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Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 17 a-Methyl-19-nortestosteronen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten
17a-Methyl-19-nortestosteronen der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen, cyclischen oder teilweise
cyclischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise von
Cyclopentanpropionsäure oder Benzoesäure, bedeutet.
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Erfindungsgemäßwird 17--Methyl-19-norandrostan-4,5,17f-triol-3-on
in alkalischer Lösung bei Raumtemperatur (15 bis 35 - C), vorzugsweise unter Verwendung
einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung, dehydratisiert.
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Zur Veresterung kann das erhaltene 4-Hydroxy-17i-methyl-19-nortestosteron
in an sich bekannter Weise mit dem Chlorid oder Anhvdrid einer der obengenannten
Carbonsäuren umgesetzt werden. Die Veresterung kann in Gegenwart eines tertiären
Amins durchgeführt werden.
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Das Wesentliche der vorliegenden Erfindung ist die Dehydratisierung,
wobei nur die 5-ständige, nicht aber die 17-ständige Hydroxygruppe entfernt wird.
Es ist bekannt, daß die 17-ständige Hydroxygruppe des 17x-Methyl-19-nortestosterons
sehr leicht entfernt werden kann; durch Reaktion der 4,5-Diolverbindung mit einer
Mischung von Schwefelsäure und Essigsäure, Schwefelsäure in Benzol, Ameisensäure
oder Bortrifluorid in Äther werden Verbindungen erhalten, welche die 17-Hydroxygruppe
nicht mehr aufweist.
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4-Hydroxy-171-methyl-19-nortestosteron besitzt starke myotrophe und
androgene Eigenschaften. Seine myotrophe Wirksamkeit ist etwa 27mal größer als die
des 17A-Methyl-testosterons, und seine androgene Wirksamkeit ist 5mal größer als
die des gleichen Produktes, wenn beide Steroide per os verabreicht werden. Es kann
daher4-Hydroxy-17x-methyl-19-nortestosteron entweder als androgenes Mittel bei der
Behandlung von Symptomen bei männlichem Klimakterium, bei Unterentwicklung der männlichen
Keimdrüsen, bei menopausalen Symptomen, Menorrhagie, Metrorrhagie oder als Anabolicum
bei der Behandlung von Proteinkarenz verwendet werden.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 4-Hydroxy-17 x-methyl-19-nortestosteron Einer Lösung von
1 g 17x-Methyl-19-nortestosteron in 26 ml Trimethylcarbinol werden 2,8 ml 30°/oiges
Wasserstoffperoxyd und 0,050 g Osmiumtetroxyd in 4,5 ml Trimethylcarbinol zugesetzt.
Nach 20stündigem Stehen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur werden weitere
0,5 ml Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Lösung wird 22 Stunden stehengelassen;
dann wird auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt
und 4mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, mehrmals mit 10°/jger
Natriumbisulfitlösung, dann mit 4°/oiger Natriumbicarbonatlösung und schließlich
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels
hinterbleibende rohe 17x-Methyl-19-norandrostan-4,5,17ß-triol-3-on zeigt keine Ultraviolettabsorption.
Es wird dann in 500 ml Methanol gelöst, und es werden 1,5 g Kalilauge in 20 ml Wasser
und 100 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird über
Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen, dann mit Essigsäure neutralisiert
und auf ein geringes Volumen eingeengt; sie wird dann mit einer Kochsalzlösung verdünnt
und mit Äthylacetat extrahiert.
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Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird
entfernt. Das hinterbleibende Produkt wird über synthetisches Magnesiumsilikat (bekannt
unter dem Handelsnamen Florisil) (Körnung 30 bis 60 Maschen) chromatographiert.
Die mit Benzol und Benzol-Äther (9: 1) eluierten Fraktionen enthalten das 4-Hydroxy-17oc-methyl-19-nortestosteron;
es schmilzt bei 168 bis 170°C und hat ein Ultraviolettmaximum bei 277 m#t mit einem
Molekularextinktionskoeffizienten von 12,750.
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Pharmakologische Aktivität 1_. Die orale myotrophe und androgene Wirksamkeit
von 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron wurde nach L. G. Herchberger, E. G. Shipley,
R. K. Meyer, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 83, 1953, S. 175, durch Prüfung des Muskels
levator ani und der ventralen Prostata bei kastrierten männlichen Ratten festgestellt.
Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben.
| Tabelle 1 |
| Myotrophe und androgene Wirksamkeit bei kastrierten Ratten |
| (die Zahlen in Klammern bezeichnen die Anzahl der Tiere) |
| TäglicheDosis Verabreichungs- Levator ani Ventrale Therapeutischer |
| Steroid weise Prostata Index |
| mg mg mg |
| Kontrolle (174) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. - 8,6 9,3 - |
| 17a-Methyltestosteron (41). . . . . . . . . . . . . 1 oral
13,4 36,3 0,18 |
| desgl. (77)............. 2 oral 17,7 43,9 0,26 |
| desgl. (6) . . . . . . . . . . . . . . 4 oral 25,5 73,7 0,26 |
| 17a-Äthyl-19-nortestosteron (10) . . . . . . . . 1 oral 12,5
15,4 0,64 |
| desgl. (10) . . . . . . . . 2 oral 16,2 19,2 0,77 |
| desgl. (9)......... 4 oral 20,5 31,5 0,54 |
| 4-Hydroxy-17oc-methyltestosteron (10) ... 0,5 oral 22,6
32,4 0,61 |
| desgl. (9) .... 1 oral 22,8 30,7 0,66 |
| desgl. (9) .... 2 oral 30,7 48,1 0,57 |
| 4-Hydroxy- |
| 17oc-methyl-19-nortestosteron (8)...... 0,1 oral 18,6 23,7
0,69 |
| desgl. (8)...... 0,25 oral 27,3 34,1 0,77 |
| desgl. (8)...... 0,5 oral 37,1 49,3 0,71 |
Die in Tabelle 1 angeführten Zahlen zeigen, daß 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron
eine starke myotrophe und androgene Wirksamkeit besitzt, welche 27- bzw. 5mal höher
ist als die von 17a-Methyltestosteron, wenn beide Steroide per os verabreicht werden.
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2. Die androgene Wirksamkeit von 4-Hydroxy-17oc-methyl-19-nortestosteron
wurde ebenfalls geprüft, und zwar nach dem Kammwachstumstest bei Kücken (R. L. Munson,
M. C. Sheps, Endocrinol, 62, 1958, S. 173). Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
| Tabelle 2 |
| Androgene Wirksamkeit (Kammwachstumtest bei |
| Kücken, lokale Anwendung) |
| Steroid |
| Tägliche Dosis |
| Kammwachs- |
| y tumsindex |
| 0,1 65,6 |
| Androsteron .. ..... .... . 0,4 76,7 |
| 1,6 95,4 |
| 0,1 62,4 |
| 17oc-Methyltestosteron ... 0,4 81,4 |
| 1,6 92 |
| 4-Hydroxy-17a-methyl- 0,4 83,6 |
| 19-nortestosteron ...... 0,8 88,6 |
| 1,6 92,1 |
Die in Tabelle 2 angegebenen Resultate zeigen, daß 4-Hydroxy-17oc-methyl-19-nortestosteron
die gleiche androgene Wirksamkeit besitzt wie 17oc-Methyltestosteron und Androsteron,
wenn es lokal am Kamm bei Kücken getestet wird.
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3. Andere hormonelle Wirkungen. 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron
besitzt eine starke antiöstrogene Wirksamkeit (Edgren and Calhoun, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 94, 1957, S. 537). Es verhindert die uterotrophe Wirkung von Östron
bei unreifen weiblichen Mäusen. Seine Wirksamkeit ist ungefähr 2,5mal größer als
die von Testosteronpropionat.
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4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron besitzt keine progestationale
Wirksamkeit (Mc.Phail, J. Physiol., 83, 1955, S.145); keine östrogene Wirksamkeit
(Rubin u. a., Endocrinol, 49, 1951, S. 429); bewirkt keine Glykogenablagerung in
der Leber (Stafford u. a., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 89, 1955, S. 371) und hat
keine entzündungshemmende Wirkung (Singer, Borman, Fed. Proc., 14, 1955, S. 281).
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Beispiel 2 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron-4-acetat 0,5 g 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron
werden mit 2,5 cmg Pyridin und 0,5 cm$ Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung
bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird das
Reaktionsgemisch
in Wasser und Eis eingetragen, worauf das Steroid mit Äthylacetat extrahiert wird.
Der Extrakt wird mit 2n-Salzsäure, mit 5°/jger Natriumbicarbonatlösung und wiederum
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Abdestillierung des Lösungsmittels
und Umkristallisierung des Rückstandes aus Äther erhält man 0,480 g 4-Hydroxy-17a-methyl-l9-nortestosteron-4-acetat,
Schmp. 190 bis 192°C; AM@"°' 246 #t; F =- 14750.
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Auf ähnliche Weise erhält man durch Anwendung anderer Acylierungsmittel
die folgenden 4-Ester des 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosterons 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron-4-decanoat,
Schmp. 78 bis 80°C; 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron-4-cyclopentylpropionat,
Schmp. 105 bis 107°C; 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron-4-benzoat, Schmp. 150
bis 152°C; 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron-4-propionat, Schmp. 128 bis 130°C.