LU87417A1 - Nouveaux derives 17 beta-oh 19-nor steroides substitues en 17 alpha,leur procede de preparation,leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Description

! *'' ' t v ^ D-88/36

8’ : *' 4^1 / GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

.......£.............................. *_ . | i rl t

Monsieur le Ministre du 2.9........décembre.......19...8.8 ' de l’Économie et des Classes Moyennes „ , _ :¾¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle litre elivre....................................................... LUXEMBOURG ,

Demande de Brevet d’invention ..............................................................................-------------------------------------------------------------------------------------- (1) I. Requête ...Société......Anonyme.......dite.:........Ra.us..s..elr.Uc..l.a.f...,..........3..5.......b.o.ule'V.ar.d......des Inva- ( 2) lides, F-75QQ7.......Paris ,.......représentée......par.....Monsieur Jean Waxweiler, 55 rue des Bruyères, Howald _ .......................................................................... ..

................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. (3) déposent) ce ying.tr.ne.ul......déeembr.e.......m.l 1......neuf .....sent......quatre-vingt-huit ( 4) à.....1.5.,.00.......heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ...Nouveaux......dérivés........1.7.......bétarOH.......19-n.Q.r.......sti.r..o.I.d.e.s........substitués en ( 5) 17.......alpha,.........leur......procédé.......de.....préparation,........leur.......application comme médicamentetlescompositionspharmaceutiques les renfermant 2. la description en langue ...française................................................................de l’invention en trois exemplaires; 3. ................./.................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 38 . 12.1988______________________.

5. la délégation de pouvoir, datée de ....................................................................... le ...Α?...^.?..Α^ ^..§..?. .............................; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6)

Martine......MOGUILEWSKY,........37.,,.......rue......Lamartine, F-75009Paris ; Lucien NEDELEC, 45,boulevard del'Ouest, F-93340 Le Raincy; François NIQUE, 7, v gT p j_ ë r r s B r o s s ο ΐ e 11 e F — 9 33 20~Pavillons—sous - Bois ;

Daniel......PHILIBERT,.......16,.......rué......chevaTIër7"'F^9^TÜ"Xa.....Vâferine""Bainf- "HÎTairë........................................................................................................................................ ................................. .........................

revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) .............................brevet.......................................................................................déposée(s) en (8) —France.»______________________________________________________________ le (9).........3.0.......décembre........198.7_____________________________________________________________________________________________________________________________ sous le N° (10).........8..7..18..3...7..6__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ au nom de (11) Société Anonyme dite: Roussel-Uclaf _ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg..............................................................

.....5.5.......rue.......des.......Bruyères.,.........Howald__________________________________________________________________________________________________________________________ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette dél vrance à xpjL______________________________________________________________________________________________________________________________mois. (13)

Le dégasaai&nandataire: -L JJjJLÿut&ùL,-----------------------------------------------------------------------................................................ (14) 1 Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet dinvention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,

Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: 29.12.1988 <· ' j .....*.

y fi··"' \ Pr. le Ministre de FÉcononâe et des Classes Moyennes, à 15,-00.............heures

Le chef du service^? Impropriété intellectuelle, a 68007__ / /_ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT / J / ^ ^ (I) s’il y a Heu "Demande de certificat d'addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No..........//du............"-(2) inscrire les nom, prénom, profession, f f \ j f adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siègeapcial, lorsque le demandeur est une personne morale -(3) inscrire T / les nom, prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a Ueur’représenté par............agissant en qualité de mandataire” / / - (4) date de dépôt en toutes lettres - (S) titre de l’invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l'indication "(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque la dési- J gnation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l’indication ”ne pas mentionner”, lorsque L’inventeursigne ou signera un document dè non-mention à joindre à une désignation 4 * —- / fBENDIC« DE PRIORITE D'88/36 Dépôt de la demande de brevet en France du 30 décembre 1987 SOUS le numéro 8718376

MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG

par; Société Anonyme dite: Roussel-Uclaf 35 boulevard des Invalides D-75007 Paris pour; Nouveaux dérivés 17béta-OH 19-nor stéroïdes substitués en 17alpha, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

1970/2/L

MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D ' INVENTION au

GRAID DUCHE DE LUXEMBOURG

Nouveaux dérivés 17béta-0H 19-nor stéroïdes substitués en 17alpha, Leur procédé de préparation/ leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

****************************

Société dite : Roussel Uclaf **************************** L’invention concerne de nouveaux dérivés 17béta-0H 19-nor stéroïdes substitués en position 17alpha/ leur procédé de préparation/ leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques Les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : 5 H3C\ h3c^ Ύη\

J _OH

Γ- ( T ) „jXt^ 1U ο

Dans laquelle R' représente un radical propyle, un radical propényle, un radical iodoéthênyle/ un radical iodoéthynyle ou un radical -CxC-Cf^Hal-j 15 dans lequel Hal-j représente un atome de chlore/ de fluor ou de brome/ ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Lorsque R* représente un radical iodoéthényle/ la double liaison est de configuration E ou Z.

Lorsque R' représente un radical propényle/ la double liaison est de 20 configuration Z.

L'invention a ainsi notamment pour objet l'un quelconque des composés I 1 t 2 de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont Les noms suivent : - la 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) 11béta-[4-(dimêthylamino) phénylH 17béta-hydroxy est ra-4,9-dièn-3-one, - 1a 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylü 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta-5 hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la 11béta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4/9-dièn-20-yn-3-one/ - la (E) 11béta-[4-Cdiméthylamino) phénylU 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alph a-pregna-4,9,2Q-t ri èn-3-one, 10 - la (Z) 11béta-C4-(diméthylamino) phényH 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17 alpha-pregna-4,9,2Q-t ri èn-3-one, - la 11 bét a-C4-(diméthyl amino) phénylD 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one, - la 11 béta-C4-(diméthylamino) phényl)] 17béta-hydroxy 17alpha-propyl estra-15 4,9-dièn-3-one et - la 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta-C4-(dimêthyl amino) phénylD 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout 20 spécialement : - la 11 béta-C4-(dimêthylamino) phényUÜ 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la (Z) 11béta-C4-(diméthylamino) phênylD 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alph a-p r e gn a-4,9,20-t ri èn-3-on e, 25 - la 11béta-C4-(diméthylamino) phénylü 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propénylH est ra-4,9-dièn-3-one.

Comme sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides, on peut citer notamment les chlorhydrates et les méthanesulfonates.

Les produits objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec 30 les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique ; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoïde.

Les produits de l'invention présentent également des propriétés androgènes ou anti-androgènes.

35 L'étude des produits a également permis de mettre en évidence une remarquable activité ant i-progestomimêtique.

Les produits objets de L'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés pour 3 Γ r , t 1

Lutter principalement contre Les effets secondaires des glucocorticoïdes ; ils permettent de Lutter également contre Les troubLes dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes et notamment contre Le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, 5 l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie.

Les produits de formule (I) objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des 10 contraceptifs originaux ; ils peuvent également être utilisés contre Les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépendants.

Les produits de formule (I) objets de l'invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceut iquement acceptables peuvent également 15 présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales.

L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule (I) pharmaceut iquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux 20 doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables.

L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits préférés mentionnés ci-dessus à savoir les produits des exemples 2, 5 et 6 (produit A) pharmaceut iquement acceptables.

25 La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g et préférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.

Les produits, objets de la présente invention ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent 30 des propriétés antiprogestomimétiques peuvent également être utilisés comme abortifs dans le domaine vétérinaire et présentent un intérêt particulier chez la chatte et la chienne.

L'invention a donc pour objet à titre de médicament vétérinaire les produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 35 pharmaceut iquement acceptables.

L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament vétérinaire les produits préférés mentionnés ci-dessus et tout particulièrement la 11béta-C4-(diméthylamino) phénylU 17bêta-hydroxy 17alpha- 4 r * E(Z) 1-propénylU estra-4,9-dièn-3-one.

La posologie utile varie en fonction de la voie d'administration et de l'animal à traiter.

Elle peut etre de 3 à 5 mg/kg de poids vif en 1, 2 ou 3 injections à 24 5 heures d'intervalle, et par exemple de 5 mg/kg de poids vif en 2 injections à 24 heures d'intervalle chez la chienne avec le produit de l'exemple 6 (produit A).

Les produits de formule (I) objets de la présente invention et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des 10 compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des dits produits.

Les produits de formule (I) objets de la présente invention et leurs sels peuvent être utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de 15 granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le 20 beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant coirane principe actif au moins un produit de formule (I) objet de la présente 25 demande ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) objet de la présente demande ou l'un de ses sels d'addition avec 30 les acides pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a plus spécialement pour objet les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire renfermant comme principe actif la 11béta-C4-(diméthylamino) phénylü 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl3 est ra-4,9-di èn"3-one.

35 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que : a) Pour préparer les produits de formule (Ig^) : r 5 Η3" C=C-CH2Hal1 dans laquelle Hal<j représente un atome de brome, de chlore ou de fluor, on fait agir un réactif de bromuration ou de chloruration tel que la triphényl phosphine avec du tétrabromure ou du tétrachlorure de carbone en présence 10 d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène sur Le produit de formule (P^) : H3%

H3c/1VÎ01 OH

J _/ CP1>

15 C=C-CH20H

pour obtenir le produit de formule (I2p) dans laquelle Hal-j représente un atome de brome ou de chlore puis fait agir sur ce dernier produit un 20 réactif d'échange du brome ou du chlore par le fluor tel que le fluorure de caesium ou le fluorure de potassium en présence d'éther 18-couronne 6 dans l'acétonitrile, b) Pour préparer les produits de formule : XXj “ 30 dans laquelle la double liaison est de configuration E ou Z, on fait agir sur un produit de formule (P£> : z3c ^ Η\/\ H-3C/ I ΠΙ ,

3 l ^ 1 ^ OH

I I-T\ (Ρ2>

35 'C=CH

dans laquelle K représente un groupe cetonique protegg^ par exemple un groupe r 6 r * * éthylènedioxy, un agent réducteur tel que l'hydrure de tributylétain soit dans des conditions radicalaires en présence par exemple d'azoisobuty-35 ronitrile pour obtenir une double liaison E, soit dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexamêthylphosphotriamide pour obtenir une double liaison Z, puis un agent d'ioduration tel que la N-iodo succinimide pour obtenir après élimination du groupe protecteur, les produits de formule (¾) dans lesquels la double liaison est de configuration E ou Z, c) Pour préparer le produit de formule (Inp) : H^C> SyA. '

H3C ^ OH

XXXf™ Cl2c on fait agir, sur un produit de formule (P?) : H3C\

10 I /0H

JXT

15 un réactif d'ioduration tel que la N-iodo succinimide en présence d'un sel d'argent tel que le carbonate ou le nitrate d'argent pour obtenir le produit de formule (l2c5' d) Pour préparer les produits de formule (Igp) :

H C

20 ^ΓοΊ ^oh <i2d> 'C.-C-CH3 25 dans laquelle le trait pointillé indique la présence entre les carbones qui le portent d'une simple liaison ou d'une double liaison (Z), on fait réagir sur le produit de formule (P^) : H3C\„ AToi 30 (P4) ' C=C-CH3 7 r de L'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que Le paLladium sur sulfate de baryum partielLement empoisonné par une amine telle que la pyridine ou la triéthylamine pour obtenir comme produit principal le produit de formule (I2q) dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une seconde 5 liaison (Z) et comme produit secondaire le produit dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une simple liaison.

Le produit est décrit dans le brevet français 2 566 779, Les produits P2 et P3 sont décrits dans le brevet européen 0 057 115, le produit P^ est décrit dans le brevet français 2 497 807.

10 Les produits de formule (I) sont inclus dans la formule générale du brevet européen n» 0 057 115 sans être, toutefois, décrits dans celui-ci.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 17alpha-(5-chloro 1-propynyt) 11béta-E4-(dimèthytamino) phényl3 17béta-hydroxy estra 4,9-di fen-3-one.

15 800 mg de 11béta-C4-(diméthyl amino) phényU 17béta-hydroxy 17alpha-(3- hydroxy 1-propynyl) estra-4,9-dièn~3-one décrite dans le brevet français BF 2.566.779 sont dissous dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml de tétrachlorure de carbone. On ajoute 950 mg de triphénylphosphine et agite à 90«C durant 3 heures. Un léger insoluble est filtré et le filtrat est évaporé 20 à sec. On récupère 1,40 g de produit brut. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le mélange éther de pétrole (Eb : 40 - 70nC)-Acétate d'éthyle (50/50). On recueille : 420 mg de produit chloré pur, sous forme de solide cristallin F = 238«C.

Spectre IR (CHCI3) ! 25 OH 3600 cnf1 C=0 conjuguée : 1655 cnf^ C=C conjuguée et aromatique 1612/1562/1518 cm”^

Exemple 2 : 11béta-C4(diméthytamino) phényll 17 alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17bét a-hydroxy est ra-4,9-di èn-3-one.

313 mg de 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) 11bêta-C4-(diméthyl amino) phénylü 30 17bêta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one sont agités dans 10 ml d'acêtonitrile sec avec 600 mg de fluorure de potassium et 600 mg d'éther couronne 18-6, on chauffe à 9ünc, sous atmosphère inerte. Après 23 heures de reflux, on évapore le solvant, reprend le résidu à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau salée et séchage sur sulfate de magnésium, la 35 phase organique est évaporée. On récupère 322 mg de produit fluoré brut. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 90/10. On recueille 79 mg de produit pur que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de r * » * * s méthylène et d'éther isopropylique pour obtenir 55 mg de produit attendu F = 234-235HC.

Spect re IR (CHCI3) OH 36ÜG cm“1 C=0 conjuguée : 1655 cm“1 5 C=C conjuguée + aromatiques 1612/1562/1568 cm"1

Exemple 3 : 11bèta-E4-<diaéthyl ami no) phényl) 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17aL pha-p regna-4,9-di èn-2Q-yn-3-one.

On dissout 975 mg de 11béta-C4-(diméthylamino) phénylD 17bêta-hydroxy 19-nor 17alpha-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one dans 20 ml d'acétone, ajoute 10 640 mg de carbonate d'argent puis 450 mg de N-iodosuccinimide. On agite pendant 4 heures, verse Le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10% de thiosulfate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, la sèche et évapore a sec. On obtient 1,2 g de produit brut. On chromatographie ce dernier sur silice en éluant d'abord par 15 un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 390 mg de produit attendu et 760 mg de mélange que l'on chromatographie sur silice, élue par un mélange hexane-éther (3-7) pour obtenir 530 mg de produit attendu. On cristallise les 920 mg de produit obtenu dans l'éther et obtient 730 mg de produit (F _ 21QBC) puis 79 mg de produit supplémentaire à partir des 20 liqueurs mères.

Spectre IR (CHCI3) 0H 3598 cm"1 C=C 2174 cm"1 Diénone 1654 cm“1 25 Aromatique 1612/1562/1518 cm"1

Exemple 4 : CE) 11bèta-E4-(diméthylaaino) phényll 17béta-hydroxy 21-iodo 19-no r 17alph a-pregna~4,9,20~tri en-3-one.

Stade A : (E) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17béta-dihydroxy 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylU 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-9,20-dièn-3-30 one.

1) On dissout 1,5 g de (1,2-éthanediyl) actétal cyclique de 5alpha, 17béta-dihydroxy 11béta-C4-(dimêthylamino) phénylD 19-nor 17alpha-pregna-9-èn-20-yn-3-one dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute 8 ml d'hydrure de tributylétain et 300 mg d'azoisobutyronitrile et chauffe au reflux pendant 35 50 minutes. On concentre sous pression réduite et chromatographie sur silice l'huile résiduaire diluée dans du chlorure de méthylène. On élue par un mélange cycloh exane-acétate d'éthyle (7-3) et recueille 2,96 g de dérivé t ri but yl st annyl vi nyl e i nt e rmédi ai r e.

f 9 , « » « 2) On le dissout dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute 900 mg de N-iodosuccinimide. Après 25 minutes de réaction, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche 5 et évapore à sec. On empâte le résidu dans l'éther isopropy-lique au reflux puis glace et essore. On obtient 1/66 g de produit attendu F = 246BC.

Spectre IR (CHCI3) OH libre : 3600 cm"^ 0H en 5 : 3500 cm“^ 10 Aromatiques : 1613/1517 cm“^.

Stade B : (E) 11béta-C4-(diméthylamino) phênyl] 17bèta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-t rièn-3-one.

On dissout 1,66 g du produit obtenu en A dans 16 ml de méthanol et 16 ml d'acide chlorhydrique 2M On laisse la solution 1 heure à température 15 ambiante verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, filtre et redissout le précipité dans du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice élue avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et recueille 1/28 g de produit attendu brut. Après dissolution 20 dans du chlorure de méthylène/ concentration puis cristallisation par addition d'éther on obtient 1/125 g de produit attendu F = 236aC après recristallisation dans l'éthanol.

Spectre IR (CHClj)

Diénone Cs0 : 1654 cm"^ 25 C=C ) . 1612 cm“1

AromatiqueC 1518 cm“^ 0H : 3600 cm“1

Exemple 5 : (Z) 11béta-C4-(diméthyt amino) phénylJ 17bêta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,2Q-t rièn-5-one.

30 Stade A : (Z) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha/17bêta-dihydroxy 11bét a-C4-(diméthyl amino) phênyl] 21-t ributyl st annyl 19-nor 17 alpha-pregna-9/20-dièn-3-one.

On dissout 477 mg de (1/2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha/17béta-dihydroxy 11 bèta-C4-(diméthylamino) phénylH 19-nor 17alpha-pregn-9-en-20-yn-35 3-one dans 5 ml d'hêxamêthylphosphorotriamide, ajoute 2/6 ml d'hydrure de t ributyl étain sous atmosphère inerte et chauffe à 70hC pendant 25 heures. On refroidit / dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la phase organique/ la sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu r 10 , * » « sur silice, élue avec un mélange éther de pétrole (eb : 40-70bC) éther (6-4) et recueille 214 mg d'isomère E, 135 mg de mélange des isomères E et Z et 346 mg de l'isomère (Z) attendu.

Stade B î (Z) 11 béta-C4-(diméthyl amino) phényl3 17béta-hydroxy 21-iodo 19-5 nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one.

On dissout 1,47 g de l'isomère (Z) obtenu comme en A dans 30 ml de tétra-hydrofuranne, ajoute en agitant 520 mg de N-iodosuccinimide. Après 30 minutes à température ambiante on verse Le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à 10 l'eau la phase organique, sèche et concentre a sec. On ajoute au résidu obtenu 10 ml de méthanol avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N et laisse réagir pendant 1 heure. On alcalinise avec une solution de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, la sèche puis concentre à sec pour obtenir 1,36 g de produit brut. On 15 chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle et sépare 600 mg de produit attendu. F = 178t»C après cristallisation dans l'éther.

Spectre IR (CHClj) Région C=0 : 1650 cm"1 20 C=C : 1612 cm"1

Aromatique : 1518 cm-1 0H : 3590 cm"1 et 3540 cm“1

Exemple 6 : (Z) 11béta-C4~(dimêthytamino) phényLJ 17bèta-hydroxy 17alpha C(Z) 1-propényt3 estra-4#9-dièn-3-one (produit A) et 11béta-C4-(diméthylami-25 no) phényl3 17béta-hydroxy 17alpha-propyl estra-4,9-dièn-3-one (produit B).

1 g de 11bêta-C4-(dimêthylamino) phényl3 17béta-hydroxy 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one est dissous dans 50 cm3 d'éthanol et 1 cm3 de t riéthylamine et on ajoute 75 mg d'hydroxyde de palladium à 10 % sur sulfate de baryum. On hydrogène le mélange à température ordinaire et arrête après 30 absorption de 55 cm3 d'hydrogène. On filtre le catalyseur rince à l'éthanol puis évapore les solvants. On recueille 1,076 g de produit brut que l'on chromatographie sur colonne de silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle : 70 - 30). On obtient successivement : - 92 mg de (Z) 11 bêt a-C4-(dimèthyl amino) phényl3 17béta-hydroxy 17alpha-35 C(Z) 1-propênyU estra-5(10)-en-3-one (Rf : 0,40), - 568 mg de (Z) 11 bêt a-C4-(dimêthyl amino) phénylD 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl3 estra-4,9-dièn-3-one (Rf ; 0,27) (produit A), - 59 mg de 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylU 17béta-hydroxy 17alpha-propyl r 11 est r-4,9-dièn-3-one (Rf : 0,24) (produit B).

Constantes physico-chimiques du produit A.

Analyse : C29H37NO2 = 431,63 Calculé : C % 80,70 H Z 8,64 N % 3,25 5 Trouvé : 80,34 8,7 3,2

Spectre IR (CHCI3) OH à 3608 cm”1 C=0 et C=C conjugués 1654/1612 cm"1 Aromatique : 1580/1518 cm-1 10 Spect re U. V (Et 0H)

Max 258 nm = 17900

Max 303 nm = 22700 + HCl Q,1N max = 301 nm 21300 Constantes physico-chimiques du produit B.

15 Spectre IR (CHCI3) 0H à 3615 cm”1 C=0/C=C conjugués 1654/1612 cm”1 Aromatique 1560/1518 cm”1

Exemple 7 : 17alpha-(3-bromo 1-propynyO 11béta-C4-(diméthyiamino) phénylü 17bét a-hydroxy est ra-4,9-dièn-3-one.

20 600 mg de 11béta-C4-(dimêthylamino) phénylH 17béta-hydroxy 17alpha-(3- hydroxy 1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one sont dissous dans 6 ml de chlorure de méthylène avec 491 mg de tétrabromure de carbone. La solution est refroidie à -10hc. On y ajoute alors goutte à goutte une solution de 531 mg de triphénylphosphine dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est 25 agité durant 20 minutes à -1QoC. On le dispose alors tel quel sur une colonne de 15 g de silice et l'on élue avec le mélange Ether de pétrole (Eb 40 - 70»C)/Acétate d'éthyle 50/50. On recueille 384 mg de produit bromé pur sous forme de solide cristallisé.

Compositions pharmaceutiques.

30 On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante : - Produit de l'exemple 6 (Produit A) .......................... 200 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à................... 350 mg.

(Détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium).

Composition vétérinaire.

35 On a préparé une solution injectable répondant à la formulation suivante : - Produit de l'exemple 6 (Produit A).......................... 100 mg - Ethanol..................................................... 0,3 ml r 12 • 1 I » - Huile d'arachide......................................q.s. p. 3 ml.

ETUDE PHÜIWACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION

1/ Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs 5 hormonaux : Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine :

Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à OaC, à l'aide d'un Potter 10 teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 H,

HCL pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogênat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0oc. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à One. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0«C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de 15 Produit R tritié (17,21-dimêthyl 19-nor 4,9-pregnadien 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10“^M) soit de R

froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon dext ran.

20 Récepteur glucocorticoïde du thymus de rat :

Des rats mâles Sprague-Dawley E0PS, pesant 160 à 200 g sont surrénalecto-misés. 4 à 3 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogénéisés à One dans un tampon Tris 10mM, saccharose Q,25H, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7, 4, à l'aide d'un Potter 25 polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogênat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) a 0nC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à One pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 1Q^M) soit de dexaméthasone froide, 30 soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran.

Calcul de l'affinité relative de liaison :

Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous 35 les récepteurs.

On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée en B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence T

13 r- · .

froide et £ en fonction du Logarithme de La concentration du produit froid T

t est é.

On détermine La droite d'équation 1^0 = (J3 max + £3 min)/2 5 TT

£ max = Pourcentage de L'hormone tritiée Liée pour une incubation de cette T

hormone tritiée à La concentration (T).

£ min = Pourcentage de L'hormone tritiée Liée pour une incubation de cette 10 T

hormone tritiée à La concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500. 1 Q~^M).

Les intersections de La droite et des courbes permettent d'évaLuer Les concentrations de L'hormone de référence froide (CH) et du produit froid 15 testé (CX) qui inhibent de 50 % La Liaison de L'hormone tritiée sur Le récepteur.

L'affinité reLative de Liaison (ARL) du produit testé est déterminée par L'équation : (CH) 20 ARL = 100 - (CX)

Les résuLtats obtenus sont Les suivants : | Produits des ^—’ | Progestogène| Glucocorticoïde | 25 | exemptes^——" Temps d'incu-| 2 H 24 H | 4 H 24 H | —----- -bat ion à QpC |_|_| | 1 | 72 : 286 | 139 : 159 | I | : | : | | 5 | 41 : 184 | 145 : 113 | 30 | | : | : | | 6 (produit A) | 96 : 491 | 147 : 115 |

I_I : I _I

Activité abortive chez La chienne.

35 Préparation de La soLution du produit à étudier

On dissout 250 mg de produit à étudier dans 1 mL de chLorure de méthylène puis on dilue 1 mL de cette soLution dans l'huile de Sesame jusqu'à 14 ί r - · l'obtention de 250 ml de solution finale.

On détermine par échographie l'état de gestation de chiennes âgées de 16 mois à 4 ans et on note la durée de gestation qui s'étend de 25 à 40 jours.

5 On administre le produit à étudier en solution correspondant à la préparation ci-dessus par voie sous-cutanée à la dose de 5 mg/kg et on effectue 2 injections à 24 heures d'intervalle.

On effectue une échographie de contrôle 3 à 10 jours après la dernière i nj ect i on.

10 3 jours après l'injection du produit de l'exemple 6 (produit A), on constate un avortement dans 66% des cas.

10 jours après l'injection du produit de l'exemple 6 (produit A), on constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe.

Activité abortive chez la lapine.

15 Des lapines reçoivent 10 jours après saillies, une injection par voie sous-cutanée, du produit à étudier en solution correspondant à la préparation ci-dessus, à la dose de 4 mg/kg et 5 mg/kg.

10 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés et on note le

On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec 20 le produit de l'exemple 6 (produit A) administré à la dose de 4 mg/kg et à la dose de 5 mg/kg.

Claims (13)

15 r. . . .

1. Les composés de formule (I) : ojXf^' 10 ο dans laquelle R1 représente un radical propyle, un radical propényle, un radical iodoêthênyle, un radical iodoêthynyle ou un radical -C=C-CH2Hal-j dans Lequel Hal^ représente un atome de chlore, de fluor ou de brome, ainsi 15 que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

2. L'un quelconque des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent : - la 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) 11béta-C4-(diméthylamino) phénylü 17béta-hydroxy est ra-4,9-di èn-3-one, 20. la 11bêta-C4-(diméthylamino) phényl3 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one, - la 11béta-C4-(dimêthyl amino) phénylO 17bêta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9-di èn-20-yn-3-one, - la (E) 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylH 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 25 17alpha-pregna-4,9,20-t rièn-3-one, - la (Z) 11béta-C4-(diméthyl amino) phénylH 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one, - la 11béta-lI4-(diméthylamino) phényll 17bêta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propènyl) estra-4,9-dièn-3-one, 30. la 11béta-[4-(diméthylamino) phényl)] 17béta-hydroxy 17alpha-propyl estra-4,9-di èn-3-one et - la 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11 béta-C4-(diméthyl amino) phénylD 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 35 3.- La 11bêta-C4-(dimêthylamino) phényOU 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17bêta hydroxy est ra-4,9-dièn-3-one.

4.- La (Z) 11 bét a-C4-(dimêthyl amino) phénylU 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,2Q-t ri èn-3-one. 16 Γ· · . ·

5. La 11béta-C4-(diméthyl amino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propênylü est ra-4,9-dièn-3-one). 6, - A titre de médicaments, Les produits de formule (I) définis à L'une quelconque des revendications 1 à 5, pharmaceutiquement acceptables.

7. A titre de médicaments vétérinaires, les produits de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, pharmaceutiquement acceptables.

8.- A titre de médicament vétérinaire, la 11 bét a-C4-(dimêthyl amino) phénylü 17bét a-hydroxy 17alpha-C(Z) 1-propényl3 estra-4,9-dién-3-one. 10 9.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 6.

10. Les compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 7 ou 8.

11. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie 15 à la revendication 1, caractérisé en ce que : a) Pour préparer les produits de formule (Ig^) :

20 K ^ 1 1 J CaC-CH-Hal. y ^ * 1 dans laquelle Hal^ représente un atome de brome, de chlore ou de fluor, on 25 fait agir un réactif de bromuration ou de chloruration tel que la triphênyl phosphine avec du tétrabromure ou du tétrachlorure de carbone en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène sur le produit de formule (P-j) : E3C- 30 h 3 · (P,) * * ' CaC-CHgOH 35 pour obtenir le produit de formule Cl2A^ dans laquelle Hal-| représente un atome de brome ou de chlore puis fait agir sur ce dernier produit un réactif d'échange du brome ou du chlore par le fluor tel que le fluorure de caesium ou le fluorure de potassium en présence d'éther 18-couronne 6 dans 17 r i « , » » / « l'acétonit rile, b) Pour préparer les produits de formule (Igß) : H3C- V' LO] OE

5 Y'--^ _ (I2s> dans laquelle la double liaison est de configuration E ou Z, on fait agir sur 10 un produit de formule (P2^ ’ H,C 3 H3C/ iJXL OH ^ ' il dans laquelle K représente un groupe cétonique protégé, par exemple un groupe éthylènedioxy, un agent réducteur tel que l'hydrure de tributylêtain soit dans des conditions radicalaires en présence par exempte d'azoisobuty-20 ronitrile pour obtenir une double liaison E, soit dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexaméthylphosphotriamide pour obtenir une double liaison Z, puis un agent d'ioduration tel que la N-iodo succinimide pour obtenir après élimination du groupe protecteur, Les produits de formule dans lesquels la double liaison est de configuration E ou Z, 25 c) Pour préparer le produit de formule CI^c^ : "3C>^. H3C . OH . / (I2C on fait agir, sur un produit de formule (P3) : H3°>. V fol /OH 35 -/ (P3) I J 'C=C-H 18 f f · * * ^ ♦ un réactif d'ioduration tel que la N-iodo succinimide en présence d'un sel d'argent tel que le carbonate ou le nitrate d'argent pour obtenir le produit de formule (Ι2ς), d) Pour préparer les produits de formule (Igp) :

5 H3C\ H3C lOl oh (I2D5 IIJ o=c-ch3 dans laquelle le trait pointillé indique la présence entre les carbones qui le portent d'une simple liaison ou d'une double liaison (Z), on fait réagir sur le produit de formule (P^) :

15 Toi Ι^Λ^χΐ_/0Η «y *' C=C-CH3 20 de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur sulfate de baryum partiellement empoisonné par une amine telle que la pyridine ou la triéthylamine pour obtenir comme produit principal le produit de formule dans Lequel le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison (Z) et comme produit secondaire le produit dans lequel le trait 25 pointillé indique la présence d'une simple liaison.