DE1808425A1 - Neue 3-Oxo-gonatriene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue 3-Oxo-gonatriene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1808425A1
DE1808425A1 DE19681808425 DE1808425A DE1808425A1 DE 1808425 A1 DE1808425 A1 DE 1808425A1 DE 19681808425 DE19681808425 DE 19681808425 DE 1808425 A DE1808425 A DE 1808425A DE 1808425 A1 DE1808425 A1 DE 1808425A1
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hydroxy
triene
gona
oxo
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Dr-Ing Georges Muller
Andre Pierdet
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEFON: 2S 34 78 und 221B 11
TELEaRAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN O113S
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MDNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4/111
52/ΪΓ
Case 1 219
ROTTSSEl-UCLiIF
iieue 3~0xo=gonatriene und Verfahren zu ihrer Herstellung«
{Zusatz zur deutschen Patentschrift. d3Utsche ?a-l;entanraeIdtmg P 16 93 238,0)
Π O 0 O · 0 O
In der deutschen ^u+,entschrift „ t. ,, -, s deutsche Patentan meldung P 16 93 238.0 sind 3-Oxo-gonati'iene der Pormel II:
(II)
in de:·-:* Ii!ϊ einen Niedrigalkylreet und R"'' einen niedrigen ECoüj.oiiw-isse.rstoffrest Taedeuten» be schrieben, die genannten Verbindungen besitzen endokxine Eigenschaften*
BAD ORtGlNAt
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Die vorliegende Brflndong betrifft neue 3~Qxo-gonmtrient, 61· der Gleichen SterolOfaaille an gehör an, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen»
Sie Erfindung betrifft insbesondere 3-Oxo-gonetriene der allgemeinen Formel Ii
(D
in der B einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasser stoff atom oder den Rest einer organischen Carbon« säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten ■>
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I be sit» en eine sehr intensive hormonale Aktivität, Sie besitzen insbesondere eine starke progestomimetische Wirkung» die derjenigen der bereits bekannten anderen 13ß,17cf-Disl&yl-goj3atriene deutlich Überlegen ist«.
Ton den Verbindungen der Formel I, die ein besonderes Interesse besitzen, seien die folgenden genannt:
- das 3-Oxo~170f-(but-2l-inyl)-17ß-hydroxy-östra-4»9f11-trien;
- das 3-Oxo~13ß-äthyl-1Töf-(but-2i-inyl)-17ß-hydroxy«-gona-4,9f 11-trien.
Es ist wichtig festzustellen» daß die progestomimetische Wirkung dieser Verbindungen auf das Tier ganss gleich, wenn
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nioht stärker let» wie diejenige dee auf oralem Weg verabreicht en 6-Cal05r-6-dehydro-17öf-aoetai:y-progeeterone.
Das aktuelle, grosse therapeutische Interesse an Verbindungen «it gleicher Wirkung vie das Progesteron ist "bekannt. Sie werden insbesondere verwendet;
entweder als progestative Substanzen zur Kompensation der TÄieulänglichkeiien der Lutelnsekretion bei der Frau, und um •ine. merkliche Beseerung verschiedener endokriner Funktioneetörungen junger Prauen oder bezüglich der Psyche der Frau in der Menopause herbeizuführen;
oder als Anti-androgen but Blockierung der gonadotropen Hypophysensekretion (LH) und gegen Störungen die an eine testikulare Überfunktion gebunden sind.
Sie finden unter anderem eine besonders wichtige Anwendung als Mittel but Schwangerschaftsverhütung ohne endokrine oder hypophysäre Polgenβ Verabreicht man sie in sehr schwachen Dosen (0,1 mg bis 0,5 rag) täglich, so eiehen sie erhebliche Änderungen des pH und der Konsisten« des Gervicalschleimea sowie der TrophiEität des Endoöetrums nach sich« Deswegen ist es möglich, sie ohne Beimischung östrogener Substanz und ohne grossen Einfluß auf das HormongL eichte wicht «u verabreichen» β
Diese Eigenschaften sind nur starken Progeetoiflinetika eigen<■
Darüber hinaus ist bu beachten, das die Verbindungen der Formel I eine bemerkenswerte hypophysen-heiaaende Wirkung besitzen..
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel. I, ebenfalls Gegenstand der Erfindung! ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metall-(but-2-inyl)-derivat,
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indem* dae Metall magnesium, Sink oder Aluminium ist» lait einem 3-03ciiBido-15ß-H-17-»03:o»6oaa«»4ii9jf11-triea der
R1^OK
In der H einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar-
IV
stellt und E ein Wasseret off atom oder ©iraen Wiedrigalkylreet bedeutet, umeetat, und dabei ®in (but«»2f-inyl)-17ß*liydro3£y-gona«»4f9s11-.trien der Formel
EIV0I
*3
erholt, in der R und R die Torgenennten Bedeutungen beeitaen, leteteres einer eauren Hydrolyse unterwirft, ein !H)x:o-13ß-R-17bf-(but-2t-inyl)-17ß-b3rdroxy»gona»4?9f11~trien der Formeis
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isoliert, in der H die oben genannte Bedeutung beeitat, und die sea gegebenenfalls mit Hilfe einer organischen. Carbon- - säure, die 1 bis 1Θ Kohlenstoffatome enthält, oder eines funktioneilen Derivates der letzteren, verestert.
Das Verfahren der Erfindung kann vorteilhafterweise nie folgt
durchgeführt werden:
das Metall-(but-2-inyl)-derivat ist ein Halogenid dee (But- 2"inyl)-nagnesiums3 wie das Chlorid, Bromid oder Jodid des
But~2-inyl~magnesiumsj
die saure Hydrolyse wird mit Hilfe einer organischen Säure, wie Glyoxylsäure, durchgefHhrt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken:
Beispiel 1
),9t11-trien. ...
Stufe A
3~Oximido-17tX~( but-2 ■ -inyl) -Hfl-hydroxy-östra-+, 9,11-trien.
Man mischt unter Röhren 5 g Magnesium, 20 mg Quecksilber-IT-chlor id und 0,2 cm* 1 -Brom-2-butin in 10 oa* Äther j nachdem die Reaktion angesprungen ist, flight man langsam eine Lösung von 9»31 g 1-Brom-2-butin in 70 cm* Äther bei Raumtemperatur hinzu und rührt noch eine Stunde und 30 Minuten weiter»
Zur oben erhaltenen MagnesiumlOsung gibt man ein· Lösung ton 1,981 g 3-Oximido-17-*oxo-iietra-4,9f 11-tritn in 25 w? Tetrahydrofuran, fügt 35 cm' Tetrahydrofuran bu und rührt 17 Stun den lang bei Raumtemperatur; man gießt die Reaktionsaischung
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in eine Aramoniumchlaridlöeurig, extrahiert nlt Chloroform, wftsoht die organischen Phaeen nit Waeeer, trooknet Ober Natriumsulfat und dampft In Vakuum stir Trockne eins «an gewinnt 3t 4 g amorphes Rohprodukt, das man durch Chromatograph!· auf KIe sei gel und eluleren alt einem Benzol/Xthylaoetatgemieoh (7/3) reinigt; man erhalt 1,46 g der 17a-(But-2'-lnyl)-Verblndung, die man so wie sie iet In der folgenden Stufe rerwendet» Soweit bekannt, 1st diese Verbindung in der Literatur nioht beschrieben. .
Das 1-Brom-2-butin 1st von TETROY, Journal de ChImLe Generale Sovietique, 1323» £2, (1955)" durch Binwirkong τοη Phosphortribromid auf But-2-in-1-öl hergestellt worden·
Das Ausgangeprodukt 3-Oximid©-17~oxo-öetra-4,9,11-trien kann nach dem in der fransuslsohan Patentschrift 1 426 .077 beschriebenen Verfahren erhalten werden,
Stufe B
3-pxo-i 7Cr-(but-2l -inyl)r17ß-hydroxy-öetra-4,9,11-trien.
Man löet unter Stickstoff 700 mg 3-Oxi»ido-17<*-(hut-2'-iAyl)-17Ö-hydroxy-öetra-4f9,11-trien In 3,5 ei lo«ton mit 30 % Wasser, .fügt 700 mg Glyoxylsäure hinsu und rfftirt 20 Stunden . lang bei Raumtemperatur} man gibt Wasser au, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen"mit Wasser, trocknet über Hatrlumsulfat und destilliert unter Vakuum bis sur Trocknef man pwinnt 0,770 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie auf Kieselgel, Bluieren mit einem Xther/ Pe trolSther gemisch (1/1) und inteifen in Xther reinigt ι man erhält 196 mg ^Oxo-HOi-ibut-^'-inyD-ITß-hydroxy-öetra-4,9,11-trien, ?p. » 1600O9 das man aus Bensol umkristallisiert·
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Dae 5-Oxo-17öf-(but-2·-inyl)-nß-nydroocy-öetra.^,% 11-trien lie'gt in Form eines festen gelben Proflulrtee vor, das in Alkohol und Chloroform löslich ist, mäsBlg löslich ist in Bann öl und in Wasser unlöslich ist. Sein Schmelzpunkt, auf dem Kofier-Block bestimmt, liegt bei 1660O. Sein Brehrer-
ist M^ * -103° + 2*5 (o « 0,6 *, Äthanol)* Analyse: C22H26Og ·« 522,43
Berot C + 81t95{ H $ 8,13
Gef»: 81,8 j 8.4
U.Vo-Bpektrum:
Alfaxo bei 238 - 239 ιφι
Inflex. ma. 270 npi
AMaxe bei 341 - 342 ημ £ « 30 000 I. R β-Spektrum:
Anwesenheit von OH bei 3 535 cm"*
Anwesenheit einer Trienon-Struktur«
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben n
Beispiel 2
3-0IO-13ß-äthyl«17CX-(but-2t-inyl)-17ß-hydroxy-gona-4f 9,11-trien.
Stufe A
3-Oximido~13ß-äthyl-1 ?X-( but- 2 * -inyl) -17ß-hydroxy-gona-4f9f11-trien.
Man trägt 17 g Magnesium in 35 caa^ Xther ein, gibt 60 mg Queolcailber-II-^liloria und 0,6 can* Butinylbrcaaid, dann eine Lösung von 33 g Butinjll>roinid in 250 om' Ätüai1 hinsu, nen hält die Innentemperatur auf ungefähr +20°C| man rUhrt eine Stunde und 30 Hinuten lang, dann gibt man eine Lösung von
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7,105 g 3-Oximido-13ß~äthyl-17-0xo-gona-4f°,,11-tPiea (erhalten gemäß dem in der belgischen Eatenteolirift Hr0 679 368 beschriebenen Verfahren) in 250 ear Tetrahydrofuran hinsus man gibt 50 cm* Tetrahydrofuran eu und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur; man gibt eine gesättigte, wSßrige Ainnoniumohloridlösung hinzu, extrahiert mit Methylenonlorid, wäscht die organisch en Phasen mit Wasser, trocknet über natriumsulfat und dampft im Vakuum star Trockne ein; man erhält 15p350 β J-Oximido-IJß-äthyl-UOf-Cbtit-S'-inyD-nßhydroxy-gona~4,9,11-trien, das man ao wie es ist in der folgenden Stufe verwendet„
Soweit bekannt, ist dieee Verbindung in der Literatur nicht be schrieben ο
Stufe B
3-0x0-13ß-äthyl-17o(~(bat-2' -inyl)-17ß-hydro3cy-gona-4» 9» 11-trien.
Man trägt 13 g 3-Oximido-13ß-äthyl-17or-(but-2^inyl)~17ß» hydroxy-gona-"4»9f 11-trien in 28 cm' Aceton und 12 onr Wasser ein, fügt 7 g Glyoxylsäure hinzu und rührt 72 Stunden lang bei Raumtemperatur und unter InertatmoSphäre ? man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; der Rückstand wird durch Chromatographie am Kieselgel, Eluieren mit einem Benzol/Xthylaoetatgemisoh (7/3) und Absaugen aus eiskaltem Isopropyläther gereinigt; man gewinnt 1,42 g 3-0xo~i3ß-8thyl-
^^, 11-trien.
Das 3-0x0-13ß-äthyl~1 lOh(but~2 *~inyl) «17ß-hydroxy-gona-4,9,11-trien präsentiert sich in Form eines festen farblosen
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Produktes, löslich in Alkohol und Chloroform» wenig löelich In Äther und unlöslich in Wasser« Sein Schmelzpunkt. auf di Kofler-Block bestimmt» ließt bei 1310O-* Sein Drehverinögen iet /oc/jf » -88° (& « °t5 #, Äthanol).
Analyses G23H28°2 ** 336,45
Berechnet für solvatisiertea Produkt: C i> 81492$ H i> 8,46 Gef,: C $> 81,5 ϊ H $ 8,4«
TJ0Vo-Spekbrum (Äthanol)
Λ Biax, bei 239 üju. E 1 can « 155
Inflo um . 271 ηφ. B lem « 101
155
bei 341 ΐημ E 1(M «850 £« 28.600
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben,
Y/ie oben bereits ausgeführt t besitzen die Produkte der JPormel I interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine erhebliche progeetomimetische Wirkung und sine bemerkenswerte hypophysen-hemmende Aktivität»
Sie können verwendet werden zur Behandlung von Amenorrhöen, HypermenorrhÖsn, Metrorrhagien, Menorrhagien, Sterilität, Fehlgeburt, allen hyperfollikulinischen Manifestationen, nervösen und psychischen Symptomen die damit verbunden sind5 von Anzeichen von Hypogalaktie und auf allgemeinere Art nur Behandlung von allen Störungen, die mit einem Mangel von Iiuteohormon verbunden sind«
Andererseits können sie aufgrund ihrer hypophysen-hemmenden Aktivität zur Behandlung des Prostataadenoma, der Hyper-
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- ίο -
androgenie, der Akne und des HireutiOTras verwendet
Die Produkte der Formel I werden oral, pes-lingiaal, traastatiaffl. oder rektal angewendet ο
Sie können in Form von Lösungen oder Injizierbar*!! Suspensionen, verpackt In Ampullen, in Fläsohehen zur iaolirfacnea Ent» nähmey ale Tabletten, überzogene Tabletten; Sublingo&XtalJlet·» ten„ als Kapseln und als Suppositorien vorliegen·
Die geeignete Dosierung liegt zwischen O9I mg waä 50 mg -pro Tag "beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und der therapeutischen Indikationen«
Die pharmazeutischen Formen, wie lösiMgen oder injiaierbare Suspensionen, Tabletten,, überzogene Tabletten« Sufolingual» . tabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
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Claims (1)

  1. PATEITAHSPRÜCHS:
    3-Oxo-gonatriene der allgemeinen formel:
    in der R einen Alkylrest darstellt, der 1 "bis 3 Kohlenetoffatome enthält -and
    H* ein Wasserstoff atom oder den Rest einer organischen Carbonsäure, der 1 bis 18 Kohlenetoff atome enthält, bedeutet.
    Zt. 3-Oxo-i 7of«(but-2' -inyl)~17ß~hydroxy~8stra~4,9,11-trien«
    3«. 3-Oxo-i 3ß-äthyl-170r-( but-2· -inyl) -17ß-hydroxy-gona-
    4,9,11-trieno
    4· Verfahren srar Herstellung der Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metall-(but-2-inyl)-Derivat, in dem das Metall Magnesium, Zink oder Aluminium ists mit einem 3~Oximido-13ß-R*-17-oxo-gona-.4,9t11-trien der Formel:
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    umsetzt, in der K einen A-lkylrest darstellt, der 1 bis 3
    JV
    Kohlenstoffatome enthält und R ein Wasseretoff atom oder einen liiefoigalkylrest bedeutet, wobei nan ein 3-Oxiii&do-13ß-H~17or·- (but-2J-inyl)-17ß-hydroxy-gona--4i 9f 11-trien der, Formel«
    R17OH
    CH2-C »C-CH-
    erholt, in der R und R4-* die oben gerannten Bedeutungen be-
    sauren
    sitzen, letzteres einer / Hydrolyse unterwirft, ein 5-Oxo· 13ß-R-17cf«(but~2'-inyl)-17ß-hydroxy-gona-4·, 9» 11-trien der Formel:
    isoliert, in der R die oben genannte Bedeutung besitzt, und dieses gegebenenfalls mit einer organischen Carbonsäure, die 1 bis 18 Kohlenstoff atome enthält, oder mit einem funktionell len Derivat dieser Säure verestert,
    5ο Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
    daß R den Methylrest bedeutet und R ein Wasserstoffatom darstellte
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    ~ 13 - .
    β. Verfahren naoh Anspruch 4, dadurch gekennselohnet, daß R den Äthylrest bedeutet und R17 ein Waeserstoffaton darstellt ο
    7ο Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Metall-(but-2-inyl)-derivat ein Halogenid des But-2-inyl-iflagne sinus 1st.
    8· Verfahren nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnet, daß das But-2-inyl-magneBiumhalogenid das Chlorid, Bronid oder Jodid des But~2~lnyl<~xnagnesiu2n& ist«
    9· Verfahren nach Anspruch 4 Dia 8, dadurch gekenneeiohnet, daß die saure Hydrolyse mit Glyoxylsäure durchgeführt wird ο
    10. Therapeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.,
    11·, Therapeutische Zusammensetzungen, die 5-0xo-1 Totr (but-2i-inyl)-17ß-hydroxy-öetra-4,9,11-trien und einen pharmazeutischen Träger enthalten·
    12. Therapeutische Zusammensetzungen, die 3-0xo-13ß-8thyl noC-ibut-^'-inyl) -17ß-hydroxy~gona-4,9,11 -trien und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
    13« 3-0ximido-1313-H-17OC-(hut-2I -inyl)-17ß-hydroxy-gonatriene der Pormel:
    909829/1550
    «· 14 ·*
    R17ON
    in der R einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 5 Kohlenstoff· atome enthält und
    Wasser stoff oder einen TJi edri galley Ir sat bedeutet.
    14ο ' 3-Oximido~17cC«(but-2' -inyl)-17ß-hydroxy-öβtra-4,9,11 trien.
    15» . 3-0ximido-13ß-äthyl-17or»(but-2t-inyl)c-17ß-hydroxygona-4,9,11-trien·
    909829/1550
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