DE1793339B

DE1793339B - Neue 3-Oxo-gona-triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1793339B
Authority: DE
Inventors: Georges Dr. Nogent sur Marne; Pierdet Andre Noisy le Sec; Muller (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France

Description

in der, falls R' Wasserstoff ist, R einen Niedrigalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und falls R' ein Methylrest ist, R einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R' Methylreste sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Äthylrest und R' der Methylrest ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Propylrest und R' der Methylrest ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Äthylrest und R' Wasserstoffist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als alleinige Wirkstoffe und mindestens eines pharmazeutischen Hilfsmittels (Träger).

7. Das 3-Äthylendioxy-13/i-methyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,11 -trien.

8. Das 3-Äthylendioxy-13/*-äthyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17/i-hydroxy-gona-4,9,ll-trien.

9. Das 3-Äthylendioxy-13/?-äthyl-17<i-allyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien.

10. Das 3 - Äthylendioxy - 13/i - propyl-17« - (2' - methyl) - allyl - 17/J - hydroxy -gona - 4,9, 11-trien.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Oxo-gonatrien-Verbindungen der allgemeinen Formel I

R OH

CH₂-C=CH₂
R'

(D

■A/

IO

15 Die neuen, der Formel I entsprechenden Verbindungen besitzen eine sehr intensive hormonale Aktivität. Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte progestomimetische Wirkung, die deutlich der der anderen schon bekannten 13/J, 17a-Dialkyl-gona-triene überlegen ist.

Unter den Verbindungen der Formel I, die ein besonderes Interesse besitzen, seien insbesondere die folgenden genannt:

Das 3-Oxo-13/?-methyl-17a-(2'-methyl)-allyl-

17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien,
das 3-Oxo-13/?-äthyl-17a-(2'-methyl)-allyl-

17/?-hydroxy-gona-4,9,11 -trien,
das 3-Oxo-13/?-propyl-17a-(2'-methyl)-allyl-

17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien,
das 3 - Oxo -13fl - äthyl -1 la - allyl -17// - hydroxygona-4,9,11-trien.

Es ist bemerkenswert, festzustellen, daß die progesto-

*> miinelische Aktivität dieser Verbindungen auf das Tier auf oralem Wege im wesentlichen der des 6-Chlor-6 - dehydro -17« - acetoxy - progesterons gleicht, wenn nicht überlegen ist.

Es besteht zur Zeit ein großes therapeutisches Interesse an Verbindungen, die eine ähnliche Wirkung wie das Progesteron aufweisen. Sie sind besonders nützlich: entweder als Progestative, indem sie die Insuffizienzen der luteinischen Sekretion bei der Frau kompensieren und eine beträchtliche Verbesserung der verschiedenen endokrinen Funktionsstörungen bei der jungen Frau oder der psychischen Erkrankung bei der Frau im Stadium der Menopause bringen, oder als Antiandrogen, indem sie die gonadotrope Hypophysensekretion (LH) blockieren und Störungen, die mit einer testikularen Überfunktion verbunden sind, entgegenwirken.

Darüber hinaus finden sie eine besonders wichtige Anwendung als Kontrazeptiva ohne endokrine oder hypophysere Wirkungen. Verabreicht jeden Tag mit sehr geringen Dosen (0,1 bis 0,5 mg), bewirken sie bedeutsame Änderungen des pH-Wertes und der Konsistenz des Uterushalsschleims ebenso wie des Trophismus des Endometriums. Deshalb ist es möglich, sie ohne Hinzugeben einer östrogenen Substanz und ohne Auswirkungen auf das hormonale Gleichgewicht zu verabreichen.

Diese Eigenschaften kommen nur leistungsfähigen Progestomimetika zu.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein metallisches Methallyl- oder Allylderivat, in dem das Metall aus der Gruppe von Magnesium, Zink und Aluminium ausgewählt wird, mit einem S-Alkylen-dioxy-H/i-R-n-oxo-gona-4,9,11-trien der allgemeinen Formel

in der, falls R' ein Wasserstoffatom ist, R einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und, falls R' ein Methylrest ist, R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen bedeutet, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

in der R die vorerwähnte Bedeutung und R einen

Alkylenrest —(CH₂),,—, worin η die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, umsetzt, ein 3 - Alkylendioxy - !3/J - R-17a-(2'-R')-allyl-17/*-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien der allgemeinen Formel

CH₂-C=CH₂

R'

in der R, R' und R^lv die vorstehende Bedeutung besitzen, erhält und dieses einer sauren Hydrolyse unterwirft und das gewünschte Derivat isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:

Das metallische Methallyl- oder Allylderivat ist ein Allyl- oder Methallylmagnesiumhalogenid, wie das Allyl- oder Methallylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid; der Alkylenrest — (CH₂),,- ist Äthylen; die saure Hydrolyse wird mittels einer wäßrigen anorganischen Säure, wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure oder einer wäßrigen organischen Säure, wie wäßriger Essigsäure oder wäßriger Zitronensäure, durchgeführt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

3-Oxo-13/,'-methyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17/Miydroxy-gona-4,9,l 1-trien

Stufe A
Herstellung des Magnesium-Grignards

Zu 0,60 g Magnesium unter 5 ecm Äther gibt man bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 2 ecm ,(-Methylallylchlorid und 2 ecm Äther und erhitzt während 30 Minuten am Rückfluß; man erhält eine Suspension von Methylallylmagnesiumchlorid.

Stufe B
Kondensation

Zu der vorstehend erhaltenen Suspension gibt man eine Lösung von 0,99 g 3-Äthylendioxy-17-oxo-östra-4,9,11 -trien (erhalten gemäß dem in der holländischen Patentanmeldung 66 07 609, veröffentlicht am 2. Dezember 1966, beschriebenen Verfahren) in 20 ecm Tetrahydrofuran hinzu, erhitzt während 4 Stunden auf 40 bis 45° C, kühlt ab and gibt eine Lösung von 3 g Ammoniumchlorid in 10ecm Wasser hinzu; man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit V/asser, trocknet sie über Natriumsulfat, behandelt sie mit Aktivkohle und engt sie zur Trockne ein; man erhält so 1,22 g 3-Äthylendioxy-13/*-methyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien, das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stuie C
Hydrolyse

Man löst 1,2 g des in der Stufe B erhaltenen Produktes in 50 ecm Essigsäure mit 25% Wasser, rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, gibt Eis hinzu und macht durch Zugabe von 35 ecm Ammoniak alkalisch; man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit einer Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit einer Natriumchloridlösung, trocknet, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel und erhält 400 mg der rohen Verbindung, die in 17a-Stellung eine Methylallylgruppe besitzt, welche man in einer Mischung von Äther und Methylenchlorid löst, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und engt unter Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in 1,5 ecm Äther wieder auf und gibt 6 ecm Isopropyläther hinzu; man kühlt, saugt den Niederschlag, den man mit Isopropyläther wäscht, ab, und trocknet bei 60° C, bis das Gewicht konstant bleibt; man erhält 0,22 g 3-Oxo-J3^-rnethyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17/J-hydroxy-gona-4,9,11-trien. Durch Chromatographie der Mutterlaugen erhält man darüber hinaus 104 mg der reinen Verbindung, was einer Gesamtausbeute von 30% entspricht.

Das 3 - Oxo -13/i - methyl -17« - (2' - methyl) - allyl-17/Miydroxy-gona-4,9,l 1-trien liegt in Form eines schwachgelben festen Produktes vor, das in Äther und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koflerblock, beträgt F. = 50 bis 60° C.

Analyse: C₂₂H₂₉O₂ = 324,44.
„ Berechnet ... C 81,44, H 8,70%;
^J gefunden .... C 81,1, H 9,0%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von Trienon,

Anwesenheit von OH bei 3595 und 3530 cm"¹,

Anwesenheit von CH₂ — C < bei 896 cm"¹.

UV-Spektrum (Äthanol)

λ,«,, bei 238 m μ, EU = 179,
A_maxbei269m^E|*_B =112,
A_maxbei344m|x,Ei* = 855.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 2

3-Oxo-13/i-äthyl-l 7a-(2'-methyl)-allyl-17/i-hydroxygona-4,9,11-trien

Stufe A

Herstellung von Magnesium-Grignard

Man gibt 5,4 g Magnesium in 150 ecm Tetrahydrofuran, gibt bei 30 bis 35° C 22 ecm /^-Methallylchlorid und anschließend 50 ecm Tetrahydrofuran hinzu und erhitzt unter Rühren bei 30 bis 35⁰C I¹/2 Stunden lang: Man erhält eine Lösung des Methallylmagnesiumchlorids von 0,66 Mol/l.

Stufe B

Kondensation

Zu 26 ecm der Lösung des Magnesium-Grignards gibt man eine Lösung von 0,652 g 3-Äthylendioxy-13//-äthyl-17-Oxo-gona-4,9,l 1-trien (das nach dem in der französischen Patentschrift 1 514 088 beschriebenen Verfahren erhalten wurde) in 6,5 ecm Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur hinzu; man rührt

30 Minuten lang und erhitzt während 3 Stunden auf 40° C; man kühlt auf 15° C ab und gibt eine Lösung von 10 g Ammoniumchlorid in 30 ecm Wasser hinzu; man trennt die wäßrige Ph^se ab und wäscht die organische Phase mit einer Natriumchloridlösung; man extrahiert die Mutterlaugen und die Waschwässer mit Äther; die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; man ei hält 1,10 g des rohen Produktes, das man auf Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung Äther/Petroläther (1/1) eluiert; man erhält so 0,474 g 3 - Äthylendioxy - 13/Ϊ - äthyl - 17a - (2' - methyl) - allyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien als festes Produkt, das in Methanol, Äther und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 125 bis 126° C schmilzt.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C
Hydrolyse

Man mischt 0,47 g 3-Äthylendioxy-13/<-äthyl-17_(I-(2'-methyl)-allyl-17/(-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien, 11,5 ecm Methanol, 1,8 ecm Wasser und 0,225 g Zitronensäure, rührt 40 Minuten lang bei Raumtemperatur, gibt Wasser hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid; man wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und engt zur Trockne ein; man kristallisiert den Rückstand durch Erhitzen und Abkühlen in Isopropyläther um; man erhält 0,275 g des Produktes von F. = 158 bis 159° C. Durch Umkristallisation in der Mischung Äther/Isopropyläther (1/4) erhält man das 3-Oxo-13/i-äthyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17/y-hydroxy-gona-4,9,11-trien mit einer Kristallisationsausbeute von 91%.

Das 3 - Oxo -13/? - äthyl - 17a - (2' - methyl) - allyl-17/i-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien liegt in Form eines schwachgelben festen Produktes vor, das in Alkohol, Chloroform und Äther löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist.

Sein Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koflerblock, beträgt F. = 159° C.

Sein Drehwert beträgt [«]<,' = -82,5° ± 2,5 (c = 0,65%, Äthanol).

Analyse: C₂₃H₃₀O₂ = 338,47.

Berechnet ... C 81,61, H 8,93%;
gefunden .... C 81,7, H 9,1%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Abwesenheit von 17-Keton,
Anwesenheit von OH bei 3590 und 3536.cm~\
Anwesenheit von C = C < bei etwa 896 cm"¹,
Anwesenheit von Trienon.

Beispiel 3

UV-Spektrum (Äthanol)

bei 238 π\μ,
_ax bei 269 ηΐμ,

E!i = 163,
= 107,

Inflex. gegen 283 bis 284 m^ E!*_n = 124,

l_max bei 344 ηΐμ,

= 883.

3-Oxo-l 3/f-äthyl-l 7a-allyl-17/i-hydroxy-gona-

4,9,11-trien
5

Stufe A

Herstellung des Magntsium-Grignards

Man suspendiert 5 g Magnesium in 20 ecm Äther ίο unter Rühren bei + 10⁰C, gibt eine Lösung von 10g Allylbromid in 80 ecm Äther hinzu, rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und dekantiert den Magnesiumüberschuß ab; man erhält eine Lösung von Allylmagnesiumbromid in einer Konzentration von 0,91 Mol/l.

Stufe B
Kondensation

Man löst bei 0⁰C, 1,80 g 3-Äthylendioxy-13/^-äthyl-17-oxo-gona-49,l 1-trien in 45 ecm Tetrahydrofuran, gibt unter Rühren und unter Stickstoff 70 ecm der Lösung des in Stufe A erhaltenen Magnesium-tirignards hinzu und rührt 1 Stunde lang bei O⁰C; man gibt 100 ecm wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und destilliert unter Vakuum zur Trockne; man erhält 1,98 g 3-Äthylendioxy-13/i-äthyl-17a-al-IyI-17/f-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien, das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.

IR-Spektrum
(Chloroform)

Anwesenheit von OH bei 3595 und 3570 cm \
Anwesenheit von CH₂ = CH bei 1639 cm"¹.

Stufe C
Hydrolyse

Man löst 1,98 g des in Stufe B erhaltenen Ketals in 45 ecm Methanol und 6,3 ecm Wasser bei Raumtemperatur und unter Stickstoff, gibt 0,90 g Zitronensäure hinzu, rührt 40 Minuten lang und gibt 100 ecm Wasser hinzu; man extrahiert den Niederschlag mit Äther, wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und destilliert unter Vakuum zur Trockne; man erhält 1,79 g der in 17a-Stellung eine Allylgruppe tragenden Verbindung, die man auf Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung Benzol/Äthylacetat (7/3) eluiert; man eihält 1,52 g des rohen Produktes, das man durch Umkristallisation, durch Erwärmen und Abkühlen in Isopropyläther reinigt; man isoliert 1,24 g 3-Oxo-13/?-äthyl-17a-allyl-17/J-hydroxy-gona-4,9,11-trien.

Das 3 - Oxo - 13/i- äthyl -17a - allyl -1Ίβ - hydroxy gona-4,9,11-trien liegt in Form eines festen gelben Produkts vor, das in Alkohol, Chloroform und Äthylacetat löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in

Wasser unlöslich ist.

Sein Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koflerblock, beträgt F. = 115° C.

Sein Drehwert beträgt [α]? = -59,5° ± 2 (c = 0,65%, Äthanol).

Analyse: C₂₂H₂₈O₂ = 324,44.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Berechnet
gefunden .

C 81,43,.H 8,70%;
C 81,6, H 8,9%.

IR-Spektrum (Chloroform) Anwesenheit von OH Komplex bei

von OH Komplex bei 3595 und 3570 cm"¹,

Anwesenheit von CH₂ = CH bei 923 und 999 cm "^], Anwesenheit von Trienon —C = O Komplex bei und 1645 cm"¹, C=C bei 1575 cm"¹.

UV-Spektrum (Äthanol) Α*« bei 239 mm E¹,* = 175,

k_max bei 269 bis 270 ηΐμ, EJ ?_m = 112, Infl. gegen 284 πΐμ, E'l = 132, X_max bei 343 ηΐμ, EU = 929.

Beispiel 4

3-Oxo-l 3^-propyl-l 7a-(2'-methyl)-allyl- '⁵

17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien

Man arbeitet gemäß Beispiel 1. So erhält man ausgehend von Methallylmagnesiumchlorid und 3-Äthylendioxy-13/9-propyl-17-oxo-gona-4,9,ll-trien das - Äthylendioxy -13 β - propyl -17a - (2' - methyl) - allyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien, das, soweit bekannt, in der Literatur nicht beschrieben ist. Man unterwirft dieses Produkt direkt einer sauren Hydrolyse und isoliert das 3-Oxo-13/?-propyl-17a-(2'-methyl)-allyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien.

Das 3 - Oxo -13/9 - propyl - 17a - (2' - methyl) - allyl-17/?-hydroxy-gona-4,9,l 1-trien liegt in Form eines schwachgelben festen Produktes vor, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.

Sein Schmelzpunkt, bestimmt auf dem Koflerblock, beträgt F. = 165°C. Sein Drehwert [α]? = -63,5° ± 2,5 (c = 0,5%, Äthanol).

Analyse: C₂₄H₃₂O₂ = 352,50.
Berechnet ... C 81,76, H 9,15%; gefunden .... C 81,5, H 9,2%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Anwesenheit von OH bei 3590 und 3540 cm"¹, Anwesenheit von CH₂ = C < bei 895 cm"¹.

UV-Spektrum (Äthanol)

A_ma=cbei239n^, EJl = 157, X_max bei 270 πΐμ, EJl = 104, Infl. gegen 286 ηΐμ, EJl = 112, I_n^_x bei 344 bis 345 ΐημ, EJl = 854.

Das Ausgangsprodukt 3-Äthylendioxy-13/?-propyl-17-oxo-gona-4,9,l 1-trien kann wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.

In 180 ecm Chloroform löst man unter inerter Atmosphäre 3 g 3,17-Oxo-13^-propyl-gona-4,9,ll-trien (beschrieben in der belgischen Patentschrift 708 997), gibt zu der Lösung 22,5 ecm Äthylenglykol und 0,39 g

35

45 ortho-Phosphorsäure (Gehalt 99%) hinzu. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält während etwa 45 Stunden beim Rückfluß indem man das kondensierte Chloroform durch Recyclisieren über Kieselgel trocknet, kühlt die Reaktionsmischung ab, trennt das überschüssige Äthylenglykol durch Dekantation ab, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert die vereinigten wäßrigen Waschwässer mit Chloroform, gibt die Chloroformextrakte zu der organischen Hauptlösung, trocknet die erhaltene Lösung und konzentriert sie durch Destillation unter vermindertem Druck in Gegenwart einer Spur von Pyridin zur Trockne. Der Rückstand wird in der Wäsche in Diäthyläther mit 1% Pyridin angeteigt, und man erhält 2,58 g des rohen Älhylenketals, F. = 160⁰C.

Durch Kristallisation in Methanol mit 1% Pyridin liefert dieses rohe Produkt 2,06 g 3-Äthylendioxy-13/?-propyl-17-oxo-gona-4,9,l 1-trien, F. = 162 bis 163° C.

Analyse: C₂₂H₂₈O₃ = 340,44.

Berechnet ... C 77,61, H 83%;
gefunden .... C 77,4, H 8,3%.

UV-Spektrum (Äthanol)

λ_ηαχ bei 290 πΐμ, (f = 38 300),

X_max bei 301 bis 302 πΐμ (f = 30 600).

Wie bereits weiter oben angegeben, zeigen die Produkte der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende progestomimetische Wirkung.

Sie können zur Behandlung von Amenorrhoen, Hypermenorrhoen, Meirorhagien, Menorhagien, der Sterilität, von Aborten, von allen hyperfollikularen Äußerungen, von nervösen und psychischen Symptomen, die damit verbunden sind und von Äußerungen der Hypogalaktie und ganz allgemein von alien Störungen, die auf einer luteinischen Insuffizienz beruhen, verwendet werden.

Die 3-Oxo-gona-triene, die der allgemeinen Formel II entsprechen, werden oral, transkutan oder rektal angewendet.

Sie köanen in Form von injizierbaren Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, konditioniert in Ampullen, Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln und Suppositorien vorliegen.

Die nützliche Dosierung verteilt sich zwischen 0,1 und 20 bis 40 mg pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und der Art der Verabreichung.

Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt

209545/533

Claims

Patentansprüche:

1. Die 3 - Oxo - gona - triene der allgemeinen Formel

R OiI

C- H2 C/—OH2

R'