AT248629B - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-Δ<4, 6>-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   6-Methyl-3-oxo-A4'6-steroiden   
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   6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide sind als wertvolle Verbindungen mit biologischer Aktivität bekannt. So   z. B.   ist   17&alpha;-Äthinyl-17ss-hydroxy-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on ein oral wirksames ge-   
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    Mittel ; 6-Methyl-6-dehydroprogesteron- 6, 16a-dimethylpregna-4,   6-dien-3,20-dion (s. brit. Patentschrift Nr. 884, 544) sind sehr stark wirksame gestagene Mittel und Ovulationshemmstoffe ; 6-Methyl-6-dehydrotestosteron besitzt androgene Wirksamkeit ;6-Methyl-6-dehydrocortisonacetathatGlucocorticoideigenschaften. 



   Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von   6-Methyl-3-oxo-A'-steroiden   geschaffen, welche die Partialformel 
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4 aufweisen. Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein   6-Methylen-S-oxo-A-steroid,   das die Partial- formel 
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 aufweist, in einem Lösungsmittel mit einem aktivierten Palladium-, Platin-, Rhodium-, Ruthenium-, Osmium-, Iridium- oder Nickelmetallkatalysator in Berührung bringt. 



   Palladium ist der bevorzugte Katalysator. 



   Palladiumkohle ist die bevorzugte Katalysatorform, doch andere Arten, wie Palladiumschwarz, Palladium-Calciumcarbonat,   Palladium/Bariumcarbonat   und   Palladium/Bariumsulfat,   können ebenfalls angewendet werden. 



   Platin, Rhodium, Ruthenium, Osmium und Iridium in katalytisch wirksamen Formen, wie   z. B.   in solchen, in welchen das Metall an Aktivkohle verteilt ist, oder Raneynickel, können gleichfalls verwen- 

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 lien umfassen Verbindungen der Androstan-, 19-Norandrostan-, 9ss,   10&alpha;-Andostan-und Pregnan-, 19-Nor-   pregnan- und 9ss,   10&alpha;-Pregnanreihen,   die zusätzlich weitere nachstehend angegebene Substituenten enthalten können :
Hydroxylgruppen : Hydroxylgruppen und funktionelle Derivate derselben in den Stellungen 11,12, 15, 16 (einschliesslich 16-Hydroxymethyl), 17, 18, 20 und 21 (einschliesslich Kondensationsprodukte von   16Cl,     17Cl-Glykolen   mit Carbonylkomponenten). 



   Carbonylgruppen : Carbonylgruppen in den Stellungen 11,12, 16,17, 18 und 20. 



   Carbalkoxygruppen : Carbalkoxygruppen in den Stellungen C13, C16 und C17 oder in einer Seitenkette am C-Atom 17. 
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 und umfassen auch die   16Cl,     17&alpha;-Cyclomethylengruppe.   



   Lacton-, Äther-und Spiroketalreste: Spiralactonreste,   wie-O.   CO.   Chez.     CH.-,   die mit dem C-Atom 17 verbunden sind, ätherische Gruppen in Stellung   C g   und Brückenbildung bei C und C20, Spiroketal- 
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 se vor der Reaktion acyliert. 



   Corticoidseitenketten : Die Corticoidseitenkette kann durch acylierung in C21 und in C21 und C17 durch Umsetzung mit Formaldehyd, wobei das Bismethylendioxyderivat entsteht, unter Bildung des C17 - C21 -Cyclocarbonats oder -acetonids oder durch andere an sich bekannte Methoden geschützt werden ; anschliessend kann, falls dies gewünscht sein sollte, eine Regenerierung erfolgen. époxyde : Insbesondere   16&alpha;,     17&alpha;-und 9ss,11ss-Epoxyde.   



   Das Verfahren gemäss der Erfindung kann insbesondere auf   6-Methylenderivate   der folgenden Steroide und Acylderivate derselben angewendet werden :
Testosteron,   2-Methyltestosteron, 17Cl-Methyltestosteron,  
9   (11)-Dehydro-17&alpha;-methyltestosteron,     17&alpha;-Hydroxyprogesteron,  
9   (11)-Dehydro-17&alpha;-acyloxyprogesteron,     16-Methyl-17&alpha;-acyloxyprogesteron,  
9   (11)-Dehydro-16-methyl-17&alpha;-acyloxyprogesteron,   
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 Cortison,   16-Methylcortison,   21-Methylcortison,   16-Methylencortison,     16&alpha;

  -Hydroxycortison   und das   (16Cl, 17Cl) -Acetonid   desselben, Hydrocortison,   16-Methylhydrocortison,   21-Methylhydrocortison, 16-Methylenhydrocortison,   16&alpha;-Hydroxyhydrocortison   und das   (16os   17a)-Acetonid desselben, 
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    (11)-dien-3,21-Fluor-17&alpha;-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,   20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben,   21-Fluor-17N-hydroxypregn-4-en-3,   11,20-trion und das (16, 17)-Acetonid desselben,
21-Fluor-11,   17&alpha;

  -dihydroxypregn-4-en-3,   20-dion und das (16, 17)-Acetonid desselben,
21-Hydroxypregna-4, 17-dien-3-on,   i 11-Oxo-21-hydroxypregna-4, 17-dien-3-on,   
11, 21-Dihydroxypregna-4, 17-dien-3-on, 
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Progesteron,
16-Methylprogesteron,   lla-Hydroxyprogesteron, 11-Oxoprogesteron,  
9   (11) -Dehydroprogesteron,  
21-Methylprogesteron,
Diosgenon,
16-Methyl-16, 17-dehydroprogesteron,
16-Carbalkoxyprogesteron,
16-Hydroxymethylprogesteron,   3-(3-Oxo-17ss-hydroxyandrost-4-en-17&alpha;)-yl)-propionsäure   und deren Lacton,   ? l-Fluorprogesteron,   
Testololacton, die 9a-Fluorderivate von solchen Corticoiden, wie sie oben erwähnt sind,   16a, 17&alpha;-Cyclomethylenprogesteron.   



   Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäss der Erfindung. 



     Beispiel 1: 20   g   17&alpha;-Acetoxy-6-methylenprogesteron.   10 g Natriumacetat, 5 g Palladiumkohle und 200 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 20 h erhitzt. Ein 0,5 ml-Anteil der Lösung wird abgezogen und filtriert. Das Filtrat zeigt ein   UV-Absorptionsmaximum   von 288, 5   mfl,   woraus sich ergibt, dass die Reaktion beendet ist. Die heisse Lösung wird filtriert und der Katalysator am Filter mit 50 ml heissem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 100 ml heissem Wasser verdünnt und abkühlen 
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      -Acetoxy-6-methyl-Beispiel 2 100   mg tige Palladiumkohle werden unter Rohren und Rückflusskühlung in 20 ml Äthanol, das 0, 2 ml Cyclohexen enthält, 2   h'erhitzt.   Dann werden 1 g   17&alpha;-Acetoxy-6-methylenpro-   gesteron und 1 g Natriumacetat zugegeben und das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt, bis eine filtrierte Probe der Lösung bei 288,5   mli   ein   UV-Absorptionsmaximum   zeigt (nach 5 h). Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und stellt   17&alpha;-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion   mit dem F.   218 - 2200C   dar. 



   Beispiel   3 :   100 mg 5% ige Palladiumkohle in 20 ml Äthanol, das 0,5 g Natriumacetat enthält, werden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Absorption aufhört (nach 15 min sind etwa 10 ml absorbiert). Man verdrängt den Wasserstoff durch Luft und rührt die Mischung unter Erhitzen und   Rückfluss-   kühlung weitere 5 min, worauf man 1 g 17a-Acetoxy-6-methylenprogesteron zusetzt. Es wird weitere 6 h gerührt und erhitzt, dann wird das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und man erhält   17&alpha;-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion   mit dem F. 218-2200C. 



   Beispiel 4 :   5     17&alpha;-Acetoxy-6-methylenprogesteron, 100 mg 5%ige   Palladiumkohle, 5 g Natriumacetat und 100 ml Äthanol werden unter Rückflusskühlung und Rühren erhitzt, wobei eine   1'ige   Lösung von Cyclohexen inÄthanol kontinuierlich mit einer gleichmässigen Geschwindigkeit von 6 ml/h zugegeben wird. Nach   l,   5 h zeigt die Probe ein UV-Absorptionsmaximum bei 288,5 m  und das Reaktionsprodukt wird sofort nach dem Verfahren des Beispieles 1 isoliert, wobei   manl7 < x-Acetoxy-6-methyl-   pregna-4,6-dien-3, 20-dion mit dem F. 218 - 2200C erhält. 



   Beispiel 5: 100 mg 5%ige Palladiumkohle werden unter   Rückflusskühlung   in 20 ml Äthanol, das 0,2 ml Cyclohexen enthält, unter Rühren 2 h erhitzt. 1 g 6-Methylen-25D-spirost-4-en-3-on und Na- 

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 triumacetat werden dann zugegeben und Rühren sowie Erhitzen 5 h fortgesetzt. Die heisse Lösung wird filtriert und der Katalysator wird am Filter mit 50 ml heissem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 150 ml Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.

   Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 6-Methyl-25D-spirosta-4,6-dien-3-on in Form von Prismen mit dem F. 215 bis 2170C, das im Gemisch mit einem authentischen Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt. 
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    6 : 5 g 6-Methylenpregn-4-en-3,Beispiel 7 :   200 mg   5%ige Palladiumkohle   werden in 50 ml Äthanol, das 1 g Natriumacetat enthält, in eine Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Absorption aufhört. Die Wasserstoffatmosphäre wird durch Luft ersetzt und die Mischung wird gerührt und unter Rückflusskühlung 5 min erhitzt. Dann gibt man 2 g 17ss-Acetoxy-6-methylenandrost-4-en-3-on hinzu und   nach Rühren   und Erhitzen während weiterer 6 h wird das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert, worauf man den Katalysator entfernt.

   Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 17 ss-Acetoxy-6-methylandrosta-4, 6-dien-3-on in Form von Plättchen mit dem F. 174 C. Es zeigt im Gemisch mit einem authentischen Produkt keine Schmelzpunktsdepression. 



     Beispiel 8: 2g 17&alpha;-20:20,21-Bismethylendioxy-6-methylenpregn-4-en-3, 11-dion, 1 g   Natrium- 
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 wird mit 50 mg   5%iger   Palladiumkohle und 1 g Natriumacetat behandelt. Die Mischung wird gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei eine 1%ige Lösung von Cyclohexen in Äthanol kontinuierlich in einer Geschwindigkeit von 6 ml/h zugesetzt wird. Nach 2 h wird die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Wasser erhält man   16o,     17a-Isopropylidendioxy-   - 6-methylpregna-4, 6-dien-3,20-dion, das aus wässerigem Äthanol zur Kristallisation gebracht wird. Es bildet Nadeln mit dem F.   206-208 C,   die im Gemisch mit einem authentischen Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigen. 



   Beispiel 11: 1 g   17ss-Acetoxy-2&alpha;methyl-6-methylenandrost-4-en-3-on   wird in 20 ml. Äthanol mit 50 mg 5%iger Palladiumkohle und 1 g Natriumacetat behandelt. Die Mischung wird unter Rückflusskühlung und Rühren erhitzt, während eine 1%ige Lösung von Cyclohexen in Äthanol kontinuierlich in gleichmässiger Geschwindigkeit von 6 ml/h zugesetzt wird. Nach 2 h wird das Reaktionsprodukt wie in Beispiel 1 angegeben isoliert und durch Umkristallisation gereinigt. Man erhält   1713-Acetoxy-2a.,   6-dimethylandrosta-4,6-dien-3-on,    :   =289 m  (log. e = 4,37). 



    Beispiel 12: 2g 17&alpha;-Acetoxy-6,16-bismethylenpregn-4-en-3,20-dion, 1g Natriumacetat,   0, 5 g   5%ige   Palladiumkohle und 20 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 20 h erhitzt. 



  Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach Isolierung gemäss Beispiel 1 unter Bildung von 17a-Acetoxy- - 6-methyl-16-methylenpregna-4, 6-dien-3,20-dion, mit dem F.   223-225 C,   das injeder Hinsicht mit einem authentischen Produkt identisch ist. 



   Beispiel 13: 1 g 16 - Methyl - 6 - methylen-16-dehydroprogesteron, 0,5 g Natriumacetat, 0, 25 g tige Palladiumkohle und 10 ml Äthanol werden unter Rückflusskühlung 16 h erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäss Beispiel 1 isoliert und zur Kristallisation gebracht. Man erhält   6, 16-Dimethylpregna-   
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Beispiel 15   : 0,5 g 6 - Methylen-17ss-propionoxy-17&alpha;-(prop-1'-inyl)-androst-4-en-3-on, 10 mg     5%igePalladiumkohle,   0,5 g Natriumacetat und 20 ml Äthanol werden unter   Rückflusskühlung   und Rühren   i erhitzt, während   eine lige Lösung von Cyclohexen in Äthanol kontinuierlich mit gleichmässiger Ge- schwindigkeit in einer Menge von 6 ml/h zugesetzt wird.

   Nach 1 h wird das Reaktionsprodukt isoliert und umkristallisiert, wobei man   6-Methyl-17ss-propionoxy-17&alpha;-(prop-1'-inyl)-androsta-4,6-dien-3-on   mit   einem # = 290 m  (log. #   = 4, 35) erhält. max. 



   Beispiel 16: 1g 6 - Methylenandrost -4- en-3,17-dion, 0,5 g 5%ige Palladiumkohle, 0, 5 g Na-   t triumacetat   und 10 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 28 h erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird gewaschen, ge- trocknet und abgedampft und das Reaktionsprodukt aus Aceton/Hexan gereinigt, wobei man 6-Methyl- androsta-4,   6-dien-3,   17-dion in Nadeln mit dem F.   163 - 164 C, [&alpha;]25 = +106 (c   = 0,66, in Chloro - form),   #max.=287 m  (#   =   22 300)   in Äthanol erhält.

   D   ; Beispiel 17: 200 mg 17&alpha;-Acetoxy-6-methylenprogesteron,   200 mg   5%ige   Platinkohle, 200 mg
Natriumacetat und 20 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 24 h erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt unter Zugabe von Wasser gefällt. Die Reinigung erfolgt durch
Chromatographieren über 5 g Aluminiumoxyd, wobei man   17a-Acetoxy-6-methylpregna-4, 6-dien-   - 3, 20-dion mit dem F. 218 - 2200C erhält. 



   Beispiel 18 : 200 mg 17a-Acetoxy-6-methylenprogesteron, 200 mg   5%igeRhodiumaktivkohle,  
200 mg Natriumacetat und 20 ml Äthanol werden 96 h unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt. Nach
Chromatographieren   des Reaktionsproduktes erhält man 17&alpha;-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion   mit einem   #     =288 mu.   max. 



   Beispiel 19 : 2,   5 g 21-Acetoxy-17&alpha;-hydroxy-6-methylenpregna-4,9(11)-dien-3,   20-dion, 50 mg tige Palladiumaktivkohle, 2,5 g Natriumacetat und 50 ml Äthanol werden unter Rückflusskühlung und 
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 stallisiert. Man erhält 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6-methylpregna-4, 6,   9(11)-trien-3,   20-dion mit einem   Xmax.   = 288 mg (log. e = 4,37). 



     Beispiel 20 : l   g   17ss-Acetoxy-17&alpha;-methyl-6-methylenandrost-4-en-3-on,   0,5 g Natriumacetat, 
 EMI6.3 
 
Beispiel 21 :   1 g 6-Methylen-17ss-propionoxy-17&alpha;-vinylandrost-4-en-3-on,   20 mg 5%ige Palladiumkohle, 1 g Natriumacetat und 20 ml Äthanol werden unter Rückflusskühlung und Rühren erhitzt, wo- 
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 genau in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise behandelt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert und durch Umkristallisation gereinigt, wobei man   17&alpha;, 20:20, 21-Bismethylendioxy-11ss-hydroxy-6-methylpregna-     - 4, 6-dien-3-on mit einem # = 290 mu (log. e = 4,36) erhält. max.   



   Beispiel 24 :   1 g 17&alpha;-Acetoxy-16&alpha;-methyl-6-methylenpregn-4-en-3-,   20-dion wird genau in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise behandelt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man   17&alpha;-Acetoxy-6.     16ct-dimethylpregna-4,   6-dien-3,20-dion in Prismen mit dem F.   202-204 C, X =   286 mu (log. E = 4,35) erhält. 



     Beispiel 25 :   Durch Behandlung von 21-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion nach dem 

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 nach dem Verfahrendes Beispieles 1 erhält   man 6,17&alpha;-Dimethyl-17ss-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on   mit dem F.   157 - 158 C,# =   290 my (log.   #   = 4, 37). max. 
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40 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran mit 1 g Natriumborhydrid behandelt, das in kleinen Mengen innerhalb von 10 min zugegeben wird. Die Mischung wird 60 h bei Zimmertemperatur beiseitegestellt ; dann wird sie in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus   Aceton/Hexan   erhält man ein Material mit dem F.114 C.

   Eine Lösung von 1, 5 g dieses Materials in
10   ml Essigsäure wird 10   min auf   80 C   erhitzt, in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther iso- liert. Dessen Lösung in 15 ml Pyridm wird zu 1, 5 g Chromtrioxyd in 15 ml Pyridin gegeben und die Mi- schung über Nacht bei Zimmertemperatur beiseitegestellt. Man gibt 200 ml Äther zu und wäscht die Mi- schung mit verdünnter Salzsäure, dann mit   wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung   und mit Wasser und trocknet schliesslich über Calciumchlorid.

   Der nach Abneiben des Äthers erhaltene Rückstand wird aus
Aceton/Hexan gereinigt ; man erhält   16&alpha;,     17&alpha;-Cyclomethylen-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion   in Pris-   men mit dem F. 168 - 169 C, [&alpha;]22 = +362 C(c=0,83, in Chloroform), # = 260 m  (# = 11200). D max. 



  PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von   6-Methyl-3-oxo-A'-steroiden,   die die Partialformel 
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 aufweisen, dadurch gekennzeichnet,   dass man ein entsprechendes 6-Methylen-3-oxo-#4-steroid,   das die Partialformel 
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 aufweist, in einem Lösungsmittel mit einem aktivierten Palladium-, Platin-, Rhodium-, Ruthenium-, Osmium-, Iridium- oder Nickelmetallkatalysator in Berührung bringt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als katalytisches Metall Palladium in Form von Palladiumkohle anwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aktivator und Lösungsmittel für die Palladiumkohle einen niederen aliphatischen Alkohol verwendet. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 aktionsmischung eine geringe Menge eines schwach basischen, puffernd wirkenden Salzes zusetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als schwach basisches, puffernd wirkendes Salz Natriumacetat verwendet. EMI8.2 6 - Methylensteroid mit etwa 20 Gew.-% 5%iger Palladiumkohle in Äthanol unter Rückflusskühlung etwa 12 bis 60 h erhitzt.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als katalytisches Metall Platin oder Rhodium in Form von Platinkohle oder Rhodiumkohle verwendet.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der metallische Katalysator durch Inberührungbringen mit Wasserstoff oder einem Äquivalent in einem Lösungsmittel desselben aktiviert wird.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den metallischen Katalysator durch Inberührungbringen mit einer kleinen Menge Cyclohexen in einem Lösungsmittel aktiviert.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine lige Lösung von Cyclohexen in Äthanol portionenweise oder kontinuierlich zur Reaktionsmischung, die das 6-Methylensteroid in Äthanol enthält, unter Rückflusskühlung zugibt, bis die Isomerisierung vollständig ist.