DE1299635B - In 3-Stellung unsubstituierte ª€ -19-nor-Androstene und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
In 3-Stellung unsubstituierte ª€ -19-nor-Androstene und ein Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE1299635B DE1299635B DEN24813A DEN0024813A DE1299635B DE 1299635 B DE1299635 B DE 1299635B DE N24813 A DEN24813 A DE N24813A DE N0024813 A DEN0024813 A DE N0024813A DE 1299635 B DE1299635 B DE 1299635B
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Description
Gegenstand der Erfindung sind in 3-Stellung unsubstituierte
/15-19-nor-Androstene der allgemeinen
Formel
worin R1 OH oder eine 0-Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom
oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen
oder R1 und R2 zusammen eine Ketogruppe darstellen,
sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise aus einer entsprechenden 3-Halogen- oder 3-org.-Sulfonyloxyverbindung den Substituenten
in 3-Stellung durch Reaktion eliminiert und danach gegebenenfalls das so erhaltene ,15-17/J-Hydroxysteroid
verestert oder oxydiert und das erhaltene . 15-17-Keton mit einem Metallderivat eines gesättigten
den. Die Oxydation findet in an sich bekannter Weise, z. B. nach Oppenauer oder mit Chromtrioxyd,
statt.
Die Alkylierung in 17-Stellung kann durch Zugabe
eines Metallderivates eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes zu der 17-Ketoverbindung
durchgeführt werden. Das Metallderivat kann ein Magnesiumhalogenid, z. B. das Magnesiumbromid
des entsprechenden Kohlenwasserstoffs, sein.
ίο Eine besondere Ausführungsform der Alkylierung
zur Herstellung entsprechend der 17/i-Hydroxy-l 7«-alkinylverbindungen
erfolgt, indem man das 17-Ketosteroid mit einem 3fach ungesättigten Kohlenwasserstoff
in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer Alkaliverbindung, wie einem Alkaliamid oder -alkoholat,
umsetzt oder indem man eine Metallverbindung eines 3 fach ungesättigten Kohlenwasserstoffs,
wie eine Alkali- oder eine Erdalkaliverbindung, zu der 17-Ketoverbindung zugibt.
Die Alkylierung kann auch erfolgen, indem man zuerst das 17-Ketosteroid durch Addition in eine
17/J-Hydroxy-17u-alkinylverbindung umwandelt, die
dann anschlie(3end durch Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel oder
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffs umsetzt und 25 Pd-BaSO4, in die entsprechende 17-Alkenyl-oderl7-Al-
das erhaltene, in 17a-Stellung entsprechend substituierte
. l5-17/i-Hydroxysteroid verestert bzw. ein
etwa erhaltenes ,l5-17ß-Hydroxy-17a-alkinyl-19-norandrosten
katalytisch hydriert bzw. das etwa erhaltene .l5-17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten zu
dem entsprechenden 17a-Propinylderivat methyliert. Zur Herstellung einer 3-Halogen-Ausgangsverbindung
wird die 3-ständige Hydroxylgruppe eines entsprechenden 3-Hydroxysteroids durch ein Halogenatom
ersetzt, z. B. durch Behandeln mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid oder Thionylbromid. Vorzugsweise wird
das 3-Hydroxysteroid unter Verwendung von Thionylkylverbindung übergeführt wird. Dieser Weg ist
meistens vorteilhafter als die direkte Addition, da die Additionsreaktion mit einem Metallderivat eines
3 fach ungesättigten Kohlenwasserstoffs in den meisten Fällen eine bessere Ausbeute ergibt als die Addition
mit einem Alkan- oder Alken-Metallderivat.
Erfindungsgemäß können also Produkte erhalten werden, bei denen sich in 17-Stellung als Kohlenwasserstoffrest
ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B.
ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-, Propinyl-,
Propargyl- oder Butinylrest, befindet.
Die erhaltenen, gegebenenfalls in 17a-Stellung ent-
chlorid in die entsprechende 3-Chlorverbindung um- 40 sprechend substituierten 17/i-Hydroxyverbindungen
gewandelt. können in an sich bekannter Weise verestert werden.
Zur Herstellung einer S-org.-Sulfonyloxy-Ausgangs- Zur Veresterung können anorganische Säuren, wie
verbindung wird ein entsprechendes 3-Hydroxysteroid Phosphorsäuren, oder organische Carbonsäuren mit
mit einer organischen Sulfonsäure oder einem funktio- 1 bis 30 Kohlenstoffatomen angewandt werden. Beinellen
Derivat davon umgesetzt, üblicherweise wird 45 spiele hierfür sind Essigsäure, Capronsäure, Caprin-
ein org.-Sulfonsäurehalogenid verwendet. Als organische Sulfonsäuren können aliphatische, aromatische,
oder araliphatische Säuren verwendet werden, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Nitrobenzolsulfonsäuren, p-Chlorsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder p-Nitrotoluolsulfonsäure.
Die Reduktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Behandeln des 3-Halogen-Ausgangssteroids
mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder von flüssigem Ammoniak
oder auch mit einem Alkalimetall und einem Alkohol, z. B. mit Natrium und Äthanol, vorzugsweise mittels
Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, durchgeführt.
Die 3-ständige Sulfonyloxygruppe des Ausgangs- r>o steroids kann ebenfalls reduktiv abgespalten werden.
Dies wird bewirkt, indem man das Steroid ζ. Β. mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak
oder einem primären Amin umsetzt. Bevorzugt wird hierbei ein Alkalialuminiumhydrid, wie
Lithiumaluminiumhydrid.
Das so erhaltene ,15-17-Hydroxysteroid kann zu
der entsprechenden 17-Ketoverbindung oxydiert wersäure,
Laurinsäure, Behensäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure,
Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die neuen, erfindungsgemäß erhaltenen Verbindüngen sind anabol bzw. progestativ, geschlechtsdrüsensekretionshemmend
und oestrogen wirksam.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 5 ml Thionylchlorid zu. einer Lösung von 4 g
I5-3a, 17/i-Dihydroxy-19-nor-androsten-17-benzoat
in 20 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten
wird. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei Benzol Petroläther (1 :1) als Eluat verwendet
wird. Man erhält l5-3-Chlor-i7/i-benzoyloxy-19-norandrosten.
Erfindungsgemäß werden 2,24 g dieser Substanz in 60 ml absolutem Äther gelöst und anschließend
zu einer Lösung von 2 g Lithium in 60 ml Äthylamin
bei 00C gegeben. Die Mischung wird 15 Stunden
bei 0° C gerührt, wonach 20 ml absolutes Äthanol zugegeben werden. Dann wird die Mischung auf Eis
gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, anschließend mit Wasser, verdünnter
Säure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet
und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, und man erhält
1,4 g l5-17/i-Hydroxy-19-nor-androsten mit einem
Schmelzpunkt von 116 bis 117° C; [a]o = +4°
(Chloroform).
Das gleiche Ergebnis erhält man, wenn ein anderer 17-Ester, wie das 17-Acetat oder 17-Phenylpropionat,
als Ausgangsmaterial verwendet wird.
5 ml 8n-Jones-Reagenz werden zu einer Lösung
von 4,44 g l5-17-Hydroxy-19-nor-androsten in 450 ml
Aceton bei 00C gegeben. Nach lOminutigem Stehenlassen
wird Wasser zu der Mischung zugegeben, wonach diese mit Chloroform extrahiert wird. Der
Extrakt wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält . I5-17-Keto-19-nor-androsten. Schmelzpunkt
66 bis 69" C; [«]„ = +79° (Chloroform).
Acetylengas läßt man durch eine Lösung von 3,2 g Kalium in 50 ml Benzol und 14 ml Isopropanol
durchperlen, bis die Lösung gesättigt ist. Danach wird eine Lösung von 5 g 15-17-Keto-19-nor-androsten
in 25 ml Benzol und 25 ml Äther tropfenweise zugegeben, wonach Acetylengas weitere 4 Stunden
durchgeleitet wird. Die Mischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, danach auf 5" C abkühlen
gelassen, mit einer Lösung von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 23 ml Wasser verdünnt und
in Eiswasser eingegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Äther extrahiert; der Extrakt wird abgetrennt,
gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft; der Rückstand wird
aus Methanol umkristallisiert und . l'-n/i-Hydroxyna-äthinyl-^-nor-androsten
erhalten; Schmelzpunkt 129 bis 131"C; [«]„ = -83° (Chloroform; c = 1,0).
3 g dieser Verbindung werden in 15 ml Dioxan gelöst, wonach 6 ml Essigsäureanhydrid und einige
Tropfen Dinitrobenzolsulfonsäure zugegeben werden. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur
werden 15g Eis und 15 ml Pyridin zugesetzt und
eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser eingegossen, wonach der gebildete Niederschlag
abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 2,9 g ls-17/i-Acetoxy-17a-äthinyl-19-nor-androsten
mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78° C.
2 g l5-17/y-Hydroxy-17rt-äthinyl-19-nor-androsten,
entsprechend Beispiel 1 erhalten, werden in 60 ml Äthylacetat gelöst, wonach 200 mg 5%iges
Pd-BaSO4 in 6 ml Äthylacetat zugegeben werden. Dann läßt man Wasserstoff durch die Mischung
durchperlen, bis 2 Mol FI2 aufgenommen worden sind. Danach wird die Hydrierung abgebrochen, die
Lösung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand (1,9 g) wird aus Äthanol umkristallisiert
und das Is -1 Ifi - Hydroxy -17α - äthinyl-19-nor-androsten
erhalten, Schmelzpunkt 115 bis 1201C; [«]„ = -24" (Chloroform).
Ist die Hydrierung nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff beendet, so erhält man l5-17/f-Hydroxy-17«-vinyl-19-nor-andrbsten.
Schmelzpunkt 120 bis 1210C; [α]D = -27° (Chloroform).
B e i s ρ i e 1 3
3 g l5-3^-Chlor-17/i-hydroxy-19-nor-androsten
werden in 60 ml Amylalkohol gelöst, wonach unter Sieden 6 g Natrium im Laufe' von 7 Stunden in
ίο kleinen Stücken zugegeben, werden. Danach wird
die Mischung 1 1J2 Stunden am Rückfluß gehalten
und entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet. Man erhält das
. I5 - 17β - Hydroxy -19- nor - androsten mit einem
Schmelzpunkt von 117 bis 119°C; [«]„ = +3°.
3 g l5-3/i-Chlor-17/i-hydroxy-19-nor-androsten
werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, wonach eine Lösung von 1,5 g Lithium in 100 ml flüssigem
Ammoniak tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und danach 15 ml
absolutes Äthanol zugegeben. Das Ammoniak wird verdampft und die Mischung nach Zugabe von
Wasser mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt und entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrensweise aufgearbeitet. Man erhält 2,4 g . I5-17/i-Hydroxy-19-nor-androsten mit
einem Schmelzpunkt von 119 bis 1200C; [«]„ = - 1.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3,9 g . I5-3/i-Chlor- llß-hydroxy- 19-androsten in
390 ml Aceton gelöst und auf 0"C abgekühlt. Danach werden 2,5 ml Sn-Jones-Reagenz zugegeben, wonach
die Mischung, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiter aufgearbeitet wird. Man erhält das l5-3//-Chlor-17-keto-10-nor-androsten
mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C; [a]„ = +81°.
5 ml Methyljodid werden tropfenweise zu einer Mischung von 1,1 g Magnesiumspäne und 25 ml
absolutem Äther zugegeben, wonach die Mischung 30 Minuten am Rückfluß gehalten wird. Danach
wird eine Lösung von 2g l5-3/^-Chlor-17-keto-19-nor-androsten
und 100 ml absolutem Äther zugegeben, wonach die Mischung weitere 4 Stunden am Rückfluß gehalten wird. Die Reaktionsmischung
wird dann auf Eiswasser gegossen, mit 2n-Schwefelsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, schließlich auf Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Man erhält so das als Ausgangsverbindung dienende I5 - 3fi - Chlor-17/i-hydroxy-17u-methyl-19-nor-androsten
mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126° C.
Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Äther gelöst, wonach eine Lösung von 2 g Lithium in
60 ml Äthylamin bei 0° C tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird 15 Stunden bei 0"C gerührt
und danach mit 20 ml absolutem Äthanol verdünnt, auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert; der Extrakt
wird abgetrennt, gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und über Silicagel Chromatographien,
wobei als Eluat Petroläther—Benzol (1 : 9)
<>5 verwendet wird. Man erhält 1,1 g 15-17f/-Hydroxy-17«-methyl-19-nor-androsten
(Schmelzpunkt 182 bis 183° C), das 7 Stunden bei 140" C in Stickstoffatmosphäre
in Gegenwart von 13 ml Phenylpropion-
1 290
säureanhydrid gehalten wird. Es wird dann abgekühlt,
auf eine Mischung von 10 ml Wasser und 40 ml
Pyridin gegossen, eine Nacht bei Raumtemperatur gehalten und danach mit Wasser verdünnt. Die
wäßrige Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, mit Natriurnbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird einige Male mit Benzol eingedampft. Man erhält 0,95 g J5- 17/f- Hydroxy-17«-methyl-19-nor-androsten-17/i-phenyIpropionat.
Diese Verbindung wird als öl bei Raumtemperatur erhalten; [«]D = +3° (Chloroform; c = 1,0).
15
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3,55 g l5-3/f-Hydroxy-17/i-acetoxy- 19-nor-androsten
in 20 ml Chloroform gelöst, wonach 0,4 ml Phosphortribromid zugegeben werden. "Die Mischung
wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und danach in Eis eingegossen, mit Methylenchlorid
extrahiert und wie im Beispiel I beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält l5-3-Brom-17-acetoxy-19-nor-androsten,
das erfindungsgemäß durch Reduktion mit Lithium (0,3 g) und flüssigem Ammoniak (20 ml)
und anschließende Veresterung mit Essigsäurean-■hydrid entsprechend Beispiel 4 und 1 in das
.!5-17/i-Acetoxy-l 9-nor-androsten umgewandelt wird;
Schmelzpunkt 76 bis 77° C; [a]D = -23° (Chloroform).
In entsprechender Weise wird das l5-3-Brom-17/i-benzoyloxy-19-nor-androsten,
das aus A5-3ß-Hydroxy-17/2-benzoyloxy-19-nor-androsten
hergestellt worden ist, mittels Thionylbromid und anschließender Reduktion mit Lithium und flüssigem Ammoniak,
in das !s-17/i-Hydroxy-19-nor-androsten (Schmelzpunkt
117 bis 118" C) übergeführt.
Durch Verestern dieser Verbindung mit Palmiiinsäurechlorid
erhält man das J5-17/f-Hydroxy-19-norandrosten-17-palmitat;
Schmelzpunkt 47 bis 49 C.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 3,5 g p-Toluoisulfonsäurechlorid zu einer Lösung
von 4g .ls-3/)'-Hydroxy-17/f-benzoyIoxy-19-norandrosten
in 10 ml Pyridin zugegeben, wonach die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten
wird. Die Mischung wird dann in Eis gegossen und der gebildete Niederschlag abgesaugt, getrocknet
und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l5-3-Tosyloxy-17-benzoyloxy-19-nor-androsten mit
einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C.
Erfindungsgemäß werden 5 g dieser Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann langsam
tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Die Mischung wird dann 10 Stunden am Rückfluß gehalten, während nach 2 und 5 Stunden
0,5 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben werden. Die Mischung wird dann auf 0pC abgekühlt, mit
wenig Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird über Siücagel chromaiographiert (Eluat ist
Petroläther -Benzol); man erhält das Is-17,»'-Hydroxy-19-nor-androsten
mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119°C.
In entsprechender Weise wird das .15-3-Mesyloxy-1
Iß - benzoyloxy -19 - nor - androsten, das aus dem
. I5 - 3 β - Hydroxy -Π β- benzoyloxy -19 - nor - androsten
mit Hilfe von Methansulfonsäurechlorid hergestellt worden ist, durch Reduktion in das ,d5-17/?-Hydroxy-19-Hor-androsten
übergeführt. Schmelzpunkt 118 bis 1200C; [α] „ = +2° (Chloroform).
Geht man von anderen Estern eines ,l5-3-Sulfonyloxy-17-hydroxy-19-nor-androstens
aus, wie dem 17-Acetat, -Butyrat oder -Capronat, so erhält man
durch Reduktion ebenfalls das . I5 -17β - Hydroxy-19-nor-androsten.
Zu einer Mischung von 2,35 g Magnesium, 32 ml Äther und 4,5 ml Allylbromid wird eine Lösung von
1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen J5-17-Keto-I9-norandrostens
in 10 ml Äther zugegeben.
Die Mischung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie in Eis gegossen wird.
Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, woraus man das J5-17ß-Hydroxy-17u-allyI-l9-norandrosten
erhält. Nach Umkristallisieren aus Äther— Petroläther besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt
von 122°C; laß D = -20° (Chloroform).
Zu einer Lösung von 1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen . i5 -1 Iß - Hydroxy -17α - äthinyl -19 - norandrostens
in 8,5 ml Tetrahydrofuran werden 2,5 ml 2,3-Dihydropyran und zwei Tropfen Phosphoroxychlorid
zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, in Wasser gegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird im Vakuum nach Zugabe von wenig Pyridin
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, in 55 ml Äther gelöst, wird zu einer Lösung von 140 mg
Lithium und 65 mg Fe(NO3)3 in 35 ml flüssigem
Ammoniak bei —35° C zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt, wonach eine Lösung von
3,5 ml Methyljodid in 16 ml Äther zugegeben wird. Die Mischung wird weitere 3 Stunden gerührt, 1,3 g
Ammoniumchlorid zugegeben und das Ammoniak abdestilliert.
Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und
der Rückstand in 15 ml Äthanol zusammen mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure gelöst. Nach Zugabe
von Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt abgetrennt und zur Trockene eingedampft.
Danach wird der Rückstand aus Äther— Petroläther umkristallisiert und 15 -1 Iß - Hydroxy-17Ci-PrOpHIyI-^-nor-androsten
erhalten. Schmelzpunkt 129 bis 130° C; [a]D = -73,6° (Chloroform).
Pharmakologische Versuche Progestationale Wirksamkeit (Clauberg-Probe)
Bei der Clauberg-Probe wurde ein Routineverfahren angewendet. Geschlechtlich unreife weibliche
Kaninchen (700 bis 1000 g) werden 8 Tage mit 2 mg Oestradiolmonobenzoat täglich subkutan behandelt;
anschließend werden zehn orale oder subkutane Dosen der zu prüfenden Substanzen, über einen Zeitraum
von 5 Tagen verteilt, verabreicht. Ein Stück
des Uterus wird dann zur histologischen Prüfung des Endometriums entfernt und das restliche Uterusgewebe
für die Probe der Carbonsäureanhydraseaktivität verwendet. Das Ausmaß der progestationalen
Entwicklung in der Clauberg-Probe wird durch folgende Skala angezeigt: —, —/±, ±, ±/+, +, von
denen die letzteren drei als positive progestationale Ansprache gewürdigt werden.
Tabelle I | subkutan/oral | Wirksamkeit | ±/+ | |
Verbindung | Dosis | ±/+ | ||
mg | oral | > ±; ' | — | |
15-17«-Äthinyl-oestren-l 7/i-ol | 4,0 | oral | + ; | -l± |
ι,ο | oral | 5 | ± | |
0,25 | subkutan | Ϊ | ±/+ | |
15-17«-Äthinyl-oestren-l 7/J-ol-l 7-acetat | 0,5 | subkutan | ±; ±; | ± |
ι,ο | oral | ±/+; | -l± | |
4,0 | oral | -/±; | ±/+ | |
1,0 | oral | -/±; | _/± | |
J5-l 7a-(Methyläthinyl)-oestren-l 7/i-ol | 1,0 | oral | ±/+; | ± |
4,0 | subkutan | ±; | ± | |
15-17a-Äthyl-oestren-l 7/i-ol | 0,25 | subkutan | ±; | ± |
0,5 | subkutan | ±; | ± | |
1,0 | oral | -l±\ | ± | |
0,5 | oral | +/±·; | ± | |
1,0 | subkutan | -l±; | ||
15-17fx-AIlyl-oestren-l 7/i-ol | 1,0 | oral | -/±; | |
1,0 | oral | ±; | ||
I5-17(i-(l'-cis-Propenyl)-oestren-17/i-ol | 1,0 | |||
Aus dieser Tabelle ist klar ersichtlich, daß die 35 Verbindung auf den M.L.A. (musculus levator ani)
erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke pro- und die Samenblasen (seminal vesicles) (S.V.) nach
gestationale Wirkung aufweisen. der oralen Anwendung während einer Woche bei
männlichen Ratten und kastrierten männlichen Rat-
Anabolische/androgene Wirksamkeit (MLA-Test)
ten bestimmt. Die Erhöhung des M.L.A. und S.V.
In diesem Test wird der Einfluß der zu prüfenden 40 zeigt eine anabolische und androgene Wirksamkeit an.
Tabelle II | s.v. | M. L. ι | |
Verbindung | |||
7,8 | 23,0 | ||
15-17«-Methyl- | 8,7 | 25,2 | |
oestren-I7^-ol | 11,8 | 26,2 | |
12,5 | 27,7 | ||
18,5 | 32,8 | ||
23,1 | 34,0 | ||
6,2 | 19,7 | ||
Vergleich | 6,7 | 18,6 | |
8,6 | 21,7 | ||
I5-I7a-Äthyl- | 8,7 | 26,5 | |
oestren-17/i-oi | 7,5 | 23,7 | |
9,5 | 29,0 | ||
7,2 | 17,1 | ||
Vergleich | 7,1 | 17,9 | |
7,0 | 15,1 | ||
I'-Ha-Methyl- | 11,9 | 17,9 | |
testosteron | 16,3 | 25,2 | |
6,3 | 14,3 | ||
Vergleich | |||
Dosis | |||
mg | |||
1U | |||
> | |||
1 | |||
2 | |||
V8 | |||
% | |||
1Ii | |||
1 | |||
\u | |||
1Z2 | |||
1 | |||
909 5P"'463
Tabellella Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit
J5-17a-Methyl-oestren-l 7/f-ol
I5-17«-Äthyl-oestren-17/i-oI
. l'-17(i-Methyl-testosteron
V4 mg:-^ = 1,34
V2 mg: ^r- = 1,43
V2 mg: ^r- = 1,43
13,7
= 1,14
V4mg:||- = 6,0
mg: ~'[ = 4,79
mg: -0A= 1,14
/2 mg: "Vz~ = 0»64
mg: 1^- = 1,09
mg: 1^- = 1,09
Den Werten der Tabellenil und Ha ist in eindeutiger
Weise zu entnehmen, daß das Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit bei
den beiden erfindungsgemäßen Verbindungen ,ls-17a-Methyl-oestren-17/J-ol und J5-17u-Äthyloestren-17/J-ol
wesentlich günstiger ausgeprägt ist als bei der Vergleichssubstanz .I'-nrx-Methyl-testosteron,
wobei sich die Werte für .15-17«-Äthyl-17/i-hydroxy-oestren
besonders stark abheben.
Oestrogene Eigenschaften (Allen-Doisy-Test)
Tabelle III
Gesamtdosis | Subkutan/ | |
Verbindung | mg | oral |
i,0 | ||
5-l7«-Äthinyl- | 2,0 | oral |
oestren-17/i-ol | 0,5 | oral |
5-17«-Äthinyl- | 1,0 | subkutan |
oestren-17//-ol- | 2,0 | subkutan |
17-acetat | 0,5 | subkutan |
1,0 | oral | |
2,0 | oral | |
oral | ||
Zahl der
Ratten mil
vaginaler
Verhornung
3/8 8/8
0/8 1/8 4/8 2/8 7/8 8/8
Aus diesen Ergebnissen gehl hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens in
einer Dosis von 2 mg eine Verhornung der Vagina bewirken, so daß daraus geschlossen werden kann,
daß die Verbindungen starke oestrogene Eigenschaften besitzen.
Ovulationshemmende Wirksamkeil
Es werden geschlechtlich reife Ratten erprobter Trächtigkeit mit vorbestimmten! normalem 4-Tage-Oestrus-Zyklus
eingesetzt.
Die zu prüfende Substanz wird oral 2mal täglich als mikrokristalline Suspension während Ti1I1 Tagen
in dem Oestrus-Zyklus, beginnend vom I.Tage des Dioestrus, verabreicht.
Die Tiere werden am Nachmittag des voraussichtlichen Tages des vollen Oestrus gelölet.
20
5°
Behandlung
Vergleich
Is-17«-Äthiny 1-oestren-17/i-ol
(2 χ 1 mg/d)
+2 χ 15 μg Mestranol
+2 χ 15 μg Mestranol
I5-17«-Äthinyl-oestren-17/i-ol
(2 χ 2 mg/d)
+2 χ 15 μg Mestranol
+2 χ 15 μg Mestranol
l5-17u-Äthinyl-oestren-17/i-ol
(2 χ 2 mg/d)
(Keine) Ratte
mit
Ovulation
Ovulation
11/11
7/12
0/6
0/5
0/5
Wirksamkeit auf den Cyclus
normal
Prooestrus früher
Prooestrus früher
Prooestrus früher
40
Schluß: .l5-17«-Äthinyl-oestren-17/i-ol hat eine
starke ovulationshemmende Wirkung mit einer Schwelldosis von 2 χ 1 mg täglich.
' Tabelle V
Behandlung täglich
Behandlung täglich
Vergleich
I5-17(x-Äthinyl-oestren-17/i-ol-l
7-acetat (2 χ 1 mg)
+2 χ 15 [Ag Mestranol
+2 χ 15 [Ag Mestranol
Autopsie nach voraussichtlicher Ovulation
Stunden
6/6
2/6
2/6
16 Stunden
7/7 0/6
NB: Mestranol ist Äthinyl-oestradiol-3-methyläther.
Folgerung: I5 - 17a - Äthinyl - oestren - 17/i - ol-17-acetat
ist ein wirksamer oraler Ovulationshemmer. Ein Vergleich der ovulationshemmenden Wirksamkeit
von ls-17/i-Hydroxy-i7a-älhinyi-oestren mil
einer Anzahl bekannter Inhibitoren führte zu folgen- <>« den Ergebnissen:
Verbindung
l5-17/i-Hydroxy-17(i-äthiny!-oeslren
•75",, KI)
(ing Tag)
(ing Tag)
Aklivitätsverhiiltnis
Fortsetzung
Verbindung | >75%ED | Aktivitäts verhältnis |
(mg/Tag) | ||
17a-Äthinyl-19-nor- | 4 | V4 |
testosteron-17-acetat | ||
I5(10)-3,17-Diacetoxy- | 2 | Va |
17n-äthinyl-oestren | ||
/l6-6-Chlor-17-acetoxy- | 2 | V2 |
progesteron |
> 75% ED ist die Dosis, die bei 75% der Fälle eine wirksame Ovulationshemmung ergibt.
Aus den in der Tabelle angegebenen Werten geht klar hervor, daß /l5-17/i-Hydroxy-17a-äthinyl-oestren
(Verbindung 1) zweimal so wirksam ist wie die Verbindungen 3 und 4 und viermal so wirksam wie die
Verbindung 2.
Claims (7)
1. In 3-Stellung unsubstituierte l5-19-nor-Androstene
der allgemeinen Formel
H3C
20
25
35
worin R1 eine OH- oder eine O-Acylgruppe ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten KohlenwasserstofTrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen eine Ketogruppe darstellen.
2. i5- Πβ- Hydroxy- i 7α -methyl - 19- norandrosten.
3. I5-17/i-Hydroxy-17«-äthyl-19-nor-androsten.
4. .I5 - Π β - Hydroxy - 17α - äthinyl - 19 - norandrosten.
5. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung
unsubstituierten . ls-19-nor-Androstenen der allgemeinen
Formel
worin R1 OH oder eine O-Acylgruppe, R2 ein
Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen
eine Ketogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
aus einer entsprechenden 3-Halogen- oder 3-org.-Sulfonyloxyverbindung
den Substituenten in 3-Stellung durch Reduktion eliminiert und danach gegebenenfalls das so erhaltene J5-17//-Hydroxysteroid
verestert oder oxydiert und das erhaltene I5-17-Keton mit einem Metallderivat eines gesättigten
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffs umsetzt und das erhaltene in 17a-Stellung entsprechend
substituierte I5 -1 Iß- Hydroxysteroid
verestert bzw. ein etwa erhaltenes 15-17/9-Hydroxy-17«-alkinyl-l
9-nor-androsten katalytisch hydriert bzw. das etwa erhaltene .l5-17/i-Hydroxy-1
la - äthinyl - 19 - nor - androsten zu dem entsprechenden I7a-Propinylderivat methyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem 15-3-Chlor-Ausgangssteroid
das Chloratom durch Behandlung mit einem Alkalimetall, insbesondere Lithium, in flüssigem Ammoniak reduktiv abspaltet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem J5-3-org.-Sulfonyloxy-Ausgangssteroid
die Sulfonyloxygruppe durch Behandlung mit einem Alkalialuminiumhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid,
reduktiv abspaltet.
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US2243887A (en) * | 1935-11-09 | 1941-06-03 | Schering Corp | Tertiary carbinols of the cyclopentano-polyhydrophenanthrene series and a method of producing the same |
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-
1962
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Non-Patent Citations (1)
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GB996309A (en) | 1965-06-23 |
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BE615712A (nl) | 1962-09-28 |
DK106038C (da) | 1966-12-12 |
GB996308A (en) | 1965-06-23 |
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