DE1235315B - Verfahren zur Herstellung von 3, 11beta, 17beta-Trihydroxy-17alpha-aethinyl-delta 1,3,5(10)-oestratrien bzw. von 3-Estern oder 3-AEthern desselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3, 11beta, 17beta-Trihydroxy-17alpha-aethinyl-delta 1,3,5(10)-oestratrien bzw. von 3-Estern oder 3-AEthern desselbenInfo
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Description
T ./I* fa * °>
• EUTSCHES
PATENTAMT
Deutsche Kl.: 12 ο-25/07
Nummer:
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Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
1 235 315
R380961Vb/12o
8. Juni 1964
2. März 1967
R380961Vb/12o
8. Juni 1964
2. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 3,110,17/3 - Trihydroxy - 17a - äthinylji,3,5(jo)
. östratrien (11/i - Hydroxy - 17α - äthinylöstradiol)
bzw. von 3-Äthern oder 3-Estern desselben der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung von
3,ll/?47/J-Trihydroxy-17«-äthinylji.s.5(io).östratrien bzw. von 3-Estern
oder 3-Äthern desselben
3,ll/?47/J-Trihydroxy-17«-äthinylji.s.5(io).östratrien bzw. von 3-Estern
oder 3-Äthern desselben
HO
in der R Wasserstoff, den Rest einer organischen Carbonsäure ader einen niedermolekularen Alkylrest
bedeutet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Produkte besitzen interessante
pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine starke östrogene Wirkung, die besonders
auf den Uterus gerichtet ist, während die Vaginalschleimhaut nur zu einem geringeren Grade davon
betroffen wird.
Es ist überraschend, daß die Unständige Hydroxygruppe
die östrogene Aktivität des Äthinyl-östradiols erhöht; denn es besitzen z. B. verschiedene, in 11-Stellung
substituierte Östratrienverbindungen nach B. J. M a g e r 1 e i η und Mitarbeiter (journal of the
American Chemical Society, 1958, S. 2220) die folgende östrogene Aktivität (Angaben in Prozent
der Wirkung von östradiol oder von östron):
1 10-Hydroxy-östradiol
1 la-Hydroxy-östradiol
j9<u)_rjstron
1 la-Hydroxy-östradiol
j9<u)_rjstron
11/J-Hydroxy-östron ..
0,6 (0I0 von östradiol)
0,05 (°/o von östradiol) sehr schwache Wirkung 5 (°/o von östron)
Normalerweise führt also die Substitution in 11-Stellung eines östrogenen Steroids zu einer merkliehen
Abschwächung der östrogenen Aktivität dieser Verbindung. Die gefundene Aktivitätserhöhung im
vorliegenden Fall war daher überraschend und nicht voraussehbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist im
Reaktionsschema wiedergegeben und besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise 11/5-Hydroxyöstron
(II) mit Hilfe eines Äthinylierungsmittels zum 11/9- Hydroxy - 17α - äthinyl - östradiol (I, R = H)
umsetzt und dieses gegebenenfalls in den gewünschten 3-Äther oder 3-Ester umwandelt.
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise;
Julien Warnant, Neuilly, Seine;
Jean Jolly,
Clichy-sur-Bois, Seine-et-Oise (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 12. Juni 1963 (937 897),
vom 10. Juli 1963 (941005)
Frankreich vom 12. Juni 1963 (937 897),
vom 10. Juli 1963 (941005)
Als Mittel zur Äthinylierung von ll/?-Hydroxy-Östron
(II) kann man ein Alkaliacetylid, z. B. Kaliumacetylid, verwenden oder auch ein Äthinylmagnesiumhalogenid,
insbesondere das -jodid, -bromid oder -chlorid.
Die Ausgangsverbindung wurde bereits von B. J. Magerlein und Mitarbeiter (Journal of the
American Chemical Society, 1958, S. 2220) beschrieben. Andererseits ist es jedoch auch möglich,
diese Verbindung aus einem durch Totalsynthese erhaltepen Produkt herzustellen, nämlich aus 3,17-Dioxo-1
l/9-hydroxy-J49-östradien, das in der Patentanmeldung
R 38097 IV b/12 ο beschrieben ist und das man durch Isomerisierung mit Hilfe eines auf
Palladium basierenden Katalysators in der Wärme in die genannte Ausgangsverbindung überführen
kann, wie es weiter unten beschrieben wird und wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz
begehrt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
70» 517/580
Herstellung des als Ausgangsverbindung
dienenden 11 /J-Hydroxy-östrons (II)
dienenden 11 /J-Hydroxy-östrons (II)
Man gibt unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 0,5 g 3,17-Dioxo-l l/J-hydroxy-J^-östradien
zu 50 ecm Methanol, versetzt mit 0,25 g Palladiumhydroxyd und erwärmt 1 Stunde unter Rückfluß.
Dann kühlt man auf 2O0C ab, saugt den Katalysator
ab, wäscht mit Methanol und dampft das Filtrat unter Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 0,5 g des Produktes, das man in 45 Volumteilen Essigsäureäthylester wieder löst. Man
erhitzt unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, engt auf ein kleines Volumen ein, kühlt auf Eis und erhält
0,3 g 11/^-Hydroxy-östron (II); F. = 262 bis 263"C,
[a]f - 1-202,5° (c = 0,5%, Dioxan).
Das Produkt ist weiß, unlöslich in Wasser und wenig löslich in Äther.
B e i s ρ i e 1 1
Herstellung von llp'-Hydroxy-na-äthinyl-Östradiol
(I, R-H)
90 ecm auf 700C erwärmten tertiären Amylalkohol
versetzt man langsam unter einem StickstofTstrom 2S
mit 6,3 g Kalium, rührt 30 Minuten und hält die Temperatur auf 70 bis 8O0C; dann kühlt man auf
Zimmertemperatur ab und fügt 30 ecm Dioxan zu. In diese Lösung leitet man IV4 Stunden Acetylen
ein; das gebildete Kaliumacetylid bleibt in Lösung, und man versetzt sodann unter Rühren mit einer
Lösung von 2,6 g llß-Hydroxy-östron (II) in 50 ecm
Dioxan. Die Temperatur steigt dabei an, und man läßt dann langsam wieder abkühlen auf etwa 2O0C.
Unter dauerndem Rühren hält man 4 Stunden bei dieser Temperatur unter Einleiten von Acetylen und
Vertreiben des Stickstoffs. Danach beendet man das Einleiten von Acetylen, fügt 25 ecm verdünnte
Essigsäure zu und schüttet die Lösung in 600 ecm Wasser. Man extrahiert die wäßrige Phase mit
Äther, wäscht die vereinigten Ätherlösungen mit einer lO°/oigen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat
und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität. Die organische Lösung wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Stickstoff konzentriert, wobei das 3,11/3,17/J-Trihydroxy-na-äthinyl-zP-'-ä^'-östratricn
(I, R = H) kristallisiert, welches man auf Eis kühlt, absaugt und trocknet. Auf diese Weise erhält man 1,9 g
farblose Festsubstanz, die bei 2940C schmilzt; [a)l°
= +69°±1 (c - l°/o, Dioxan).
Analyse: C20H2IO3 = 312,39.
Analyse: C20H2IO3 = 312,39.
Berechnet ... C 76,89, H 7,74, O 15,36°/0;
gefunden ... C 76.8, H 7,6, 015,5«/«.
UV-Spektrum in Äthanol:
InH. λ - 220 ηΐμ; EJl = 218.
Infl. λ = 230 τημ·, EJi = 161.
Max.;.- 280τημ; EJl - 60.
Infl. Λ- 286 πιμ; Ε}* = 55.
Infl. λ = 230 τημ·, EJi = 161.
Max.;.- 280τημ; EJl - 60.
Infl. Λ- 286 πιμ; Ε}* = 55.
UV-Spektrum in Äthanol + n/10-Natronlauge:
Max.;.= 244πΐμ; EJ* = 295.
Max.;.- 300τημ; Ej* = 85.
Max.;.= 244πΐμ; EJ* = 295.
Max.;.- 300τημ; Ej* = 85.
Die Äthinylierung von 11/3-Hydroxy-östron (II)
kann auch mit Hilfe eines Grignard-Reagens durchgeführt werden. In diesem Falle verfährt man wie
folgt:
55
60 Man leitet einen Methylbromidstrom in eine Suspension von 12,5 g Magnesium in 200 ecm wasserfreien)
Äther unter Rückfluß. 120 ecm so gewonnene, magnesiumhaltige Lösung versetzt man mit 270 ecm
Tetrahydrofuran und leitet 3 Stunden Acetylen ein. Man erhält eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid,
welche man mit 1 g ll/if-Hydroxy-östron (II)
in 40 ecm Tetrahydrofuran versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden in StickstofFatmosphäre
zum Rückfluß und fügt dann nach dem Abkühlen 150 ecm einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid
zu. Man schüttet in Wasser und extrahiert mit Äther. Das Verdampfen der Ätherlösung ergibt
einen Rückstand, der, behandelt wie oben, zum 11/3-Hydroxy-17(2-äthinyl-östradiol (I, R = H)
führt, welches mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.
Herstellung des 3-Methyläthers
von 1 l/5'-Hydroxy-17u-äthinyl-östradiol
" (I, R =- CH3)
von 1 l/5'-Hydroxy-17u-äthinyl-östradiol
" (I, R =- CH3)
Man löst unter Rühren in StickstolTatmosphäre das nach Beispiel 1 erhaltene ll(i-Hydroxy-17a-äthinylöstradiol
(I, R ^ H) in 5 Volumteilen 95%igem
Alkohol und 2 Volumteilen 2 η-Natronlauge bei Zimmertemperatur. Sodann erwärmt man auf 50 bis
6O0C und gibt schnell 2,35 Moläquivalente Dimethylsulfat
zu. Nach je 3rninutigem Rühren wiederholt man die Zugabe von 2 η-Natronlauge und Dimethylsulfat
noch dreimal. Am Schluß versetzt man mit 1 Volumteil 2 η-Natronlauge und rührt noch 15 Minuten.
Man verdünnt mit Eiswasser, saugt ab. trocknet und erhält den 3-Methylather des ll/j'-Hydroxy-17a-äthinyl-östradiols
(I, R -- CH3).
Herstellung des 3-Hexahydrobenzoats
von ll/i-Hydroxy-17a-äthinyl-östradiol
(I, R- = COCeHn)
Man löst das nach Beispiel 1 erhaltene 11/Ϊ-Hydroxy-17tt-äthinyl-östradiol
(I, R — H) in 5 Volumteilen Pyridin, versetzt in der Kälte unter Rühren mit 1,5 Volumteilcn Hexahydrobenzoylchlorid und
läßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man versetzt sodann mit Wasser und extrahiert anschließend
mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung, filtriert und verdampft das Chloroform.
Man erhält das 3-Hexahydrobenzoat von 11/5-Hydroxy-17«-äthinyl-östradiol
(I, R = COQHu).
Wie schon ausgeführt, besitzen die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften.
Sie können zur Behandlung von Amenorrhoe, Hypomenorrhoe, Insuffizienz der Luteinisierung,
von wiederholten Fehlgeburten, von vormenstruellen Störungen und von Störungen der Menopause angewendet
werden.
Das 3,11/3,17/j - Trihydroxy - Ma - äthinyl-.|i.3.5<to).östratrien
und seine 3-Ester und 3-Äther der allgemeinen Formel I werden buccal, perlingual,
transkutan, lokal und rektal verabreicht.
Sie können in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, die in Ampullen oder Fläschchen
zum mehrfachen Gebrauch konfektioniert sind, oder in Form von Tmplantationspräparaten, Tab-
lctten, Lutschtabletten, Suppositorien, Granulaten oder Salben angewendet werden.
Die angewendete Dosierung bewegt sich zwischen 20 ;· und 5 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit
von der Art der Verabreichung.
Pharmakologische Untersuchungen östrogene Aktivität
Die östrogene Aktivität von 3,110,17/S-Trihydroxy- )0
17«-äthinyl- I1:4-5(lü|-östratrien wurde nach dem
Uterusgewichtstest bestimmt.
Uterusgewichtstest
Das zu untersuchende Produkt wurde als Lösung in Olivenöl, das mit 5% Benzylalkohol versetzt war,
einer Gruppe von 22 bis 23 Tage alten Ratten, die noch nicht geschlechtsreif waren, in Gesamtdosen
von 0,125, 0,375 und 1,125;··, aufgeteilt in sechs Einzelgaben, nämlich zweimal täglich 3 Tage lang,
oral verabreicht. Die Aktivität des Produktes wurde durch Vergleich mit dem Äthinyl-östradiol bestimmt,
das in derselben Weise und in denselben Dosen, gelöst in mit 5°/o Benzylalkohol versetztem Olivenöl,
oral verabreicht wurde. Die Versuchstiere wurden am vierten Tag getötet und der Autopsie unterworfen,
72 bis 75 Stunden nach der ersten Behandlung; die Uterae wurden entfernt und gewogen. Die folgende
Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
— gene Aktivität besitzt, die zwischen 110 und 160°/c
der Aktivität von Äthinyl-östradiol variieren kann.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,1 \ fi,17 β-Ίή-hydroxy-17a-äthinyl-J1-3-5(10)-östratrien
(11/3'-Hydroxy-17a-äthinyl-östradiol) bzw. von 3-Estern
oder 3-Äthern desselben der allgemeinen Formel I
Äthinyl-östradiol
verabreichte
Dosen
Dosen
Gewicht des
Uterus
Uterus
0,125- 26,23 mg 0,125 - 28,14 mg 0.375;· 36.92 mg 0,375;- 58,48 mg
1,125-· 79,69 mg 1,125 γ 87,46 mg
Aus der Tabelle geht hervor, daß das 3,11,ϊ,17ρ'-Τη-hydroxy-17a-äthinyl-J1-3-5ll0>-östratrien
eine östro-
3,1 l/i.l7ff-Trihydroxy-17«-älhinyl-I1
•:!-s"0)-östratrien
verabreichte Dosen
Gewicht des Uterus
35
40 HO
RO
/OH
XC -^ CH
in der R Wasserstoff, den Rest einer organischen Carbonsäure oder einen niedermolekularen Alkylrest
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das
11/i-Hydroxy-östron mit einem Ätbinylierungsmittel
umsetzt und das erhaltene ll/i-Hydroxy-17«-äthinyl-östradiol
gegebenenfalls in den gewünschten 3-Äther oder 3-Ester überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Äthinylierung mit
Hilfe eines Alkaliacetylids, insbesondere Kaliumacetylid,
oder durch Einwirkung eines Ätbinylmagnesiumhalogenids,
insbesondere des Äthinylmagnesiumbromids, bewirkt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene
3, J1 fi, 17/>'-Tri hydroxy-17a-äthinyl-J' ·:>·5Ο »»-östratrien
mit Dimethylsulfat zum entsprechenden 3-Methyläther umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene
3,ll/i,17^-Trihydroxy-17u-äthinyl-,l13-5(10»-östratrien
mit Hexahydrobenzoylchlorid zum entsprechenden 3-Hexahydrobenzoat umsetzt.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
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