CS200235B2 - Process for preparing 17 beta -hydroxy-4-androsten-3-ones - Google Patents
Process for preparing 17 beta -hydroxy-4-androsten-3-ones Download PDFInfo
- Publication number
- CS200235B2 CS200235B2 CS782979A CS297978A CS200235B2 CS 200235 B2 CS200235 B2 CS 200235B2 CS 782979 A CS782979 A CS 782979A CS 297978 A CS297978 A CS 297978A CS 200235 B2 CS200235 B2 CS 200235B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- methylene
- beta
- water
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXAHTJKCKWRAAM-HOKJGMFHSA-N (1R,2R,3S,5S,7S,10S,11R,14S)-14-hydroxy-7,11-dimethylpentacyclo[8.8.0.02,7.03,5.011,16]octadec-16-en-6-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H]4C[C@H]44)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AXAHTJKCKWRAAM-HOKJGMFHSA-N 0.000 description 1
- MONFIZDPQDPTFQ-FXTUREPZSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-13-butyl-10-methyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CCCC[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(CC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O MONFIZDPQDPTFQ-FXTUREPZSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-N canrenoic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 PBKZPPIHUVSDNM-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000206 potassium canrenoate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 17beta-hydroxy-4-androsten-3-onů obecného vzorce I, kde
R2 ve R1
(I)
| znamená vodík nebo zbytek fyziologicky neškodné organické kyseliny až se 4 atomy uhlí- | |||
| ku, | vazba 1 | znacf | I . i |
| vch2 |
nebo kterém znamená
S-CO-F^ alkylový zbytek až se 2 atomy uhlíku, vazba
X D I — c značí'
• nebo ^LcH2 ·
Jako zbytky fyziologicky neškodných organických kyselin R2 přicházejí·v úvahu všechny takové, které obsahují až 4 atomy uhlíku.
Obzvláště výhodné jsou takové, které jsou odvozené od alkanoylových kyselin s 1 až 4. atomy uhlíku, například od jednosytných alkanoylových kyselin, jako je.kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselinamáselná nebo ··kyselina isomásélná.
Vzhledem k'tomu, že· charakter kyselinového zbytku Rg není rozhodující pro.vlastnosti sloučenin podle vynálezu, tak pokud zbytek · kyseliny není toxický a odpovídající kyselina tvoří 8 primární hydroxylovou skupinou ester, jsou'z'obecného hlediska · vhodné také jiné zbytky odvozené od cykloalilatickéékarbocyklické, arylkarboxylové nebo aralkylkarbo:xyLové, alifatické a aromatické substituované nebo nesubstituované, jednosytné, dvojsytné nebo vícesytné karboxylové kyseliny, nasycené a nenasycené alifatické, aralifatické, a aromatické karboxylové kyseliny.
Zbytek fyziologicky. neškodné organické kyseliny může být také substituován jedním nebo několika substituenty.
Soli se odvozují od odpovídajících hemiacylátů těchto dvojsytných kyselin. Jako kationty přicházejí v úvahu obzvláště alkalické kovy, jako je sodík nebo draslík, jakož i amonium.
Jako nižší alkylové skupiny R, přicházejí v úvahu takové, které obsahují až 2 atomy uhlíku, například methylová skupina nebo ethylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít mimo jiné jako diuretika typu·antagonistů aldosteronu, to znamená, že obracejí účinek desoxykortikosteronu na vylučování sodíku a draslíku. Sloučeniny podle vynálezu se osvědčují v testovacím modelu podle Hollmana. U· Hollman a kol., Tubulare Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spirolacton, Diss. Med. Pak. FU Berlin 1966] ve svém účinku překvapivě silnější než známý canrenoát draselný.
17-beta-Hydroxy-4-androsten-3-ony obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se známým způsobem 3-keio-4,6-androstadcen-spCrolaktony obecného vzorce II,
(II) kde vazba -C-D- má význam uvedený pod obecným vzorcem I, nechají reagovat s lithiumaiuminiumhydrCnem v aprotickém rozpouštědle, přičemž se 3-ketoskupina předem opatří ochrannou skupinou a popřípadě se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde vazba -A-B- značí· seskupeni . .
kde
Bj -má shora uvedený význam, získaná sloučenina nechá reagovat s thioaWmkyselinou už se 3 au/uy v w·· ganickém rozpouštědle nebo · směsi · protických organických rozpouštědel, popřípadě.za přítomnosti solubilizačního činidla, nebo popřípadě· se pro přípravu sloučenin obecného·vzorce I, kde vazba -A-B- značí značí · ' seskupení
- ch-ch-
získaná sloučenina methyluje reakcí s dimethylsulfoxoniummethylidem v dimethylsulfoxidu jako rozpouštědle nebo popřípadě se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Rg znamená shora vymezený zbytek kyseliny, . esterifikuje·získaná sloučenina, ve které Rg značí · atom . vodíku, za přídavku esterifikačního katalyzátoru nebo pokud v získané sloučenině · obecného vzorce I Rg znamená hemiacylát ve zbytku dvojsytné kyseliny, popřípadě se převede tato sloučenina na amonnou, sodnou nebo draselnou sůl.
Obzvláštní forma provedení způsobu podle vynálezu pro případ, že ve sloučenině vzorce I Rg značí zbytek dvojsytné kyseliny, spočívá v tom, že se hemiacylát převede na · amonnou sůl nebo na sůl sodnou či draselnou.
Při způsobu podle vynálezu se pro výrobu sloučenin- · obecného vzorce.I, ve kterém značí vazba -A-B- dvojnou vazbu, opatří účelně spirolakton obecného vzorce II intenneeiááně v poloze 3 ochrannou skupinou. Jako výhodná· se osvědčila katalyzace pomocí ethylenglykolu.
Přitom se delta'*· -3-ketosteroid obecného vzorce ·II rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid a nechá se reagovat s ethylenglykolem a triethylesterem kyseliny orthomravenčí ·za · přítomnosti katalyzátoru, jako je · kyselina p-toluensulfonová, účelně za slabého zahřívání na -teplotu nad teplotou místnosti. Takto získaný delta'»® -3,3-ethylendioxysteroid se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, · a účelně se za chlazení zpracuje s lithiumaluminiumhydridem. Teplota při této reakci nesmí přesáhnout teplotu místnosti.
Při kyselém zpracování se ochranná skupina potom opět odštěpí.
K přípravě sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, které mají v poloze 7-alfa skupinu -S-C°-j , kde R má výše uvedený význam,, rozpustí se 17-beta-^droxy-delta'*® -steroid obecného vzorce I v protickém rozpouštědle nebo · ve směsi protických rozpouštědel, přidá se thioalkankarboxylová kyselina obecného vzorce
HS-COj přičemž R, má výše uvedený · význam a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti až k teplotě varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Vhodná rozpouštědla, popřípadě jejich směsi, jsou methylalkohol, aceton a tetrahydrofuran. Případné používání zprostředkovatelů rozpouštění, například diisopropyletheru, benzenu a heptanu, neruší průběh uvažované reakce.
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde v poloze 6,7 je methylenová skupina, se delta'*® -sterol obecném vzorce I úče!ně methylenuje dimethylsulfoxonium~ methylidem, K tomu se delta*' —sterolů přidá ood ochrannou atmosférou dusíku nebo argonu pomalu bi.vÍ k uubpnu.u;! t.rj.iiiťruj./lě.rulťosconiiifň· 'dida n hydrldu sodného v minerálním ole'i a dimethylouJ.í'ó.ui.du. žwbo k ······ i, ·· ·λa hyir-oxida sobxoho v u ·· ·l^ulfoxid'i.b tókikc:.': aí/GUčl p..O. ' Í.e—zUj U'; ? i v3.·.3Χ.ί. Z0 ož 40 '’í po Jó až JO mláiUááíúho ÍUutkdul p.kCÚUkt ···’< γ.··η·ι; i. J: 3 Gu u. 74. :.u methyl-33 77 olrmč&nim зй &3 й cí бьХЛзУаиТа · · ήύ!Ϊ/; 13 3 3IJ. sJ.OUZ oo · ruu с к č· 6Ή .> '
Esterifikace primární hydroxylové skupiny v postranním řetězci ' v poloze 17alfa probíhá známými metodami. Vhodnou metodou je například reakce s anhydridem kyseliny nebo s halogenidem kyseliny za přítomnosti terciálního aminu, například pyridinu, kolidinu, triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu, při teplotě·místnosti nebo vySěí. Hydroxylové skupina se může esterifikovat anhydridem kyseliny za použití silné kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, nebo odpovídající kyselinou a anhydridem kyseliny trifluoroctové, nebo za · použití solí těžkých kovů odpovídající kyseliny, jako je například octan olovnatý, za přítomnosti odpovídajícího anhydridu kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové.
Zmýdelněné se účelně provádí za mírných podmínek, například methanolickým . hydroxidem draselným za studená.
Je ale také možné vedle zavádění 7-acylthioskupiny současně také esterifikovat primární hydroxylovou skupinu. Přitom se provádí reakce s žádanou thiokyselinou za tepla, bez dalSího rozpouštědla.
Pokud byla primární hydroxylová skupina esterifikována dibasickou kyselinou, může se převést hemiacylát na požadovanou sůl alkalického kovu reakcí například s roztokem methylátu sodného nebo draselného v methylalkoholu. K přípravě amonných solí se používá účelně roztok amoniaku v methanolu.
Reakční produkty podle vynálezu se oddělují známými metodami, jako je srážení, filtrace nebo extrace a čistí se například chromatograficky a/nebo krystalizaci.
Výchozí materiál 3-oxo-4,6,15-androstatrien-[l7-(beta-1 *)-spiro-5'3-perhydrofuran~2 * -on se může připravit tímto způsobem:
20,0 g 3beta-hydroxy-5,15-androstadien-17-onu se smísí ve 280 ml absolutního tetrahydrofuranu se 4,34 g čerstvě vylisovaného lithia. Potom se za chlazení ledem přikape během 30 minut 36 ml 3-dimethoxypropanu. Po jedenapůlhodinovém míchání při teplotě ledové lázně se nezreagované lithium odfiltruje a filtrát se vmíchá do ledové vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do methylenchloridu.
Po vysušení a odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se 19,9 g 17alfa-(3*-dimethoxypropyl)-5,15-androstadien-3beta,17beta-diolu jako olejovité kapalina.
19,9 g 17alfa-(3'-dimethoxrpropyl)-5,15-androstadien-3beta,17beta-diolu se smísí 500 ml acetonu za chlazení ledem s 1,0 g kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se potom za chlazení míchá·ještě po dobu 15 minut. Potom se tato reakční směs vmíchá do ledové vody obsahující hydrogenuhličitan sodný, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje a vyjme · se do methylenchloridu. Po vysušení a odpaření se získá 19,2 g surového, 3beta-hydroxy-5,15-androstadien-Cl7(beta-1')-spiro-5Ίperhydrofuran-2'-dzéta-methyletheru jako olejovité kapalina.
19,2 g 3betn-hydroxy-5,15-nidrostndlen-C17(betn-1 *)-spiro-5Jperhydrofuran-?2*dzéta-methyletheru se smísí ve 394 ml absolutního toluenu a 39,4 ml cyklohexanonu se 3,94 g isopropylátu hlinitého ve 40 ml absolutního toluenu a reakční směs se za pomalého oddestilovávání zahřívá. Potom se zředí methylench^lor^iden^, promyje se zředěnou kyselinou sírovou a vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 17,5 g 3-oxo-4,15-androstadien-£l7(beta-1i)-spiro-5ajper]hydrofuran-2idzéta-methyletheru jako olejovitý produkt.
UV : epsílon£j) = 16 200
17.5 g 3-oxo-4J5-androstadien-l'l7(beta-1 ')-spiro-5*]perhydrofuran-2*dzéta-methyletheru se smísí ve 350 ml acetonu za chlazení ledem a 35 ml kyseliny chromsírové (připravené z 267 g kysličníku chromového, 400 ml vody a 230 ml koncentrované kyseliny sírové, doplněno vodou na objem 1 000 ml) a reakční směs se dále míchá po dobu 30 minut za chlazení ledem. Potom se - vmíchá do ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do methylenchloridy» Po vysuěení a odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se 11,8 - g 3-oxo~4J5'-androst<9dien-l7(beta-i *)-spiro-5'Jperhydrofuran-2'-onu. Vzorek překrystalizovaný ze směsi diisoprrpylithiru a acetOnu má teplotu tání. v rozmezí 189,5 až 191,5 °C. UV : ipsíloe24o.= 47 300.
10,0 g 3-rxo-4,15-androstadlen-£17(bita-1 * ^spiro-^^perhydrofuran^^onu se smísí ve 100 ml absolutního dioxanu s 10 ml triethylesteru kyseliny orthomravenčí a -10 ml směsi dioxanu a koncentrované kyseliny sírové (připravené ze 13,5 ml absolutního dioxanu a 0,48 ml koncentrovaní kyseliny sírové).
Reakční směs se míchá jeětě po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se smísí se 2 ml pyridinu a zředí se etherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se vytřepe methylalkoholem obsahujícím pyridin a vyloučené krystaly se oddělí. Získá se 8,9 g 3-ithoxy-3,5,15-aedrostatriie-£17(beta-1')-spiro-5*lperhydrofuran-2*-oeu s teplotou tání 153,5 až 159 °C.
UV : epsíloiig^Q = 19 800 ..
8,9 g 3-itho:χy·-Зř5,15-aedrostatrien-jΓl7(beta-1')-spiro-5*Jρerlhydrofuran-2*-onu se rozpustí ve 201 ml acetonu, ochladí ae v ledové lázni a smísí se s 1,38 ni pyridinu, 6,36 g octanu sodného a 63,6 ml vody. Potom se do reakční směsi přidá 4,72 g N-bromsukcinimidu a po dobu 15 minut se přikapává 6,36 ml kyseliny octové. Reakční směs se dále míchá po dobu 45 minut za chlazení ledem, potom se zředí etherem a promývá - se vodou až do neutrální reakce. Po vysušení a odpaření se získá 10,35 g 6bita-brom-3-oxo-4,15-androstadlen-|217(bi- . ta-)*)-spiro-5*j-perhydrofurae-2*-onu jako olejovité kapalina.
UV : ipsíloe245 = 12 700 ,
I0,35 g ^^a-brom-J-oxo-Aj^^^^sta^en-^7^^-? *)'-spiro-5*Jpihydrofuran-2*-oeu se míchá ve 103,5 ml dimethylformamidu se 4,67 g uhličitanu lithného a 5,37 g bromidu lithného po d°bu I8 hodin při t^plot^ I00 °C. Potom se reakční směs vmíchá do l^ové vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do mithylinchlrridu. Po vysušení a odpaření se zbytek chromatografuje. Po rekrystalizaci ze směsi diisopropyletheru a acetonu se získá 6,5 g 3-oxo-4,6,15-androstatrien-Cl7-(beta-1* )-spiro-5Ίpirhydrrfurae-2 *-onu s . teplotou tání '182,5 až 184,5 °C.
UV : ipsíloe284 = 27 100
Výchozí materiál 15alfa,16alfa-mithylie-3-oxo-4s6-androstadiin-C17(beta-1*)-spiгo-5*Jpeгlχydrofuгae-2*-oeu 3í může vyrobit tímto způsobem:
g 3beta-hydroyy-(Jalfa,16alfa-mithylin-5-androstin-17-reu (připraveno například podle DOS č. 2 109 555) se smísí ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu za chlazení ledem se 3,6 g lithia a potom se přikapává v průběhu 30 minut 30 ml 1-broIn-3-diπlithoxypropanu. Po dvruapůlhodlnovém míchání při teplotě ledové lázně se nezreagované lithium oddělí a filtrát se vmíchá do ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do methylenchloridu. Po vysušení a odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se 16,3 g 17alfa-^j'-dímithooyprrpyl)-15alfa? 16alfa-mit}\yl.en~5-e.nerosten-3-bita, 17beta-áiolu. Vzorek pгikryst&lizrvaeý ze směsi diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání 153 až 159 °C. ‘
16.5 g 17alfa-(3 * ··diшithrxyprcpyl)-1!5alfa,16alfa-methylen-5-andrr8tie-3bi·ta, 17beta-diolu se míchá ve 410 ml 70% kyseliny octové po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vmíchá do ledové vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, vyjme se do chloroformu a tento roztok se promyje roztokem hydrrginuhličitaeu sodného a vodou. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se 11,5 g 3beta-hydroxy-15alfa,16alfa-methylen-5-androsten-[l7(beta-1*)-spiro-5'Dperhydrofuran-2 - dzšta-olu. Vzorek překrystalizovaný ze směsi diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání 194 až 200 °C.
10,5 g 3beta-hydroxy-15alfa,1óalfa-methylen-5-androsten-[i7(beta-1')-spiro-5*]perhydrofuran-2>-dzéta-olu se smísí ve 200 ml absolutního toluenu s 21 ml. cyklohexanonu a 2,1 g isopropylátu hlinitého a reakční směs se za pomalého oddeatilovávání zahřívá. Potom se zředí methylenchloridem, promyje se 2 N kyselinou sírovou a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se
11.5 g surového olejovitého 15alfa,16alfa-methylen-3-oxo-4-androsten-£l7(beta-1*)-spiro-5 ZJperhydrofuran-2'-olu. Vzorek vyčištěný preparativní chromatografií ne tenké vrstvě a krystalizací ze směsi diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání 3/59 až |L68 °C.
UV : epsílon^^^ “ 16 500 .
10.5 g 15alfa,16alfa-methylen-3-oxo-4-andro8ten-tl7(beta-t')-spiro-5'Jperhydrofuran-2dzéta-olu se smísí ve 100 ml acetonu za chlazení ledem s 10 ml kyseliny chromsírové (připravené ze 267 g kysličníku chromového, 40 ml vody a 230 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž celkový objem se doplní na 1 000 ml) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se vmíchá do ledové vody, vyloučená sraženina se promyje vodou a vyjme se do methylenchloridu. Po vysušení a odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se 8,2 g 15alfa,16alfa-methylen-3-oxo-4-androsten-£17(beta-1')-spiro-5 *]регЪу0гоГигап-2'-onu. Vzorek překrystalizovaný ze směsi diisopropyletheru a acetonu taje při teplotě v rozmezí 180 až 181 °C. UV : epsílong^Q = 16 600 .
7,2 g 1 5alfa,16alfa-methylen-3-oxo-4-androsten-£l7(beta-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-onu se smísí v 72 ml absolutního dioxanu a 7,2 ml triethylesteru kyseliny orthomravenČí s roztokem 7,2 ml absolutního dioxanu a 0,26 ml koncentrované kyselin;/ sírové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidají 2 ml pyridinu, zředí se etherem, promyje se vodou a vysuší. Po odpaření se získá 8,5 g surového 3-ethoxy-15alfa,16alfa-methylen-j,5-androstadien-£17(beta-1')-spiro-5 'Jperhydrofuran-2'-onu. UV : epsílon241 == 15 700 .
8.5 g 3-ethoxy-15alfa,16alfa-methylen-3,5-androstadien-[l7(beta-'? *)-spiro-5*]perhydrofuran-2*-onu se rozpustí ve 192 ml acetonu, ochladí se v ledové lázni a smísí se s 1,32 ml pyridinu, 6,08 g octanu sodného a 60,8 ml vody. Potom se к reakční směsi přidá 4,51 g N-bromsukcinimidu a v rozmezí 10 minut se přikape 6,08 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě ledové lázně, zředí se etherem, promyje se vodou a vysuší. Po odpaření se získá 9,6 g surového 6beta-brom-3-oxo-4-androsten-fi7(beta-1')-spiro-5'Jperhydrofuran-2'-onu.
9.6 g 6beta-brom-3-oxo-4-androsten-£17(beta-1*)-spiro-5'Jperhydrofuran-2'-onu se míchá v 96 ml dimethylformamidu se 3,75 g uhličitanu lithného a 4,4 g bromidu lithného po dobu 18 hodin při teplotě 100 °C. Potom se tato reakční směs vmíchá do ledové vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, vyjme se do methylenchloridu, promyje se 2 N kyselinou sírovou a vodou a potom se vysuší. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se
6.5 g 15alfa,16alfa-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-£l7(beta-1 ')-spiro-5'Jperhydrofuran-2'-onu. Vzorek překrystalizovaný z diisopropyletheru taje při 180,5 až 182,5 °C.
UV : epsílon283 = 26 300
Jako výchozí materiál používaný 15beta,16beta-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-£l7(beta-1*)-spiro-5*Jperhydrofuran-2'on se získá tímto způsobem:
g 3beta-hydroxy-15beta,16beta-methylen-5-androsten-17-onu (připraveno například podle německého patentu č. 1 593 500) se nechá reagovat ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se 3,27 g lithia a 29 ml 1-brom-3-dimethoxypropanu po dobu 2 hodin při teplotě ledové lázně a po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Nezreagované lithium se odfiltruje a filtrát se potom vmíchá do ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vyjme se do methylenchlori du. Po vysušení a odpaření se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se 17,4 β 17alfa(3 '-dimethoxypropyl)-15beta,16beta-methylen-5-androsten-3beta,17beta-diolu.
17,0 g 17alfa-(3'-dimethoxypropyl)-15beta,16beta-methylen-5-androsten-3beta,17beta-diolu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti ve 340 ml.70# kyseliny octové. Potom se reakční směs vmíchá do ledové vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a vyjme se do methylenchloridu. Methylenová fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 13.,8 g 3beta-hydroxy-15beta,16beta-methylen-5-androsten-Ll7(beta- 1 *)-spiro-5'lperhydrofuran-2*-olu, jako surový produkt.
8.8 g 3beta-hydroxy-15beta,16beta-methylen-5-androsten-ri7(beta-1 * á-spiro-5 'jperhydrofuran-2*dzéta-olu se smísí ve 176 ml absolutního toluenu a 17,6 ml cyklohexanonu s 1,76 g isopropylátu hlinitého v 50 ml absolutního toluenu a reakční .směs se za pomalého oddestilovávání zahřívá. Potom se zředí etherem, promyje se 2 N kyselinou sírovou a vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Tak se získá 4,3 g 15beta,16beta-methylen-3-oxo-4-androsten-£17(beta-1*)-spiro-5'3perhydrofuran-2'-onu. Vzorek překrystalizovaný ze směsi diisopropyletheru a acetonu taje při teplotě v rozmezí 178,5 až 179,5 °C.
UV : epsílon241 = 16 500 .
4,2 g 15beta,16beta-methylen-3-oxo-4-androsten-Cl7(beta-1')-spiro-5'Dperhydrofuran-2'-onu se zahřívá pod zpětným chladičem v 84 ml terciárního butylalkoholu se 4,2 g chloranilu po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se potom ve vakuu oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Pro další přečištění se použije preparativní chromátografie na tenké vrstvě. Takto se získá 1,1 g 15beta,16beta-methylen-3-oxo-4,6-androstadien-C17beta-1')-spiro-5'3perhydrofuran-2'-onu jako olejovitý produkt, UV : epsílon2Q4 = 25 700 .
Když se jako výchozí materiál použije 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-on,tak se může postupovat tímto způsobem:
11,0 g 3beta-hydroxy-15alfa,16alfa-methylen-5-androsten-17-onu (připraveného například podle německého patentu č. 2 109 .555) se smísí ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se 4,8 g lithia a 60 ml 1-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propanu a reakční směs se zahřívá po dobu 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nezreagované lithium odfiltruje a reakční směs se vysráží v ledové vodě. Sraženina se odfiltruje, vyjme se do methylenchloridu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 16,8 g 15alfa,16alfa-methylen-17alfa-£3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl -5-androsten-3beta,17beta-diolu. Vzorek přečištěný krystalizaci z diisopropyletheru taje při 147,5 až 149,5 °C.
15.8 g 15alfa,16alfa-methylen-17alfa-r3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propylj-5-endrosten“ -3beta,17beta-diolu se zahřívá к varu ve 316 ml toluenu a 31,6 ml cyklohexanonu a smísí se se 3,16 g isopropylátu hlinitého ve 30 ml toluenu. Potom se reakční směs míchá dalších 45 minut za pomalé destilace. Po ochlazení se reakční směs zředí etherem, promyje se zředěnou kyselinou sírovou a vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek s© chromatografuje na silikagelu. Získá se 12,0 g 17beta-hydroxy-15elfa,16alfa-methylen-17alfa-C3-(tetrahydropyran-2-yioxy)propyll-4-androsten-3-onu.
UV : epsílon242 = 15 900 .
800 mg 17beta-hydroxy-15alfa, l6alfa-methylen-17alfa-D“(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl3-4-androsten-3-onu se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem v 16 ml methylalkoholu a 3,2 ml vody se 400 mg kyseliny šiavelové. Reakční směs se potom zředí etherem, promyje se vodou až do neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Zbytek se překrystalizuje ze směsi diisopropyletheru a acetonu.
Získá se 450 mg 17beta-lhydro:xy-17alfa-(3-lxydro:xrpropyl)-15alfajt6alfa-methylen-4-androsten-3-onu s teplotou toní v rozmezí 187,5 až 188,5 °C.
UV : epsílong^g ~ 1® 200 ·
10,0 g 17beta-hydroxy-15alfa,16al.fa-methylen-17alfa-Lj-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-4-androsten-3-onu se zahřívá . po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem ve 100 ml terc.butanolu s 10,0 g chloranilu. Odfiltruje se vyloučená sraženina ((hfdrochinon a nezreagovaný chloranil), filtrát se zředí etherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 10 g surového 17beta-hydroxy-15alfa,16alfa-methylen-17alfa-C3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl3-4,6-androstadien-3-on.
UV : epsílon285 = 18 500 .
g surového 17beta-hydro:xy-15alfa,16alfa-methylen-17alfa-£3-(tetrahydropyran-2-y Ιοης/·)propylJ-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá pod zpětným chladičem ve 200 ml methylalkoholu a 40 ml vody s 5,0 g kyseliny šlavelové po dobu jedné hodiny. Potom se reakční směs vmíchá do ledové vody, sraženina se odfiltruje, vyjme se do methylenchloridu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu. Získá se 7,5 g 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydro:xypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu. Vzorek překrystalizovaný ze směsi diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání v rozmezí 180,5 až 181,5 °C.
UV : epsílonggj = 26 900,
Farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat způsoby známými při aplikaci léčiv, obzvláště orálně.
Dávkování sloučenin podle vynálezu je pro Člověka okolo 20 až 500 mg/den.
Dále uvedené příklady provedení slouží k objasnění vynálezu.
Příklad!
12,0 g 3-oxo-4,6,15-androstatrien-Cl7(beta-1')-spiro-5*3perhydrofuran-2'-onu se smísí v 60 ml methylenchloridu se 36 ml ethylenglykolu, 24 ml t.rieehyle steru kyseliny orthomravenčí a 120 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 75 minut při teplotě 50 °C. Reakční roztok se potom smísí se 3 ml pyridinu, zředí se etherem, promyje se vodou, vysuší a ve vakuu se odpaří do sucha. Získá se 13,5 g surového 3,3-ethylendioxy-4,6,15-androstatrien-Lníbeta-l ‘ b-spiro-5 *' Iperhydrofuran^^-onu.
13,5 g 3,3-ethylendioxy-4f6,15-androstahilen-C17(beta-1')-spiro-5ρerhydiofuian-2*-onu se rozpustí v 650 ml absolutního tetrahydrofuranu, roztok se ochladí v ledové lázni a za míchání se smísí se 2,9 g lithiumalanátu. Reakční směs se dále míchá za dalšího ochlazení po dobu 30 minut.
Přebytečné reakční složky se potom rozloží vodou, reakční roztok se zředí methylenchloridem, promyje se 2 N kyselinou sírovou a vodou, vysuší se e ve vakuu 3e odpaří. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu. Získá se 5,1 g 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydro:xypropyl)-4,6,15-andiostatilen-3-onu.
UV : epsílongQ^ = 25 200 .
Příklad 2 .
420 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3~hydroxypropyl)-4>6,15-andrcstatrien-3-onu se míchá v 8,4 ml methylalkoholu a 1,68 ml vody s 0,84 ml kyseliny thiooctové po dobu 17 hodin při teplotě 50 °C« Pot.om se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje se roztokem hydro- . genuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě. Po překrystalizování ze směsi diisopropyletheru a acetonu se získá 320 mg 7alfa-acetylthio-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-4,t5-androstadien-3-onu s teplotou tání 138,5 až 140 °C.
UV : epsílongjg = 18 200 .
Příklad 3
150 mg Valfa-acetylthio-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxyprcρyl)-4,15-androstadien-3-onu se nechá stát po dobu 18 hodin při teplotě místnosti v 0,5 ml pyridinu se 0,3 ml acetanhydridu. Reakční směs se potom, zředí etherem, promyje se. roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií ne tenké vrstvě. Získá se 115 mg .alfa-(3-acetcxypropyl)-7alfa-acetylthic-17beta-hydrcxy-4,15-androstadien-3-cnu.
UV : epsílon^^Q = 17 800 .
Příklad 4
500 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-4,6,15-androstatrien-3-onu se míchá po dobu 17 hodin při teplotě 50 °C v 10 ml methylalkoholu a 2 ml vody s 1 ml kyseliny thioproplcncvé. Potom se reakční směs zpracuje stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 2. Po přečištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě se získá 410 mg 17beta-hydroxy-17ella~(3зhydro:χrprcpyl )-7alfa·· . ρrcplonylthlo-4,15-andrcstadlen-3“Onu.
UV : epsílongj = 17 600 .
Příklad 5
1,0 g 17beta-hydЧrcτ.y-17slfa-(3-hydro;qyprcpyl )-4,6,15~androstatrien-3-onu se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti v 10 ml pyridinu s 1 g anhydridu kyseliny jantarové. Reakční směs se potom zředí etherem, promyje se vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 850 mg 17beta-hydrcxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloKypropyl)-4,6,15-androstatrien-3-onu.
UV : epsílong^ = 24 500 .
600 g 17beta-hydrcxy-17alfa-(3-hydroxy suke inyloxyp ropy l.)-4,6,15“andrcstatrien-3-cnu se smísí ve 40 ml absolutního methylalkoholu asi s 0,1 N methanolickým roztokem amoniaku až k bodu ekvivalence. Reakční roztok se potom ve vakuu podstatně zahustí a vysráží se v ledovém absolutním etheru. Sraženina se odsaje, promyje se . absolutním etherem a vysuší. Získá se 350 mg 17.beta-hydrcα.y-·17alfn-(3’-hydroзχгsukcinyluзqy)ropyl )-4,б,15-θndrostэtrien-3-cnu jako amonná sůl.
UV : epsílcng8g = 24 600 .
Příklad 6
2,1 g trimethylsulfoxoniuinjodidu ее míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti v· 40 ml dimethyleulfoxidu se 390 mg 50% olejově suspenze hydridu sodného. K tomuto roztoku se pod ochrannou dusíkovou atmosférou přidá 1,5 g 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-4,6,15-androstatri®n-3-onu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou se sraženina odfiltruje, promyje se vodou, vyjme se do methylenchloridu, vysuší se a odpaří. Zbytek se několikrát přečistí preparativní. chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 350 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-6beta,7beta-methylen-4,15-androstadien-3-onu.
UV : epsílon2gg = 18 000 .
Příklad 7
2,0 g 17beta-hydro:xy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15alfaj16alfa-met]hylen-4,6-androstadien-3-onu se smísí ve 40 ml methylalkoholu a 8 ml vody se 4 ml kyseliny ' thiooctové a reakční směs se míchá po dota 18 hodin pM teplotě 50 °C. potom se zřečlí etherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuěí a ve vakuu se odpaří. Zbytek se .chromatografuje na silikagelu. Po rekrystalizaci ze směsi diisopropyletheru a acetonu se získá 1,4 g 7alfa-acetylthio-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4-androsten-3-onu s teplotou tání 2°9 až 210,5.°C.
UV : epsílon238 = 17 700 .
Příklad 8
250 mg 7alfa-acetylthio-17beta-hydroxy-(3-hydroxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4-androsten-3-onu se nechá stát po dobu 5 hodin při teplotě místnosti v 1 ml pyridinu a 0,5 ml acetanhydridu. ' Sraženina vyloučená přídavkem ledové vody se odfiltruje, vyjme se do etheru, promyje se vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 185 mg 17alfa-(3-acetoxypropyl)-7alfa-aeetylthio-17beta-hydroxy-15alfa,16alfa-methylen-4-androsten-3-onu.
UV : epsílon23Q = 17 400 .
Příklad 9
250 mg 7alfa-acetylthio-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4-androsten-3-onu se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti.v 1 ml pyridinu a 0,5 ml anhydridu kyseliny máselné. Reakční směs se potom zředí etherem, promyje se vodou, vysuší a ve vakuu se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 205 mg 7alfa-acetylthio-17alfa-(3-butyryloxypropyl)-17beta-hydroxy-15alfa,16alfa-methylen-4-andro8ten-3-onu, jako oiejovitý produkt.
UV : epsílon23g = 17 100 .
Příklad 10
500 mg 17beta-hydroχy-17aifa-(3-hydroχypropyl)-15alfa, 16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C v 5 ml methylalkoholu a 1 ml kyseliny thiopropionové. Potom se reakční směs zředí etherem, promyje se roztokem hydrogenuhíičitanu sodného a vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 310 mg 17beta-hydro:χy-17alfa-(3-hydroχypropyi)-15aifa,Ičalfa-rnethylen^alfa-propionylthio^-andros ten-3-onu.
UV : epsílon23a = 17 500 .
Příklad i
600 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 6 ml pyridinu se 600 mg anhydridu kyseliny, jantarové po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zředí ' etherem, promyje se'vodou, vysuSí a ve vakuu se·zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 580 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu, jako olejovitý produkt. ,
UV : epsílon285 = 23 500 .
250 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcLnylo^ypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí ve 25 ml absolutního methylalkoholu a nechá se reagovat s 0,1 N methylalkoholovýrn roztokem ethylátu sodného až do dosažení bodu ekvivalence. Reakční roztok se potom ve vakuu zahustí asi na 5 ml a vysráží se absolutním etherem. Sraženina se odsaje, promyje se absolutním etherem a vysuSí. Získá se 210 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukciinyLo:xrpropyl)-15alf a, 16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-ónu, jako draselná sůl.
UV : epsílongQj = 25 100 .
Příklad 12
250 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu se nechá reagovat s 0,1 N methanolickým roztokem methylátu sodného stejně, jako je popsáno v příkladě 7 a produkt se stejným způsobem zpracuje. Získá se 185 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-15alfa,16alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu, jako sodná sůl.
UV : epsílongQ^ = 24 800 .
Příklad 13
1,4 g trimethylsulfoxoniumjodidu se míchá po · dobu 2 hodin při teplotě místnosti ve 28 ml dimethylsulfoxidu se 171 mg 80% olejové suspenze hydridu sodného. K prakticky čirému roztoku se pod ochrannou dusíkovou atmosférou přidá 1,0 g 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15alfa,l6alfa-methylen-4,6-androstadien-3-onu a reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti.
Potom se reakční roztok vmíchá do ledové vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do methylenchloridu. Po vysuSení a · odpaření se zbytek přečistí několikanásobnou preparativní chromatografií. Získá se 130 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-6beta,7beta;15alfa,t6alfa-demethylen-4-androsten-3-onu.
UV : epsílonggj = 17 500 .
Příklad 14
10,0 g 15beta,l6beta-methylen-3-oxo-4,6-arndroatadien-('17(beta-1‘)-spiro-5'-perhydrofuran-2'-onu se smísí v 50 ml methylenchloridu se 30 ml ethylenglykolu, 20 ml triethylesteru kyseliny orthomravenčí a 300 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 75 minut při teplotě 50 °C. Potom · se přidají 3 ml pyridinu, reakční roztok se zředí etherem, promyje se vodou, vysuSí a ve vakuu se odpaří do sucha. Získá se 12 g surového
3,3-ethylendioxy-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-£17-(beta-1 *)-spiro-5'Jperhydrofuran-2 *-onu.
g 3,3-ethylendioxy-l5beta,16betH“methylen-4,6-andro&tadien-Li7(beta-1* )-8piro-5*Jperhydrofuran-2 *-onu se rozpustí v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu, roztok se ochladí v ledové lázni, za míchání se smísí se 2,75 g lithiumalanátu a reakční směs se dále míchá po dobu 30 minut při teplotě ledové lázně. Přebytečné reakční složky se rozloží vodou a reakční roztok se zředí methylenchloridem. Potom se promyje 2 N kyselinou sírovou a vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří do sucha.
Po chromatografii na silikagelu se získá 4,5 g 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15beta,l6beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu. Vzorek překrystálizováný ze směsi diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání v rozmezí 200 až 201,5 °C.
UV : epsílon^Qš = 25 500 .
Příklad 15
500 mg 17beta-hydroxy-17alfa~(3-hydroxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu se míchá v 10 ml methylalkoholu a 2 ml vody 8 1 ml kyseliny thiooctové po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční eměs zředí etherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a překrystalizuje se že směsi diisopropyletheru a acetonu. Získá se 350 mg 7alfa-acetylthio-17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4-androsten-3-onu s teplotou tání v rozmezí 206 až 208 °C.
UV : epsílon2jQ = 18 800 .
Příklad 16
100 mg 7alfa-acetylthiO“17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxyprppyl)-15beta, 16beta-methylen-4-androsten-3-onu se nechá stát v 0,5 ml pyridinu s 0,2 ml anhydridu kyseliny propionové po dobu 18 hodin při teplotě místnosti.
Reakční roztok se potom zředí etherem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a ve vakuu se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 65 mg 7alfa-acetylthio-17beta-hydroxy-17&lfa-(3-propionyloxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4-androsten-3-onu.
UV : epsílon^g = 18 600 .
Příklad 17
200 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu se nechá stát ve 4 ml methylalkoholu a 0,8 ml vody se 0,4 ml kyseliny thiopropionové po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Dále se postupuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 11. Po přečištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě se získá 145 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15beta,16beta-methylen-7alfa-propionylthio-4-andro8ten-3-onu.
UV : epsílono^^ = 18 100 .
Příklad 18
1,0 g 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-15beta, l6beta-methylen-4,6-andro8tadien-3-onu se nechá stát v 10 ml pyridinu s 1,0 g anhydridu kyseliny jantarové po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí etherem, promyje se vodou, vysuší a ve vakuu se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 720 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu, jako olejovítý produkt.
UV : epsílongg^ = 24 700 .
500 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí ve 35 ml absolutního methylalkoholu a tento roztok se nechá reagovat a 0,1 N methanolickým roztokem methylátu draselného až к dosažení bodu ekvivalence. Reakční roztok se potom ve vakuu silně zahustí a vysráží se ledovým absolutním etherem. Sraženina se odsaje, promyje se absolutním etherem a vysuší. Získá se 420 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu, jako draselná sůl.
UV: epsílon285 = 24 500 .
Příklad 19
2,1 g trimethylsulfoxonium-jodidu se míchá ve 40 ml dimethylsulfoxidu se 390 mg 55% olejové suspenze hydridu sodného po dobu 90 minut při teplotě místnosti. К tomuto roztoku se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,5 g 17beta-hydroxy-17alfa~(3-hydroxypropyl)-15beta,16beta-methylen-4,6-androstadien-3-onu a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do methylenchloridu. Po vysušení a odpaření se zbytek přečistí několikanásobnou preparativní chromatografií· Získá se 220 mg 17beta-hydroxy-17alfa-(3-hydroxypropyl)-6beta,7beta;15beta,16beta-dimethyl-4-androsten-3-onu.
UV : epsílon266 = 17 900 .
Claims (1)
- Způsob výroby 17beta-hydroxy-4-androsten-3-onů obecného vzorce I, (I) kdeRg znamená vodík nebo zbytek fyziologicky neškodné organické kyseliny až se 4 atomy uhlíku, ve kterémR? znamená alkylový zbytek až se 2 atomy uhlíku vazba vyznačující se tím, Že se 3-keto-4,6-androstadienspirolaktony obecného vzorce II, (II) kde vazba -C-D- má význam uvedený pod obecným vzorcem I, nechají reagovat s lithiumalumlniumhydridem v aprotlckém rozpouštědle, přičemž se 3-ketoskupina předem opatří ochrannou skupinou a popřípadě se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde vazba -A-B- značí seskupení-ch2-ch-s-co-r1 kdeR^ má shora uvedený význam, získaná sloučenina nechá reagovat s thioalkankysellnou až se 3 atomy uhlíku v protickém organickém rozpouštědle nebo směsi protických organických rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti solubilizačního činidla, nebo popřípadě se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde vazba -A-B- značí seskupení H2 získaná sloučenina methyluje reakcí s dimethyl sulfoxoniummethylidem v dimethylsulfoxidu jako rozpouštědle nebo popřípadě se pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená shora uvedený zbytek kyseliny, získaná sloučenina, ve které Rg značí atom vodíku, esterifikuje za přídavku esterifikačního katalyzátoru nebo pokud v získané sloučenině obecného vzorce I Rg znamená hemiacylát ve zbytku dvojsytné kyseliny, popřípadě se převede tato sloučenina na amonnou, sodnou nebo draselnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772722706 DE2722706A1 (de) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19772722705 DE2722705A1 (de) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | Androsta-4.15-dien-3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200235B2 true CS200235B2 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=25772043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782979A CS200235B2 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-10 | Process for preparing 17 beta -hydroxy-4-androsten-3-ones |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180570A (cs) |
| JP (1) | JPS53141258A (cs) |
| AT (1) | AT360676B (cs) |
| AU (1) | AU515595B2 (cs) |
| CA (1) | CA1105004A (cs) |
| CH (1) | CH639105A5 (cs) |
| CS (1) | CS200235B2 (cs) |
| DD (1) | DD135497A5 (cs) |
| DK (1) | DK147406C (cs) |
| ES (1) | ES469510A1 (cs) |
| FR (1) | FR2391224A1 (cs) |
| GB (1) | GB1602986A (cs) |
| GR (1) | GR71590B (cs) |
| HU (1) | HU179345B (cs) |
| IE (1) | IE46896B1 (cs) |
| IL (1) | IL54718A (cs) |
| IT (1) | IT1094627B (cs) |
| LU (1) | LU79652A1 (cs) |
| NL (1) | NL7805114A (cs) |
| SE (2) | SE433356B (cs) |
| SU (1) | SU786905A3 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
| DE3130644A1 (de) * | 1981-07-29 | 1983-02-17 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| JPS5921698A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-02-03 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬 |
| DE3410880A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 17-substituierte estradiene und estratriene |
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609357A5 (cs) * | 1973-05-25 | 1979-02-28 | Schering Ag | |
| DE2439082A1 (de) * | 1974-08-12 | 1976-02-26 | Schering Ag | 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH631462A5 (de) * | 1976-03-05 | 1982-08-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von neuen steroiden der androstan- oder oestranreihe. |
-
1978
- 1978-05-05 ES ES469510A patent/ES469510A1/es not_active Expired
- 1978-05-10 CS CS782979A patent/CS200235B2/cs unknown
- 1978-05-10 US US05/904,694 patent/US4180570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-11 NL NL7805114A patent/NL7805114A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-11 SE SE7805413A patent/SE433356B/sv unknown
- 1978-05-12 AT AT348378A patent/AT360676B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205362A patent/DD135497A5/xx unknown
- 1978-05-12 LU LU79652A patent/LU79652A1/de unknown
- 1978-05-12 CH CH522678A patent/CH639105A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-15 CA CA303,341A patent/CA1105004A/en not_active Expired
- 1978-05-15 GB GB19505/78A patent/GB1602986A/en not_active Expired
- 1978-05-15 IE IE977/78A patent/IE46896B1/en unknown
- 1978-05-15 IT IT23392/78A patent/IT1094627B/it active
- 1978-05-15 SU SU782613350A patent/SU786905A3/ru active
- 1978-05-15 HU HU78SCHE644A patent/HU179345B/hu unknown
- 1978-05-16 FR FR7814386A patent/FR2391224A1/fr active Granted
- 1978-05-16 DK DK213878A patent/DK147406C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 IL IL54718A patent/IL54718A/xx unknown
- 1978-05-16 JP JP5812478A patent/JPS53141258A/ja active Pending
- 1978-05-16 AU AU36155/78A patent/AU515595B2/en not_active Expired
- 1978-05-16 GR GR56241A patent/GR71590B/el unknown
-
1981
- 1981-02-05 SE SE8100829A patent/SE8100829L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU179345B (en) | 1982-10-28 |
| IL54718A0 (en) | 1978-07-31 |
| FR2391224B1 (cs) | 1980-06-13 |
| LU79652A1 (de) | 1978-11-06 |
| SE8100829L (sv) | 1981-02-05 |
| ES469510A1 (es) | 1978-12-01 |
| GR71590B (cs) | 1983-06-17 |
| GB1602986A (en) | 1981-11-18 |
| US4180570A (en) | 1979-12-25 |
| CA1105004A (en) | 1981-07-14 |
| SE7805413L (sv) | 1978-11-17 |
| AU515595B2 (en) | 1981-04-09 |
| DK147406B (da) | 1984-07-23 |
| AU3615578A (en) | 1979-11-22 |
| JPS53141258A (en) | 1978-12-08 |
| SE433356B (sv) | 1984-05-21 |
| IL54718A (en) | 1982-08-31 |
| IT7823392A0 (it) | 1978-05-15 |
| IE780977L (en) | 1978-11-16 |
| DK213878A (da) | 1978-11-17 |
| FR2391224A1 (fr) | 1978-12-15 |
| IT1094627B (it) | 1985-08-02 |
| NL7805114A (nl) | 1978-11-20 |
| DD135497A5 (de) | 1979-05-09 |
| SU786905A3 (ru) | 1980-12-07 |
| AT360676B (de) | 1981-01-26 |
| CH639105A5 (de) | 1983-10-31 |
| IE46896B1 (en) | 1983-10-19 |
| ATA348378A (de) | 1980-06-15 |
| DK147406C (da) | 1985-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4129564A (en) | Spirolactones | |
| FI95710B (fi) | 9-alfa-hydroksi-steroidit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmä vastaavien 9(11)-dehydro-johdannaisten valmistamiseksi | |
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| US4647410A (en) | Novel 17-substituted steroids | |
| FI113542B (fi) | Steroideja, jotka sisältävät 17-spirometyleenilaktoniryhmän | |
| US4118488A (en) | 4-Androsten-3-ones and process for the preparation thereof | |
| CS200235B2 (en) | Process for preparing 17 beta -hydroxy-4-androsten-3-ones | |
| AU2005311060B2 (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process | |
| DK162448B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21-carboxylsyre delta-lacton eller 17beta-hydroxy-3-oxo-17alfa-pregna-4,6-dien-21-carboxylsyre delta-lacton | |
| AU677019B2 (en) | Gestagenically active 19,11-bridged 4-estrenes | |
| HU184516B (en) | Process for producing 7-alpha-alkoxycarbonyl-15-beta,16-beta-methylene-4-androstene derivatives | |
| US4559331A (en) | 7α-Substituted 3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, process for their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
| CZ195497A3 (cs) | 14alfa, 17alfa-C2-přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukty pro jejich výrobu | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US4022892A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US5866559A (en) | 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4044022A (en) | 15-Oxasteroids | |
| HU181969B (hu) | Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására | |
| CS200509B2 (en) | Process for preparing 17alpha-/3-r2-oxypropyl/-17beta-r1-oxy-4-gonen-3-ones | |
| DE2627186A1 (de) | 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung iii | |
| DE2609695A1 (de) | 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CS200507B2 (cs) | Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů | |
| HU190154B (en) | Process for producing new steroide-17-spiro-lactones | |
| Suginome et al. | The Transformation of Jervine into 18-Functional Z*-Homo-C-norsteroids. IV." The Transformation of Jervine into (20i2)-18, 20/3-Epoxy-3/3-hydroxy-Hß-ethyletioiervan-lS-one 3-Acetate via (20Д)-18, 20/3-Ероху-3^-hydroxy-12a, 17/3-ethyletiojervan-ll-one 3-Acetate2 | |
| DE2722706A1 (de) | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |