DE2022308B2 - Verfahren zur Herstellung von 2 a , 3 a -Epithio-5 a steroiden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2a_r3«-Epithio-5a-steroiden der östran-, Androstan- oder Pregnanreihe mit dem kennzeichnenden Merkmai, daß man ein jd^Sa-Steroid mit einem Rhodanhaiogenid umsetzt und anschließend das Produkt mit einer Base behandelt

Als Zwischenprodukte erhält man {2 oder 3)a Thiocyanato-(3 oder 2)/?-halogen-5a-steroide oder deren Derivate.

XSCN

\ H

Das bekannte Verfahren zur Herstellung von 20^3#-Epitbio~5«-steroiden gebt von einem aus der entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindung durch Oxidation erhältlichen 3-Oxo-5«-steroid aus, Uidem man die Ausgangsyerbindung halogeniert und die 3-Oxogruppe reduziert, so daß man ein Halohydrin erhält Letzteres behandelt man mit einer Base und erhält ein Epoxid Dieses Epoxid behandelt man mit Rhodansäure und erhält ein Tbiocyanatohydrin, das man mit einer Base behandelt und dann die gewünschte Verbindung erhält Ein weiteres Verfahren geht von einer 3-Oxo-5«-steroidverbindung aus, bei dem die Ausgangsverbindung halogeniert das eingeführte Halogenatom durch eine Thiocyanatogruppe ersetzt, dann die Oxogruppe unter Bildung eines Thiocyanatohydrins reduziert und die letztere mit einer Base behandelt wird, wobei man die gewünschte Verbindung erhält Die Gesamtausbeuten nach beiden Verfahren sind niedrig, z. B. *"jgen der zahlreichen Verfahrensstufen und möglicher Nebenreaktionen, wie Halogenierung in einer unerwünschten Stellung, beim erstgenannten Verfahren und wegen einer niedrigen Ausbeute beim Ersetzen des Halogenatoms durch eine Thiocyanatogruppe sowie unerwünschte Halogenierung in der Halogenierungsstufe .reim letztgenannten Verfahren.

Die Reaktion vorliegender Erfindung wird durch das nachstehende Reaktionsschema, anhand des Ringes A einer Steroidverbindung dargestellt:

Base

wobei X ein Halogenatom und R eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten. Bei der Reaktion in der ersten Stufe greift das Rhodankation die Doppelbindung hauptsächlich in der α-Stellung an, wobei die Thiocyanatogruppe hauptsächlich die α-Stellung besetzt, so daß man als Ergebnis Verbindungen mit einer hauptsächlichen α-Konfiguration der Epithiogruppe für die zweite Stufe erhält.

Als Ausgangsverbindungen für vorliegende Erfindung kommen 2²-Steroide der östran-. Androstan- oder Pregnanreihe in Betracht, die beispielsweise durch Dehydrierung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen herstellbar sind. Diese Verbindungen können übliche inerte Substituenten tragen, wie niedere Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste, Oxogruppen, Alkylen-dioxy-Reste oder Halogenatome, und sie können ferner ungesättigte Bindungen oder Stickstoff- oder Schwefel-Funktionen an irgendeiner Stelle des Steroidgerüstes außer der Doppelbindung in 2(3)-Stellung aufweisen. Beispiele dieser Verbindungen sind:

5a-Androst-2-en-17/J-ol,
l7a-Methyl-5aandrost-2-en-l7jJ-ol, 17«-Äthyl-5«-androst-2-en-17/?-ol, l7«-Propyl-5«-androst-2-en-17/?-ol, l7«-Äthinyl-5«-androst-2-en-l70-ol, <

l«-Methyl-5«-androst-2-en-17/f-ol, 2-Methyl-5«-androst-2-en-17,fl-ol, 3-Methyl-5*-androst-2-en-170-ol,

7a-Methyl-5a-androst-2-en-170-ol.

) 8^-MethyU5a-androst-2-en-17/?-ol,
18-Methyl-5«-androst-2-en-17j£-ol,
7a,l 7α-Dimelhyl-5α-androst-2-en-17/}-ol,
5a-Androst-2-en-60,l 70-diol,
5a-Androst-2-en-7«,17ß-diol,

17a-Methyl-5a-androst-2-en-6ß,17/?-diol,
17a-Methyl-5a-androst-2-en-7a, 170-diol,
5«-Androsta-2,6(7)-dien-17^-ol,
5«-Androsta-2,9(l 1 )-dien-17jJ-ol,
l7'Methylen'5a*androst-2-en-17JJ-ol,

ι 17a-Methyl-5a-androsta-2,6(7)-die,.v17j3-ol,
17a-Methyl-5«-androsta-23( 11 )-dien-17^-ol,
' 7a-Äthyl-5a-androsta-2,9( 11 )-dien-17j?-ol,
5«-Östr-2-er-17jJ-ol„
17«-Methyl-5a-östr-2-en-170-ol,
5a-Pregn'2"en-20-on,
9a-Fluor-5«-pregn-2-en-20-on,
17«-Hydroxy-5a-pregn-2-en-20-on,
16a,17a-Dihydroxy-5a-pregn-2-en-20-on,
17«,Hydroxy-5«-pregn-2-en-11,20-dion,
17«£ I -Dihydroxy-5«-pregn-2-en-20-on,
9a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-5a-pregn-2-en-20-on, 6^-Fluor-l7«,2l-dihydroxy-5«-pregn-2-en-20-on,
60-Methyl-9«,fluor-17«,21 -dihydroxy-5«-pregn-2-en-20-on,

und ihre Ester, Äther, Sauerstoffverbindungen, insbesondere im Falle von Androstan-17/?-ol-Derivaten, oder die entsprechenden 17-Oxo-Derivate.

Die Estergruppe bei den Awsgangsverbmdungen kann ein organisches oder anorganisches Acylat sein, wie ein Alkanoat, z, B, Acetat, Propionat, önantbat oder Dadecanpat, ein aJjcycliscbes. Acylat, z, B. Cyclopropylcarboxylat oder Adamantoat, ein ungesättigtes Acylat, z. B. Atbinylacetat oder Undecenoat, ein aromatisches Acylat, wie Benzoat oder substituiertes Benzoat, ein substituiertes Alkanoat, ζ,Β. Phenoxyacetat, Chlor- acetat oder Phenylpropionat, ein Sulfonat, z, B. Metbansujfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluol- ι ο sulfonat, oder ein anorganisches Acylat, z. B. Carbonat, Phosphat oder Sulfat. Ferner können die Ausgangsverbindungen Äther- oder Acetal-Gruppen aufweisen, wie l-Alkoxycycloalkyläther-, Cycloalkenyläther-, Tetrahydropyranylether- oder Methyläther-Gruppen oder Dimethylketal-, Methylenketal- oder Äthylenketal-Gruppen-Beispiele für ein bei vorliegender Erfindung verwendbares Rhodanhalogenid sind Rhodanchlorid oder Rhodanbromit, die man in üblicher Weise herstellen kann, z. B. durch Umsetzen eines Alkalirhodanids mit Halogen oder,jSirch Umsetzen von Rhodanwasserstoff mit Halogen, wie es in »Journal of the Chemical Society«, 1960, Seite 318 beschrieben ist

Die erste Verfahrensstufe nach vorliegender Erfindung führt man durch Umsetzen eines Rhodanhalogenids mit dem genannten Ausgangsmaterial durch. Hierbei bringt man das Ausgangsrcaterial mit dem Rhodanhalogenid in Berührung. Diese Reaktion ist schwach exotherm und kann bei Raumtemperatur oder niedrigerer Temperatur durchgeführt werden. Die Ver- ίο wendung von 5 bis 100 Moläquivalente des Reaktionsmittels liefert bevorzugte Ergebnisse.

Das Reaktionsgemisch kann ger"hrt oder unter einem inerten Gas gehalten werden. Man kann auch ein Lösungsmittel verwenden. Geeignete Lösungsmittel J5 sind z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Heptan, Toluol oder Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie -to Äthylacetat oder Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, organische Säuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, organische Basen, wie Pyridin oder Kollidin, oder andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Nitrobenzol, Acetonitril oder Wasser, sowie die Gemische dieser Lösungsmittel. Manchmal erhält man bevorzugte Ergebnisse, wenn das Reaktionsmedium wasserfrei ist Wenn die Reaktion bei dieser Stufe in Essigsäure durchgeführt wird, verläuft die Reaktion sehr schnell. Nach 30 Minuten fängt das v> Gemisch an, langsam sekundäre Veränderungen zu zeigen, so daß kürzere Rsaktionszeiten bevorzugt sind. Wenn das Lösungsmittel ein Anion bilden kann, z. B. ein Acetation, so reagiert das Anion des Lösungsmittels sofort mit dem Halogenion des Rhodanrestes in ge- π wissem Grade und ergibt Produkte, z. B. acetylierte Thiocyanatohydrine, die man in die gleichen 2<x,3a-Epithio-Verbindungen nach der zweiten Stufe überführen kann. Gewünschtenfalls können die Produkte nach der ersten Stufe der Reaktion der zweiten Stufe ohne Reini- «' gung oder Abtrennung der einzelnen Produkte unterworfen werden. Dieses Verfahren vermeidet Substanzverluste und durch Isolierung verursachte Störungen und ergibt eine höhere Gesamtausbeute. Die Reaktion der ersten Stufe ist eine Zusatzreaktion unter haupt- h^r> sächlicher Bildung von trans-diaxialen Substituenten. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich in gewissem Umfange trans-diäquatoriale Substituenten aus. Sowohl die trans-diaxialen als auch die diäquatormlen Verbindungen der Produkte der ersten Stufe liefern beim Verfahren nach der zweiten Stufe die gleichen Produkte,

Bei der zweiten Stufe nach dem Verfahren vorliegender Erfindung behandelt man die Produkte der ersten Stufe unter basischen Bedingungen. Die basischen Bedingungen für diesen Zweck werden mit einer Base erhalten, die schwach oder stark sein kann. Beispiele von schwachen Basen sind Aluminiumoxid, Alkalimetallbicarbonat, Erdalkalicarbonat, Ammoniak oder ein Alkylamin, während Beispiele für starke Basen Alkalicarbonate, Alkalihydroxide oder tertiäre Ammoniumhydroxide oder auch Ionenaustauscherharze unterschiedlicher Basizität sind. Die Basen können in Lösungsmitteln verwendet werden, wie Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Äthern, Estern, Alkoholen, organischen Basen oder anderen organischen Lösungsmitteln, wie Wasser, oder deren Gemische. Im allgemeinen wird die Reaktion dieser Stufe bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt

Die Produkte der ersten und der zweiten Stufe werden in üblicher Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Verdünnen, Filtrieren, Extrahieren, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren, Chromatographieren, Absorbieren, Eluieren oder deren Kombinationen. Gewünschtenfalls kann man die Produkte der ersten Stufe der Reaktion der zweiten Stufe ohne weitere Reinigung unterwerfen. Jedes Produkt kann zum Zwecke der Reinigung und Verwendung verestert, ketalisiert oder verethert werden. Unter bestimmten Reaktionsbedingungen findet eine Hydrolyse einiger Gruppen, wie Ester-, Ketal- oder Äther-Gruppen, statt Die Verbindungen der gewünschten Struktur kann man dadurch erhalten, daß man die Produkte den obigen Reaktionen unterwirft

Die Endprodukte nach dem Verfahren vorliegender Erfindung sind 2<x,3<x-Epithio-5<x-steroide der östran-, Androstan- oder Pregnanreihe. Sie können übliche Substituenten aufweisen, wie niedere Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste, Oxogruppen, Alkylendioxyreste, Halogenatome, ungesättigte Bindungen, Stickstoff- oder Schwefelfunktionen an beliebiger Stelle des Steroidkerns außer der genannten 2«,3«-Epithio-Gruppe. Beispiele dieser Verbindungen sind:

2«3A-Epithio-5(St-ar_idrostan-17j3-ol,
2«3«-Epithio-l7«-methyl-5«-androstan-17^-ol,
2«p3<x-Epithio-l7«-äthyl-5et-androstan-17j3-ol,
2«,3«-Epithio-17<x-propyl-5«-androstan-170-ol,
2ft,3«-Epithio-17<x-äthinyl*5iX-androstan-17/?-ol,
2λ3λ· Epithio-1 «-methyl-5»-androstan-17j3-ol,
2«,3a-Epithio-2p-methyl-5«-androstan-17/?-ol,
2a_I3a-Epithio-30-methyl-5a-androstan-170-ol,
2«_P3«-Epithio-7«-methyl-5«-androstan-170-ol,
2«,3«-Epithio-80-methyl-5«-androstan-17j3-ol,
2«,3«-Epithio-1 S-methyl-Sat-androstan-170-ol,
2a,3«-Epithio-7<x,17a-dimethyl-5«-androstan-

170.01.

2«,3«-Epithio-5«-androstan-6/?,17/?-diol,
2*,3«-Epithio-5«-androstan-7«,17/?-diol,
2a,3«-Epithio-17«-methyl-5(X-androstan-

6/3,17/J-diol,
2*,3«-Epithio-17a-methyl-5«-androstan-

7«.17j3-diol.
2iX,3(vEpithio-5ivandrost-6(7)-en-l7ß-ol,

2«ßÄ-Epitbio-5«-androst-9(i ι )-en-17/J-ol,
2«3«-Epithio-17-methylen-5<*· androstan-17j3-ol,
2a^3(s-Epithio-17«-roethyI-5a-androst-

6(7)-en-170-ol,
2ix^flf-Epithjo-l 7«-methyl-5«-androst-

9(n)-en-17J?-ol,
2a3a-Epithio»17a-äthyI-5«-androst-

9(ll)il

()j
2<x3Ä-Epithio-5«-östran-l 7/J-oI,
2a3a-Epithio-17«-methyl-5«-östran-170-oI,
2a3oc-Epithio-5a-pregnan-20-on,
2a3a-Epithio-9«-fluor-5<x-pregnan-20-on,
2«3<x-Epithio-17«-hydroxy-5«-pregnan-20-on,
2ix3Ä-Epithio-16«, 17a-dihydroxy-

5a-pregnan-20-on,
2«3«-Epithio-17«-hydroxy-5«-pregnan-

11,20-dion,
2<x3«-Epithio-1 7a£l -düiydroxy-

5<x-pregnan-20-on,
2a3«-Epithio-9*-fluor-17a(^l-dihydroxy-

5«-pregnan-20-on,
2«3«-Epithio-6/?-fluor-17<x£?-dihydroxy-

5«-pregnan-20-on,
2«3Ä-Epithio-60-methyl-9a-fIuor-

17oi21 -dihydroxy-Sa-pregnen^O-on,

io

15

20

25

und ihre Ester, Äther oder sauerstoffhaltige Verbindungen, insbesondere im Falle von Androstan-17jJ-ol-Derivaten oder den entsprechenden 17-Oxo-Derivaten.

Die Ester, Äther oder Acetale der Verbindungen vorliegender Erfindung können jene der entsprechenden Ausgangsverbindungen sein.

Die nach dem Verfahren vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen sind als Aktivbestandteil in der Medizin zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen oder geflügelmedizinischen Anwendung verwendbar, denn sie weisen medizinische Wirkungen auf, wie eine östrogene, anti-östrogene, myogene, adirogene, entzündungshemmende, eine schwangerschaftsverhindernde, gegen Mikroben gerichtete, eine Absonderung von gonatrophem Schleim verhindernde, eine wundenheilende, den Fettstoffwechsel beeinflussende, uterotrope, anti-uterotrope, das Brustdrüsenwachstum verhindernde, anti-progestationale und amh eine diuretische Wirkung.

Weiterhin ist das Verfahren vorliegender Erfindung im Hinblick auf die Gesamtausbeute, bezogen auf das gleiche Ausgangsmaterial, den bekannten Verfahren überlegen. Darüber hinaus verläuft das Verfahren vorliegender Erfindung in bezug auf die leicht erhältlichen 3-Hydroxyverbindungen in drei Stufen, während im Gegensatz hierzu bei den bekannten Verfahren mehr als seclls Stufen erforderlich sind. Dadurch ist das Verfahren vorliegender Erfindung besonders vorteilhaft.

Die neuen Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind

- Epithio-5«-androstan-6jJ, 170-diol,
2a3«-Epithio-5a-androstan-7«,17/)-diol,
2«3«-Epithio-5«-androst-9(ll)-en-17/?-ol

und ihre Wot-kohlenwasserstcffsubstituierte

Verbindungen, sowie
2«,3«-Epithio-17a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion

und dessen Ester.

Diese Verbindungen sind wegen ihrer zahlreichen hormonalen Wirkungen besonders wertvoll, wie antiuterotrope, den Fettstoffwechsel beeinflussende, östrogene, anti-östrogene, myogene, androgene, das Bruftdrösenwschstum verhindernde, anti-tmplantationale oder entzündungshemmende Wirkung. Zum Beispiel zeigt 2«3«-Epithio-5«-androstan-6/3,17/i-dioI starke anti-uterotrope und den Fettstoffwechsel beeinflussende Wirkungen, wenn es Ratten verabreicht wird. 2«^«-EpithJo-5«-androstan-7<x,17^-diol zeigt einen 257%igen Anstieg des Wertes der vaginalen ITC-Reduktion bei einer Dosis von 3 mg pro Maus und eire 54%ige Inhibierung des östrogehen Reizes, wenn man es mittels des vaginalen TTC-Reduktions-Verfahrens bei einer Dosis von 03 mg pro Maus untersucht, wobei der Wert breiter als derjenige des 2<x3a-Epithio-5«-androstan-17/J-ols ist 2«3«-Epithio-Äx-androst-9(ll)-en-170-ol zeigt eine l,7fache myogene Wirkung und eine 0,4- bis 0,5fache androgene Wirkung gegenüber Testosteron-propionat bei einer Dosis von 03 bis 2,0 mg pro Ratte, eine 63%ige Inhibierung des Brustdrüsenwachstums bei einer Dosis von 0,05 mg pro Maus, eine 65%ige Inhibierung der Wirkung von östradiol, wenn es mittels der vaginalen TTC-Reduktions-Methode bei einer Dosis von 0,03 mg pro Maus untersucht wird, eine 100%ige Verzögerung oder Inhibierung einer Implantation bei einer Dosis ve η 13 mg pro Ratte und einen 305%igen Anstieg des östrogenen Effekts bei einer Dosis von 3 mg pro Maus. 2<x3«-Epithio-17«-hydroxy-5«-pregnan-ll,20-dion-acetat zeigt eine 19%ige Reduktion des Exudationsvolumens bei einer Dosis von 1 mg pro Ratte. Diese Wirkungen zeigen, daß die Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung von zahlreichen Krankheiten, Insuffizienzen oder Schädigungen von physiologischen Funktionen bei Warmblütern für Human-, Veterinär- oder Geflügelzuchtzwecke bei einer Dosierung von 0,001 bis 500 mg/kg Körpergewicht verwendbar sind. Diese Verbindungen sind für eine enterale oder parenterale Verabreichung in den verschiedensten üblichen Formen von flüssigen oder festen Zubereitungen (insbesondere als Mischung einer wirksamen Dosis der Verbindungen und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers) geeignet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 528 mg Chlor in 50 ml Eisessig gibt man 800 mg Kaliumrhodanid und rührt die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man eine Lösung von 200 mg 5a-Androst-2-en-17/?-ol in 15 ml Eisessig und rührt das Gemisch 100 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extraktionslösung mischt man nacheinander mit Wasser und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, trocknet sie Ober wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 285 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel liefert 133 mg 20-ChIor-3Ä-thiocyanato-5«-androstan-170-ol (Fp. 106— 1Ü8°C. Ausbeute: 49,6% [«]? : +453 ±0,8° (c^ 1,007, Chloroform)) aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert, 27 mg (IR=V^ 3586,2170cm-'.Ausbeute: 10,06%)ausder Fraktion mit mittlerem Rf-Wert und 23 mg 20-AceiyI-oxy-3«-thiocya,iato-5<x-androstan-17/?-ol (Ausbeute: 8,42%. IR: v™"¹ 3586, 2170, 1740cm-') aus der Fraktion mit niedrigem Rf-Wert.

(2) Zu einer Lösung von 248 mg ;^-Chlor-3«-thiocyanato-5fc-androstan-17j?-ol in einer Mischung von 2,5 ml Dioxan und 23 ml Methanol fügt man 250 ml Kaliumcarbonat in I ml Wasser und rührt das Gemisch 53 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt das

Reaktionsgemisch mit Wasser und wäscht die ausgeschiedenen Kristalle mit Wasser. Die Krislalle löst man in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 207 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographic liefert 153 mg 2«,3a-Epithio-5vandrostan-l7/?-ol und 22 mg 5*-Androst-2-en-l7/?-ol.

(3) Zu einer Lösung von 44 mg 3/?-(ΙΉογ-2λ-ιΜο-cyanato-5!vandrostan-17/?-ol in einer Mischung von 0.5 nil Dioxan und 0,5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in 0.2 ml Wasser und rührt das Gemisch 48 Stunden und 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die Lxtraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Auftrennung von 39 mg des Rückstands mittels DünnschichtchromatOEraphie an Silikagel liefert 2,5 mg 5«-Androst-2-en-17/i-ol und 14 mg 2iX,3«-Epithio-5«-androstan-17/?-ol, das mit 4 mg Ausgangsmaterial verunreinigt ist.

(4) Zu einer Lösung von 23 mg 2/9-AcetyIoxy-3<*-thiocyanato-5(X-androstan-170-ol in einer Mischung von 0,5 ml Dioxan und 0,5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 50 mg Kaliumcarbonat in 0,2 ml Wasser und rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Die Reinigung von 19 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie liefert 12,5 mg 2«,3«-Epithio-5Ä-androstan-170-ol.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1,4 g Chlor in 50 ml Chloroform fügt man 2,4 g Dirhodan in 100 ml Chloroform und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man 2.88 g l7Ä-Methyl-5«-androst-2-en-17/?-o! in 10 ml Chloroform und rührt das Gemisch I Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wäscht man nacheinander mit eiskaltem Wasser und 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, trocknet es über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 332 g Rückstand in einer Mischung von 30 ml Methanol und 30 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und rührt das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 2,67 g Rückstand mittels Dflnnschichtchromatographie an Silikagel Hefen 2,4 g 2«3«-Epithio-17Ä-methyl-5«-androstan-17/?-oI. Fp. 168-169°C Ausbeute: 75,0%.

Beispiel 3

Nach einem ähnlichen Verfahren gemäß Beispiel 2 setzt man l«-Methyl-5a-androst-2-en-17/?-ol mit Rhodanchlorid in Eisessig 1 Stunde um und behandelt anschließend das Produkt mit Kaliumhydroxid in einer Mischung von Methanol und Wasser 1 Stunde, wobei man 2a3a-Epithio-la-melhyl-5Ä-androstan-i7/?-oi erhälL Fp. 124—126°C Ausbeute: 73%. Ferner läßt man 7a-Methyl-5«-androst-2-en-17/?-ol 1 Stunde mit Rhodanchlorid in Eisessig reagieren und behandelt anschließend das Produkt mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Äthanol und Dioxan. Man erhält in 67%igcr Ausbeute 2»,3vEpithio-7vmethyl-5\-andro- > stan-17/3-ol. Ip. 140-14JC.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1.917 g Chlor in 150 ml Eisessig fügt man 3.0 g Kaliumrhodanid und rührt das Gemisch

in 10 Minuten bei Raumtemperatur. 7.u der Lösung fügt man eine Suspension von 724 mg 7<v17/?-Dihydroxy-5rt-androst-2-en in 40 ml Eisessig und rührt das Gemisch I Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylt n-

r. chlorid. Die Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, IO%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 929 mg Rückstand in einer Mischung von 10 ml Dioxan und 10 ml Methanol fügt man 1 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser, rührt das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 797 mg Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silikagel lie'ert 548 mg 2aJ«-Epithio-5a-androstan-7«,l70-diol. Kp. 164-166°C.[«];': -7,8 + 0,5° ^c= 0,994,

in Chloroform). Ausbeute: 68,0%.

Beispiel 5

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 4 setzt man 5«-Androst-2-en-6/?,I70-diol 30 Minuten mit

i) Rhodanchlorid in Chloroform um und behandelt das Produkt anschließend 15 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält 2a,3«-Epithio-5a-androstan-6/?,17/?-diol in 70%iger Ausbeute. Fp. 180-!82⁰C. Ferner setzt man

in 5«-Östr-2-en-17j3-ol 1 Stunde mit Rhodanchlorid in Chloroform um und behandelt anschließend das Produkt 5 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält in 76%iger Ausbeute 2«,3a-Epithio-5«-östran-17/?-ol. Fp.

4-, 115-117⁰C. Weiterhin läßt man 5i*-Androsta-2,9(11)-dien-17/?-ol 30 Minuten mit Rhodanchlorid in Methylenchlorid reagieren und behandelt das Produkt anschließend 4 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Dioxan und Methanol. Man erhält in

so 40%iger Ausbeute 2«3«-Epithio-5«-androst-9(11)-en-17/J-ol. Fp. I26-128°C. Fp. des Acetats: 137-139°C

Beispiel 6

(1) Zu einer Lösung von 134 g Chlor in 170 ml Eisessig fügt man 3,0 g Kaliumrhodanid und rührt das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung fügt man 1,000g ^a-Acetyloxy-ll^O-dioxo-5«-pregn-2-en als Suspension in 50 ml Eisessig und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid Die Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasser-

b5 freiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung von 1,473 g Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie liefert 677 mg 2/?-Chlor-3<%-thiocyanato-17«-acetyloxy-

ll,20-dioxo-5\-pregnan (Fp. 207-209¹Ci[X]¹: +52.4 ±0,9° (c= 1.019. Chloroform); IR: j>'„,[,';' 2143, 1 7J8. 1710, 1246 cm¹) aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert und 357 mg 2/J.I 7vDiacetyloxy-3<vthiocyanato-ll,20-dioxo-5x-pregnan (Fp. 227-23O^cC; [\] ■ : + 63.2±l,l° fc=0.996, Chloroform); IR: i',;^""' 2144. 1731,1700, 1263 cnr ') aus der Fraktion mit niedrigerem Rf-Wert.

(J) Zu einer Lösung von 318 mg 2/}-Chlor-3iVthiocyanato-11,20-dic)xo-l7\-acet >loxy-5;x-pregnan in einer Mischung von 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 300 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und rührt das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit eiskaltem Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung des Rückstandes mittels Dünnschichtchromatographie an Siiikagei liefert 2ö6mg 2«,3A-Epithio-i i,2ö-dioxol7«-acetyloxy-5«-pregnan (Fp. 167 —169°C; [«]·,': + 37,1 ±0,8" (c=0,973, Chloroform); IR: j-nul""' 1732, 1709, 1245 cm-') aus der Fraktion mit höherem Rf-Wert und 46 mg 2,\.3«-Epithio-l l,20-dioxo-17*-hydroxy-5ot-pregnan (Fp. 183-185°C; [«]<„■: +39,3±0,8° (c=0,97l, Chloroform); IR: ν £»'+■ 3570. 3516, 1700 cm-') aus der Fraktion mit niedrigerem Rf-Wert, die mit der 2-en-Verbindung verunreinigt ist.

(3) Zu einer Lösung von 254 mg 2/?,l7«-Diacetyloxy-3«-thioeyanato-I l,20-dioxo-5a-pregnan in einer Mischung von 5 ml Dioxan und 5 ml Methanol fügt man eine Lösung von 300 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser und rührt das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit eiskaltem Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Auftrennung des Rückstandes mittels Dünnschichtchromatographie liefert 105 mg 2«,3«-Epithio-17«-acetyloxyll,20-dioxo-5A-pregnan (Fp. 167-169°C) und 36 mg

2«3«-Epithio-17«-hydroxy-11.20-dioxo-5*-pregnan
(Fp. 183-185°C).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,5 g Chlor in 80 ml Eisessig fügt man 2,5 g Kaliumrhodanid und rührt die Mischung 10 ι Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung gibt man eine Suspension von 1,50 g 5*-Pregn-2-en-20-on in 20 ml Eisessig und rührt das Gemisch I Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die

in Extraktlösung wäscht man nacheinander mit Wasser. IO%iger wäßriger N.itriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Zu einer Lösung von 1,3 g des Rückstands in einem

r> Gemisch von 20 ml Dioxan und 20 ml Methanol gibt man 0,9 g Natriumcarbonat in 4,5 ml Wasser und rührt das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extraktlösung wäscht

.'D man mit Wasser, irocknei sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Die Reinigung von 1,21 g Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan

.'-> liefert 1,14 g 2a,3a-Epithio-5«-pregnan-20-on. Fp. 160 bis I62°C/193-197°C. Ausbeute: 69%.

Beispiel 8

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 7 läßt in man 1 Stunde l7«-Acetyloxy-5a-pregn-2-en-20-on mit Rhodanchlorid in Eisessig reagieren und behandelt das Produkt anschließend 12 Stunden mit Kaliumcarbonat in einer Mischung von Methanol und Dioxan. Man erhält 2«,3«-Epithio-17«-acetyloxy-5«-pregnan-20-on. i-, Fp. 169-171°C. Ausbeute: 60%. 17«-Hydroxy-2l-acetyloxy-5a-pregn-2-en-11,20-dion behandelt man 90 Minuten mit Rhodanchlorid in Eisessig und anschließend das Produkt 6 Stunden mit Natriumcarbonat in einer Mischung von Methanol und Dioxan. Man erhält 2a,3«-Epithio-21-acetyloxy-17a-hydroxy-5(X-pregnan-11,20-dion vom Fp. 146—I47°C und 2«,3«-Epithio-21,l7«-dihydroxy-5ix-pregnan-l 1,20-dion vom Fp. 152 bis 154°C. Ausbeute: 73%.

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   1, Verfahren zur Herstellung von 2e^3a-Epithio-5a-steroiden der östran-, Androstan- oder Pregnantreihe, dadurch gekennzeichnet, daj3 man ein /l^üa-Steroid mit einem Rhodanbalogeniid umsetzt und das Produkt unter basischen Bedingungen behandelt

   2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Rhodanhaiogenid Rhodanchlorid verwendet