NL8803196A - Nieuwe op 17alfa gesubstitueerde 17beta-hydroxy-19-norsteroiden, werkwijze voor de bereiding daarvan, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe op 17alfa gesubstitueerde 17beta-hydroxy-19-norsteroiden, werkwijze voor de bereiding daarvan, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8803196A NL8803196A NL8803196A NL8803196A NL8803196A NL 8803196 A NL8803196 A NL 8803196A NL 8803196 A NL8803196 A NL 8803196A NL 8803196 A NL8803196 A NL 8803196A NL 8803196 A NL8803196 A NL 8803196A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- compound
- compounds
- dimethylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
* - 1 - ψ
Nieuwe op 17α gesubstitueerde 173-hydroxy-19-nor-sterolden, werkwijze voor de bereiding daarvan, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe op 17a gesubstitueerde 17β-hydroxy-l9-norsteroïden, een werkwijze voor de bereiding daarvan, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
5 De uitvinding betreft verbindingen volgens for mule 1, waarin if een propyl-groep, een propenyl-groep, een joodethenyl-groep, een joodethynyl-groep of een groep -OG-CI^Hal^ voorstelt, waarbij Hal^ voor een chloor-, fluor-of broomatoom staat, alsmede hun additiezouten met anorgani-10 sche of organische zuren.
Indien R' een joodethenyl-groep voorstelt heeft de dubbele binding de E- of Z-configuratie.
Indien R’ een propenyl-groep voorstelt heeft de dubbele binding de Z-configuratie.
15 De uitvinding betreft met name ieder der vol gende verbindingen volgens formule 1, zoals hierboven gedefinieerd, met de volgende namen: 17a-(3-chloor-l-propynyl)-ll$-^ 4-(dimethylamino)fenyl J-17 β-hydroxyoestra-4,9-dien-3-on, 20 m-f 4-(dimethylamino)fenyl_J-17a-(3-fluor-l-propynyl)-178- hydroxyoestra-4,9-dien-3-on, 11 fS-jT 4-(dimethylamino)fenyl_7-17B-hydroxy-21-jood-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on, (Ε)-11β-^~4-(dimethylamino)fenyl_7~173-hydroxy-21-jood-19-25 nor-17a-pregna-4,9,20-trien-3-on, (Z)-114-(dimethylamino)fenyl_7-176-hydroxy-21-jood-19-nor-17a-pregna-4,9,20-trien-3-on, 11β-^”4-(dimethylamino)fenyl_7~173-hydroxy-17a-^~(Z)-l-prope-nyl7oestra-4,9-dien-3-on, 30 11&-£" 4-(dimethylamino)fenyl_7-178-hydroxy-17a-propyloestra- 4,9-dien-3-on en 17a-(3-broom-l-propynyl)-11β-^ 4-(dimethylamino)fenyl_J-l7β-hydroxyoestra-4,9-dien-3-on 88031967 - 2 - alsmede hun additiezouten met anorganische of organische zuren.
Onder de bevoorkeurde verbindingen volgens de uitvinding moet men vooral noemen: 5 m-r 4- (dimethylamino) f enyl) _J-17a-(3-fluor-l-propynyl) —17 B— hydroxyoestra-4,9-dien-3-on, (Ζ)-11β-^*"4-(dimethylamino)fenyl /—17(3-hydroxy-21-j ood-19-nor-17a-pregna-4,9,20-trien-3-on en 113-/**4-(dimethylamino) f enyl _/-17f5-hydroxy-17a-^ (Z)-l-10 propenyl_/oestra-4,9-dien-3-on.
Als additiezouten van verbindingen volgens formule 1 met zuren kan men met name de hydrochloriden en methaansulfonaten noemen.
De verbindingen volgens de uitvinding en hun 15 additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren zijn uit farmacologisch oogpunt bijzonder interessante verbindingen; ze hebben in het bijzonder een opmerkelijke anti-glucocorti-coxde werking. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen eveneens androgene of anti-androgene werkingen. Bij het be-20 studeren van de verbindingen was het ook mogelijk een opmerke lijke anti-progestomimetische werking aan te tonen.
De verbindingen volgens de uitvinding alsmede hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren kunnen dus in hoofdzaak gebruikt worden voor het bestrijden van 25 de secundaire werkingen der glucocorticoïden; ook kan men er de narigheid mee bestrijden die het gevolg is van een te sterke afscheiding van glucocorticoïden, en met name van de algemene veroudering en in het bijzonder van te hoge bloeddruk, atherosclerose, osteoporose, diabetes en zwaarlijvig-30 heid, alsmede van verzwakte immuniteit en slapeloosheid.
De verbindingen volgens formule 1, die het onderwerp van de uitvinding zijn, alsmede hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren, die anti-progestomime-tische werkingen vertonen, kunnen gebruikt worden voor het 35 bereiden van originele voorbehoedsmiddelen; ze kunnen even eens gebruikt worden tegen hormonale ontregelingen, en overigens kunnen ze van belang zijn bij het behandelen van van hormonen afhankelijke kanker.
De verbindingen volgens formule 1, die het 8803196? - 3 - / onderwerp van de uitvinding zijn, alsmede hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren kunnen eveneens progesto-mimetische eigenschappen vertonen en kunnen dus gebruikt worden bij de behandeling van afwezige of gestoorde maandbloe-5 dingen en van insufficiëntie van het corpus luteum.
De uitvinding betreft dus als geneesmiddelen de farmaceutisch aanvaardbare verbindingen volgens formule 1, d.w.z. die in de toegepaste doseringen niet giftig zijn, alsmede hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
10 Meer in het bijzonder betreft deze uitvinding als geneesmiddelen de hierboven genoemde bevoorkeurde verbindingen, te weten de farmaceutisch aanvaardbare produkten van voorbeelden 2, 5 en 6 (produkt A).
De dosering varieert met de te behandelen aan-15 doening en de wijze van toedienen; deze kan bijvoorbeeld variëren van 10 mg tot 1 g en bij voorkeur van 100 mg tot 1 g per dag bij orale toediening aan een volwassene.
De verbindingen, die het onderwerp van de uitvinding zijn, alsmede hun additiezouten met farmaceutisch aan-20 vaardbare zuren, die anti-progestomimetische werkingen ver tonen kunnen eveneens in de veterinaire geneeskunde voor het opwekken van abortus dienen en zijn vooral van belang bij de kat en de hond.
De uitvinding betreft dus als veterinaire 25 geneesmiddelen de verbindingen volgens formule 1 alsmede hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
Meer in het bijzonder betreft deze uitvinding als veterinair middel de verbindingen die hierboven als be-voorkeurd genoemd zijn, en heel in het bijzonder het 30 11β-(4-dimethylaminofenyl)-17f3-hydroxy-17a-/ (Z)-l-propenyl /- oestra-4,9-dienon-3.
De dosering varieert met de wijze van toedienen en van het te behandelen dier. Bij de hond kan dat voor het produkt van voorbeeld 6 (produkt A) gaan van 3 tot 5 mg per 35 kg lichaamsgewicht, in 1, 2 of 3 injecties met tussenpozen van 24 uur toe te dienen, bijvoorbeeld van 5 mg per kg lichaamsgewicht toe te dienen over twee injecties met een tussenpoos van 24 uur.
De hierboven gedefinieerde verbindingen vol- 08031967 - 4 - \ gens formule 1, die het onderwerp van deze uitvinding zijn, alsmede hun zouten kunnen gebruikt worden bij het bereiden van farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel ten minste één van die verbindingen bevatten.
5 De verbindingen volgens formule 1 die het onderwerp van deze uitvinding vormen en hun zouten kunnen via het maagdarmkanaal ingenomen worden, maar ook parenteraal of plaatselijk. Ze kunnen voorgeschreven worden in de vorm van enkelvoudige of gedrageerde tabletten, van gelatine capsules, 10 korrelpreparaten, zetpillen, injectiepreparaten, pommades, crèmes en gelen, welke volgens de gebruikelijke methoden bereid worden. De werkzame stof(fen) kan/kunnen er in opgenomen worden met de voor farmaceutische preparaten gebruikelijke hulpstoffen, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magne-15 siumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, plantaardige of dierlijke vetten, paraffien-derivaten, glycolen, diverse bevochtigers, dispersiemiddelen of emulga-toren en conserveringsmiddelen.
De uitvinding betreft dus ook farmaceutische 20 preparaten die als werkzaam bestanddeel ten minste één verbin ding volgens formule 1, die het onderwerp van deze uitvinding vormen, of een additiezout met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur bevatten.
De uitvinding betreft eveneens veterinair te 25 gebruiken farmaceutische preparaten die als werkzaam bestand deel ten minste één verbinding volgens formule 1, die het onderwerp van deze uitvinding vormen, of een additiezout met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur bevatten.
De uitvinding betreft meer in het bijzonder 30 de veterinair farmaceutische preparaten die als werkzaam be standdeel het ll$-(4-dimethylaminofenyl)-17(3-hydroxy-17a-/ (Z)-l-propenyl 7oestra-4,9-dienon-3 bevatten.
De uitvinding betreft eveneens een werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1, geken-35 merkt doordat men a) voor het bereiden van verbindingen volgens formule 2 waarin Hal^ een broom-, chloor- of fluoratoom voorstelt, een bromerings- of chloreringsmiddel zoals trifenylfosfine met tetrabroom- of tetrachloorkoolstof in aanwezigheid van 8803 196 Γ . Λ . ... .........
- 5 - een oplosmiddel,zoals tetrahydrofuran of methyleen-chloride, op een verbinding volgens formule 3 laat inwerken, waardoor men de verbinding volgens formule 2 verkrijgt waarin Hal^ een broom- of chlooratoom voorstelt, 5 waarna men op dat laatste een reagens laat inwerken dat broom of chloor tegen fluor uitwisselt, zoals cesium-fluoride of kaliumfluoride in aanwezigheid van een 18-kroonether-6 in acetonitril, b) voor het bereiden van een verbinding volgens formule 4, 10 waarin de dubbele binding de E- of Z-configuratie heeft, op een verbinding volgens formule 5, waarin K een beschermde keto-groep, bijvoorbeeld een ethyleendioxy-groep voorstelt, een reductiemiddel zoals tributyltinhydride laat inwerken, hetzij onder radicaal-omstandigheden in aanwezig-15 heid van bijvoorbeeld azoisobutyronitril, waardoor men een E-dubbele binding krijgt, hetzij in een polair aprotisch oplosmiddel zoals hexamethylfosfortriamide, waardoor men een Z-dubbele binding krijgt, en men er daarna een jode-ringsmiddel zoals N-joodsuccinimide op laat inwerken, 20 waardoor men, na verwijdering van de beschermende groep, een verbinding volgens formule 4 verkrijgt, waarin de dubbele binding de E- of Z-configuratie heeft, c) voor het verkrijgen van een verbinding volgens formule 6, op een verbinding volgens formule 7 in aanwezigheid van 25 een zilver-zout,zoals zilvercarbonaat of -nitraat, een joderingsmiddel zoals N-joodsuccinimide laat inwerken, waardoor men een verbinding volgens formule 6 verkrijgt, d) voor het bereiden van een verbinding volgens formule 8, waarin de stippellijn aangeeft dat er tussen de koolstof- 30 atomen die daaraan zitten een enkelvoudige binding of een Z-dubbele binding zit, op een verbinding volgens formule 9 waterstof laat inwerken in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium-op-bariumsulfaat die gedeeltelijk met pyridine of triethylamine vergiftigd is, zodat men als 35 hoofdprodukt de verbinding volgens formule 8 verkrijgt waar in de stippellijn de aanwezigheid van een tweede binding tussen die koolstofatomen aangeeft en men als bijprodukt de verbinding verkrijgt waarin de stippellijn de aanwezigheid van slechts één enkele binding aangeeft.
8803196.
v - 6 -
De verbinding volgens formule 3 is beschreven in het Franse octrooischrift 2.566.779, de verbindingen volgens formules 5 en 7 in het Europese octrooischrift 0.057.115 en de verbinding volgens formule 9 in het Franse 5 octrooischrift 2.497.807. De verbindingen volgens formule 1 vallen onder de algemene formule van het Europese octrooischrift no. 0.057.115, zonder dat zij daar in beschreven zijn.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe zonder deze te beperken.
10 Voorbeeld 1 17a-(3-chloor-l-propynyl)-11β-(4-dimethylaminofenyl)-17 β-hydroxyoestra-4,9-dienon-3
Van het in het Franse octrooischrift 2.566.779 beschreven 11β-(4-dimethylaminofenyl)-17 8-hydroxy-17a-(3-hy-15 droxy-l-propynyl)oestra-4,9-dienon-3 werd 800 mg opgelost in 8 ml tetrahydrofuran en 8 ml tetrachloorkoolstof. Men voegde 950 mg trifenylfosfine toe en roerde 3 uur op 90°C. Een klein beetje onoplosbare stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Men verkreeg 1,40 g ruw produkt. Dit produkt 20 werd gezuiverd door chromatografie met petroleumether (40-70°C)/ ethylacetaat 50:50 over een kolom kiezelzuur. Men verkreeg 420 mg zuiver chloor-produkt in de vorm van een kristallijne vaste stof met smp. 238°C.
IR-spectrum (in CHC1„): banden bij 3600 cm 1 (OH), 25 1655 cm (geconjugeerd C=0) en bij 1612, 1562 en 1518 cm ^ (met aromaat geconjugeerde C=C).
Voorbeeld 2 11 β- (4-dime thylaminofeny1)-17a-(3-fluor-1-propyny1)—17 3— 30 hydroxyoestra-4,9-dienon-3
Van het 17a-(3-chloor-l-propynyl)-113-(4-di-methylaminofenyl)-17β-hydroxyoestra-4,9-dienon-3 werd 313 mg in 10 ml acetonitril onder inerte atmosfeer met 600 mg kalium-fluoride en 600 mg 18-kroonether-6 geroerd en op 90°C verhit.
35 Na 23 uur koken onder terugvloeikoeling werd het oplosmiddel verdampt en het residu in water opgenomen en met ethylacetaat uitgetrokken. Na uitwassen met zout-oplossing en drogen op magnesiumsulfaat werde de organische fase drooggedampt. Men verkreeg 322 mg ruwe fluor-verbinding. Het ruwe produkt werd 88031967 * - 7 - * gezuiverd door chromatografie met methyleenchloride/ethyl-acetaat 90:10 over een kolom kiezelzuur. Men verkreeg 79 mg produkt dat uit een mengsel van methyleenchloride en iso-propylether herkristalliseerd werd, wat 55 mg van het ver-5 wachte produkt met smp. 234-235°C gaf.
IR-spectrum (in CHCl^): banden bij 3600 cm * (OH), 1655 cm * (geconjugeerd C=0) en bij 1612, 1562 en 1568 cm ^ (met aromaat geconjugeerd C=C).
10 Voorbeeld 3 11B-(4-dimethylaminofenyl)-17g-hydroxy-21-jood-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on
Aan een oplossing van 975 mg 11β-(4-dimethyl-aminofenyl) -17 8-hydroxy-19-nor-l7a-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on 15 in 20 ml aceton voegde men 640 mg zilvercarbonaat en 450 mg N-joodsuccinimide toe. Na 4 uur roeren goot men het reactie-mengsel uit in een 10 % natriumthiosulfaat-oplossing in water en trok men met methyleenchloride uit. Men waste de organische fase met water, droogde die en dampte die droog. Zo verkreeg 20 men 1,2 g ruw produkt. Dat werd met cyclohexaan/ethylacetaat 6:4 over kiezelzuur gechromatografeerd en zo kreeg men 390 mg van het verwachte produkt en 760 mg mengsel dat ook over kiezelzuur gechromatografeerd werd, nu met hexaan/diethyl-ether 3:70; dit laatste gaf 530 mg van het verwachte produkt.
25 De 920 mg die men in totaal verkregen had werd uit ether herkristalliseerd wat 730 mg zuiver produkt (smp. 'v210oC) gaf, en uit de moederloog nog eens 79 mg.
IR-spectrum (in CHCl^): banden bij 3598 cm ^ (OH), 2174 cm”^ (C=C), 1654 cm * (dienon) en 1612, 30 1562 en 1518 cm * (aromaat).
Voorbeeld 4 (E)-lig-(4-dimethylaminofenyl)-17B-hydroxy-21-jood-19-nor-17ct-pregna-4,9,20-trienon-3
Fase A: (E)-3,3-ethyleendioxy-5ot,17$-dihydroxy-ll&-(4-di-35 methylaminofenyl)-21-jood-19-nor-17a-pregna-9,20- dieen.
1) Aan een oplossing van 1,5 g 3,3-ethyleen-dioxy-5a,176-dihydroxy-llg-(4-dimethylaminofenyl)-19-nor-17a-pregna-9-een-20-yn-3-on in 30 ml droog tetrahydrofuran voegde men 8 ml tributyltinhydride en 300 mg azoisobutyroni- 8803196; \ - 8 - tril toe en dit kookte men 50 minuten onder terugvloeikoeling. Na droogdampen onder verlaagde druk bracht men de overgehouden olie met methyleenchloride op kiezelzuur. Men elueerde met cyclohexaan/ethylacetaat 7:3 en verkreeg zo 2,96 g tussen-5 produkt, een tributyltinvinyl-derivaat.
2) Aan de oplossing van dat tussenprodukt in 30 ml droog tetrahydrofuran voegde men 900 mg N-joodsuccin-imide toe. Na 25 minuten reactie goot men het mengsel uit in een 10 % natriumthiosulfaat-oplossing in water en trok men 10 met methyleenchloride uit. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en drooggedampt. Het residu werd in kokende diisopropylether gesuspendeerd en na afkoelen zoog men dat af. Zo verkreeg men 1,66 g van het verwachte produkt met smp.
246°C.
15 IR-spectrum (in CHC1_): banden bij 3600 cm ^ (vrij OH), J -1 3500 cm (OH op 5-plaats), 1613 en 1517 cm ^ (aromaat).
Fase B: (Ε)-11β-(4-dimethylaminofenyl)-176-hydroxy-21-jood-19-nor-17a-pregna-4,9,20-trienon-3.
20 De oplossing van de 1,66 g bij A verkregen produkt in 16 ml methanol en 16 ml 2N zoutzuur liet men 1 uur op kamertemperatuur staan waarna men in een waterige NaHCOg-oplossing uitgoot; men filtreerde het neerslag af en loste het weer in methyleenchloride op. De organische fase 25 werd gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Men chromatografeerde het residu met cyclohexaan/ethylacetaat 7:3 over kiezelzuur en verkreeg 1,28 g ruw verwacht produkt. Na oplossen in methyleenchloride, concentreren en kristalliseren door het toevoegen van ether had men 1,25 g van het verwachte 30 produkt met smp. 236°C na herkristalliseren uit ethanol.
IR-spectrum (in CHC1_): banden bij 1654 cm ^ (dienon-C=0), J -1 -1 1612 cm (C=C), 1518 cm (aromaat) en 3600 cm ^ (OH).
Voorbeeld 5 35 (Z)-11β-(4-dimethylaminofenyl)-17 8-hydroxy-21-j ood-19-nor- 17a-pregna-4,9,20-trienon-3
Fase A: (Z)-3,3-ethyleendioxy-5a,17β-dihydroxy-l1β-(4-dimethyl-aminofenyl)-21-tributylstannyl-19-nor-17a-pregna-9,20-dien
8803 195J
- 9 - *
Aan een oplossing van 477 mg 3,3-ethyleendioxy-5a,178-di-hydroxy-11β-(4-dimethylaminofenyl)-19-nor-l7a-pregna-9-een-20-yn in 5 ml hexamethylfosfortriamide voegde men onder inerte atmosfeer 2,6 ml tributyltinhydride toe en men ver-5 warmde 25 uur op 70°C. Na afkoelen werd met water verdund en met ethylacetaat uitgetrokken. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en drooggedampt. Het residu werd met petroleumether (van 40-70°C)/diethylether 6:4 over kiezel-zuur geehromatografeerd. Zo verkreeg men (naar verwachting) 10 214 mg E-isomeer, 135 mg mengsel van E- en Z-isomeren en 346 mg Z-isomeer.
Fase Β: 11β-(4-dimethylaminofenyl)-17B-hydroxy-21-jood-19-nor-l 7a-pregna-4 ,9,20-trienon-3
Aan een oplossing van 1,47 g van het als bij 15 A verkregen Z-isomeer in 30 ml tetrahydrofuran voegde men onder roeren 520 mg N-joodsuccinimide toe. Na 30 minuten op kamertemperatuur goot men het reactiemengsel uit in een waterige natriumthiosulfaat-oplossing en trok men met ethylacetaat uit. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en 20 drooggedampt. Aan het verkregen residu voegde men 10 ml methanol en 10 ml 2N zoutzuur toe en men liet dat 1 uur reageren. Na basisch maken met een NaHCO^ oplossing werd met methyleenchloride uitgetrokken. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en drooggedampt, wat 1,36 g ruw 25 produkt gaf. Het residu werd met cyclohexaan/ethylacetaat over kiezelzuur geehromatografeerd en aldus scheidde men 600 mg van het verwachte produkt af; smp. 178°C na kristalliseren uit ether.
IR-spectrum (in CHC1„): banden bij 1650 cm * (C=0), 1612 cm~* J -1 30 (C=C), 1518 cm (aromaat) en 3590 en 3540 cm-1 (OH).
Voorbeeld 6 (Z)-118-(4-dimethylaminofenyl)-17 β-hydroxy-l7ot-((Z)-l-propenyl)-oestra-4,9-dienon-3 (produkt A) en llg-(4-d^methyl-35 aminofenyl)-178-hydroxy-17a-propyloestra-4,9-dienon-3 (produkt B)
Aan een oplossing van 1 g 11β-(4-dimethylaminof enyl)-17B-hydroxy-17a-(l-propynyl)-oestra-4,9-dienon-3 in 50 ml ethanol en 1 ml triethylamine voegde men 75 mg 10 % 8803 196.' -10- Λ palladiumhydroxyde-op-bariumsulfaat toe. Het mengsel werd bij gewone temperatuur gehydrogeneerd en dat werd afgebroken nadat 55 ml waterstof opgenomen was. Men filtreerde de katalysator af, waste die met ethanol uit en verdampte de 5 oplosmiddelen. Zo verkreeg men 1,076 g ruw produkt dat met cyclohexaan/ethylacetaat 70:30 over kiezelzuur gechromatogra-feerd werd. Achtereenvolgens verkreeg men: - 92 mg (Z)-118-(4-dimethylaminofenyl)-178-hydroxy-17a-((Z)-l-propenyl)oestra-5(10)-een-3-on (Rf 0,40) 10 - 568 mg (Z)-ll8-(4-dimethylaminofenyl)-178-hydroxy-17a- ((Z)-l-propenyl)oestra-4,9-dieen-3-on (Rf = 0,27) (produkt A) en - 59 mg 118-(4-dimethylaminofenyl)-178-hydroxy-17a-propyloestra- 4,9-dieen-3-on (Rf = 0,24) (produkt B).
15 Fysisch-chemische kengetallen van het produkt A
Element-analyse: C 80,34 %, H 8,7 %, N 3,2 %
Berekend voor C2gH37N02 (431,63): C 80,70 Z, H 8,64%, N 3,25 %.
IR-spectrum (in CHC1„): banden bij 3608 cm ^ (OH), 1654-1612 J -1 20 cm (geconjugeerd C=0 en C=C) en 1580-1518 cm ^ (aromaat) UV-spectrum (in EtOH): max bij 258 nm (ε= 17900) en bij 303 nm (ε = 22700).
In 0,1 HC1: max bij 301 nm (ε = 21300).
25 Fysisch-chemische kengetallen van produkt B
IR-spectrum (in CHC1„): banden bij 3615 cm ^ (OH), bij 1654- J _1 1612 cm (geconjugeerd C=0 en C=C) en bij 1560-1518 cm ^ (aromaat).
Voorbeeld 7 30 17a-(3-broom-l-propynyl)-11β-(4-dimethylaminofenyl)-173- hydroxyoestra-4,9-dienon-3
Een oplossing van 600 mg 11B-(4-dimethylamino-fenyl)-178-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)oestra-4,9-dienon-3 en 491 mg tetrabroomkoolstof in 6 ml methyleenchlo-35 ride werd tot -10°C afgekoeld. Druppel voor druppel voegde men er een oplossing van 531 mg trifenylfosfine in 3 ml methyleenchloride aan toe. Het mengsel werd 20 minuten op —10°C geroerd en toen op een kolom van 15 g kiezelzuur gebracht; deze werd met petroleumether (van 40-70°C)/ethylacetaat 50:50 8803196.
« - 11 - geëlueerd. Men verkreeg 384 mg broom-verbinding in kristallij ne vorm.
Farmaceutisch preparaat
Er werden tabletten met de volgende formulering 5 aangemaakt: - produkt A van voorbeeld 6 200 mg - hulpstoffen voor een tablet (talk, zetmeel, magnesiumstearaat) 350 mg
Veterinair preparaat 10 Een injectie-oplossing met de volgende for mulering werd aangemaakt: - produkt A van voorbeeld 6 100 mg - ethanol 0,3 ml - arachis-olie tot 3 ml.
15 Farmacologisch onderzoek van de verbindingen volgens de uitvinding 1) Onderzoek van de werking van verbindingen volgens de uitvinding op de hormoon-receptoren
Progestogeen-receptor in de konijnenbaarmoeder 20 Nog niet geslachtsrijpe konijnen van ongeveer 1 kg kregen via de huid 25 g oestradiol. 5 dagen na die behandeling werden de dieren gedood, werden de baarmoeders er uit genomen, gewogen en bij 0°C in een Potter-homogenisator van teflon-op-glas gehomogeniseerd (1 g weefsel op 50 ml 25 TS-buffer, welke 10 mM Tris.HCl en 0,25 M saccharose bevat; pH = 7,4). Het homogenisaat werd vervolgens 90 minuten op 105.000 g ultra gecentrifugeerd. Porties van de aldus verkregen bovenstaande vloeistof werden gedurende een tijd t met een constante concentratie (T) aan getritieerde stof R 30 (17,21-dimethyl-19-nor-4,9-pregnadieen-3,20-dion) ge- incubeerd in aanwezigheid van toenemende concentraties (0 tot _9 2500* 10 M) of van koud R of van koud progesteron of van koude proefstof. De hoeveelheid gebonden getritieerd R (B) werd daarna in ieder incubaat gemeten met de techniek van i 35 adsorptie aan kool/dextran.
Glucocorticolde-receptor in de rattenthymus Uit mannelijke Sprague-Dawley ratten van 160-200 gram, vrij van specifieke pathogenen, werden de bijnieren weggenomen. Vier tot acht dagen na deze verwijdering werden de 6803186.
« - 12 - y dieren gedood en werden de zwezerikken eruit genomen en bij 0°C in een Potter-homogenisator van teflon-op-glas in de eerder genoemde TS-buffer gehomogeniseerd (10 ml buffer op 1 g weefsel). Het homogenisaat werd daarna 90 minuten op 105.000 5 g geultracentrifugeerd. Porties van de aldus verkregen boven staande vloeistof werden gedurende een tijd t bij 0°C ge-incubeerd met een constante concentratie (T) aan getritieerd dexamethason en in aanwezigheid van toenemende concentraties _9 (van 0 tot 2500 · 10 M) hetzij aan koud dexamethason hetzij 10 aan koude proefstof. Daarna werd in ieder incubaat de hoeveel heid gebonden getritieerd dexamethason met de techniek van adsorptie aan kool/dextran bepaald.
Berekening van de relatieve bindings-affiniteit 15 De berekening van de relatieve bindings- affiniteit (RBA) gebeurde bij alle receptoren op dezelfde wijze.
Er worden twee lijnen getekend: het percentage B
getritieerd hormoon — als functie van de logarithme van de 20 concentratie van het koude vergelijkingshormoon en — als functie van de logarithme van de concentratie van de koude proefstof. Men stelt ook de rechte lijn voor I,.q op I50 = i (τ'*max + * φπϋη 25
B
waarbij (—) het percentage gebonden getritieerd hormoon
j. mHX
bij incubatie van dat getritieerde hormoon in de concentratie B
T voorstelt en het percentage gebonden getritieerd hormoon bij incubatie van dat getritieerde hormoon in de 30 concentratie T is bij aanwezigheid van een grote overmaat -9 koud hormoon (2500 ·10 M).
Waar de rechte lijn I^q de twee kromme lijnen snijdt vindt men de concentraties aan koud vergelijkingshormoon (C„) en van koude proefstof (Cv) die de binding van η λ 35 het getritieerde hormoon aan de receptor voor 50 % remmen.
De relatieve bindingsaffiniteit (RBA) van de proefstof wordt gegeven door de breuk: RBA = 100 -7^- Δ
De volgende uitkomsten werden verkregen: 88 03 196.' 9 - 13 -
Verbinding van ^—"" Progestogeen Glucocorticoïde
yoorteeid 2H u 4H
„—_tijd bij 0°C___ 5 1 72 286 139 159 5 41 184 145 113 6 (produkt A) 96 491 147 115
Aborterende werking bij de hond 10 Klaarmaken van de oplossing van de te onderzoeken stof
In 1 ml methyleenchloride werd 250 mg proef-stof opgelost en die ene milliliter werd met sesamolie verdund totdat men 250 ml eindoplossing had.
Honden van 16 maanden tot 4 jaar oud onder-15 zocht men door echografie op zwangerschap en men zocht honden uit die 25 tot 40 dagen drachtig waren. Deze kregen subcutaan de te onderzoeken stof in oplossing in een dosis van 5 mg/kg, en men diende met een tussenpoos van 24 uur twee injecties toe. Drie tot tien dagen na de laatste injectie voerde men 20 nogeens echografie uit.
Het produkt A van voorbeeld 6 vond men 3 dagen na de injectie 66 % abortus; 10 dagen na de injectie was bij alle honden abortus opgetreden.
Aborterende werking bij het konijn 25 Konijnen kregen 10 dagen nadat ze gedekt waren subcutaan een oplossing van de proefstof in doses van 4 mg/kg en 5 mg/kg. Tien dagen na die behandeling werden de dieren gedood en bij autopsie keek men naar het aantal abortussen.
Bij alle dieren die produkt A van voorbeeld 6 kregen vond 30 men een volledige abortus, zowel bij de dosis van 4 mg/kg als bij de dosis van 5 mg/kg.
8803 196 Γ
Claims (11)
1. Verbindingen volgens formule 1, waarin R’ een propyl-groep, een propenyl-groep, een joodethenyl- 5 groep, een joodethynyl-groep of een groep -C=C-CH2Hal^ voor stelt, waarbij Hal^ voor een chloor-, fluor- of broomatoom staat, alsmede hun additiezouten met anorganische of organische zuren.
2. Ieder der verbindingen volgens formule 1 10 en volgens conclusie 1 met de volgende namen: 17a-(3-chloor-l-propynyl)-lH3-/~4-(dimethylamino)fenyl 7—178— hydroxyoestra-4,9-dien-3-on, 113-/"" 4-(dimethylamino)fenyl __/-17a-(3-fluor-l-propynyl)-173-hydroxyoestra-4,9-dien-3-on, 15 113-^" 4-(dimethylamino)fenyl J-Π 3-hydroxy-21-j ood-19-nor- 17a- pregna-4,7-dien-20-yn-3-on, (E)-113-/”4-(dimethylamino)fenyl_/-173-hydroxy-21-j ood-19-nor-17a-pregna-4,9,20-trien-3-on, (Z)-113-/~4-(dimethylamino)fenyl_/-173-hydroxy-21-jood-19-nor-20 17a-pregna-4,9,20-trien-3-on, 113-/”4-(dimethylamino) fenyl_/-173-hydroxy-17a-/""(Z)-l-prope-nylJoestra-4,9-dien-3-on, 113-/”4-(dimethylamino)fenyl 7-173-hydroxy-17a-propyloestra- 4,9-dien-3-on en 25 17a-(3-broom-l-propynyl)-113-/'"4-(dimethylamino)fenyl /-173- hydroxyoestra-4,9-dien-3-on, alsmede hun additiezouten met anorganische of organische zuren.
3. 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-(3-fluor-1- 30 propynyl)-173-hydroxyoestra-4,9-dienon-3.
4. (Z)-113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-21-j ood-19-nor-17a-pregna-4,9,20-trienon-3.
5. 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-((Z)-1-propenyl)oestra-4,9-dienon-3.
6. Als geneesmiddelen de farmaceutisch aan vaardbare verbindingen volgens formule 1 zoals gedefinieerd in een der conclusies 1 t/m 5.
7. Als veterinaire geneesmiddelen de farmaceutisch aanvaardbare verbindingen volgens formule 1 zoals gedefinieerd in een der conclusies 1 t/m 4. 8605196. -15
- 8« Ais veterinair geneesmiddel het 116-(4-di-methylaminofenyl)-17 β-hydroxy-17 a-((Z)-1-propenyl)oestra- 4,9-dienon-3.
9. Farmaceutische preparaten die als werk- 5 zaam bestanddeel ten minste ëén in conclusie 6 gedefinieerd geneesmiddel bevatten.
10. Farmaceutische preparaten voor veterinair gebruik, die als werkzaam bestanddeel ten minste één in conclusie 7 of 8 gedefinieerd geneesmiddel bevatten.
11. Werkwijze voor de bereiding van verbin dingen volgens formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, gekenmerkt door dat men a) voor het bereiden van verbindingen volgens formule 2, waarin Hal^ een broom-, chloor- of fluoratoom voorstelt, 15 een bromerings- of chloreringsmiddel zoals trifenylfos- fine met tetrabroom- of tetrachloorkoolstof in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals tetrahydröfuran of methy-leenchloride laat reageren met een verbinding volgens formule 3, waardoor men de verbinding volgens formule 2 20 verkrijgt waarin Hal^ een broom- of chlooratoom voorstelt, waarna men op dat laatste desgewenst een reagens laat inwerken dat broom of chloor tegen fluor uitwisselt, zoals cesiumfluoride of kaliumfluoride in aanwezigheid van de 18-kroonether-6 in acetonitril, 25 b) voor het bereiden van verbindingen volgens formule 4, waarin de dubbele binding de E- of Z-configuratie heeft, op een verbinding volgens formule 5, waarin K een beschermde keto-groep, bijvoorbeeld een ethyleendioxy-groep voorstelt, een reductiemiddel zoals tributyltinhydride laat 30 inwerken, hetzij onder radicaal-omstandigheden bijvoor beeld bij aanwezigheid van azoisobutyronitril, waardoor men een E-dubbele binding krijgt, hetzij in een polair aprotisch oplosmiddel zoals hexamethylfosfortriamide waardoor men een Z-dubbele binding krijgt, en men er daarna 35 een joderingsmiddel zoals N-joodsuccinimide op laat in werken waardoor men, na verwijdering van de beschermende groep, een verbinding volgens formule 4 verkrijgt waarin de dubbele binding de E- of Z-configuratie heeft, c) voor het bereiden van de verbinding volgens formule 6, 40 men op de verbinding volgens formule 7 in aanwezigheid van 8803196/ -16 - i een zilver-zout zoals zilvercarbonaat of -nitraat een joderingsmiddel zoals N-joodsuccinimide laat inwerken, waardoor men de verbinding volgens formule 6 verkrijgt, d) voor het bereiden van de verbindingen volgens formule 8, 5 waarin de stippellijn de aanwezigheid van een enkelvoudige binding of een Z-dubbele binding tussen de koolstofatomen aangeeft, op de verbinding volgens formule 9 waterstof laat inwerken in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium-op-bariumsulfaat die gedeeltelijk vergiftigd is 10 door een amine zoals pyridine of triethylamine, waardoor men als hoofdprodukt de verbinding volgens formule 8 verkrijgt waarin de stippellijn de aanwezigheid van een tweede binding (Z) aangeeft en als bijprodukt de verbinding volgens formule 8 waarin de stippellijn de aanwezigheid van 15 een enkelvoudige binding aangeeft. -o-o-o-o-o-o- 68031967
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8718376A FR2625505B2 (fr) | 1981-01-09 | 1987-12-30 | Nouveaux derives steroides substitues en 11beta leur procede de preparation et leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8718376 | 1987-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8803196A true NL8803196A (nl) | 1989-07-17 |
Family
ID=9358447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8803196A NL8803196A (nl) | 1987-12-30 | 1988-12-29 | Nieuwe op 17alfa gesubstitueerde 17beta-hydroxy-19-norsteroiden, werkwijze voor de bereiding daarvan, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006518A (nl) |
| JP (1) | JP2785023B2 (nl) |
| AT (1) | AT396787B (nl) |
| BE (1) | BE1004905A4 (nl) |
| CA (1) | CA1303025C (nl) |
| CH (1) | CH676852A5 (nl) |
| DE (1) | DE3844408C2 (nl) |
| ES (1) | ES2012197A6 (nl) |
| GB (1) | GB2213484B (nl) |
| GR (1) | GR880100868A (nl) |
| IT (1) | IT1235358B (nl) |
| LU (1) | LU87417A1 (nl) |
| NL (1) | NL8803196A (nl) |
| SE (1) | SE503267C2 (nl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| EP0496520A1 (en) * | 1991-01-22 | 1992-07-29 | Merck & Co. Inc. | Novel bone acting agents |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| JP3862295B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2006-12-27 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤 |
| EP0683172B1 (en) * | 1994-05-19 | 1997-08-13 | Akzo Nobel N.V. | 11,21-Bisphenyl-19-norpregnane derivatives |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| JP2001301596A (ja) | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Sumitomo Denko Brake Systems Kk | 車両用液圧ブレーキシステムの制御方法 |
| EP2057182A2 (en) * | 2007-05-01 | 2009-05-13 | Sicor, Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| US11103514B2 (en) | 2010-05-26 | 2021-08-31 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| JP6821582B2 (ja) | 2015-03-02 | 2021-01-27 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ａｃｔｈ分泌腫瘍を処置するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよびソマトスタチンアナログの使用 |
| EP3277281B1 (en) | 2015-03-30 | 2022-01-05 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency |
| WO2017027851A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Corcept Therapeutics, Inc. | Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome |
| CN108699102A (zh) * | 2015-12-23 | 2018-10-23 | 欧瑞克制药公司 | 糖皮质激素受体抑制剂 |
| US11110103B2 (en) | 2015-12-23 | 2021-09-07 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| JP6995757B2 (ja) | 2015-12-23 | 2022-01-17 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| WO2017127448A1 (en) | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| EP3523315B1 (en) | 2016-10-07 | 2021-03-24 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitor of glucocorticoid receptor |
| AU2018244928B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-10-19 | Corcept Therapeutics, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| US11213526B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-01-04 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| EP4263807A2 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP0110434B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-10-29 | Roussel-Uclaf | Nouveaux produits intermédiaires stéroides substitués en 11-beta et procédé de préparation de ces produits |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2549067B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-12-27 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| ES533260A0 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2566779B2 (fr) * | 1984-06-29 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3619413C2 (de) * | 1986-06-10 | 2000-04-06 | Schering Ag | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
-
1988
- 1988-12-28 BE BE8801441A patent/BE1004905A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 JP JP63329538A patent/JP2785023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 GR GR880100868A patent/GR880100868A/el unknown
- 1988-12-29 CA CA000587227A patent/CA1303025C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-29 AT AT0318788A patent/AT396787B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 ES ES8804011A patent/ES2012197A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 CH CH4860/88A patent/CH676852A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 SE SE8804692A patent/SE503267C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 IT IT8848730A patent/IT1235358B/it active
- 1988-12-29 LU LU87417A patent/LU87417A1/fr unknown
- 1988-12-29 NL NL8803196A patent/NL8803196A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 DE DE3844408A patent/DE3844408C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 US US07/292,475 patent/US5006518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 GB GB8830380A patent/GB2213484B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8804692D0 (sv) | 1988-12-29 |
| AT396787B (de) | 1993-11-25 |
| DE3844408C2 (de) | 2001-07-26 |
| GB2213484B (en) | 1991-10-09 |
| JP2785023B2 (ja) | 1998-08-13 |
| GR880100868A (el) | 1994-03-31 |
| JPH01213296A (ja) | 1989-08-28 |
| IT1235358B (it) | 1992-06-30 |
| SE503267C2 (sv) | 1996-04-29 |
| IT8848730A0 (it) | 1988-12-29 |
| ATA318788A (de) | 1993-04-15 |
| US5006518A (en) | 1991-04-09 |
| BE1004905A4 (fr) | 1993-02-23 |
| CA1303025C (fr) | 1992-06-09 |
| CH676852A5 (nl) | 1991-03-15 |
| SE8804692L (sv) | 1989-07-01 |
| DE3844408A1 (de) | 1989-07-13 |
| GB2213484A (en) | 1989-08-16 |
| GB8830380D0 (en) | 1989-03-01 |
| ES2012197A6 (es) | 1990-03-01 |
| LU87417A1 (fr) | 1989-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8803196A (nl) | Nieuwe op 17alfa gesubstitueerde 17beta-hydroxy-19-norsteroiden, werkwijze voor de bereiding daarvan, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| DK175760B1 (da) | 11beta-substituerede progesteronanaloger | |
| KR930005993B1 (ko) | 위치 10에 치환된 스테로이드의 제조방법 | |
| US3239417A (en) | Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis | |
| AU699701B2 (en) | Estra-1,3,5(10)-triene derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CZ278094A3 (en) | Competitive progesteron antagonist and use thereo competitive progesteron antagonist and use thereof f | |
| DE3878198T2 (de) | 11-arylsteroid-derivate. | |
| DE4332284A1 (de) | Neue 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DK145610B (da) | 3-oximer af 17alfa-ethynyl-19-nortestosteronestere til anvendelse til undertrykkelse af fertilitet | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| JP2007210994A (ja) | ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用 | |
| CA2384184C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
| JP4392066B2 (ja) | 避妊活性及び抗骨粗鬆症活性を有するステロイド化合物 | |
| JPS6355488B2 (nl) | ||
| JP2001507010A (ja) | １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| DE60026608T2 (de) | 3-methylen steroid derivate zur behandlung von autoimmunerkrankungen | |
| US5866559A (en) | 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE1951990C3 (de) | 3-Cyciopentyloxy-13-äthyl-17alphaäthinylgona-3,5-dien-17beta-ol und dessen Acylderivate | |
| JPS6249280B2 (nl) | ||
| DE3644358A1 (de) | 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| AT272535B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Fluormethyl-3-oxo-4,6-dien-steroiden der Pregnanreihe | |
| DE1793422C3 (de) | 4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als Ausgangsverbindungen | |
| FR2625505A2 (fr) | Nouveaux derives steroides substitues en 11beta leur procede de preparation et leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO2007062876A1 (de) | Prodrugs er-beta-selektiver substanzen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| CA2631364A1 (en) | 11.beta.-benzaldoxime derivatives of d-homooestra-4,9-dien-3-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOECHST ROUSSEL VET S.A. |
|
| BV | The patent application has lapsed |