Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Gruppierung I, insbesondere von 17a-Buta-1',3'-diinyl-17p-hydroxy-(17p- alkoxy)-steroiden, in welchen das endständige Wasserstoffatom der Butadiinylgruppe durch eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylgruppe ersetzt ist.
In der schweizer. Patentschrift Nr. 481 078 ist ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 1 7a- Alka- 1',3'-diinyl- 17ss-hydroxy- (alkoxy)-steroiden be- schrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechenden 17a-Buta-1',3'-diinyl-steroide umfasst, und im schweizer. Patent Nr. 498 818 ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1',3'-diinyl-17ss hydroxy-(17ss-alkoxy)-steroiden, bei welchem Verfahren die Umsetzung der entsprechenden 17-Oxosteroide mit einem Metallderivat des entsprechenden Alka-1,3-diins vorgesehen ist, beschrieben.
17cc-Alka-1',3'-diinyl-17B-hydroxy- (17ss-alkoxy)-steroide und die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen sind auf Grund ihrer starken Hormonund Antihormoneigenschaften von Wert, einschliesslich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften.
Ausserdem haben einige von ihnen eine Wirkung auf den Zervikalschleim. Die Verbindungen sind in Präparaten wertvoll, die für die Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems verwendet werden, sowie für die Begrenzung oder Erhöhung von Fruchtbarkeit sowohl auf dem Veterinärals auch auf dem Humansektor. Einige der Verbindungen können lipotrope Eigenschaften, oder Wirkungen auf das Reticuloendothel-System aufweisen, wodurch sie für die Anwendung auf Gebieten, wie z. B. die Behandlung von Zirkulationsstörungen und die Erhöhung der Widerstandskraft gegen Infektionen, wertvoll sind. Die Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons oder anderen Standardpräparaten der Pharmazie oder Veterinärmedizin verabfolgt werden.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, gewisse neue substituierte 17a-Buta- 1',3'-dinyl-17B- hydroxy-(17ss-alkoxy)-steroide zu schaffen, die die Partialformel I aufweisen, worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 17a-Hydroxyalkyl-, 17cr-Alkenyl-, 17a-Alkinyl- und 1 7a-Aryl-buta- 1',3'-diinyl- 17ss-hydroxy-(17ss-alkoxy)-steroids weisen die Partialformel
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auf, worin R' die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können z. B. die folgenden speziellen 17a-Buta-1',3'-diinyl-17ss hydroxy- (1 7p-alkoxy)-steroide hergestellt werden: 17a-(5'-Hydroxy-penta-1',3'-diinyl)-3,17ss- dimethoxy-östra-l ,3,5(10)-trien; 17a-(4'-Phenyl-buta- 1',3'-diinyl)-3,17ss- dimethoxy-östra-l ,3,5(10)-trien, das östrogene
Wirksamkeit bei der Maus zeigt;
17a-Hex-5'-en- 1',3'-diinyl-3-methoxy-östra- 1,3,5(1 0)-trien- 1 7ss-ol, das claudogene
Wirksamkeit bei Ratten zeigt; 1 7a-n-Octa- 1',3'-diinyl-androst-5-en-3, 1 7ss-diol; 17a-Octa-1',3',5'-triinyl-3,17ss-dimethoxy-östra- 1,3,5(1 0)-trien, das claudogene Wirksamkeit bei Ratten zeigt;
; 17α-Hepta-1',3',5'-triinyl-3-methoxy-östra-
1,3,5(10)-trien-17ss-ol, das östrogene
Wirksamkeit bei der Maus zeigt; 17α-Octa-1',3'-diinyl-östra-1,3,5(10)-trien-
3,17ss-diol; 17ss-Hydroxy-6α-methyl-17α-octa-1',3'-diinyl- androst-4-en-3-on; 3-Diäthylaminoäthoxy-17α-octa-1',3'-diinyl- östra-1,3,5-(10)-trien-17ss-ol;
Racemisches 17α-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-
18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol; 17a-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3ss, 1 7ss-diol.
Das neue Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von substituierten 1 7uButa-1',3'-diinyl-17P- hydroxy-(17ss-alkoxy)-steroiden mit der Partialformel I, worin R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Athinylverbindung R"-C -= CH mit einem I(upfer-(I)-salz und einer Bromäthinylverbindung R"'-C CBr behandelt, worin einer der Reste R" und R"' einen 17a-Steroidrest mit der an das Kohlenstoffatom 17 in B-Stellung gebundenen R'O-Gruppe bedeutet und der andere der Reste R" und R"' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl oder Alkenyl gruppe symbolisiert, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkinylgruppe, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Arylgruppe,
die nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome aufweist.
Das Kupfer-(I)-salz ist vorzugsweise Kupfer-(I)chlorid. Die Reaktion, die zur Bildung der gewünschten Buta-1',3'-diinyl-Kette führt, kann wie folgt veranschaulicht werden:
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worin R" und R"' die oben angegebene Bedeutung haben.
Vorteilhafterweise kann das Verfahren gemäss der Erfindung unter Anwendung einer katalytischen Menge von Kupfer-(I)-chlorid ausgeführt werden. Von den beiden Reagenzien R"-C e CH und R"'-C ¯ CBr liegt das Nichtsteroidreagens vorzugsweise in geringem oder mässigem Überschuss vor. Es ist erwünscht, die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Athylamin, auszuführen, um den Halogenwasserstoff zu binden, sowie eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Salzes des Hydroxylamins, um das Kupfer in seiner einwertigen Form zu erhalten. Das Verfahren gemäss der Erfindung kann unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen zwischen -10 und 400 C oder darüber, vorteilhafterweise bei 0 C oder Zimmertemperatur, ausgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen rasch, jedoch werden zweckmässigerweise Zeiten bis zu 2 Stunden angewendet, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Für die Reaktion ist eine umfassende Vielheit von organischen Lösungsmitteln geeignet, vorausgesetzt, dass das Kupfer-(I)-salz der Äthinylverbindung (R"-C # CH) entsprechend löslich ist, jedoch werden polare Lösungsmittel und insbesondere Gemische, die aus einem Alkohol und etwas Wasser enthaltendem N,N-Dimethylformamid bestehen, bevorzugt.
Sobald die Reaktion beendet ist, kann ein Reagens, beispielsweise Kaliumcyanid, zugesetzt werden, um irgendwelche restliche acetylenische Kupferverbindung zu zerstören, und das Steroidprodukt kann nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Verdünnen des Gemisches mit Wasser und Filtration oder Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther, sowie anschliessende Reinigung durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden.
Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen wird das gewünschte substituierte 17α-Buta-1',3'-diinyl-17ss- hydroxy-(17ss-alkoxy)-steroid in günstigen Ausbeuten erhalten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist rasch und einfach auszuführen, wobei die Handhabung gefährlicher Reagenzien, wie sie bei früheren Verfahren erforderlich waren, wie flüssiges Ammoniak, Alka-1,3diine, 1,4-Dichlor-butin-(2) (ein mächtiges blasenziehendes Mittel) und seiner Homologen, vermieden wird.
Zahlreiche Äthinyl- und Bromäthinylverbindungen stehen bequem zur Verfügung oder können günstig nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so dass das erfindungsgemässe Verfahren insbesondere zur Herstellung einer grossen Zahl substituierter 17a-Buta-1',3'diinyl-steroide geeignet ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine grosse Variation von Standardsubstituenten in Steroiden und von ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D aufweisen.
Im allgemeinen ist es wünschenswert, Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen C1, C" C3, C4, C6 und C12 gegen einen Angriff im Verlaufe der Reaktion zu schützen. Ein solcher Schutz kann beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thiokctal, Enamin oder einen Enoläther und anschliessende Regeneration bewirkt werden. In der Praxis kann es sich jedoch zeigen, dass nur ein vernachlässigbarer Angriff auf die Carbonylgruppe in der kurzen, für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Zeit erfolgt, so dass ein zufriedenstellendes Produkt ohne Schutz der Carbonylgruppe erhalten werden kann.
Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C9, C11, C12, C15, C16 und C17 sind nicht nachteilig und können in gewissen Fällen, insbesondere in Fällen, in welchen die Äthinylgruppe, mit der das erfindungsgemässe Verfahren befasst ist, an den Steroidnucleus gebunden ist, zu einer erhöhten Ausbeute an gewünschtem Produkt führen.
Alkoxygruppen, einschliesslich Diaminoalkoxygruppen, in Stellungen wie C3, C6, C7 und C17, behindern das erfindungsgemässe Verfahren nicht und werden nicht angegtitten.
Alkyl- und Alkenylgruppen, die bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen C1, C" C3, C4, C6, C7 und C16 stören im allgemeinen das erfindungsgemässe Verfahren nicht.
Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche Bindungen in den Stellungen #Ú, #ê, # , #4, #5, #5(10), #6, #7, #8, #8(14), #9, #9(11), #11 und #14, sowie Kombinationen solcher ungesättigter Bindungen einschliesslich aromatischer Ringe A und/oder B, stören im allgemeinen das Verfahren gemäss der Erfindung nicht.
Die neuen Verfahrensprodukte können zu der Androstan-, 1 9-Norandrostan-, Östran-, 18-Methyl östran-, 1 8-Äthyl-östran-, Östratrien-, 1 8-Methyl-östra- trien- oder 18-itthyl-östratrien-Reihe oder Stereoisomeren derselben gehören und können gegebenenfalls un gesättigte Bindungen in den Stellungen #Ú, A2, H3, d4, #5, #5(10), #6, #7, #8, #9, #9(11), #11 oder #14 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen
einschliesslich aromatischer Ringe A und/ oder B; Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C2, C3, C1, C3' C6, C7, C11, C16 und C17 oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; 3-Dialkylaminoalkoxygruppen, in welchen die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können; Alkoxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweisen, in den Stellungen C3 oder C17; Alkyl- oder Alkenylgruppen, die bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweisen, in den Stellungen C1, C2, C4, C, C7 oder C16, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppen in den Stellungen C2, C3, C6, C11 oder C12, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen, enthalten.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann mit beliebigen 1 7a-Äthinyl- oder 17a-Bromäthinyl-steroidverbindungen ausgeführt werden, die eine beliebige bekannte Kombination von Substituenten und ungesättigten Stellen, wie sie oben angegeben sind, aufweisen.
Beispiel 1
3 g Propin in 25 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,2 g Kupfer-(I)chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 5,2 ml 70%igem wässrigem ethylamin unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, worauf man nach 5 Minuten 2,0 g
17a-Brom-äthinyl-3-methoxy-östra 1,3,5(10)-trien-17p-ol in 20 ml N,N-Dimethylformamid zusetzt. Das Gemisch wird 1¸ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 0,4 g Kaliumcyanid in 5 ml Wasser behandelt und in Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und mit Methanol gerührt, wobei der methanolunlösliche Anteil verworfen wird.
Der nach Verdampfen des Methanols verbleibende Rückstand wird durch Chromatographie- ren über 50 g Aluminiumoxyd gereinigt und mit Toluol eluiert, wobei man 17α-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, [α]D29 = -50 (c = 0,998, in Dioxan); R # maxC2H5OH = 279 m,b (e = 2030), 287 m,u (c = 1940); VCacl4 = 3607, 2240, 1609, 1592 cm-1; max = 1253, 1043 cm-1, erhält.
Beispiel 2
0,2 g Propin werden in 10 ml N'N-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung aus 0,05 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml N,N-Dimethylformamid, 6,5 ml Methanol und 1,3 ml 70 einem wässrigem Äthylamin bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, worauf man nach 3 Minuten 0,9 g 17α-Bromäthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra- 1,3,5(10)-trien in 10 ml N,N-Dimethylformamid hinzufügt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei 0 C gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt.
Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt, mit Toluol eluiert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert; man erhält 17α-Penta-1',3'-diinyl-3,17ss- dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien, F. = 112,50 C, [ & D4 = -62 (c = 0,24, in Dioxan); #maxC2H5OH = 220 m,u (e = 8850), 278 m (e = 2040), 286 m (e = 1910), # maxNujol= 2283 cm-1.
Beispiel 3
0,5 g Propargylalkohol werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml N,N-Dimethylformamid und 1,3 ml wässrigem, 70 %igen ethylamin unter Stickstoff bei 0 C zugesetzt, worauf man nach 2 Minuten 1,0 g 17α-Bromäthynil-3,17ss-di- methoxy-östra-1,3,5(10)-trien in 10 ml N,N-Dimethylformamid hinzugibt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei 0 C gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt.
Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt und mit einem Toluol/Äthylacetat-Gemisch eluiert; man erhält 1 7cc-(5'-Hydroxy-penta-1",3¯diinyl)- 3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien, #max = 278 m (e = 2020), 287 m,u (± = 1940); #maxCCl4 = 3596, 2240, 1608 cm-1; v nc,sex = 1255, 1237, 1091, 1042 cm-3.
Die Verbindung zeigt östrogene und claudogene Eigenschaften.
Beispiel 4 (A) 0,5 g Phenylacetylen (T. H. Vaughn, R. R. Vogt und J. A. Nieuwland, J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, S. 2121) werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml N,N-Dimethylformamid und 1,3 ml wässrigem, 70%igem ethylamin unter Stickstoff bei 0 C hinzugegeben, worauf man nach 2 Minuten mit 1,0 g 17α-Bromäthinyl-3,17ss-dimethoxy- östra-1,3,5(10)-trien in 10 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird 2 Minuten bei 0 C gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt.
Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt, mit Toluol eluiert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert; man erhält 17α-(4'-Phenyl-buta-1',3'-diinyl)- 3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien, F. = 1060 C, [α]D26= -80 (c = 0,87, in Dioxan); # maxC2H5OH = 225 m (# = 64 500), 246 m (# = 8920), 259 m (# = 20200), 274 m,c (e = 33 100), 290 m,u (e = 26 700); # infC2H5OH= 221,5 m (# = 43 300), 303 m (# = 2400).
(B) 1,0 g 3,17ss-Dimethoxy-17α-äthinyl-östra- 1,3,5(10)-trien (deutsche Patentschrift Nr. 1 062 698) wird in 10 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 26 ml Methanol, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 5,2 ml 70 %igem wässrigem Athylamin unter Stickstoff bei 0 C zugesetzt, worauf nach 15 Minuten mit 8 g 1 -Brom-2-phenylacetylen (F. Straus, L. Kollek und W. Heyn, Ber., 1930, 63, S. 1868) versetzt wird. Das Gemisch wird bei 0 C 30 Minuten gerührt, mit 0,4 g Kaliumcyanid in 40 ml Wasser behandelt und mit Wasser zur Fällung des Produktes verdünnt.
Der Feststoff wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt; man eluiert mit Toluol und kristallisiert aus wässrigem Methanol um, wobei man 17α-(4'-Phenyl-buta-1',3'-diinyl)-3,17ss- dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien erhält, das mit dem gemäss (A) hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 5
0,5 g Vinylacetylen in 10 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,10 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,18 g Hydroxylaminhydrochlorid, 13 ml Methanol, 20 ml N,N-Dimethylformamid und 2,6 ml 70%igem wässrigem Ethylamin unter Stickstoff bei 0 C zugesetzt, worauf man nach 2 Minuten 2,0 g 17α-Bromäthinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien- 17ss-ol in 20 ml N,N-Dimethylformamid hinzugibt. Die Mischung wird bei 0 C 5 Minuten gerührt, mit 0,2 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser behandelt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen.
Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel reinigt; man eluiert mit einem Toluol/Athylacetat-Gemisch und erhält 17α-Hex-5'-en-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-
1,3,5(10)-trien-17ss-ol, # maxCCl1 = 3626, 2207, 1610 cm-1; #maxCS2 = 1255, 1236,
1402 cm-1, #maxC2H@OH = 252 m (# = 7820), 267 m (# = = 12 300), 283 mit (e = 10 300). Die Verbindung zeigt östrogene und claudogene Eigenschaften.
Beispiel 6
2,0 g 17α-Äthinyl-androst-5-en-3,17ss-diol werden in 30 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 13 ml Methanol, 20 ml
N,N-Dimethylformamid und 2,6 ml wässrigem, 70 %igem ethylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt, worauf nach 15 Minuten mit 1,98 g l-Brom-nhex-l-in in 10 ml N,N-Dimethylformamid versetzt wird.
Das Gemisch wird blau und zur Entfärbung desselben wird weiteres Hydroxylaminhydrochlorid in einer Menge von 1 g zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 13/4 Stunden gerührt, mit 0,2 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser behandelt und in 1 Liter Wasser ge gossen. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünn schichtchromatographie über Silicagel, das mit Silber nitrat imprägniert ist, gereinigt; man eluiert mit Sithyl- acetat und erhält 17α-n-Octa-1',3'-diinyl-androst-5-en-
3,17ss-diol, F. = 181 C, [α]D26 = -144,5 (c = 0,89, in Dioxan); #maxC2H5OH = = 230 mu (e = 348), 242 m (e = 354), 256 miu (e = 213).
Beispiel 7
1,0 g 17α-Äthinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien- 1 7ss-ol wird in 15 ml N,N-Dimethylformamid unter
Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfer-(I)-chlorid,
0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol,
10 ml N,N-Dimethylformamid und 1,3 ml 70%igem wässrigem Ethylamin unter Stickstoff bei Zimmertem peratur zugesetzt, worauf man nach 3 Minuten 1,0 g l-Brom-n-hexin-(1) in 5 ml N,N-Dimethylformamid hinzugibt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur
2 Minuten gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml
Wasser behandelt und in 200 ml Wasser gegossen. Die
Fällung wird abgetrennt und mit Methanol gerührt, wobei der unlösliche Anteil verworfen wird.
Der Rück stand, der beim Eindampfen des Methanols verbleibt, wird durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel und Eluieren mit Toluol/Athylacetat-Gemisch gereinigt; nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 17α-n-Octa-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-
1,3,5(10)-trien-17ss-ol,
F. = 74,5 C, [α]D26 = -40 (c = 1,1, in CHCl3); # maxC2H5OH = 278 m (# = 1990), 287 m (# = 1870); # infC2H5OH = 259 mit (e = 410), 219,5 m (e = 8900).
Die Verbindung zeigt starke östrogene und claudogene
Wirkung.
Beispiel 8 But- 1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3-methoxy östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 17a-Hexa-1',3'diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol erhält; F. = 66-69 C, [α]D30 = -50 (c = 1,32, in Dioxan); # maxC2H5OH = 278 m (e = 2070), 287 m,u (e = 1960); # infC2H5OH = 219 m,b (e = 10000), 258 m,u (e = 634); # maxCCl4 = 3600, 2240, 1609, 1497 cm-1; #maxCS2 = 1256, 1238, 1042 cm-1. Die Verbindung zeigt sehr starke östrogene und claudogene Aktivität.
Beispiel 9 n-Pentin-(l) wird mit 1 7e-Bromäthinyl-3 -methoxy- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 17a-Hepta-1',3' diinyl - 3- methoxy - östra- 1,3,5(10) - trien-17ss-ol erhält; F. = 65,5 C, [a]D = -48,50 (c = 0,67, in Dioxan); #max = 220 m,u (e = 8700), 279 m (E = 1980), 287 m (# = 1890); #inf = 259 m (# = 587); #maxCCl4 = 3610, 2240, 1610, 1497 cm-1; #maxCS2 = 1256, 1044 cm-1.
Die Verbindung zeigt sehr starke östrogene und claudogene Aktivität.
Beispiel 10
But-l-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3,17ss-dimethoxy- östra-1,3,5(10)-trien nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17a-Hexa-1',3'-diinyl 3,17B-dimethoxy- östra- 1,3,5(10)-trien erhält; F. =
80,50 C, [α] D21 = -53 (c = 0,22, in Dioxan); Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 6,23 z (17ss-OCH3), 6,60 (3-OCH3), 9,136 (18 CH1); #maxC2H5OH = 278 mp (e = 2045), 287 mp (e = 1925); #maxCCl1 = 2242, 1609,
1498 cm-1; #maxCS2= 1098 cm-1.
Beispiel 11 n-Pent-l-in wird mit 17a-Bromäthinyl- -3,17ss-di- methoxy-östra-1,3,5(l0)-trien nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17α-n-Hepta-1',3'- diinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien erhält; # maxC2H5OH = 278 m,t (e = 2030), 287 mit (e = 1915); # maxCCl4 = 2243, 1610, 1498 cm-1; #maxCS2 = 1097 cm-1.
Beispiel 12 n-Hex-l-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3,17ss-di methoxy-östra-1,3,5(lO)-trien nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17cr-n-Octa-1',3'- diinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien erhält; # maxC2H5OH = 278 m, (e = 2025), 286,5 m, (# = 1905); # maxCCl4= 2245, 1609, 1498 cm-1; #maxCS2 = 1098 cm-1.
Beispiel 13
3 g Propin werden in 25 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,2 g Kupfer-(I)chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5,2 ml 70%igem wässrigem Äthylamin, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 25 ml Methanol unter Stickstoff zugesetzt und die Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt. Man setzt 2,0 g 17a-Bromäthinyl-3-methoxy östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (vgl. USA-Patentschrift Num mer 3 072 646) in 20 ml N,N-Dimethylformamid hinzu und rührt die Mischung 1 weitere Stunde, worauf man in Wasser giesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über Natrium sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in
75 ml Methanol mit 30 ml 3n Salzsäure bei 600C 15 Minuten lang behandelt.
Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt, mit Toluol eluiert und ergibt nach Umkristallisation aus Äther 17a-Penta-1',3'-diinyl19-norandrost-4-en-17ss-ol-3-on, F. = 1120 C, [a]2D = -94 (c = 1,28, in Dioxan); #maxC2H5OH =- 239 m,u (e = 16 150); #maxCCl4 = 3609, 2242, 1677, 1622 cm-1.
Beispiel 14
But-1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3-methoxy-östra 2,5(10)-dien-17/3-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man 17a-Hexa-1',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol-3- on, F. = 163 C; [α]D26 = -101 (c = 0,6, in Dioxan); # maxC2H5OH = 240 m (e = 17 300), v max = 3605, 2235, 1679, 1620 cm-1; #maxCS2 = 1255, 1048 cm-1. Die Verbindung zeigt starke progestative Aktivität.
Beispiel 15
Pent-l-in wird mit 17α-Bromäthinyl-3-methoxy- östra-2,5(10)-dien-17ss-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigen durch Chromatographieren über Aluminium oxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 17α-n-Hepta-1',3'-diinyl-19-norandrost-4-en- 17ss-ol-3-on, F. = 199,50 C, [α] D26 = -95 (c = 1,0, in Dioxan); CmaHxOH = 240 m (# = 17 100); #maxNujol = 3698, 1677, 1622 cm-1. Die Verbindung zeigt hohe progestative Aktivität.
Beispiel 16 n-Hex-l-in wird mit 17 a-Bromäthinyl-3 -methoxy- östra-2,5(10)-dien-17ss-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 17a-n-Octa- 1',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-
17ss-ol-3-on, F. = 228,5 C, [α]D26 = -81 (c = 1,2, in CHCl3); # maxC2H5OH = 239 m,u (e = 17000).
Beispiel 17
4,0 g Hexa-1,3-diin werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,4 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,75 g Hydroxylaminhydrochlorid, 26 ml Methanol, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 5,2 ml 70%igem wässrigem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 17α-Brömäthinyl-3,17ss-di- methoxy-östra-1,3,5(10)-trien (4,0 g) in 30 ml N,N-Dimethylformamid versetzt und weitere 11/2 Stunden gerührt. Man versetzt mit 0,4 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser und gibt weitere 150 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Petroläther (Siedebereich 60-80 C) gereinigt und ergibt 17α-Octa-1',3',5'-triinyl- 3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien, [a] 2D6 = -88 (c = 0,99, in Dioxan); #maxC2H5OH = 207 m (# = 121 000), 216 my (e = 125 000); 279 m,u (e = 2130), 288 m (# = 2080), 312 m,u (e = 167); #Filmmax = 2180, 1609, 1574, 1498, 1337, 1256, 1238, 1100, 1049 cm-1.
Beispiel 18
Penta-1,3-diin und 17a-Bromäthinyl-3-methoxy östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 zur Umsetzung gebracht und man erhält nach Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, und Eluieren mit Toluol 17α-Hepta-1',3',5'-triinyl-3-methoxy-östra-
1,3,5(10)-trien-17ss-ol, # maxC2H5OH = 277 m (# = 2240), 286 m (# = 2200), 308 m (# - 285); #maxCCl4= 3590, 2210 cm-1; #maxCS2 = 1256, 1236, 1036 cm-1.
Beispiel 19
2,80 g 17α-Äthinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung von 0,20 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 5,2 ml wässrigem, 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei 0 C gegeben. Nach 1 Stunde werden 2,25 g l-Brom-n-hexin-(l) in 20 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 45 Minuten zugegeben. Man gibt weitere 0,10 g Hydroxylamin hinzu, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieses Zeitraumes auftritt. Die Mischung wird 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 0,53 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser behandelt. Man setzt weiteres Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther.
Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther und erhält 17e-Octa-1',3'- diinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol, F. = 2050 C, [α]D25 = -61,50 (c = 0,67, in Dioxan), i ax = 282 m, (# = = 2100), Ainf = 220 m (e = 7830), 259 m,u (e = 617), 287 m (e = 1890).
Beispiel 20
3,07 g 17α-Äthinyl-17ss-hydroxy-6α-methyl-androst- 4-en-3-on (Ackroyd, Adams, Ellis, Petrow und Stuart Webb, J. Chem. Soc., 1957, S. 4099) werden in 60 ml Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 5,2 ml wässrigem, 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei 0 C gegeben. Nach 1¸ Stunden gibt man 2,25 g l-Brom-n-hexin-(l) in 20 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 20 Minuten hinzu. Man versetzt mit weiteren 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieser Zeit auftritt. Die Mischung wird 1¸ Stunden bei 0 C gerührt und mit 0,53 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser behandelt.
Man versetzt mit weiterem Wasser und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan und Äther/Hexan und erhält 17ss-Hydroxy-6α-methyl-17α-octa-1',3'-diinyl- androst-4-en-3-on, F. = 1230 C, [a] 2D5 = 260 (c = 0,79, in Dioxan), # maxCCl4 = 3596, 1674, 1609 cm-1.
Beispiel 21
2,80 g 3-Diäthylaminoäthoxy-17α-äthinyl-östra- 1,3,5(10)-trien-1713-ol (D. D. Evans, D. E. Evans, G. G.S.
Lewis, P. J. Palmer und D. J. Weyell, J. Pharm. Pharmacol., 1964, 16, S. 717) werden in 40 ml N,N-Di methylformamid unter Rühren zu einer Mischung aus 0,14 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,24 g Hydroxylaminhydrochlorid, 17 ml Methanol, 30 ml N,N-Dimethylformamid und 3,8 ml 70,Sigem wässrigem Äthylamin unter Stickstoff bei 0 C hinzugesetzt. Nach 1 Stunde gibt man tropfenweise 1,75 g l-Brom-n-hexin-(l) in 20 ml N,N-Dimethylformamid innerhalb 45 Minuten hinzu.
Weitere 0,1 g Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieses Zeitraumes auftritt. Die Mischung wird 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 0,5 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser und giesst die Mischung in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in wasserfreiem Äther mit einer gesättigten ätherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Man versetzt mit absolutem Äthanol, um das gefällte Öl wieder aufzulösen und lässt die Mischung bei 0 C stehen. Das maleinsaure Salz von 3-Diäthylaminoäthoxy-1 7a-octa-1',3'-diinyl- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol scheidet sich in Form von Nadeln mit dem F. = 77,50 C, [α] D25 = -310 (c = 0,68, in Äthanol) ab.
0,3 g des obigen Salzes werden in 50 ml Äther suspendiert und bei Zimmertemperatur 10 Minuten mit 50 ml in Natronlauge geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zwecks Entfernung des Lösungsmittels behandelt; man erhält amorphes 3 -Diäthylaminoäthoxy- 17a-octa-1',3'-diinyl- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, v mccaxll = 3595, 2240, 1609 cm-1.
Beispiel 22
Herstellung von racemischem 17a(Hexa-1',3'-diinyl)- 3 -methoxy - 18 - methyl - östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol der Formel
EMI6.1
Eine Mischung aus 0,25 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 50 ml Dimethylformamid, 31,5 ml Methanol und 6,5 ml wässrigem, 70 %igem Äthylamin wird unter Stickstoff gerührt und mit einer Lösung von 3,5 g racemischem 17a-Athinyl-3-methoxy- 18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (Chem. Pharm.
Bull., Japan, 1965, 13, S. 1293) in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in Eis gekühlt und innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 2 g l-Brom-butin-(l) (hergestellt durch Umsetzung von Butin-(l) mit wässrigem Kaliumhypobromit) in 40 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt die Mischung innerhalb 1,5 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen und versetzt mit einer Lösung von 0,75 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser. Das gefällte Material wird in Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der zurückbleibende Gummi wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist (12 Platten, 20 X 40X 0,1 cm, Entwickeln in einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1:1), und durch Chromatographieren über eine Säule aus Aluminiumoxyd (Eluieren mit Äther) gereinigt. Das racemische 17a-(Hexa-1',3'-diinyl) 3 - methoxy - 18-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol wird in Form eines blassgelben Gummi erhalten, der fol gende Kennmerkmale zeigt: ACmaHxoH = 278 mll (e = 2100), 286,5 m,u (e = 1900); vmcacxl = 3600, 2210, 1610, 1500 cm-1.
Beispiel 23
1. 2,00 g 17α-Äthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol werden in 60 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,40 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,72 g Hydroxylaminhydrochlorid, 52 ml Methanol, 80 ml N,N-Dimethylformamid und 10,4 ml wässrigem, 70%igem ethylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 1 Stunde versetzt man tropfenweise mit 3,3 g Bromäthinylbenzol [Wilson und Wenzke, J. Amer. Chem. Soc. (1934), 56, S. 2025] in 5 ml N,N-Dimethyiformamid und rührt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man versetzt mit 0,8 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser und gibt dann weitere 100 ml Wasser hinzu. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel gereinigt.
Nach Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation des Produktes aus wässrigem Methanol erhält man 17a - Phenylbutadiinyl - androst - 5-en-3ss,17ss-diol, F. = 2530 C, [α] D29 = -1890 (c = 0,79, in Dioxan), Ämax = 225 m (e = 56346), 234 m (e = 3710), 246 mji (e = 8620), 259 m,u (e = 19 860), 274 m,u (e = 31 630), 291 m,u (± = 26490).
2. 0,51 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat werden zu 1,5 Liter wasserfreiem flüssigem Ammoniak gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss so lange gerührt, bis die Blaufärbung verschwindet. Man versetzt mit 3ss,1 7ss-bis-(Tetrahydro-2-pyranyloxy)
17a-äthinyl-androst-5-en (14,7 g) [S. P. Barton, D. Burn, G. Cooley, B. Ellis und V.
Petrow, J. Chem. Soc. (1959), S. 1957] in 510 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 75 Minuten unter Rückfluss. Dann wird ein langsamer Strom gasförmigen Bromtrifluormethans 2 Stunden in die Mischung eingeleitet. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen und man setzt Ammoniumchlorid und Wasser hinzu, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert wird. Das Steroidprodukt wird in 1,5 Liter Methanol mit 10 ml 4n Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und die Fällung aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Bromäthinyl androst-5-en-3ss,17ss-diol, F. = 2090 C, [α] D25 = -97 (c = 0,96, in Dioxan) erhält.
3,5 ml Äthinylbenzol werden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,33 g Kupfer-(I)-chlorid, 0,59 g Hydr oxylaminhydrochlorid, 42 ml Methanol, 65 ml N,N-Dimethylformamid und 8,5 ml 70 %igem, wässrigem iithyl- amin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt.
Nach 10 Minuten wird die Mischung auf 0 C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 6,34 g 17α-Bromäthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol in 65 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 11/2 Stunden gerührt. Man versetzt mit 0,65 g Kaliumcyanid in 65 ml Wasser und giesst die Mischung in Wasser. Die Fällung wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert und liefert 17a-Phenylbutadi inyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol, das mit der oben beschriebenen Probe identisch ist.
Das Steroid-Ausgangsmaterial, wie es in den Beispielen 1, 5, 7, 8, 9 und 18 verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,07 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflusskühlung gerührt, bis die Blaufärbung beseitigt ist.
Man versetzt mit 1,4 g 17ss-Tetrahydropyranyläther von 17a-aithinyl-3-methoxy-östra- 1,3,5(10)-trien-17ss-ol [Gross, Harrison, Kincl, Farkas, Kraay und Dorfman, Steroids (1964), 4, S. 429] in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Innerhalb von 3 Stunden führt man langsam 20 g Bromtrifluormethan in das Gemisch ein.
Das Ammoniak wird verdampfen gelassen und es werden 5 g Ammoniumchlorid und anschliessend 300 ml Wasser zugesetzt; das Produkt wird mit Äther isoliert.
Die Lösung desselben in 30 ml Äthanol, 3 ml Wasser und 5 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt, das nach Wasserzugabe und Extraktion mit Ather erhalten wird, wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Bromäthinyl 3-methoxy-östra- 1,3,5(1 0)4rien-1 7ss-ol. F. = 168 bis 1700 C, [a]D = -150 (in Dioxan) erhält.
Das Steroid-Ausgangsmaterial, wie es in den Beispielen 2, 3, 4, 10, 11, 12 und 17 verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,05 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfluss gerührt, bis die Blaufärbung beseitigt ist. Man versetzt mit 1,0 g 17a-l2ithinyl-3,17ss-dimethoxy-östra- 1,3,5(10)-trien (vgl. deutsche Patentschrift Nummer 1 062698) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 21/2 Stunden unter Rückfluss. Man führt langsam 14 g Bromtrifluormethan ein, während die Mischung weitere 21/2 Stunden gerührt wird. Das Ammoniak lässt man verdampfen und versetzt mit 3 g Ammoniumchlorid und anschliessend mit 200 ml Wasser.
Das gefällte Steroidprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Bromäthinyl-3,17ss-di- methoxy-östra-1,3,5(10)-trien, F. = 131 bis 1320 C, [a]D = -340 (in Chloroform) erhält.