AT272535B

AT272535B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Fluormethyl-3-oxo-4,6-dien-steroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: AT272535B
Application number: AT1144165A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1964-12-21
Filing date: 1965-12-20
Publication date: 1969-07-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   6-Fluonnethyl-3-oxo-4, 6-dien-steroiden   der Pregnanreihe 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Fluormethyl-3-oxo-4,6-dien- - steroide, welche eine Struktur der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R = H oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'=CH2,CH3, ein Halogenatom, =    CH'CH , =   CHX oder CHX bedeuten, wobei X ein Halogenatom ist, und worin die strichlierte Linie andeutet, dass zwischen den betreffenden Ringatomen des Ringes C eine Doppelbindung vorliegen kann ;

   oder der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R = H, OH, eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, X = H, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 eine Alkyl- oder Arylgruppe und Z = eine Alkyl- oder Arylgruppe oder X und Z zusammen eine Alkylenkette bedeuten, aufweisen. 



   Viele der erfindungsgemäss erhältlichen 6-Fluormethyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. Die Derivate des   17ct-Acy1oxypregnan-20-ons,   die gemäss der Erfindung erhältlich sind, können Antitumor-, progestative, ovulationshemmende und gonadotropinhemmende Eigenschaften aufweisen. Zusammen mit einem Östrogen, z. B. einem solchen wie Äthinylöstradiol, 
 EMI2.1 
 ct-Chloräthíny1-fluorvinylöstradiol und seine   3-Methyl-und 3, 17-Dimethyläther,   sind die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen und   insbesondere 17&alpha;-Acetoxy-16-fluormethyl-16-methylen-pregna-4,6-dien-3,   20-on als oral verabreichbare konzeptionsverhindernde Mittel und als Antitumormittel von   Wert.

   Ausser-   dem sind die neuen Verbindungen auf dem Veterinärssektor zur Synchronisation des Oestrus und zur Hemmung der Ovulation von Wert. Solche Ansätze können als Pillen, Tabletten oder andere pharmazeutische Standardpräparate entweder nach den üblichen 20 Tage/Monat Verabfolgungsweisen oder in aufeinanderfolgender bzw.   abschnittsweiser oder laufender Verabfolgung   gegeben werden. Die progestativ aktiven   17&alpha;-Acyloxypregnan-20-on-derivate sind   bei verschiedenen gynäkologischen Störungen von Wert, wie z.

   B. bei Dysmenorrhoe, Endometriosis, Endometrialkarzinom, nicht-funktioneller Uterusblutung, prämenstruellem Spannungssyndrom, Verzögerung der normalen Menstruation, primärer und sekundärer Amenorrhoe, Subfertilität und Lactationshemmung, und können für diese Zwecke in pharmazeutischen Standardansätzen verabfolgt werden. Die Derivate des   16a, 17cx-Isopropylidendioxy-   pregnan-20-ons und Analoga desselben, die erfindungsgemäss zugänglich sind, können gleichfalls progestative Aktivität, entzündungshemmende Aktivität und antiendotoxische Eigenschaften zeigen. 



   Erfindungsgemäss werden folgende neue Verbindungen zugänglich :
17a-Acetoxy-6-fluormethyl-16-methylenpregna-4,   6-dien-3, 20-dion,   das progestative, antiendotoxische und   Antiovulationseigenschaften   hat ;   6-fluormethyl- &alpha;-isopropylidendioxypregna-4,6-dien-3,20-dion, das entzündungshemmen-   de Eigenschaften zeigt. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von neuen   6-Fluormethyl-3-oxo-4, 6-dien-ste-   roiden der Pregnanreihe mit den obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib besteht in seinem Wesen darin, dass man ein den Formeln Ia oder Ib entsprechendes 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4,6-dien-steroid mit 2-   - Chlor-1, 1, 2-trifluortriäthylamin   oder Schwefeltetrafluorid zum entsprechenden 6-Fluormethyl-3-oxo- - 4, 6-dien-steroid fluoriert. 



     Nach einer bevorzugten Ausführungsform   der Erfindung wird das 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4,6-dien- - steroid in einem geeigneten trockenen organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid oder Chloroform, bei Temperaturen, die vorzugsweise im Bereich von 0 bis   250C   liegen, mit nicht weniger als 1 Molanteil 2-Chlor- -1,1,2-trifluortriäthylamin behandelt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen rasch. Man kann sie 30 min oder länger andauern lassen, worauf das Produkt durch an sich bekannte Verfahrensmethoden isoliert und durch Kristallisation oder durch Chromatographieren und anschliessende Kristallisation gereinigt wird. 



   Die beim Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können durch Dehydrierung, beispielsweise mittels 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon in wässerigem 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
5-dien-steroiden hergestellt5 min bei OOC wird die Mischung 20 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit 150 ml Chloroform versetzt und die Lösung allmählich mit verdünnter Salzsäure, verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel entfernt und die verbleibenden Feststoffe werden viermal mit kleinen Mengen Äther ausgelaugt.

   Der unlösliche Anteil wird 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
3, 20-dion in Form von kurzen Nadeln mit dem F. 2340C (Zers), [a]1 g   6-Hydroxymethyl-16a,   17ct-isopropylidendioxypregna-4, 6-dien-3,20-dion wird in 3 ml trokkenem Dichlormethan bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 2 g 2-Chlor-l,   l,   2-trifluortriäthylamin innerhalb von 2 min versetzt und die Mischung wird 1 h stehengelassen. Das Produkt wird mit Dichlormethan isoliert, über 40 g Silicagel chromatographiert und das erhaltene Material wird mit Benzol- Äthergemischen (9   : 1   bis 4   : l) eluiert ;   nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 6-Fluormethyl- 
 EMI3.4 
   16a, 17ct-isopropylidendioxypregna-4, 6-dien-3, 20-dion, PATENTANSPRÜCHE :    
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Fluormethyl-3-oxo-4,6-dien-steroiden der Pregnanreihe mit der allgemeinen Formel 
 EMI3.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin R = H oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'= CH ,CH, ein Halogenatom, = CH'CH, = CHX oder CH X bedeuten, wobei X ein Halogenatom ist und worin die strichlierte Linie andeutet, dass zwischen den betreffenden Ringatomen des Ringes C eine Doppelbindung vorliegen kann ; oder der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R = H, OH, eine Alkanoyloxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, X = H, eine Alkyl-oder Arylgruppe und Z = : :

eine Alkyl- oder Arylgruppe oder X und Z zusammen eine Alkylenkette bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein den Formeln la oder Ib entsprechendes 6-Hydroxymethyl-3-oxo-4,6-dien-steroid mit 2-Chlor-1, 1, 2-trifluortriäthylamin oder Schwefeltetrafluorid zum entsprechenden 6-Fluormethyl-3-oxo-4,6-dien-steroid fluoriert. EMI4.2 zwischen 0 und 250C mit nicht weniger als einem Molanteil 2-Chlor-1, 1, 2-trifluortriäthylamin behandelt.