DE2022308C3

DE2022308C3 - Verfahren zur Herstellung von 2 alpha , 3 alpha -Epithio-5 alpha steroiden

Info

Publication number: DE2022308C3
Application number: DE2022308A
Authority: DE
Inventors: Hikozo Amagasaki Hyogo Iwakura
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1969-05-08
Filing date: 1970-05-06
Publication date: 1981-05-14
Also published as: CH568340A5; NL7006749A; BE750093A; NL167971B; DE2022308B2; NL167971C; US3673173A; FR2051505B1; CA929932A; FR2051505A1; DE2022308A1; GB1303504A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren /ur Herstellung von 2A,3!\-Epithio-5i\-steroiden der Östran-, Androstan- oder Pregnanreihe mit dem kennzeichnenden Merkmal, daß man ein J³-5<\-Steroid mit einem Rhodanhalogenid umsetzt und anschließend das Produkt mit einer Base behandelt.

Als Zwischenprodukte erhält man (2 oder 3)i\-Thiocyanato-(3 oder 2)0-halogen-ⁱ>.\-steroide oder deren Derivate.

XSC N

NCS
X

Das bekannte Verfahren zur Herstellung von 2iT£,3«-Epithio-5«-steroiden geht von einem aus der entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindung durch Oxidation erhältlichen 3-Oxo-5«-steroid aus, indem man die Ausgangsverbindung halogeniert und die 3-Oxogruppe reduziert, so daß man ein Halohydrin erhält. Letzleres behandelt man mit einer Base und erhält ein Epoxid. Dieses Epoxid behandelt man mit Rhodansäure und erhält ein Thiocyanatohydrin, das man mit einer Base behandelt und dann die gewünschte Verbindung erhält. Ein weiteres Verfahren geht von einer 3-Oxo-5i\-steroidverbindung aus, bei dem die Ausgangsverbindung halogeniert, das eingeführte Halogenatom durch eine Thiocyanatogruppe ersetzt, dann die Oxogruppe unter Bildung eines Thiocyanatohydrins reduziert und die letztere mit einer Base behandelt wird, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Die Gesamiausbeutcn nach beiden Verfahren sind niedrig, z. B. wegen der zahlreichen Vcrfahrensstiifen und möglicher Ncbenreaktioncn, wie Halogenierung in einer unerwünschten Stellung, beim erstgenannten Verfahren und wegen einer niedrigen Ausbeule beim Ersetzen des Halogenatoms durch eine Thiocyanatogruppe sowie unerwünschte Halogenierung in der Halogcnicningssliifc beim letztgenannten Verfahren.

Die Reaktion vorliegender Erfindung wird durch das nachstehende Reaktionsschema, anhand des Ringes A einer Steroidvcrbindung dargestellt:

wobei X ein Halogenatoin und R eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten. Bei der Reaktion in der ersten Stufe greift das Rhodankation die Doppelbindung hauptsächlich in der Λ-Stcllung an, wobei die Thiocyanatogruppe hauptsächlich die i\-SlcHung besetzt, so daß man als Ergebnis Verbindungen mit einer hauptsächlichen ^-Konfiguration der Epithiogruppe für die zweite Stufe erhält.

Als Ausgangsverbindungen für vorliegende Erfindung kommen <4²-Steroide der Östran-. Androstan- oder Pregnanreihe in Betracht, die beispielsweise durch Dehydrierung der entsprechenden 3 Hydroxyverbindungen herstellbar sind. Diese Verbindungen können übliche inerte Substituenten tragen, wie niedere Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste, Oxogruppen, Alkylen-dioxy-Resie oder Halogenatome, und sie können ferner ungesättigte Bindungen oder Stickstoff- oder Schwefel-Funktionen an irgendeiner Stelle des .Veroidgerüstes außer der Doppelbindung in 2(3)-Stellung aulweisen. Beispiele dieser Verbindungen sind:

5i\-Androst-2-en-170-ol,
l7<\-Methyl-5i\-androst-2-en-17/J-ol,
17a-Äthyl-5a-androst-2-cn-17jJ-ol,
17.\-Propyl-5.\-androsi-2-en-17/<-ol,
17\-Ätliinyl-5.\-androst-2-en-17fi-ül,
U-Methyl-5ix-androst-2-en-17/J-ol,
2-Methyl-5A-androst-2-cn-17/}-ol,
3-Methyl-5A-androst-2-en-170-ol.

7(\-Methyl-5i\-androst-2-en-17/J-ol,
8/}-Methyl5\-androst-2-cn-l7/i-ol,
18-Methyl-5i\ androst^-en-^/J-ol,
7iX,17nt-Dimcthyl-5iX-androst-2-cn-17ji-()l,
5iX-Androst-2-en-6/f,l7/J-diol,
5(x-Androst-2-en-7iV,17/i-diol,
17a-Mcthyl-5,\-androst-2-cn-6/},l 7/?-diol,
17«-Mcthyl-5i\-androst-2-en-7rx,17/i-diol,
5λ- Androsta-2,6(7)-dien-17/?-ol,
5<x-Androsta-2,9(l 1 )-dien-17/J-ol,
17-Mcthylen-5<x-androst-2-en-17/J-ol,
17«-Mcthyl-5a-androsta-2,b(7)-dien-17/i-ol,
17«-Methyl-5ix-androsta-2,9( 11 )-dien-17/J-ol,
17a-Äthyl-5/x-androsta-2,9(11 )-dicn-17ß-ol,
5*-östr-2-en-l7/}-ol,
17(X-Mcthyl-5(X-östr-2-en-17/?-ol,
5a-Pregn-2-en-20-on,
9«-Fluor-5(v-pregn-2-cn-20-on,
17«-Hydroxy-5iX-pregn-2-en-20-on,
l6«,l7«-Dihydroxy-5i\-pregri-2-en-20-on,
17a,Hydroxy-5a-pregn-2-en-l 1,20-dion,
17α,21-Dihydroxy-5α-pι·egn-2■en-20-on,
9ix-Fluor-17«,21 -dihydroxy- 5(x-pregn-2-en-20-on,
6|J-lluor-l7a,21-dihydroxy-5«-prcgii-2-en-20-on,
6/i-Methyl-9(X,fkior-17 «,21 -dihydroxy-5«-prcgn-2-en-20-on,

und ihre lister, Äther, Sauerstoffverbindungen, insbesondere im lalle von Androstan-1 7^-ol-Derivatcn, oiler die entsprechenden 17-Oxo-Derivate.

Die Estergruppe bei den Ausgangsverbindungen kann ein organisches oder anorganisches Acylat sein, wie ein Alkanoat, z. B. Acetat, Propionat, önanthat oder Dodecanoal, ein alicyclisches Acylat, z. B. Cyclopropylcarboxylal oder Adamantoat, ein ungesättigies Acylat, z. B. Äthinylacetat oder Undecenoat, ein aromatisches Acylat, wie Benzoat oder substituiertes Benzout. ein substituiertes Alkanoal, z. B. Phenoxyacetai, Chloracetat oder Phenylpropionat, ein Sulfonat, /. B. Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder ein anorganisches Acylat, z. B. Carbonat, Phosphat oder Sulfat. Ferner können die Ausgangsverbindungen Äther- oder Acetal-Gruppen aufweisen, wie l-Alkoxycycloalkyläther-, Cycloalkenylather-, Tetrahydropyranyläther- oder Methyläther-Gruppen oder Dimelhylketal-, Methylenketal- oder Äthylenketal-Gruppcn. Beispiele für ein bei vorliegender Erfindung verwendbares Rhodanhalogcnid sinJ Rhodanchlorid oder Rhodanbromit, die man in üblicher Weise herstellen kann, z. B. durch Umsetzen eines Alkalirhodanids mit Halogen oder durch Umsetzen von Rhodanwassers'.off mit Halogen, wie es in »lournal of ihe Chemical Society«, I960, Seite 318 beschrieben ist.

Die erste Verfahrensstufe nach vorliegender Erfindung führt man durch Umsetzen eines Rhodanhalogcnids mit dem genannten Ausg^ngsmaterial durch. Hierbei bringt man das Ausgangsinaierial mit dem Rhodanhalogerid in Berührung. Diese Reaktion ist schwach exotherm und kann bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur durchgeführt werden. Die Verwendung von 5 bis 100 Moläquivalente des Rcaktionsmittcls liefert bevorzugte Ergebnisse.

Das Reaktionsgemisch kann gerührt oder unter einem inerten Gas gehalten werden. Man kann auch ein Lösungsmittel verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Heptan, Toluol oder Benzol, halogenicrte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Mcihylenchlorid, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthylälher, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, organische Basen, wie Pyridin oder Kollidin. oder andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Nitrobenzol, Acetonitril oder Wasser, sowie die Gemische dieser Lösungsmittel. Manchmal erhält man bevorzugte Ergebnisse, wenn das Reaktionsmedium wasserfrei ist. Wenn die Reaktion bei dieser Stufe in Essigsäure durchgeführt wird, verläuft die Reaktion sehr schnell. Nach 30 Minuten fängt das Gemisch an, langsam sekundäre Veränderungen zu zeigen, so daß kürzere Reaktionszeiten bevorzugt sind. Wenn das Lösungsmittel ein Anion bilden kann, z. B. ein Acetation, so reagiert das Anion des Lösungsmittels sofort mit dem Halogenion des Rhodanrestes in gewissem Grade und ergibt Produkte, z. B. acetylierte Thiocyanatohydrine, die man in die gleichen 2<x,3a-Epithio-Verbindungen nach der zweiten Stufe überführen kann. Gewünschtenfalls können die Produkte nach der ersten Stufe der Reaktion der zweiten Stufe ohne Reinigung oder Abtrennung der einzelnen Produkte unterworfen werden. Dieses Verfahren vermeidet Substanzverluste und durch Isolierung verursachte Störungen und ergibt eine höhere Gesamtausbeute. Die Reaktion der ersten Stufe isi eine Zusatzreaktion unter hauptsächlicher Bildung von irans-diaxialen Stibstiluentcn. Unter bestimmten Eledingungen bilden sich in gewissem Umfange trans diäquatoriale Substituenten aus. Sowohl die trans-diaxialen als auch die diäquatorialen Verbindungen der Produkte der ersten Stufe liefern beim Verfahren nach der zweiten Stufe die gleichen Produkte.

Bei der zweiten Stufe nach dem Verfahren vorliegender Erfindung behandelt man die Produkte der ersten Stufe unter basischen Bedingungen. Die basischen Bedingungen für diesen Zweck werden mit einer Base erhallen, die schwach oder stark sein kann. Beispiele von schwachen Basen sind Aluminiumoxid. Alkalimetallbicarbonat, Erdalkalicarbonat, Ammoniak oder ein Alkylamin, während Beispiele für starke Basen Alkalicarbonate, Alkalihydroxide oder tertiäre Ammoniumhydroxide oder auch Ionenaustauscherharze unterschiedlicher Basizität sind. Die Basen können in Lösungsmitteln verwendet werden, wie Kohlenwasserstoffen, halogenicrten Kohlenwasserstoffen, Äthern, Estern, Alkoholen, organischen Basen oder anderen organischen Lösungsmitteln, wie Wasser, oder deren Gemische. Im 'llgemeinen wird die Reaktion dieser Stufe bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Produkte 'ler ersten und der /weiten Stufe werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Verdünnen, Filtrieren, Extrahieren. Wuschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren. Chromalographieren, Absorbieren, Eluieren oJor deren Kombinationen. Gevünschtenfalls kann man die Produkte der ersten Stufe der Reaktion der /weiten Stufe ohne weitere Reinigung unterwerfen, jedes Produkt kann zum Zwecke der Reinigung und Verwendung verestert, koalisiert oder veräthert werden. Unter bestimmten Reaktionsbedingungen findet eine Hydrolyse einiger Gruppen, wie Ester-, Ketal- oder Äther-Gruppen, statt. Die Verbindungen der gewünschten Struktur kann man dadurch erhalten, daß man die Produkte den obigen Reaktionen unterwirft.

Die Endprodukte nach dem Verfahren vorliegender Erfindung sind 2^,Jot-Epithio-5(X-steroidc der Östran-, Androstan- oder Pregnanreihe. Sie können übliche Substituenten aufweisen, wie niedere Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste, Oxogruppen, Alkylendioxyreste, Halogenatome, ungesättigte Bindungen, Stickstoff- oder Schwefelfunktionjn an beliebiger Stelle des Stcroidkerns außer der genannten 2<x,3«-Epi;hio-Gruppc. Beispiele dieser Verbindungen sind:

2\,3oc-Epithio-5<x-androstan-l7/J-ol,

2,":,3ix-Epithio-17(X-methyl-5ix-androstan-l7/i-ol,

2<\,3<x-Epithio-17<x-äthyl-5«-androstan-17/f-ol.

2ix,3ix-Epithio-l7ex-propyl-5(x-androstan-17^-ol,

2tt,3a-Epithio-17«-äthhyl-5«-androstan-17/J-ol,

2iX,3a-Epithio-l<x-methyl-5ix-androstan-17_/f-ol,

2Ä.3ft-Epithio-2ß-methyl-5ft-androstan-17/i-(il,

2a,3«-Epithio-3j3-methyl-5i\-androstan-17/i-o!,

2a,3a-Epithio-7a-methyl-5a-androstan-l7/}-ol,

2«,3«-Epithio-8/f-methyl-5«-androstan-17/}-ol,

2*,3a-Epithio-18-methyl-5«-androstan-l7/i-ol,

2<x,3«-Epithio-7Ä,17rt-dimethyl-5«-androstan-

17j3-ol,

2«,3ft-Epithio-5(X-androstan-6/i,17/?-diol,
2(\,3ix-Epithio-5,"<-androstan-7(X,17/?-diol,
2i\,3«-Epithio-17f)t-methyl-5rx-androstan-

2«,3rv-Epithio-17i-ii-methyl-5_lTc-androstan-

7i\,17|9-diol,
2«,3(x-Epithio 5«-androst-b(7)-en-17^-ol.

2\,3vEpithio-5A-androst-9(11)-en-17/i-ol.

2\,3<vEpithio-17-methylen-5<\-androstan-17/}-ol.

2!\,3\-Epiihio-17^-melhyl-5i\-androst-

b(7)-en-17/}-ol.
2\,3\-Epithio-17,vmcthyl-5a-androst-

9(ll)-cn-17/j-ol.
2\.3<\-Epithio-17\-äthyl-5(\-i.iidrost-

4(11)-en-17/i-ol.

2A,3\-Epithio-5A-östran-17/J-ol.
2'\.3\-Epithio-17a-methyl-5a-östraii-17^-G,.
2A.3A-Epithio-5<\-pregnan-20-on.
2^.3\-Epilhio-9i\-fluor-5c\-pregnan-20-on.
2\.3\-Epilhio-17\-hydroxy-5A-pregnan-20-on.
2\.3\-Epith;o-16iv17a-dihydroxv-

5-v-pregnan-20-on.
2<\.3\-Epithio-17A-hydroxy-5i\-pregnan-

11.20-dion.
2AJa-EpItHiO-17A.21-dihydroxy-

5₍\-prcgnan-20-on,
2a.3-\-Epithio-9a-nuor-17a.21-dihydro\y-

5\-pregnan-20-on.
2,\,3a-Epithio-6/?-fluor-17A.21-dihydroxv-

5i\-pregnan-20-on.
2a,3 vEpithio-fc^-methy I-9a-Nuoi-

17\.2!-dihydroxy-5A-pregncn-20-o!i.

und ihre Ester. Äther oder sauerstoffhaltigc Verbindungen, insbesondere im Falle von Androstan-17/j-ol-Derivaten oder den entsprechenden 17-Oxo-Derivaten.

Die Ester. Äther oder Acetale der Verbindungen vorliegender Erfindung können jene der einsprechenden Ausgangsverbindungen sein.

Die nach dem Verfahren vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Aklivbesiandieil in der Medizin zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen oder geflügelmedizinischen Anwendung verwendbar, denn sie weisen medizinische Wirkungen auf. wie eine östrogene, anti-östrogcne. myogene. adrogenc. entzündungshemmende, eine schwangcrschaltsverhindernde. gegen Mikroben gerichtete, eine Absonderung von gonatrophcm Schleim verhindernde, eine wundenhcilcnde, den Fctlstoffwcehsel beeinflussende, titerotropc. anti-utcrotrope. das Brustdrüsenwachstuni verhindernde, anti-progestationale und auch eine diuretisehe Wirkung.

Weiterhin ist das Verfahren vorliegender Erfindung im Hinblick auf die Gesamtausbeute, bezogen auf das gleiche Ausgangsmaterial, den bekannten Verfahren überlegen. Darüber hinaus verläuft das Verfahren vorliegender Erfindung in bezug auf die leicht erhältlichen 3-Hydroxyverbindungen in drei Stufen, während im Gegensatz, hierzu bei den bekannten Verfahren mehr als sechs Stufen erforderlich sind. Dadurch ist das Verfahren vorliegender Erfindung besonders vorteilhaft.

Die neuen Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind

2A,3<\-Epithio-5.\-androstan-b/J,17/?-diol.
2i\,3<\-Epithio-5A-androstan-7(\.17/}-diol.

und ihre ^a-kohlcnwasserstoffsubstituicrte
Verbindungen, sowie
2(\,3«-Epithio-17 .-!iydiOxy-5i\-pregnan-l 1,20-dion

und dessen Ester.

Diese Verbindungen sind wegen ihrer zahlreichen hormonalen Wirkungen besonders wertvoll, wie antiutcrotrope. den Fettstdffwechsel beeinflussende, östrogene, anti-östrogcne, :;nogene. androgene, das Brustdrüsenwachstum verhindernde, an'i-implantationalc oder entzündungshemmende Wirkung. Zum Beispiel z.eigt 2A,3.'x-Epithio-5A-androstaii-6/i,17/}-diol starke anti-uterotrope und den Fcttstoffwechsel beeinflussende Wirkungen, wenn es Rauen verabreicht wird. ?!X.3!\-Epithio-5\-;<ndrostan-7A.17fi-diol zeigt einen 257%igen Anstieg des Wertes der vaginalen TTC-Reduktion bei einer Dosis von 3 mg pro Maus und eine 64%ige Inhibierung des östrogenen Reizes, wenn man es mittels des vaginalen TTC-Reduktions-Verfahrens bei einer Dosis von 0.3 ing pro Maus untersucht, wobei der Wen breiter als derjenige des 2.x.3i\-Epiihio-5\-;indrosian-17/i-ols ist. 2\.3\-Epithio-5A-androst-9(1I)-Cn-Hj¹J-Ol zeigt eine l.7fache myogene Wirkung und eine 0.4- bis 0.5fache androgene Wirkung gegenüber Testosteron-propionat bei einer Dosis von 0,5 bis 2.0 mg pro Ratte, eine 63'Vnii:e Inhibierung des Brustdrüsenwachstums bei einer Dosis von 0.05 mg pro Maus, eine 65%ige Inhibierung der Wirkung von Östradiol, wenn es mittels tier vaginalen TTC-Reduktions-Methoiie bei einer Dosis von 0.03 mg pro Maus untersucht wird, eine 100%ige Verzögerung oder Inhibierung einer Implantation bei einer l>.isis von 1.5 mg pro Ratte und einen 305%igen An-'ieg des östrogenen Effekts bei einer Dosis von 3 mg pro Maus. 2A.3A-Epilhiu-17\-hvdro\y-5\-pregnan-l 1.20-dion-aceiat zeigt eine 19%ige Reduktion des Exudalionsvolumens bei einer Dosis von 1 mg pro Ratte. Diese Wirkungen zeigen, daIi die Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung von zahlreichen Krankheiten. Insuffizienlieii oder Schädigungen von physiologischen Funktionen bei Warmblütern für Human-, Veterinär- oder Gcflügelzuehtzw ecke bei einer Dosierung von 0,001 bis 500 mg/kg Körpergewicht verwendbar sind. Diese Verbindungen sind für eine enterale oder parenierale Verabreichung in den verschiedensten üblichen Formen von flüssigen oder festen Zubereitungen (insbesondere als Mischung einer wirksamen Dosis der Verbindungen und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers) geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e I I

(1) Zu einer Lösung von 528 mg Chlor in 50 ml Eisessig gibt man 800 mg Kaliutnrhodanid und rührt die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man eine Lösung von 200 mg 5(\-Androsl- 2-cn-\7ß-a\ in 15 ml Eisessig und rührt das Gemisch 100 Minuten bei Raumtemperatur. Das Rcaklionsgcmisch wird auf Eiswasscr gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktionslösung mischt man nacheinander mit Wasser und 10"/oigcr wäßriger Natriumcarbonatlösung, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 285 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagcl liefert 133 mg 2/}-Chlor-Sa-thiocyanato-SiX-androstan-n^-ol (Fp. 106—108"C Ausbeute: 49,6% [λ] : +45,3±0.8° ("c= 1,007, Chloroform)) aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert, 27 mg (IR:!'!,,¹,¹* ' 3586. 2170cm-¹. Ausbeute: 10.06%)ausder Fraktion mit mittlerem Rf-Wert und 23 mg 20-Acctyloxy-3«-thiocyanato-5rvandiostan-17/J-ol (Ausbeute: 8,42%. IR: 1'1,,!,¹V 3586, 2170. 1740cm-') aus der Fraktion mit niedrigem Rf-Wert.

(2) Zu einer Lösung von 248 mg 2/i-Chlor-3(Vthiocyanato-5A-andrJstan-17/J-ol in einer Mischung von 2,5 ml Dioxan und 2.5 ml Methanol fügt man 250 ml Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser und rührt das Gemisch 5.5 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt das

Reaktionsgemisch mit Wasser und wäscht die ausgeschiedenen Kristalle mit Wasser. Die Kristalle löst man in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 207 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie liefert 153 mg 2ot,3<x-Epithio-5«-andirostan-17j3-ol und 22 mg 5<%-Androst-2-en-17/i-ol.

(3) Zu einer Lösung von 44 mg 3/?-Chlor-2«-thiocyanato-5«-androstan-17J?-ol in einer Mischung von 0,5 ml Dioxan und 0,5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in 0,2 ml Wasser und rührt das Gemisch 48 Stunden und 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid, Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 39 mg des Rückstands mittels Dünnschichtchromatographie an SiIikagel liefert 2,5 mg 5«-Androst-2-en-17/J-ol und 14 mg 2fc,3«-Epithio-5(x-androstan-17/>-ol, das mit 4 mg Ausgangsmaterial verunreinigt ist.

(4) Zu einer Lösung von 23 mg 2/?-Acetyloxy-3«-thiocyanato-5«-androstan-17/?-ol in einer Mischung von 0,5 ml Dioxan und 0,5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in 0,2 ml Wasser und rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Reinigung von 19 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie liefert 12^ mg 2aJ«-Epithio-5«-androstan-17/3-ol.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1,4 g Chlor in 50 ml Chloroform fügt man 2.4 g Dirhodan in 100 ml Chloroform und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man 2,88 g 17«-Methyl-5<x-androst-2-enl/ff-oi in 10 ml Chloroform und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wäscht man nacheinander mit eiskaltem Wasser und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, trocknet es über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 3,32 g Rückstand in einer Mischung von 30 ml Methanol und 30 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und rührt das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgf Tiisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 2,67 g Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel liefert 2,4 g 2<x3a-Epithio-17α-methyl-5α-androstan-170-ol. Fp. 168-169° C Ausbeute: 75,0%.

Beispiel 3

Nach einem ähnlichen Verfahren gemäß Beispiel 2 setzt man l«-Methyl-5«-androst-2-en-17/?-ol mit Rhodanchlorid in Eisessig 1 Stunde um und behandelt anschließend das Produkt mit Kalhimhydroxid in einer Mischung von Methanol und Wasser 1 Stunde, wobei man 2<x3(X-Epithio-lÄ-methyl-5a-androstan-17jJ-ol erhält Fp. 124-126°C Ausbeute: 73%. Ferner läßt man 7a-MethyI-5a-androst-2-en-17/?-ol 1 Stunde mit Rhodanchlorid in Eisessig reagieren und behandelt anschließend das Produkt mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Äthanol und Dioxan. Man erhält in 67°/oiger Ausbeute 2«,3«-Epithio-7ix-methyl-5a-andro^r> sian-17/3-ol. Fp. 140-143⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,917 g Chlor in 150 ml Eisessig fügt man 3,0 g Kaliumrhodanid und rührt das Gemisch

ίο 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man eine Suspension von 724 mg 7<x,170-Dihydroxy-5ac-androst-2-en in 40 ml Eisessig und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylcn-

r> chlorid. Die Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10°/oiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 929 mg Rückstand in einer Mischung von 10 ml Dioxan und 10 ml Methanol fügt man 1 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser, rührt das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 797 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel liefert 548 mg 2«,3<x-Epithio-5«-androstan-7«,17j3-diol. Fp. 164-l66°C.[a]; : -7,8 + 0.5° fc=0,994.

Chloroform). Ausbeute: 68.0%.

Beispiel 5

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 4 setzt man 5«-Androst-2-en-b/?,17/?-diol 30 Minuten mit

j) Rhodanchlorid in Chloroform um und behandelt das Produkt anschließend 15 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol Man erhält 2a,3«-Epithio-5a-androstan-6/iU70-diol in 70%iger Ausbeute. Fp. 180— 182°C. Ferner setzt man

4(i 5a-östr-2-en-17j3-ol 1 Stunde mit Rhodanchlorid in Chloroform um und behandelt anschließend das Produkt 5 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält in 76%iger Ausbeute 2<x,3«-Epithio-5«-östran-17/?-oL Fp.

115-117°C Weiterhin läßt man 5a-Androsta-2£(ll)-dien-17/ί-οΙ 30 Minuten mit Rhodanchlorid in Methylenchlorid reagieren und behandelt das Produkt anschließend 4 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält in

5» 40%iger Ausbeute 2«,3fc-Epithio-5*-androst-9(ll)-en-170-O1. Fp. 126-128°C. Fp. des Acetats: 137-139°C

Beispiel 6

(1) Zu einer Lösung von 134 g Chlor in 170 ml Eisessig fügt man 3,0 g Kaliumrhodanid und rührt das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man 1,000g 17«-Acetyloxy-ll,20-dk>xo-5a-pregn-2-en als Suspension in 50 ml Eisessig und rührt

W). das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasser-

b5 freiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung von 1,473 g Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie liefert 677 mg 2j9-Chlor-3ci-thiocyanato-17«-acetyloxy-

11,20-dioxo-5(X-pregnan (Fp. 2O7-2O9°C; [<\], : +52,4 ±0,9° (C= 1,019, Chloroform); IR: ν "J!"· 2143. 1738, 1710, 1246crr.-') aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert und 357 mg 2/?,17a-Diacetyloxy-3ix-thiocyanato-11,20-dioxo-5*-pregnan (Fp. 227-23O°C; [«]■„■: + 63,2±1.1° (c=0.996. Chloroform); IR: iCT'" 2144, 1731,1700,1263 cm 'Jausdtrr fraktion mit niedrigerem Rf-Wert.

(2) Zu einer Lösung von 318 mg 2/i-Chlor-3(\-thiocyanato-ll,20-dioxo-17a-acetyloxy-5Ä-pregnan in einer Mischung von 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 300 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und rührt das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit eiskaltem Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung des Rückstandes mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel liefert 206 mg 2ix,3a-Epithio-l 1,20-dioxo-17a-acetyloxy-5«-pregnan (Fp. 167 — 169⁰C; [«],/: + 37,1 ±0,8° (c=0,973, Chloroform); IR: ν£,?''" 1732, 1709, 1245 cm-') aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert und 46 mg 2<x,3a-Epithio-l l,20-dioxo-17*-hydroxy-5a-pregnan (Fp. 183- 185°C; [*];': + 39,3±0,8° (c=0371. Chloroform); IR: ν ;;^""" 3570, 3516, 1700 cm"¹) aus der Fraktion mit niedrigerem Rf-Wert, die mit der 2-;n-Verbindung verunreinigt ist.

(3) Zu einer Lösung von 254 mg 2/?,17a-Diacetyloxy-3a-thiocyanate-1 l^O-dioxo-5/x-pregnan in einer Mischung von 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 300 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und rührt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit eiskaltem Wasser und extrahiert mit Methyienchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung des Rückstandes mittels Dünnschichtchromatographie liefert 105 mg 2<x,3<x-Epithio-17x-acetyloxy-11.20-dioxo-5<x-pregnan (Fp. 167 —169'C) und 36 mg

2a^3«-Epithio-17«-hydroxy-11,20-dioxo-5(\-pregnan
(Fp. 183-185⁰C).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,5 g Chlor in 80 ml Eisessig fügt man 2,5 g Kaliumrhodanid und rührt die Mischung 10 ■■> Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung gibt man eine Suspension von 1,50 g 5<x-Pregn-2-en-20-on in 20 ml Eisessig und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die

ι» Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 1,3 g des Rückstands in einem

i) Gemisch von 20 ml Dioxan und 20 ml Methanol gibl man 0,9 g Natriumcarbonat in 4,5 ml Wasser und rührt das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht

:o man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 1,21 g Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan

r> liefert 1,14 g 2a,3ot-Epithio-5«-pregnan-20-on, Fp. i60 bis 162°C/193-197°C. Ausbeute: 69%.

Beispiel 8

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 7 läßt )» man 1 Stunde 17a-Acetyloxy-5a-pregn-2-en-20-on mit Rhodanchlorid in Eisessig reagieren und behandelt das Produkt anschließend 12 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Methanol und Dioxan. Man erhält 2a,3a-Epithio-17a-acetyioxy-5«-pregnan-20-on. r, Fp. 169—17TC. Ausbeute: 60%. 17«-Hydroxy-21-acetyloxy-5«-pregn-2-en-ll,20-dion behandelt man 90 Minuten mit Rhodanchlorid in Eisessig und anschließend das Produkt 6 Stunden mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Methanol und Dioxan. Man erhalt 4«i 2«,3«-Epithio-21-acetyloxy-17a-hydroxy-5rtc-pregnan-11,20-dion vom Fp. 146-147°C und 2.x,i.x-Epithio-21,17«-dihydroxy-5ot-pregnan-ll,20-dion vom Fp. 152 bis 154°C. Ausbeute: 73%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2(v3.\-Epiihio-5\-steroiden der Östran-, Androstan- oder Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein /]--5_\-Steroid mit einem Rhodanhalogenid umsetzt und das Produkt unter basischen Bedingungen behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man als Rhodanhalogenid Rhodan chlorid verwendet.