DE2022308A1 - Verfahren zur Herstellung von 2alpha,3alpha-Epithio-5alpha-steroiden - Google Patents

Description

friorltät: 8. Mai 1969, Japan, Nr. 35 340/69

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2<t,3tf-Epithio-5a-.eteroiden d_er östran-, Androstan- oder Fl'tjnim<11#"'.·; mit den kennzeichnenden Merkmal, daß man ein A -5öi-Sttroid mit einem Rhodanhalogenld umsetzt und aria chi ie seend das Produkt mit einer Base behandelt.

Ale Zwiechenprodukte erhalt man (2 oder 3}«C-Thiooyanato-(3 oder 2)fl-halog«n-5it-sterolde.'oder derenDerivate.

Dim bekannte Verfahren zur Herstsllung von 2«-,3^/-lSpithio-5*'-

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BA0OR1GINAL

steroiden geht von einem aus der entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindung durch Oxidation erhältlichen 3-Qxo-5ef-steroid aus, in·» dem man die Auegangsverbindung.halogeniert und die 3-Oxogruppe reduziert, so daß raan ein Halohydrin erhält. Letzteres behandelt man mit einer Base und erhält.ein Epoxid. Dieses Epoxid behandelt man mit Bhodansäure und erhält ©in Thiocyanatohydrin, das man mit einer Base behandelt und dann die gewünschte Verbindung erhält. Ein weiteres Verfahren geht von einer 3-Oxo-5*6-steroidverbindung aus, bei dem die Ausgangsverbindung halogeniert, das eingeführte Halogenatom durch eine Q?hiocyanatogruppe ersetzt, dann die Oxogruppe unter Bildung eines Thiocyanatohydrins reduziert und die letztere mit einer Base behandelt wird, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Die Gesamtausbeutennaoh beiden Verfahren sind niedrig, z„B. wegen der zahlreichen Verfahrensstufen und möglicher Nebenreaktionen, wie Halogenierung in einer unerwünschten Stellung, beim erstgenannten Verfahren und wegen einer niedrigen Ausbeute beim Ersetzen des Halogenatome durch eine Thiocyanatogruppe sowie unerwünschte Halogenierung in der Halogenierungsstufe beim letztgenannten Verfahren,

Die Reaktion vorliegender Erfindung wird durch.das naohstehende Reaktioneschema, anhand des Ringes A einer Steroidverbin-

dung dargestellt: R

XSQN.

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BAD ORIGINAL

■wobei X ein Halogenatom und R eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten. Bei der Reaktion in der ersten Stufe greift das Rhodankation die Doppelbindung hauptsächlich in der cc -Stellung an, wobei die Thiocyanatogruppe hauptsächlich die et-Stellung besetzt, so daß man als Ergebnis Verbindungen mit einer hauptsächlichen o(, -Konfiguration der Epithiogruppe für d ie zweite Stufe erhält.

2 Als Ausgangsverbiiidungen für vorliegende Erfindung kommen A Steroide der Östran-, Androstan- oder Pregnanreihe in Betracht, die beispielsweise durch Dehydrierung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen herstellbar sind. Diese Verbindungen können übliche inerte Substituenten tragen, wie niedere Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste₉ Oxogruppen, Alkylen-dioxy-Reste oder Halogenutome, und sie körnig ferner ungesättigte Bindungen oder Stickstoff- oder Schwefel-Funktionen an irgendeiner Stelle des Steroidgerüstes außer der Doppelbindung in 2(3)-Stellung aufweisen. Beispiele dieser Verbindungen sind!

5<t-Androst-2-en-17ß-ol,
17*-Methyl-5ct-androst-2-en-17ß-ol;
17*-'/5 thyl-Soir-androst-a-en-i 7ß-Pl,
17otr-Propyl-5«'-androst-2-en-17ß-ol,
17^-2thinyl-5Ä-androst-2-en-17ß-o.l, ι 1«i,-Kethyl-5«^-androst-2-en-17ß-ol,

2 -Methyl~5«_/-androst-2:-en-17ß-ol,

3 -

—Methyl-iM,-androst-2-en-17ß-ol,

■0-0 9847/1952 BAD ORIGINAL

8ß~Methyl-5*-androst-2-en-17ß-ol, 18-Me. thyl-5*/-androst-2-en-17ß-ol, 7*, 17eo-Diraethyl~5oc-androst-2-en-17i3-ol, 5flC-Andro8t-2-en-6ß,17ß-diol, -ⁱ2-en-7eo_f 17ß-diol,

-2-en-6ß, 17ß-diol, -2-en-7eO, 17ß™diol, 5et-Androsta-2,6 (7 )-dien-17ß-ol, 5oO-Androsta-2:, 9 (11 )-dien-17ß-ol, 17-Methylen-5«/-=androst-2-en-17ß-=ol, 17oC-Methyl-5*-androsta-2,6(7)-dien-17i3-ol, 17o(,-Methyl-5«'-androsta-2,9 (11 )~dien-17ß-ol,

a-2,9(i1 )-dien-17ß-ol_f -2-en-17i3-ol,
7«f-Methyl-5iC-östr-2-en-17ß-ol, -2-en-2"0-on,

17«*-Hydroxy-5^-pregn-2-en-20-on, 16et, 17oC-Dihydroxy-5<^-pregn-"2~en-2Q-on, n^Hydroxy-Sit-pregn^-en-i i,20-dion, 17λ,21-Dihydroxy-5*-pregn-2-en-20-on» 9*-Fluor-17«<,21-dihydroxy-5»<'-pregn-2-en-2O-on_i 6u-Pluor-1 7äi 21 -dihydroxy-5<*-pregn-2-en-2O-on, 6ß-Methyl-9og, f luor-17Λ, 21-dihydroxy-5oc-pregn-2-8n-2Ό-on, und ihre Ester, Äther, Sauerstoffverbindungen, insbesondere ira Falle von Androstan-17ß-ol-DerivatQn, oder die entsprechenden 17-Oxo-Derivate.

BAD

0 0 9 8 A 7 / 1 9 5 2

Die Estergruppe bei den Ausgang;sverbindungen kann ein organisches oder anorganisches Acylat sein» wie ein Alkanoat, z.B. Acetat, Propionat, Ünanthat oder Dodecanoat, ein alicyclisches Acylat, z.B. Cyclopropylearboxylat oder Adamantoat,, ein ungesättigtes Acylat, z.B. Äthinyladetat oder Undecenoat, ein aromatisches Acylat, wie Benzoat oder substituiertes Benzoat, ein substituiertes Alkanoat, z.B. Phenoxyacetat, Chloracetat oder Phenylpropionat, ein SuIfonat, z.B. Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat,oder p-Toluolsulfonat, oder ein anorganisches Acylat, Z₀B₀ Carbonat, Phosphat oder Sulfat. Ferner können die Ausgangsverbindungen fither- oder Acetal-Gruppen aufweisen, wie 1-Alkoxycycloalkylätherr, Oycloalkenyläther-, Tetrahydropyranylether?-,oder Methyläther-Gruppen oder Dimethylketal-, Methylenketal- oder A^-thy lenket al-Gruppen. Beispiele für ein bei vorliegender Erfindung verwendbares Rhodanhalogenid sind Rhodanchlorid oder Hhodanbroraid, die man in üblicher Weise herstellen kann» Z₀B₀ durch Umsetzen eines Alkalirhodanids mit Halogen oder duroh Umsetzen von Rhodanwasserstoff mit Halogen, wie es in "Journal of the Chemical Society", 1960, Seite 318 beschrieben ist.

Die erste Verfahrenestufe nach vorliegender Erfindung führt man duroh Umsetzen eines Rhodanhalogenida mit dem genannten Auegangematerial duroh. Hierbei, bringt man das Ausgangsmaterial jnit dem Rhodanhalogenid in Berührung. Diese Reaktion ist schwach exotherm und.kann bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur durchgeführt werden. Die Verwendung von 5 bis 100 Moläqui-νβίβητβ dee Reaktionsmittelo liefert be-, saugte JiJrgebniase.

009847/135 2 . ß«, _0R1G1nal

Das Reaktionsgemisch kann gerührt oder unter einem inerten Gas gehalten werden. Man kann auch ein Lösungsmittel verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Heptan, Toluol oder Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Ithylacetat oder Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Butanol, organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, organische Basen, wie Pyridin oder Kollidin, oder andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Mtrobenzol, Acetonitril oder Wasser, sowie die Gemische dieser Lösungsmittel. Manchmal erhält man bevorzugte Ergebnisse, wenn das Reaktionsmedium wasserfrei ist. Wenn die Reaktion bei dieser Stufe in Essigsäure durchgeführt wird» verläuft die Reaktion sehr schnell. Nach 30 Minuten fängt das Gemisch an, langsam sekundäre Veränderungen zu zeigen, so daß kürzere Reaktionszeiten bevorzugt sind. Wenn das Lösungsmittel ein Anion bilden kann, z.B. ein Acetation, so reagiert das Anion des Lösungsmittels sofort mit dem Halogenion des Rhodanrestes in gewissem Grade und ergibt Produkte, z.B. aoetylierte Thioeyanatohydrine, die man in die gleichen 2«&,3*-Epithio-Verbindungen nach der zweiten Stufe überführen kann. Gewünschtenfalls können die Produkte nach der ersten Stufe dar Reaktion der zweiten Stufe ohne Reinigung oder Abtrennung der einzelnen Produkte unterworfen werden. Dieses Verfahren vermeidet Substanzverluste und durch Isolierung verursachte Störungen und ergibt eine höhere Geaamtausbeute» Die Reaktion der ersten ?* ist eins ^usatzreaktion unter hauptsUchlioher Bildung von

0 09847/1952 ^BAD ORiGfNAL

UO 7 ·«·

trans-diaxialen Substituenten. Unter bestimmten Bedingungenbilden sich in gewissem Umfange trans-diäquatoriale Substituenten aus. Sowohl die trans-diaxialen als auch die diäquatorialen Verbindungen der Produkte der ersten Stufe liefern beim Verfahren nach der zweiten Stufe die gleichen Produkte.

Bei der zweiten Stufe nach dem Verfahren vorliegender Erfindung behandelt man die Produkte der ersten Stufe unter basischen Bedingungen. Die basischen Bedingungen für diesen Zweck werden mit einer Base erhalten, die schwach oder stark sein kann. Beispiele von schwachen Basen sind .Aluminiumoxid, Alkalimetallbicarbonate Erdalkalicarbonat, Ammoniak oder ein Alkylamin, während Beispiele für starke Basen Alkalicarbonate, Alkalihydroxide oder tertiäre Ammoniurahydr oxide oder auch Ionenaustauscherharze unterschiedlicher Basizität sind. Die Basen können in lösungsmitteln verwendet werden, wie Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Athern, Estern, Alkoholen, organischen Basen oder anderen organischen Lösungsmitteln, wie Wasser, oder deren Gemische. Im allgemeinen wird die Reaktion • dieser Stufe bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Produkte der ersten und der aweiten Stufe xverden in üblicher Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Ver-₍ dünnen» Filtrieren, Extrahieren, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren, Chromatographieren, Absorbieren, Elu— ieren oder deren Kombinationen. Gewürisehtenfalle kann man die Produkte der ersten Stufe der Reaktion der zweiten Stufe ohne

>vv;· ■ 008847/1952 _MAl

BAD ORIGINAL

weitere Reinigung unterwerfen, Jed«a Produkt kann zum Zwecke der Reinigung und Verwendung verestert, ketalisiert oder veräthert werden. Unter bestimmten Reaktionsbedingungen findet eine Hydrolyse einiger Gruppen, wie Ester-, Ketal- oder Äther-Gruppen, statt. Die Verbindungen der gewünschten Struktur kann man dadurch erhalten, daß man die Produkte den obigen Reaktionen unterwirft.

Die Endprodukte nach dem Verfahren vorliegender Erfindung sind 2*,3«&-Epithio-5(G-steroide der Östran-, Androstan- oder Pregnanreihe. Sie können übliche Substituenten aufweisen, wie niedere Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste, Oxogruppen, Alkylendioxyreste, Halogenatome, ungesättigte Bindungen, Stickstoff- oder Schwefelfunktionen an beliebiger Stelle des Steroidkerns außer der genannten 2^, 3e&-Epithio-Gruppei Beispiele dieser Verbindungen sind:

2ot, 3*-Epithio-5*C-aridro8tan-17#-ol,
2*, 3<*,-Epithio-1 7*.~methyl-5'{'~androatan-17ß-ol, 2* , 3*.—Epithio-17*-äthyl-»5*-androstan-17ß-ol, 2«&, ^oo-Epi thio-17<c-propyl-5*-andros tan-17ß-ol,

2 λ, 3st-Epithio-2 ß-me thyl-5^-androstan-17ß-ol, 2λ , 5Cu-IuPi thio-3 ß-me thy l-5<0-androstan-17ß-ol _t

2λ,, 3«,-I3pithio-Oia-möthyl-9e</-androstan-17ß-ol 2*·, 3oo-Epithio-1 B-methyl-S^-androstan-i 7i3-ol

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^ßAD ORfGfNAL

— 9 — "

2ec, 3*-EpithiG-5e(randros-tan-6ß, 17ß-diol ₉ , 3ii-Epithio-5it-androstan-7#Cj_l 17ß-diol, , 3<A-Epithio-17#C-raethyl-5*~androstan-6ö^ 17ß-diol, , 3*-Epithio-17*t-methyl-5i0-androstan-74, 17ß-diol,

2 cc, 3^-Epithio-5it-androst-9 (11 )-en-17ß-ol, 2#t»3A-Epithio-17-methylen-5«C-andiO8tan-17ß-ol,

-17<i-raethyl-5«t-androst-6( 7 )-en~170-01,

2 A, 3^-Epithio-i 7it-äthyl-5ii/-androst-9( 11 )-en-17 ß-ol,

2#(<,3*-Epithio«17et-methyl-5it-östran-17ß-oi_r , 2 *, ^«i-Epithio-Seli-pregnan^O-oii, '-'2K₉ 3*-Eplthio-9'V-f luor-5*-pregnan-20-on, 2 <*, 3«f-Epithio-174<^hydroxy-5o^pregnaii-20-on, 2 «w 3*-Epithio^16 s 17«t-dihydroxy-5<_i-pregna]:i-20-oii, 2 *_t 3*-Epithio-17^-hydroxy-5 «ir pregnan-11,20-dion, 2a, 3Ä-Epithio-17*, 21 -dihydroxy-S^-pregnan^O-on, 2λ, 3«c-Eplthio-9^-f luor-17*»21-dIhydroxy-5*-pregnan-2O-on, 2<_f 3i-Eptthlo-6ß-f luor-17*»i 21 -dihydroxy-S^-pregnan^O-onv 2*^ 3*-Epithio-6ß-methyl-9*-f luor-17#t» 21 -dihydroxy-S't-pregnen-20-on, und ihre Ester, Kther oder daueretoffhaltige Ver bindungen, inebeeondere im Falle von Androstan-17ß-ol-Deriyaten oder den entepreohenden 1.7-Oxo-Derivaten,

Di· Eeteic, Äther oder Acetale der Verbindungen vorliegender Er findung können jene der entsprechenden Ausgangsverbindungen

■•^; 00 9847/1952 bad

Die nach dem Verfahren vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Aktivbestandteil in der Medizin, zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen oder geflügelmedizinischen Anwendung verwendbar, denn sie weisen medizinische Wirkungen auf, wie eine östrogene, a&ti-östrogene, myogene, adrogene,
entzündungshemmende, eine sehwangerschaftsveraindernde, gegen Mikroben gerichtete, eine Absonderung von gonatrophem Schleim verhindernde, eine wundenheilende, den Fettstoff wechsel beeinflussende, uterotrope, autiHuterotrope, das Brustdrüsenwachstum verhindernde, anti-progestationale und auch eine diuretisehe Wirkung.

Weiterhin ist das Verfahren vorliegender Erfindung im Hinblick auf die Gesamtausbeute, bezogen auf das gleiche Ausgangsmaterial, den bekannten Verfalirea überlegen. Darüfcerhinaus verläuft das Verfahren vorliegender Erfindung in Bezug auf "die leicht erhältlichen 3-Hydroxyv@rbinä«ngen in drei Stufen, während im Gegensatz hierzu bei den bekannten Verfahren mehr als sechs
Stufen erforderlich sindL Badurah ist das Verfahren vorliegender Erfindung besonders vorteilhaft.

Die neuen Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind

7߻diol,
-TiC, 17ß-diol,

2ic,3it-Epithio-5»<-androst"-9Cii)-en-17i3-ol und ihre 17*-kohlenwasserstoffsubstituierte Verbindungen, sowie 2«C,3*0-Kpi-

unä dessen Ester₀

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Diese Verbindungen sind wegen ihrer zahlreichen hormonalen Wirkungen besonders wertvoll, wie anti-toterotrQpo* den Fettstoffwechsel beeinflussende, östrogene,; anti-östrogene, myogene, androgene» das Brustdrüsenwachstum verhindernde, anti-implan·= tationale oder entzündungshemmende Wirkung. Zum Beispiel zeigt 2ei_e3«o-Epithio~5*-androstan-6ß_r17ß~diol starke anti-uterotrope und den Fettstoffwechsel beeinflussende Wirkungen, wenn es Ratten verabreicht wird.» 2«u,3t-Epithio-5Ä~androstan-76i'j17ß~diol zeigt einen 257 #-igeii Anstieg des Wertes der vaginalen TTO-Reduktion bei einer Dosis von 3 mg pro Maus und eine 64 /»-ige Inhibierung des betrogenen Reizes» wenn man es mittels des vaginalen TTC-Reduktions-Verfahrens bei einer Dosis von 0,3 mg pro Maus untersucht, wobei der Wert breiter als derjenige des 2c6,3aC~Epithio-5eo-androstan«17ß™ols ist. 2«c,3«0-Epithio-5«k-androst-9(11 )~en°-17ß-ol zeigt eine 1 _f7-fache myogene Wirkung und eine O₉ 4 bis O,5-fache androgene Wirkung gegenüber Testosteron-propionat bei einer Dosis von 0,5 bis 2_p0 rag pro Ratte, eine 63 $- ige Inhibierung des Brustdrüsenwachsturns bei einer Dosis von 0*05 mg pro Maus, eine 65 '/—ige Inhibierung der Wirkung von

"östradiol, wenn es mittels der vaginalen TTC-Reduktions-Methode bei einer Dosis von 0,03" mg pro Maus untersucht wird, eine 100 ?b-ige Verzögerung oder Inhibierung einer Implantation bei einer Dosie von 1,5 mg pro Ratte und einen 305 $-igen Anstieg dös östrogenen Effekts bei einer Dosis von 3 mg pro Maus.

, 2«G,3*-Epithio-17*-hydroxy-5*-pregnan-11,20-dion-acetat zeigt eine 19 /i-ige Reduktion des Exudationsvolumens bei einer Dosis von 1 mg pro Ratte. Diese Wirkungen seifen, dai3 die Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung von zahlreichen Krank»

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ORIGINAL

heiten, Insuffizienzen oder Schädigungen von physiologischen Funktionen bei Warmblütern für Human-, Veterinär- oder Geflügelzuchtzwecke bei einer Dosierung von 0,001 bis 5QO mg/kg Körpergewicht verwendbar sind» Diese Verbindungen sind für eine enterale oder parenterale Verabreichung in den verschiedensten üblichen Formen von flüssigen oder festen Zubereitungen (insbesondere als Mischung einer wirksamen Dosis der Verbindungen und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers) geeignet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 528 mg Chlor in 50 ml Eisessig gibt man 800 mg Kaliumrhodanid und rührt die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man eine Lösung von 200 rag 5eG-Androst-2-en-17ß-ol in 15 ml Eisessig und rührt das Gemisch 100 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird.auf Eiswaeser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert..Die Extraktionslösung mischt man nacheinander mit Wasser und 10 feiger wässriger Natriumcarbonatlösung, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 285 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel liefert 133 mg 2ß-Chlor-3rt,-thiocyanato-5«C<-androstan-17ß-ol (Fp, 106 - 108⁰C. Ausbeute! 49»& # &ΐψ*> + 45,3

ί 0,8° (c = 1,007, Chloroform)) aus der Fraktion mit höherem

CHCl
Rf-Wert, 27 mg (IR: V_max ^? 3586, 2170 cm"¹. Ausbeute: 10,06 $) aus der Fraktion mit mittlerem Rf-Wert und 23 mg 2l3-Aootyloxy~ 3ot-thiocyanato~5f.-amlroötan-17i3-ol (Ausbeute: 8,42 $,

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BAD ORfGiNAL

CHCl, _Λ

■ 3586, 2170, 1740 cm" ) aus der Fraktion mit niedri-

gem Rf-Wert. '

(2) Zu einer Lösung von 248 mg 2ß-Chlor<!-^t~thiocyanato-5t<»-ahdrostan-17ß-ol in einer Mischung von 2,5 ml Dioxan und 2,5 ml Methanol fügt man 250 ml Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser und rührt das Gemisch 5_f5 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser und wäscht die ausgeschiedenen Kristalle mit Wasser. Die Kristalle löst man in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit V/asser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 207 mg Rückstand mittels DÜnnschichtohromatographie liefert 153 mg 2eL,3<V"Epithio—5e(>—androstan—17ß—öl und 22 mg 5*fc—An— drost-2-*en-17ß-ol.

(3) Zu einer Lösung von 44 mg 3ß-Ohlor-2eir-thiocyanato-5öO-androetan-17fl-ol in einer Mischung von 0,5 ml üloxan und 0,5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in 0,2 ml Waeeer und rührt das Gemisch 48 Stunden und 20 Minuten bei Raumtemperatur· Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenohlorid, Die Extraktlösung wäsoht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein· Die Auftrennung von 39 mg des Rückstände mittels DUnnsohiehtohromatographie an Silikagel liefert 2,5 mg 5Λ-ΑηαΓθΒΐ-2-βη-17ί3*-ο1 und 14 mg 2*,3*-Epithio-5^-andröatan-ITß-ol» das mit 4 mg Ausgangsmaterial verunreinigt

ist«: . ■■'■ -■ ;^: - ■ : - ^{: :} ■'■:'■

008847/19S2 . bad original

(4) Zu einer Lösung von 23 lag 2ß-Acetyloxy-3p6-thioeyanato-5iC,-androstan-17ß-ol in einer Mischung von 0,5 ml Dioxan und 0,5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in 0,2 ml Wasser und rührt das Semisch 3 Stunden bei Raumtemperatur« Das Reaktionsgemische verdünnt man mit V/aaser und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Reinigung von 19 tag Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie liefert 12,5 mg 2*,3»t,-Epithio-5f</-androstan-17S-ol.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1,4 g Chlor in 50 ml Chloroform fügt man 2,4 g Dirhodan in 100 ml Chloroform und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man 2,88g 17«6-Methyl-5*-androst-2Ten-17ß-ol in 10 ml Chloroform und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wäscht man nacheinander mit eiskaltem Wasser und 10 jS-iger wässriger Natriumcarbonatlösung, trocknet.es über wasserfreiem Natriumsulfat und dämpft es unter vermindertem Druck zur Trokkene ein» Zu einer Lösung von 3»32 g Rückstand in einer Mischung von 30 ml Methanol und 30 ial Dioxan gibt man eine Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und rührt das Gemisch 10 Stunden, bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert'es mit Methylenohlorid. Die Extraktlosung wäsoht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trok-

009847/19S2 bao origunal

kene ein. Die Reinigung von 2,67 β Rückstand mittels DünnscMclit-Chromatographie an Silikagel liefert 2,4 g 2«, 3sc-Iipithio-1i!(/-methyl-5«r-aiidrostan-17ß-ol. Fp. 168 - 169⁰C- Ausbeute·. 75,0 $_o

Beispiel 3

Hach einem ähnlichen Verfahren gemäß Beispiel 2 setzt man 1&»- Methyl-5*-androst-2~en-17ß-ol mit Khodanchlorid in Eisessig 1 Stunde um und behandelt anschließend das Produkt mit Kalium-' hydroxid in einer Kischung von Methanol und Wasser 1 Stunde, wobei man 2*/, ^iO-lSpithio-iwi-methyl-Si^androstan-^ß-ol erhält. Fp. 124 rl26⁰C. Ausbeute: 75 ^r;S» Ferner läßt man 7^-Methy1-5^- androst-2-en-17ß"Ol 1 Stunde mit Rhodanehlorid in Eisessig reagieren und behandelt_: anschlie(3end das Produkt.mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Ethanol und Dioxan. Kan erhält in 67 f~iger Ausbeute 2^₉ 3«4-Epithio-7*~methyiT-17ß-ol. Fp. 140 ■- 143°e.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,917 g Chlor in 150 ml Eisessig fügt man 3,0 g Kaliumrhodanid und rührt das Geinisch 10 Minuten bei Haumtemperaturo 2u der Lösung fügt man eine Suspension von 724 mg 7cO»17ß-Bihydroxy-5o6-androst-2-en in 40 ml Eisessig, und rührt das Gemisch 1 Stunde bei fiaumtemperatur. Das Itealitionsgemiseh gießt man auf liiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. *.Die Extraktlösung wäscht man nacheinander mit V/asser, 10 '/ί-iger wässriger Hatriuincarbonatlösunß. und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriurnsulfat und dampft sie unter vermindertem

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BAD ORIGINAL

Druok zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 929 mg Rückstand in einer Mischung von 10 ml Dioxan und 10 ml Methanol fügt man 1 g Kaliumcarbonat, in 4 ml Wasser, rührt das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen ο Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 797. Hg Rückstand, mittels Dünnschichtchromato^raphie an Silikagel liefert 548 mg 2«o,3«o-Epithio-5^-androstan-7c^, 17ß-diol. Pp. 164 - 166⁰C. ßnj^i - 7,8 * 0,5° (c * 0,994, Chloroform). Ausbeute: 68,0 #.

Beispiel 5

Wach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 4 setzt man· 5x,-Androst-2-en-6ß_?17ß-diol 30 Minuten mit Rhodanchlorid in Chloroform um und behandelt das Produkt anschließend 15 Stünden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält 2«fr,3c<_i-Epithio-5i0-ändrostan-6ß, 17ß-diol in 70 #~iger Ausbeute. Fp. 180 -i 182⁰C. ferner setzt man 5«C-östr-2-en--17ß-ol

in Chloroform
1 Stunde mit Rhodanchlörid/um und behandelt anschließend das Produkt 5 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält in 76 $-iger Ausbeute 2#g, thio-5^-östran-17ß-ol. Pp. 115 - 117⁰C Weiterhin läßt man 5&-Androsta-2,9(i1)-dien-17ß-ol 30 Minuten mit. Rhodanchlorid in Methylenchlorid reagieren und behandelt das Produkt anschiiessend 4 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält in 40 $-iger Ausbeute 2rt,3«Cr-Epithio-5*~andro3t~9(11)-en-17ß-ol. Pp. 126 - 128⁰C₀ Pp. des Aoetats:

009847/19 5-2 BADORIGfNAL

137 - 139⁰C,

Beispiel 6

(1) Zu einer Lösung von 1,94 g Chlor in 170 ml Eisessig fügt man 3,0 g Kaliumrhodanid und rührt das Geniisch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man 1,000 g 17*-Acetyloxy-11,20-dioxo-5*-pregn-2-en als Suspension in 50 ml Eisessig und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht, man nacheinander mit V/asser, 10 96-iger wässriger Natriumcarbonat lösung und Wasser., trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung von 1,473 g Rückstand mittels DünnschichtChromatographie liefert 677 mg 2ß-Chlor-3*-thiocyanato-nit-acetyloxy-11,20-dioxo-5*-pregnan (Fp. 207 - 209⁰C; M^- + 52,4 ΐ 0,9° (c■ » 1,019, Chloroform);

CHCX, ^υ ' ' -1, IR: V_max ⁵ 2143, 1738, 1710, 1246 cm ^Ί) aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert und 357 mg 2ß, 17e6-Diacetyloxy-3*/-thiocyanato-11,20-dioxo-5*-pregnan (Fp. 227 - 23O⁰C; Ä7§³» + 63,2 + 1,1° (0 » 0,996, Chloroform); IR: γ^ί°¹ 2144, 1731, 1700, 1263 cm"¹).

0
aus der Fraktion'mit niedrigerem Rf-Wert

(2) Zu einer Lösung von 318 mg
dibxo-17^-acetyloxy-5*-pregnan in einer Mischung von 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 300 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und rührt das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur« Das Reaktionsgemisoh verdünnt man mit eiskaltem , .· j Wftsee^ üiS ixtrahiert mit Jlethylejiohlörii· Die Extraktlösung Ϊ) . . 'BAD

wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreien Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung des Rückstandes mittels Dünnschichtchromato^raphie an Silikagel liefert 206 mg 2«fr_e3n.~Epithio-11,20-dioxo-17<fcacetyloxy-5*-pregnan (Fp. 167 - 169⁰C; Ä7|⁵: + 37,1 ± 0,8° (c a 0,973, Chloroform); IR: v"!^⁰¹ 1732, 1709, 1245 cm""¹) aus

OaA

der Fraktion mit höherem Rf-Wert und 4-6. mg 2*, 3*-Epithio-11,20-dioxo-17*-hydroxy-5»v-pregnan (Fp. 183 - 185°C; Ä/Jp: +39,3 i 0,8° (c - 0,971, Chloroform); IR:■ *??ί^θ1 3570, 3516, 1700 cm"¹) aus der Fraktion mit niedrigerem Rf-Wert, die mit der 2-en-Verbindung verunreinigt ist.

(3) Zu einer Lösung von 254 mg 2ß,17Ä-Diaeetyloxy-3«6-thiocyanato-11, 2O-dioxo-5*r-pregnan in einer Mischung von 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol fügt man eine Lösung τοη 300 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und rührt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit eiskaltem Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Bxtraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung des Rückstandes mittels DünnschichtChromatographie liefert 105 mg 2«o, 3*H?pithio-17«G-acetyloxy-11,20-dioxo-5nrpregnan (Fp. 167 - 169⁰C).und 36 mg 2*,3*-Epithio-17*-hydroxy-11, 20-dioxo-5ft-pregnan (Fp. 183 - 185⁰C).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,5 g Chlor in 80 ml Eisessig fügt man 2,5 g

und rührt Q^JfyftyW&L 1% Minuten bei Rauratempe-

BAD OWGiNAL

■■-■■■- 4Γ. . ■

ratur. Zu der Lösung gibt man eine Suspension von 1,50 g 5λ~ Pregn-2-en-20-on in 20 ml Eisessig und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung gießt man auf Biswasser und extrahiert mit Methylenchloride Die Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10 $-iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Irokkeneein. Zu einer Lösung von 1,5 g des Rückstands in einem Gemisch von 20 ml Dioxan und 20 ml Methanol gibt man 0,9 g Na-

triumcarbonat in 4,5 ml Wasser und rührt das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur, Das ReaJktionsgemisqh verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 1,21 g Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/Üexan liefert 1,14'.''g 2*,3*-Epithio-5«>-pregnan-20-on_r Fp, 16O - 162°C/ 193 - 197⁰G. Ausbeutes 69 #<>

. Beispiel 8

Nach einem ähnlichen Verfahrer wie in Beispiel 7 läßt man 1 Stunde 1 7**Aeetylpxy-5*-pregn-2-en-20~on mit Rhodanchlorid in Eieessig reagieren und behandelt das Produkt^^ anschließend 12 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Methanol und Dioxan. Man erhält 2*,3»^-Epithio-17*Taoetyloxy-5*-pregnan-20-on, »·. Fp. 169 - 171⁰C. Aus beute s 60 ?S. 17K/-Hydroxy-21 -ace ty loxy-5«6-pregn-2-en-i1,20-dion behandelt man 90 Minuten mit Rhodanchlorid in Eisessig und anschließend das JPrQdukiL 6 Stunden mit Natrium-

r-; ^{:: :} ■'. ^:■...-■;■ ; ^{: : :} ν : BADORlGlNAt

carbonat in einer Mischung von Methanol und Dioxan. Man erhält

2«s_f 3«— Epithio^i-acetyloxy-n^-hydroxy-

5ft-pregnan-11_f20-dion vom Fp_n 146 - 147⁰C und 2*,3ft*-Epithio-21, 17«i'~dihydroxy-5«—pregnan-11,20-dion vorn Fp, 152 - 154°C_e Ausbeute: 73 $o

BAD ORIGINAL

009847/1952

Claims (1)

1. Pat e η t an 3 ρ r ü c h e

   \J Verfahren zur Herstellung von
   der östran-, Androstan- oder Pregnanreihe, dadurch gekennzeich net, daß man ein A²-5^-Steiföi(Ei mit einem Hhodanhalogenid um* setzt und das Produkt unter basischen Bedingungen behandelt.

   2β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch'gekennzeichnet, daß man

   als Rhodanhalogenid Rhodanchlorid verwendet, ™

   3 ο Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Rhodanchlorid in einer Menge von 5 bis 100 Moläquivalenten einsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der zweiten Stufe Alkalicarbonat oder -hydroxidals Base verwendet« '■"■■ ^: ■■'.- "^:',■-■'■■■"■■■■'. ^: --^; .^; - : ; ■ '■': ^: ; ■■■ : ^{: :}

   BAD ■

   009847/1952