｄ）Ｘがメチレン基を表わす式（Ａ）の化合物を製造
   するために、次の式［相］ （式中、１，２−位の点線は１．２−７−”ヒドロ銹導
   体の追加のＣ−Ｃ結合を表わし、６−弗素原子はα−又
   はβ−配置であってもよい、）で表わされる対応する１
   ６−メチル−１６，１７−エポキシド中の１６−メチル
   −１６，１７−エポキシ基を開演と共に酸触媒でアシル
   異性化し、同時に、場合によシ存在する６β−弗素原子
   なエピマー化し；あるいは、（、）式（Ａ）の１２．２
   −飽和化合物に対応し保護された形の３−オキソ基を有
   する化合物中の保農基を脱離してオキソ基を遊離せしめ
   ；あるいは又、場合によっては、 （ｆ）式（Ａ）の１，２−デヒドロ化合物を製造するた
   めに、得られた１、２−飽和最終物質に１，２−二重結
   合を導入するとと；を特徴とする次の式（Ａ）奈 （式中、Ｘ、ＦＬ及び１，２−位の点線はそれぞれ前記
   の意味を表わす、） で表わされる化合物の製造方法。 １２、　　Ｒｏが−０−Ｒ８基を表わしＲａが有機スル
   ホン酸のアシル基を表わす構造式（１）の化合物を、誘
   電定数が２９以上である非プロトン性有機溶剤の存在下
   で、Ｍがアルカリ金属を表わす式ＭＣ１のアルカリ金属
   塩化物で処理することをｌ！＃９とする特許請求の範囲
   第１１項変法（、）記載の方法。 以下余白 １４、　Ｒｏと一０ＣＯＲが一緒になって次の式（Ｉａ
   ）（式中、Ｒは炭素原子数６個以下のアルギル基を表わ
   し、そしてＲＩ、は低級アルキル基を表わす、）で表わ
   される式（１）の化合物を、不活性有機浴剤中で、塩素
   移動剤としてのトリヒドロカルビルシリルクロリド又は
   トリフェニルメチルクロリドで処理することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１１項変法（、）記載の方法。 １５　次の式（至） （式中、Ｘはメチレン基又は水素原子と一緒になってα
   −配置のメチル基を表わし、そしてＲは炭素原子数６個
   以下のアルキル基を表わす、）で表わされる化合物を、
   不活性有機溶剤中で、触媒量の強酸で処理することによ
   シ、式（Ｉ）の６β−２ルオロ一出発物質をその場で形
   成せしめることを特徴とする特許請求の範囲第１１項変
   法（ｂ）記載の方法。 １６　次の式（４） （式中、Ｘはメチレン基又は水素原子と一緒になってα
   −配置のメチル基を表わし、Ｒは炭素原子数６個以下の
   アルキル基を表わし、そして、Ｙは加溶媒分解により脱
   離しうる基を表わす、）で表わされる化合物中の基Ｙを
   酸触媒が溶媒分解によフ脱離することを特徴とする特許
   請求の範囲第１１項変法（、）記載の方法。 １７、　Ｙが第三アミノ基又はエーテル化ヒドロキシル
   基を表わす式（至））の化合物を酸触媒で加水分解する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８、　Ｙが低級アルカンカルがニルオキシ基−０ＣＯ
   Ｒを表わし、Ｒが炭素原子数６個以下を有するアルキル
   基を表わす弐〇）の化合物を、低級アルカノール中で、
   鉱酸で処理することを特徴とする特許請求の範囲第１６
   項記載の方法。 １９、次の式（Ａ） （式中、Ｘはメチレン基又は水緊原子と一緒になってα
   −配置のメチル基を表わし、そしてＲは炭素原子数６個
   以下のアルキル基を表わし、さらに１．２−位の点線が
   、対応する１、２−デヒドロ誘導体の追加の二重結合を
   表わす場合がある、）で示される化合物の一種と医薬賦
   形剤とを含んで成る医薬製剤。 ２０　次の式（Ａ） （式中、Ｘはメチレン基、又は水素原子と一緒になって
   α−配置のメチル基を表わし、そしてＲは炭素原子数６
   個以上のアルキル基を表わし、さらに、１，２−位の点
   線が、対応する１、２−デヒドロ誘導体の追加の二重結
   合を表わす場合がある。）で示される化合物の少なくと
   も１種を医業賦形剤の少なくとも１種と共に処理するこ
   とを特徴とする医薬製剤の製造方法。 ２１、次の式（Ａ） ゛　　　Ｆ （式中、Ｘはメチレン基又は水素原子と一緒になってα
   −配置のメチル基を表わし、そして、Ｒは炭素原子数６
   個以上のアルキル基を表わし、さらＶＣｌｌ、２−位の
   点線が、対応する１、２−デヒドロ誘導体の追加の二重
   結合を弄わず場合がある、）で示される化合物それ自体
   、又は該化合物と医薬賦形剤とからなる医薬製剤を、混
   血動物における炎症を軽快し又は治癒するのに有効な創
   、温抑動物に投与することを％徴とする温血動物の病的
   炎症状態を軽快し又は治癒するだめの治療方法。 ２２　　活性物質を局ハｉ投与することによシ皮膚又は
   粘膜の炎症を治療することを特徴とする特許梢求の範囲
   第１９項記載の方法。 以１・−余白