SE503267C2 - Nya 17Beta-OH-19-nor-steroider substituerade i 17 alpha- ställning, förfarande för framställning därav, användning därav som läkemedel och farmaceutiska kompositioner innehållande dem - Google Patents
Nya 17Beta-OH-19-nor-steroider substituerade i 17 alpha- ställning, förfarande för framställning därav, användning därav som läkemedel och farmaceutiska kompositioner innehållande demInfo
- Publication number
- SE503267C2 SE503267C2 SE8804692A SE8804692A SE503267C2 SE 503267 C2 SE503267 C2 SE 503267C2 SE 8804692 A SE8804692 A SE 8804692A SE 8804692 A SE8804692 A SE 8804692A SE 503267 C2 SE503267 C2 SE 503267C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- product
- hydroxy
- phenyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 503 267 2 - llB-[4-(dimetylamíno)-fenyl]-17a-(3-fluoro-1-propyny1)- -17ß-hydroxi-estra-4,9-dien-3-on. - 118-[4-(dímetylamino)-fenyl]-178-hydroxi-2l-jodo-19-nor- -l7a-pregna-4.9-dien-20-yn-3-on.
- (E) 11B-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7ß-hydroxi-21-jodo-l9- -nor-17a-pregna-4,9,20-trien-3-on.
- (Z) llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroxi-21-jodo-19- -nor-l7a-pregna-4.9.20-trien-3-on, - llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-178-hydroxi-l7a-[(Z)-l- -propenyl)-estra-4,9-dien-3-on. - 118-[4-(dimetylamino)-fenyl)]-17ß-hydroxi-l7a-propyl- -estra-4.9-dien-3-on och - l7a-(3-bromo-l-propynyl)-1lß-[4-(dimetylamino)-fenyl]- -173-hydroxi-estra-4.9-dien-3-on. samt deras additionssalter med mineralsyror eller organiska syror. V Bland de föredragna föreningarna enligt uppfinningen kan man i synnerhet nämna: - 118-[4-(dimetylamino)-fenyl)]-17a-(3-fluoro-1-propynyl)- -176-hydroxi-estra-4.9-dien-3-on, - (Z) 1lB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7ß-hydroxi-2l-jodo-19- -nor-l7a-pregna-4.9,20-trien-3-on. - 118-[4-(dimetylamino)-fenyl]-176-hydroxi-l7a-[(Z)-l- -propenyll-estra-4.9-dien-3-on. ' Som additionssalter av föreningarna med formel (I) med syror kan man i synnerhet nämna klorhydrater och metansulfonater.
Produkterna enligt uppfinningen samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror är speciellt intressanta pro- dukter i farmakologiskt hänseende. De har i synnerhet en an- märkningsvärd anti-glukokortikoid aktivitet.
Produkterna enligt uppfinningen har även androgena eller anti- -androgena egenskaper.
Undersökning av produkterna har även medgivit att man kunnat påvisa en anmärkningsvärd anti-progestomimetisk aktivitet. 10 15 20 25 30 35 l'_ F! P3 26? Föreningarna enligt uppfinningen samt deras addítionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror kan sålunda användas för bekämpning i huvudsakligen mot bieffekter från glukokortioi- der. De medger även bekämpning mot rubbningar orsakade av en hypersekretion av glukokortioider och i synnerhet mot föråld- ring i allmänhet och i synnerhet mot hypertension. arterio- skleros. osteoporos, diabetes. fetma samt nedsättning av immuníteten och sömnlöshet.
Produkterna med formel (I) enligt uppfinningen samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror. som har anti-progestomimetiska egenskaper. kan användas för att fram- ställa originella kontraceptiva medel. De kan även användas mot hormonella rubbningar och dessutom kan de ha ett intresse vid behandling av hormonberoende cancrar.
Produkterna med formel (I) enligt uppfinningen samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror kan även ha progestomimetiska egenskaper och kan sålunda användas vid be- handling av amenorrér, dysmenorrér och luteala insufficienser.
Uppfinningen avser sålunda såsom läkmedel de farmaceutiskt godtagbara föreningarna med formel (I), dvs. icke-toxiska vid de använda doserna, samt deras additionssalter med farmaceu- tiskt godtagbara syror.
Uppfinníngen avser i synnerhet läkemedel. de föredragna nämnda produkterna här ovan nämligen föreningarna i exemplen 2. 5 och 6 (produkt A). som är farmaceutiskt godtagbara.
Den användbara dosen varierar som funktion av den åkomma, som skall behandlas, och administreringssättet. De kan t.ex. vari- era från 10 mg till 1 g och företrädesvis från 100 mg till l g/dag hos den vuxne vid oral administrering.
Produkterna enligt föreliggande uppfinning samt deras addi- tionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror. som har anti- -progestomimetiska aktiviteter. kan även användas som abort- 10 15 20 25 30 35 267 4 G4 51 medel inom veterinärområdet och har ett speciellt intresse hos hund och katt.
Uppfinningen avser sålunda såsom veterinärläkemedel förening- arna med formeln (I) samt deras additionssalter med farmaceu- tiskt godtagbara syror.
Uppfínningen avser i synnerhet såsom veterinärläkemedel de föredragna produkterna, som nämnts här ovan. och i synnerhet llß-[4-(dimetylamino)-fenyl-l7ß-hydroxi-l7a-[(Z) l- -propenyl]-estra-4.9-dien-3-on.
Den dagliga dosen varierar som funktion av administreringssät- tet och det djur. som skall behandlas.
Den kan vara från 3 till 5 mg/kg levande vikt i 1. 3 injektioner med 24 tim intervall och t.ex. 2 eller 5 mg/kg levande vikt i 2 injektioner i 24 tim intervall hos hund med produkten från exempel 6 (produkt A).
Föreningarna med formel (I) enligt föreliggande uppfinning och deras salter såsom de definieras här ovan kan användas för att framställa farmaceutiska kompositioner innehållande som aktiv substans minst en av nämnda produkter.
Föreningarna med formel (I) enligt föreliggande uppfinning och deras salter kan användas genom administrering via matsmält- De kan föreskrivas i form av ningen. parenteralt eller lokalt. tabletter, enkla eller överdragna. kapslar. granulat. supposí- torier. injicerbara beredningar. pomador. krämer. geler. vilka framställes med de vanliga metoderna.
Den aktiva substansen eller de aktiva substanserna kan in- korporeras däri med utdrygningsmedel som vanligen användes i farmaceutiska kompositioner såsom talk. gummiarabikum. laktos, stärkelse. magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat. glykoler, olika vät-, disperger- eller emul- germedel. konserveringsmedel. 10 15 20 25 30 35 S f-Ö? 25-7 Uppfinningen avser sålunda farmaceutiska kompositioner inne- hållande som aktiv substans minst en förening med formel (I) enligt föreliggande ansökan eller ett av dess additionssalt med farmaceutiskt godtagbara syror.
Uppfinningen avser sålunda även farmaceutiska kompositioner för veterinärbruk innehållande såsom aktiv substans minst en förening med formel (I) enligt föreliggande uppfinning eller ett av dess additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror.
Uppfinningen avser i synnerhet farmaceutiska kompositioner för veterinärt bruk innehållande såsom aktiv substans llß-[4- -(dimetylamino)-fenyl]-176-hydroxi-l7a-[(Z) l-propeny1]- -estra-4.9-dien-3-on.
Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för för- eningarna med formel (I) kännetecknat av att: a) För framställning av föreningarna med formel (I ): ZA <12A> vari Hall betecknar en brom-, klor- eller fluoratom. omsät- ter man ett bromerings- eller kloreringsreagens såsom tri- fenylfosfin med koltetrabromid eller koltetraklorid i närvaro av ett lösningsmedel såsom tetrahydrofuran eller metylenklorid med föreningen med formel (P1): (P1) 10 15 20 25 30 35 05 267 s (_T| för att erhålla föreningen med formel (IZA), vari Hall be- tecknar en brom- eller kloratom, varefter man omsätter den senare produkten med ett utbytesreagens för brom eller klor med fluor såsom cesíumfluorid eller kaliumfluoríd i närvaro av 18-kroneter-6 i acetonitril, b) för framställning av föreningarna med formel (12 B) : H3c\N vari dubbelbíndningen har E- eller Z-konfiguration omsätter man en produkt med formel (P2): H3C\N vari K betecknar en skyddad ketongrupp. t.ex. en etylendioxi- grupp, med ett reduktíonsmedel såsom tributyltennhydrid eller under radíkalbetingelser i närvaro av t.ex. azoísosmörsyra- nitril för att erhålla en dubbelbindning E. eller i ett polärt aprotiskt lösningsmedel såsom hexametylfosfortriamíd för att erhålla en dubbelbindning Z.
N-jodo-succínimid för att erhålla, sedan ett joderingsmedel såsom efter eliminering av skyddsgruppen. föreningarna med formel (123) vari dubbel- bindníngen har E- eller Z-konfiguration. c) för att framställa produkten med formel (I ): 2C 10 15 20 25 30 35 pm E.) 51 fo? ON \'I (IZC) m3) med ett joderingsreagens såsom N-jodo-succinimid i närvaro av ett silversalt såsom silverkarbonat eller silvernitrat för att erhålla produkten med formel (IZC). d) för att framställa föreningarna med formel (I ): 2D H3°\N // H3C OH (120) vari den streckade linjen anger närvaron av en enkelbindning eller en dubbelbindning (Z) mellan de kol. som bär den, omsät- ter man produkten med formel (P4): 10 15 20 25 30 35 F05 267 8 med väte i närvaro av en katalysator såsom palladium på bariumsulfat partiellt förgiftad med en amin såsom pyridin eller trietylamin för att såsom huvudprodukt erhålla produkten med formel (I2D). vari den streckade linjen anger närvaron av en andra bindning (Z) och som biprodukt den produkt. vari den streckade linjen anger närvaron av en enkel bindning.
Produkten Pl beskrives i det franska patentet 2 566 779, och P3 produkten P beskrives i det franska patentet produkterna P2 beskrives i det europeiska patentet 0 057 115. 2 497 807.
Produkterna med formel (I) inkluderas i den allmänna formeln i det europeiska patentet 0 057 ll5 utan att emellertid ha be- skrivits däri.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.
Exempel 1: 17a-(3-kloro-1-propynyl)-1lß-[4-dimetylamino- -fenvl]-178-hydroxi-estra-4.9-dien-3-on 800 mg llß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7B-hydroxi-17a-(3- -hydroxi-l-propynyl)-estra-4.9-dien-3-on beskriven í det franska patentet BF 2 566 779 löses i 8 ml tetrahydrofuran och 8 ml koltetraklorid. Man tillsätter 950 mg trifenylfosfin och rör vid 90°C under 3 timmar. Ett lätt olösligt material filtreras. och filtratet indunstas till torrhet. Man utvinner 1.40 g rå produkt. Produkten renas genom kromatografi på sílikakolonn under eluering med blandningen petroleumeter (kokpunkt: 40 - 70°C)-etylacetat (50/50). Man utvinner 420 mg ren klorerad produkt i form av fast kristallin substans. smp. = 23a°c.
IR-spektrum (CHCl3): on :soc cm"1 C=C konjugerad och aro- l C = O konjugerad: 1655 cm- matisk 1612/1562/1518 Cm_l 10 15 20 25 30 35 Exempel 2: llß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7a-(3-fluoro-l- -Dropvnyl)-178-hydroxi-estra-4.9-dien-3-on 313 mg l7a-(3-kloro-l-propynyl)-llß-[4-(dimetylamino)- -fenyl]-176-hydroxi-estra-4,9-dien-3-on omröres i 10 ml torr acetonitril med 600 mg kaliumfluorid och 600 mg kroneter 18 - 6. Man värmer till 90°C under inert atmosfär. Efter 23 timmars återloppskokning driver man av lösningsmedlet. tar upp återstoden med vatten och extraherar med etylacetat. Efter tvätt med saltvatten och torkning över magnesiumsulfat in- dunstas den organiska fasen. Man utvinner 322 mg rå fluorerad produkt. Den råa produkten renas genom kromatografi på kisel- dioxidkolonn under eluering med blandningen metylen- klorid/etylacetat 90/10. Man utvinner 79 mg ren produkt. som man omkristalliserar i en blandning av metylenklorid och iso- propyleter för att erhålla 55 mg önskad produkt. Smp. = 234 - - 235°C. lR-spektrum (CHC13): oH seoo mfl c = o konjugerad: lass mfl C=C konjugerad och aro- matiska 1612/1562/1568 cufl Exempel 3: llß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-178-hYdroxi-2l-iodo- -19-nor-l7a-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on Man löser 975 mg llß-(4-(dimetylamino)-fenyl]-l7B-hydroxi- till- sätter 640 mg silverkarbonat sedan 450 mg N-jodosuccinimid. -19-nor-l7a-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on i 20 ml aceton.
Man rör under 4 timmar, häller reaktionsblandningen i en 10 %-ig vattenlösning av natriumtiosulfat och extraherar med metylenklorid. Man tvättar den organiska fasen med vatten. torkar den och indunstar till torrhet. Man erhåller 1.2 g rå produkt. Man kromatograferar den senare på kiseldioxid under eluering först med en blandning av cyklohexan-etylacetat (6-4) och erhåller 390 mg önskad produkt och 760 mg blandning. som man kromatograferar på kiseldioxid. eluerar med en blandning av hexan-eter (3-7) för att erhålla 530 mg önskad produkt. Man kristalliserar de 920 mg erhållen produkt i eter och erhåller 730 mg produkter. Smp. = 2l0°C) sedan 79 mg ytterligare pro- I dukt utgående från moderlutarna. 10 15 20 25 30 35 503 267 io IR-sgektrum (CHCl3): on assa cm'1 cgc 2174 cm" Díenon 1654 cm- Aromatisx 1612/1562/1s1a cm'1 1 1 Exempel 4: LE) llß-[4-(dimetylgmino)-fenvl]-l78-hYdroxi- -21-jodo-19-nor-17a-gregna-4,9,20-trien-3-on §Lgg_A: (E) (1,2-etandíyl)-cyklisk acetal av 5a,l7ß- -dihydroxí-llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-2l-jodo-l9-nor-17a- -pregna-9.20-dien-3-on. 1) Man löser 1.5 g (1,2-etandiyl)-cyklisk acetal av Sa.l7ß- -dihydroxi-llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l9-nor-l7a-pregna- -9-en-20-yn-3-on i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran. tillsätter 8 ml tributyltennhydrid och 300 mg azoisosmörsyranitril och återloppskokar under 50 min. Man koncentrerar under sänkt tryck och kromatograferar den resterande oljan utspädd i metylenklorid på kiseldioxid. Man eluerar med en blandning av cyklohexan-etylacetat (7-3) och utvinner 2,96 g intermediärt tributylstannylvinylderivat. 2) Man löser det i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran. tillsätter 900 mg N-jodosuccinimid. Efter 25 min omsättning häller man reaktionsblandningen i en 10 1-íg vattenlösning av natriumtio- sulfat och extraherar med metylenklorid. Man tvättar den organiska fasen med vatten, torkar och indunstar till torrhet.
Man rör ut återstoden i isopropyleter under åter10PP. iskyles sedan och centrifugerar. Man erhåller 1.66 g önskad produkt. smp. = 24e°c.
IR-spektrum (CHCl3): Fritt OH: 3600 cm- ou i 5-ställning: 3500 cm' 1613/1517 cm' 1 1 1 Aromatiska: Steg B: (B) llß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7ß-hydroxi- -21-jodo-19-nor-l7a-pregna-4,9,20-trien-3-on 10 15 20 25 30 35 F f\ ll ÜLJÖ .__ ti? i' Man löser 1.66 g av den under A erhållna produkten i 16 ml metanol och 16 ml ZN saltsyra. Man låter lösningen stå en timme vid rumstemperatur. häller reaktionsblandningen i en vattenlösning av natriumbikarbonat. filtrerar och löser upp fällningen i metylenklorid. Man torkar den organiska fasen och indunstar under sänkt tryck. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid. eluerar med en blandning av cyklohexan-etylacetat (7-3) och utvínner 1,28 g rå önskad produkt. Efter upplösning i metylenklorid, koncentration sedan kristallisation genom tillsats av eter erhåller man 1.125 g önskad produkt.
Smp. = 236°C efter omkristallisation i etanol.
IR-spektrum (CHCl3): Dienon C=O: 1654 cm-1 c=c ) 1612 cm'1 _ -1 Aromat1sk( 1518 cm on : zsoo em'1 Exempel 5: (Z) llB-[4-(dimetllamíno)-fenYl]-l7§-hvdroxi- -21-jodo-19-nor-l7a-pregna-4.9J20-trien-3-on §;gg_A: (Z) (1,2-etandiyl)-cyklisk acetal av 5a,l7B- -dihydroxi-1lB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-2l-tributylstannyl- -19-nor-l7a-pregna-9,20-dien-3-on.
Man löser 477 mg (1,2-etandiyl)-cyklisk acetal av 5a.l7B- -dihydroxi-1l8-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l9-nor-l7a-pregn- -9-en-20-yn-3-on i 5 ml hexametylfosfortriamid. tillsätter 2.6 ml tributyltennhydrid under inert atmosfär och värmer vid 70°C under 25 timmar. Man kyler. späder med vatten och extra- herar med etylacetat. Man tvättar med den organiska fasen med vatten, torkar den och koncentrerar till torrhet. Man kromato- graferar återstoden på kiseldioxid. eluerar med en blandning av petroleumeter (kokpunkt: 40 - 70) eter (6-4) och utvínner 214 mg E-isomer. 135 mg blandning av isomererna E och Z och' 346 mg av den önskade isomeren (Z). 10 15 20 25 30 35 505 267 12 Steg B: (Z) 116-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l78-hydroxi-2l- -jodo-19-nor-l7a-pregna-4.9,20-trien-3-on.
Man löser 1.47 g (Z)-isomer erhållen såsom i A i 30 ml tetra- hydrofuran. tillsätter under omrörning 520 mg N-jodosuccin- imid. Efter 30 min vid rumstemperatur häller man reaktions- blandningen i en vattenlösning av natriumtiosulfat och extra- herar med etylacetat. Man tvättar den organiska fasen med vat- ten. torkar och koncentrerar till torrhet. erhållna Man försätter den återstoden med 10 ml metanol med 10 ml ZN saltsyra och låter omsätta under en timme. Man rör alkaliskt med en natriumbikarbonatlösning och extraherar med metylenklorid. Man tvättar den organiska fasen med vatten. torkar den koncentre- rar sedan till torrhet för att erhålla 1.36 g rå produkt. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid. eluerar med en blandning av cyklohexan-etylacetat och separerar 600 mg önskad produkt.
Smp. = l78°C efter kristallisation i eter, IR-spektrum (CHCI3) Region C=O: 1650 cm'l c=c: 1612 cm“1 Aromatisk 1518 cm OH : 3590 cm I och 3540 cm- Exempel 6: (Z) llg-[4-dimetylamino)-fenyl]-l7ß-hydroxi- -l7a-|(Z2 l-propenyl|-estra-4,9-dien-3-on Lprodukt A) och llB-[4-(dimetylamino2-fenyl|- -176-hydroxi-llgipropyl-estra-4.9-dien-3-on (produkt B) l g llß-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7B-hydroxi-l7a-(1- -propynyl)-estra-4.9-dien-3-on löses i 50 cm3 etanol och 1 cm3 trietylamin och man tillsätter 75 mg 10 3-íg palla- diumhydroxid på baríumsulfat. Man hydrerar blandningen vid normal temperatur och stannar efter absorption av SS cm3 väte. Man filtrerar katalysatorn. sköljer med etanol indunstar sedan lösningsmedlen. Man utvinner 1.076 g rå produkt som man kromatograferar på kiseldíoxidkolonn (elueringsmedel cyklo- hexan-etylacetat: 70-30). Man erhåller successivt: 10 15 20 25 30 35 5flÉ Û <_I\ 1.-, 7 - 92 mg av (Z) 116-[4-(dimetylamíno)-fenyl]-17ß-hydroxí- -l7a-[(2) 1-propenyl]-estra-5(10)-en-3-on (Rf: 0.40), - S68 mg av (Z) 118-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7B-hydroxi- -l7a-[(2) 1-propenyl]-estra-4,9-díen-3-on (Rf: 0.27) (pro- dukt A). - 59 mg av 1lB-[4-(dímetylamino)-fenyl]-17B-hydroxí- -l7a-propyl-estra-4,9-dien-3-on (Rf: 0.24) (produkt B).
Fysíkalíska-kemiska konstanter hos produkt A Analys: C H NO = 431,63 29 37 2 Beräknad: C t 80,70 H % 8,64 N 8 3,25 Funnet: 80,34 8.7 3.2 IR-spektrum (CHCI3) on 3606 cm"1 c=o vid c=c xonjugerade 1654/1612 cm' 1sao/1516 cm_1 1 Aromatísk: UV-spektrum (EtOH) Max 258 nm = 17 900 Max 303 nm = 22 700 + HC1 O. lN max = 301 nm 21 300 Fysíkaliska-kemiska konstanter hos produkt B IR-spektrum (CHCI3) on vid 3615 cm'1 c=o/c=c xonjugeraae 1654/1612 cm” Aromanisx 1s6o/1516 cm'l 1 Exempel 7: l7a-(3-bromo-l-propynyl)-llß-[4-(dímetylamíno)- -fenyl]-178-hydroxí-estra-4.9-díen-3-on 600 mg 118-[4-(dimetylamíno)-fenyl]-l7ß-hydroxí-l7a-(3- -hydroxí-l-propynyl)-estra-4.9-díen-3-on löses i 6 ml metylen- klorid med 491 mg koltetrabromíd. Lösningen kyles till -l0°C.
Därtill sätter man sedan droppe för droppe en lösning av S31 mg trifenylfosfín i 3 ml metylenkloríd. Blandníngen röres under 20 min vid -l0°C. Man placerar den sedan som den är på en kolonn av 15 g kíseldíoxíd och man eluerar den med bland- ningen petroleumeter (kokpunkt 40 - 70°C)/etylacetat 50/50. 10 15 20 25 30 35 '5 267 M (D C-l Man utvinner 384 mg ren bromerad produkt i form av en fast kristalliserad substans.
Farmaceutiska kompositioner Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - produkt från exempel 6 (produkt A) . . . . . . . . . .. 200 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till .... 350 mg (Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat). stärkelse, Veterinärkomposition Man har framställt en injicerbar lösning med följande samman- sättning: - produkt enligt exempel 6 (produkt A) . . . . . . . . .. 100 mg - etanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 0,3 ml - jordnötsolja . . . . . . . . . . . . . . . . .............q.s.p. 3 ml Farmakologisk undersökning av uppfinningen I) Undersökning av aktiviteten hos produkten enligt uppfin- ningen på hormonella receptorer: Progestogenreceptor från kaninuterus: Icke fullvuxna kaniner om ca 1 kg från en kutan administrering av 25 g estradiol. S dagar efter denna behandling dödas djuren. utera tages ut, väges och homogeniseras vid 0°C med hjälp av ett Potter-teflonglas i en buffrad lösning TS (Tris 10 nM. sackaros 0.25 M. HCL pH 7,4) (1 g vävnad per S0 ml TS).
Homogenatet ultracentrifugeras sedan (105 000 g x 90 min) vid 0°C. Prover av den så erhållna övervätskan inkuberas i 0°C.
Prover av den så erhållna övervätskan inkuberas vid 0°C under en tid t med en konstant koncentration (T) av tritiumbehandlad produkt R (17.21-dimetyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion) i närvaro av ökande koncentrationer (0 - 2500 x l0_9M) eller kall R. skall undersökas. Koncentrationen av bunden tritiumbehandlad R eller kall progesteron. eller den kalla produkt, som (B) mätes sedan i varje inkubat med tekniken med adsorption på kol-dextran. 10 15 20 25 30 35 u-»t--v l-lll f» /\ '7 15 s J 1 d--fß glukokortikoidreceptor från râttymggz Sprague-Daeley EOPS-råttor av hankön med en vikt av 160 - 200 g ektomiceras över njurarna. Fyra till åtta dagar efter denna avskärning dödas djuren. och tymus tages ut och homogeniseras vid 0°C i en buffert Tris 10 mM. sackaros 0.25 M. ditiotreitol 2 mM. HCl pH 7, 4. med hjälp av ett Potter polytetrafluoroetylen-glas (l g vävnad per 10 ml TS).
Homogenatet ultracentrífugeras därefter (105 000 g x 90 min) vid 0°C. Prover av den så erhållna övervätskan inkuberas vid 0°C under en tid (t) med en konstant koncentration (T) av tri- tiumbehandlad dexametason i närvaro av ökande koncentrationer (0 - 2500 x l09M) eller kall dexametason. eller den kalla produkt som skall undersökas. Koncentrationen av bunden tritíumbehandlad dexametason (B) mätes därefter i varje ínku- bat med tekniken med adsorption på kol-dextran.
Beräkning av den relativa bindningsaffiniteten: Beräkningen av den relativa bindningsaffiniteten (RBA) är identisk för alla receptorerna.
Man ritar följande två kurvor: procenten tritiumbehandlat hor- B . _ . mon som ¥ som funktionen logaritmen av koncentrationen av det kalla referenshormonet och å som funktionen loga- ritmen av koncentrationen av den kalla testade produkten.
O n . 5 B B _ Man bestämmer den rata ekvationen I = (E max + _ min)/2 T _ max = procent bundet tritiumbehandlat hormon för en in- kubering av detta tritiumbehandlade hormon vid koncentra- tionen (T). å = procent bundet tritiumbehandlat hormon för en ínkube- ring av detta tritiumbehandlade hormon vid en koncentration (T) i närvaro av ett stort överskott av kallt hormon (zsoo x 1o"9M). 10 15 20 25 30 35 3 267 16 01 C Skärningarna mellan linjerna Iso och kurvorna medger ut- värdering av koncentrationerna av kallt referenshormon (KH) och av den kalla testade produkten (XX) som ínhiberar 50 t av bindningen av det tritiumbehandlade hormonet på receptorn.
Den relativa bindningsaffiniteten (RBA) för den undersökta produkten bestämmes med ekvationen: (KE) RBA = l 00 (xx) De erhållna resultaten är följande: Produkt i Progestogen Glukokortioid exemplen Inkuberingstid 2 H 24 H 4 H 24 H vid 0°C 1 72 I 286 139 : 159 5 41 : 184 145 : 113 6 (produkt A) 96 : 491 147 : llS Abortiv effekt på hund Eramställnina äiulësaiaqsrua! den nredak; svm skall undersåkaß Man löser 250 mg produkt som skall undersökas i 1 ml metylen- klorid, tills man erhåller 250 ml slutvolym. varefter man späder 1 ml av denna lösning i sesamolja Med ekografi bestämmer man dräktighetstillståndet hos hundar med en ålder av 16 månader till 4 år och man noterar dräktig- hetstíden som sträcker sig från 25 till 40 dagar.
Man administrerar den produkt, som skall undersökas i en lös- ning motsvarande beredningen här ovan genom subkutan administrering i dosen 5 mg/kg och man utför två injektioner med 24 timmars intervall. 10 15 20 En? n/“ï 17 t-o-J .LÜ/ Man utför en kontrollekografí 3 till 10 dagar efter den sista injektionen. 3 dagar efter injektionen av produkten enligt exempel 6 (pro- dukt A) konstaterar man en abort i 66 3 av fallen. 10 dagar efter injektionen av produkten i exempel 6 (produkt A) konstaterar man en fullständig abort hos alla djuren i gruppen.
Aborteffekt på kanin Kaniner får 10 dagar efter parningar en injektion subkutant av den produkt som skall undersökas i lösning motsvarande bered- ningen här ovan i dosen 4 mg/kg och 5 mg/kg. 10 dagar efter denna behandling dödas djuren och man noterar antalet konstaterade aborter med autopsi.
Man konstaterar en fullständig abort hos alla djuren i gruppen med produkten enligt exempel 6 (produkt A) administrerad i dosen 4 mg/kg och vid dosen 5 mg/kg.
Claims (11)
1. Föreningar med formel (1): rI'\“. /\\ 1-”/”' ' = o] /'\ -.". r (I) -RI vari R' betecknar en propyl-, en 1-prQpeny1-' en jo¿Oetenyl_ ' I -CEC-CH2Hal1, vari Hal1 samt deras addi- en jodoetynylgrupp eller en grupp betecknar en klor-, fluor- eller bromatom, Lionssalter med míneralsyror eller organiska syror.
2. - (I) Vilken som helst av föreningarna med formel enligt krav l med följande namn: l7u«(3-kloro-1-propynyl)'llß-[4-(dimeLylamino)-fenyl]- -l7ß-hydroxí-estra-4,9-dien-3-on. llß-(4-(dímetylamíno)-fenyl]-l7a-(3-Cluoro-l~propynyl)~ l7ß~hydroxi-estra-4.9-díen~3-on, - 118-[4-(dímecylamino)-fenyl]-l78-hydroxí~2l-jodo l9-nor- ~l7a~pregna-4.9-díen-20-yn-3-on. (E) ll8~[4-(dímeLy1amíno)-fenyl]-l78«hydroxí-2l-jodo-19- ~n0r-l7u-pregna-4,9,20~tríen-3~on, - (Z) llB-[4-(dímeLy1amíno)-fenyl]-l7B-hydroxí-2l-jodo-l9- -nor-l7a-pregnae4,9,20~tríen-3~on. - 118-[4-(dimeLylamíno)-fenyl]-178-hydroxí-l7a-[(Z)-1- -propenyl)~estra-4,9-díen-3»on. 1lß~[4-(dimeLylamíno)-fenyl)]~l78-hYdr0Xi-l7u-pr0pyl- -estra-4.9-díen~3 on och - l7u~(3-bromo l-propynyl)~1lB~[4-(dím@iYlämífl0)-f9flY1]- -l7ß»hydroxi-estra-4,9-díen-3-on, samt deras addítlonssalter med míneralsyror eller organiska syror. UI ïO .J KJ! ß) f) b) UI 19 505 26
3. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 118-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7a-(3- -fluoro-l-propynyl)-178-hydroxí-estra-4,9-dien-3-on. av att
4. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d den utgöres av (Z) llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-l7ß- -hydroxi-2l-jodo-19-nor-l7a-pregna-4.9.20-trien-3-on.
5. S. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av ll8-(4-(dimetylamino)-fenyl]-l78-bydroxi- -l7u-[(Z)-l-propenyl)-estra-4,9-dien-3-on.
6. Farmaceutiskt godtagbara föreningar med formel (I) såsom de definieras i vilket som helst av kraven l - S till användning såsom läkemedel.
7. Farmaceutiskt godtagbara föreningar med formel (I) såsom de definieras i vilket som helst av kraven l - 4 till användning som veterinärläkemedel.
8. 118-[4~(dimetylamino)-fenyl]-l78-hydroxi-l7a-[(Z)- -l-propenyl]-estra-4,9-dien-3-on till användning som veteri- närläkemedel.
9. Farmaceutisk komposition innehållande som aktiv substans minst ett läkemedel definierat i krav 6.
10. Farmaceutiska kompositioner till användning inom veteri- närmedicinen innehållande som aktiv substans minst ett läke- medel definierat i kraven 7 eller 8.
11. ll. Förfarande för framställning av föreningarna med formel (I) såsom den definieras i krav l, k ä n n e t e c k - f] <3 f. äV GCCI a) För framställning av föreningarna med formel (I2A): 10 -J UI h) Lfl 30 b) UI 267 20 <1_,_A> vari Hall betecknar en brom-, klor- eller fluoratom. omsät- ter man ett bromerings- eller kloreringsreagens såsom tri- fenylfosfin med koltetrabromíd eller koltetraklorid i närvaro av ett lösningsmedel såsom tetrahydrofuran eller metylenklorid med föreningen med formel (Pl): (P9 för att erhålla föreningen med formel (I ), vari Hall be- ZA varefter man omsätter den tecknar en brom- eller kloratom. senare produkten med ett utbytesreagens för brom eller klor med fluor såsom cesiumfluoríd eller kalíumfluorid i närvaro av 18-kroneter-6 i acetonítril. ): b) för framställning av föreningarna med formel (IZB (128) I) (.| lll (n UI 21 505 267 vari dubbelbindningen har E- eller Z-konfiguration omsätter man en produkt med formel (P2): (P2) ufl vari K betecknar en skyddad ketongrupp, t.ex. en etylendíoxí- grupp. med ett reduktionsmedel såsom tributyltennhydrid eller under radíkalbetingelser í närvaro av t.ex. azoisosmörsyra- nítril för att erhålla en dubbelbíndninq E. eller ett polärt aprotískt lösningsmedel såsom hexametylfosfortríamid för att erhålla en dubbelbindning Z, sedan ett joderingsmedel såsom N-jodo-succinimíd för att erhålla, efter elímíneríng av skyddsgruppen, föreningarna med formel (128) vari dubbel- bíndníngen har E- eller Z-konfiguration, c) för att framställa produkten med formel (12C): czzc) omsätter man en produkt med formel (P3): f? \.. -_- ~/"\ _ |!:II I //:E (P3) L? 10 __! Un I\ ) “n b) UI 503 267 22 med ett joderingsreagens såsom N-jodo-succinímid i närvaro av ett silversalt såsom silverkarbonat eller silvernitrat för att erhålla produkten med formel (12 ), C d) för att framställa föreningarna med formel (I2 ):. D <1_,_D; vari den streckade linjen anger närvaron av en enkelbíndning eller en dubbelbindníng (Z) mellan de kol, som bär den. omsät- ter man produkten med formel (P4): .- _- (I E \\W med väte i närvaro av en katalysator såsom palladíum på barium- sulfat partiellt förgiftat med en amin såsom pyrídin eller trietylamin för att såsom huvudprodukt erhålla produkten med formel (IZD). vari den streckade linjen anger närvaron av en andra bindning (Z) och som biprodukt den produkt. vari den streckade linjen anger närvaron av en enkel bindning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8718376A FR2625505B2 (fr) | 1981-01-09 | 1987-12-30 | Nouveaux derives steroides substitues en 11beta leur procede de preparation et leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8804692D0 SE8804692D0 (sv) | 1988-12-29 |
| SE8804692L SE8804692L (sv) | 1989-07-01 |
| SE503267C2 true SE503267C2 (sv) | 1996-04-29 |
Family
ID=9358447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8804692A SE503267C2 (sv) | 1987-12-30 | 1988-12-29 | Nya 17Beta-OH-19-nor-steroider substituerade i 17 alpha- ställning, förfarande för framställning därav, användning därav som läkemedel och farmaceutiska kompositioner innehållande dem |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006518A (sv) |
| JP (1) | JP2785023B2 (sv) |
| AT (1) | AT396787B (sv) |
| BE (1) | BE1004905A4 (sv) |
| CA (1) | CA1303025C (sv) |
| CH (1) | CH676852A5 (sv) |
| DE (1) | DE3844408C2 (sv) |
| ES (1) | ES2012197A6 (sv) |
| GB (1) | GB2213484B (sv) |
| GR (1) | GR880100868A (sv) |
| IT (1) | IT1235358B (sv) |
| LU (1) | LU87417A1 (sv) |
| NL (1) | NL8803196A (sv) |
| SE (1) | SE503267C2 (sv) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
| EP0496520A1 (en) * | 1991-01-22 | 1992-07-29 | Merck & Co. Inc. | Novel bone acting agents |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| JP3862295B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2006-12-27 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤 |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| DK0683172T3 (da) * | 1994-05-19 | 1998-03-30 | Akzo Nobel Nv | 11,21-bisphenyl-19-norpregnanderivater |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| JP2001301596A (ja) | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Sumitomo Denko Brake Systems Kk | 車両用液圧ブレーキシステムの制御方法 |
| MX2008016571A (es) * | 2007-05-01 | 2009-03-09 | Sicor Inc | Proceso para preparar drospirenona y su intermediarios. |
| PL2576582T3 (pl) | 2010-05-26 | 2020-06-29 | Corcept Therapeutics, Inc. | Leczenie dystrofii mięśniowej |
| EP3265127B1 (en) | 2015-03-02 | 2024-02-21 | Corcept Therapeutics, Inc. | Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor |
| MX2017011885A (es) | 2015-03-30 | 2018-02-19 | Corcept Therapeutics Inc | Uso de antagonistas de receptores de glucocorticoides en combinacion con glucocorticoides para tratar la insuficiencia adrenal. |
| ES2865334T3 (es) | 2015-08-13 | 2021-10-15 | Corcept Therapeutics Inc | Método de diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing dependiente de ACTH |
| WO2017112902A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| WO2017112904A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| CA3009525A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| KR102197526B1 (ko) | 2016-01-19 | 2020-12-31 | 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단 |
| NZ753142A (en) | 2016-10-07 | 2020-08-28 | Oric Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| CA3065555A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| US20240269280A1 (en) | 2020-12-18 | 2024-08-15 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| EP0110434B1 (fr) * | 1981-01-09 | 1986-10-29 | Roussel-Uclaf | Nouveaux produits intermédiaires stéroides substitués en 11-beta et procédé de préparation de ces produits |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2549067B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-12-27 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| US4780461A (en) * | 1983-06-15 | 1988-10-25 | Schering Aktiengesellschaft | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same |
| ES8502612A1 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2566779B2 (fr) * | 1984-06-29 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3619413C2 (de) * | 1986-06-10 | 2000-04-06 | Schering Ag | 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
-
1988
- 1988-12-28 JP JP63329538A patent/JP2785023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-28 BE BE8801441A patent/BE1004905A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 NL NL8803196A patent/NL8803196A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-29 IT IT8848730A patent/IT1235358B/it active
- 1988-12-29 AT AT0318788A patent/AT396787B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 SE SE8804692A patent/SE503267C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 CH CH4860/88A patent/CH676852A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 ES ES8804011A patent/ES2012197A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 LU LU87417A patent/LU87417A1/fr unknown
- 1988-12-29 GR GR880100868A patent/GR880100868A/el unknown
- 1988-12-29 CA CA000587227A patent/CA1303025C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 DE DE3844408A patent/DE3844408C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 US US07/292,475 patent/US5006518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 GB GB8830380A patent/GB2213484B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2213484A (en) | 1989-08-16 |
| GB2213484B (en) | 1991-10-09 |
| BE1004905A4 (fr) | 1993-02-23 |
| GB8830380D0 (en) | 1989-03-01 |
| GR880100868A (el) | 1994-03-31 |
| ATA318788A (de) | 1993-04-15 |
| AT396787B (de) | 1993-11-25 |
| LU87417A1 (fr) | 1989-06-14 |
| JPH01213296A (ja) | 1989-08-28 |
| ES2012197A6 (es) | 1990-03-01 |
| US5006518A (en) | 1991-04-09 |
| IT1235358B (it) | 1992-06-30 |
| CH676852A5 (sv) | 1991-03-15 |
| DE3844408C2 (de) | 2001-07-26 |
| NL8803196A (nl) | 1989-07-17 |
| IT8848730A0 (it) | 1988-12-29 |
| DE3844408A1 (de) | 1989-07-13 |
| JP2785023B2 (ja) | 1998-08-13 |
| SE8804692L (sv) | 1989-07-01 |
| CA1303025C (fr) | 1992-06-09 |
| SE8804692D0 (sv) | 1988-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE503267C2 (sv) | Nya 17Beta-OH-19-nor-steroider substituerade i 17 alpha- ställning, förfarande för framställning därav, användning därav som läkemedel och farmaceutiska kompositioner innehållande dem | |
| KR930005993B1 (ko) | 위치 10에 치환된 스테로이드의 제조방법 | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| DE3886852T2 (de) | 17-Aryl-Steroide, ihre Herstellung und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| EP0097572B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11 et éventuellement en 2,leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| DE3307143A1 (de) | Neue derivate der 3-keto-(delta)-4,9,19-nor-steroide, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die diese enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene neue zwischenprodukte | |
| EP0404283B1 (de) | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| NO178264B (sv) | ||
| EP0360369B1 (de) | 11Beta-phenyl-14betaH-steroide | |
| KR100190775B1 (ko) | 11베타-벤즈알독심-에스트라-4,9-디엔유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US5132299A (en) | 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same | |
| DE69302726T2 (de) | Neue Steroide mit einer an der 17-Stelle spiro-kondensierte Methylen-Laktongruppe, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon | |
| EP0347370A2 (de) | 10beta, 11beta-überbrückte Steroide | |
| ES2241657T3 (es) | Esteroides estrogenicos no aromaticos que tienen un sustituyente hidrocarburo en la posicion 11. | |
| DE69014012T2 (de) | Organische Ester der alkoholischen Derivate der 19-nor-Steroide und die Salze davon, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte davon, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon. | |
| EP0565553A1 (de) | 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE | |
| JPH02188599A (ja) | ３―ケト―デルタ―４，９―１９―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤 | |
| US5866559A (en) | 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3330728A (en) | Progestational compositions comprising 17alpha-acetoxy-6, 16alpha-dimethyl pregna-4,6-diene-3, 20-dione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8804692-5 Format of ref document f/p: F |