CS200507B2 - Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů - Google Patents
Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200507B2 CS200507B2 CS148077A CS148077A CS200507B2 CS 200507 B2 CS200507 B2 CS 200507B2 CS 148077 A CS148077 A CS 148077A CS 148077 A CS148077 A CS 148077A CS 200507 B2 CS200507 B2 CS 200507B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- acid
- hydroxypropyl
- methyl
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N (8r,9r,10s,14s)-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1[C@@H]2[C@H]3CCC(=O)CC3CC[C@H]2[C@@H]2CC=CC2=C1 GSSFKPLLVATOAZ-NCIRKRJJSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 38
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004019 gradient elution chromatography Methods 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZFCUYQEGLVKTM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(Cl)=O KZFCUYQEGLVKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyacetyl) 2-ethoxyacetate Chemical compound CCOCC(=O)OC(=O)COCC FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethaneperoxoate Chemical compound CCOOC(C)=O KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SHBOJODPEFBLKI-BCYZHJNNSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-13-methyl-1-methylidene-7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-decahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC(=C)[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SHBOJODPEFBLKI-BCYZHJNNSA-N 0.000 description 1
- FHJVQLWFUQMADH-XSYGEPLQSA-N (8r,9s,13s,14s)-13-ethyl-3-methoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FHJVQLWFUQMADH-XSYGEPLQSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDQMECUMYIVBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound NCCOCCOCCO ASDQMECUMYIVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC1=CC=CC=C1 AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTJLJIPWQEYOC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CC1 BUTJLJIPWQEYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylacetic acid Chemical compound CCSCC(O)=O VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVPNPZJKFDQAV-UHFFFAOYSA-N 3-methylnaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C)=CC(C(O)=O)=C21 PZVPNPZJKFDQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(O)=O APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N alpha-ethyl valeric acid Chemical compound CCCC(CC)C(O)=O BAZMYXGARXYAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N butanethioic s-acid Chemical compound CCCC(O)=S DGAODIKUWGRDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-N butylcarbamic acid Chemical compound CCCCNC(O)=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M potassium canrenoate Chemical compound [K+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N undecanoyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCC DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 17a-(3-Rz-oxypropyl) -17/l-Ri-oxy-4-gonen-3-onů
kde znamená
Ri atom vodíku, zbytek organické kyseliny až s 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinu.
Rz atom vodíku, alkylovou skupinu až s 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku, zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku nebo nitroskupinu.
R3 methylovou nebo ethylovou skupinu,
Ré atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rs alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku a
R6 atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze a.
Jako zbytky organické kyseliny přicházejí v úvahu zbytky odvozené od netoxických kyselin, které jsou z obecného hlediska odvozeny zvláště od alkanoylových kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména 2 až 8 atomy uhlíku, například odvozené . od jednosytné alkanoylové kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové, propionové, máselné, isomáselné, α-ethylmáselné, pivalové, valerové, α-ethylvalerové, trimethyloctové, enanthové nebo kaprylové nebo odvozené od cyklické kyseliny, zejména cykloalifatické kyseliny, jako kyseliny cyklopropylidenoctové, cyklobutylkarboxylové, cyklopentylkarboxylové, cyklopentyloctové, 3-cyklopentylpropionové, cyklohexylkarboxylové nebo též Odvozené od karbocyklické arylové nebo araíkylové kyseliny, jako kyseliny benzoové, 2-, 3- nebo 4-methylbenzoové.
Protože chemický charakter acylové skupiny není pro sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu významný, pokud acylová skupina nepůsobí toxicky nebo netvoří s primární hydroxylovou skupinou ester, jsou vhodné též jiné alifatické a aromatické substituované a nesubstituované jedno-, dvoj- a vícesytné karboxylové kyseliny, nasycené nebo nenasycené alifatické, arylalifatické a aromatické karboxylové kyseliny až s 12 atomy uhlíku, zejména však nejvýše s 8 astomy uhlíku
Je třeba uvést například kyselinu undecylovou, dodekanovou, 3-cyklohexylpropionovou 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimethylbenzoovou, ethylbenzoovou, naftoovou, 3-methyl-«-naftoovou 3-fenylpropionovou, difenylóctóvou a «-naftyloctovou nebo· dvojsytné alkarioylové kyseliny, například kyselinu šťavelovou, maleinovou, fumarovou, fantarovou, malonovou, glutarovou, «-methylglutarovou, 3-methylglutarovou, /?,/3-dimethylglutarovou, adipovou, pimelovou a sebakovou, dvojsytné aromatické kyseliny schopné tvořit vnitřní anhydridy, jako kyselinu ftalovou, karbamidové kyseliny, jako kyselinu karbamidovou, fenylkarbamidovou, n-butylkarbamidovou, dimethylkarbamidovou, diethylkarbamidovou a alofanovou nebo heterocyklická kyseliny, jako kyselinu
3-furylkarboxylovou, pyrrolkarboxylovou, 3-pyrrolidinopropionovou, N-methylpyrrolidino-2-karboxylovou, 6-hydroxyindolyl-3-octovou, N-methylmorfolino-2-karboxylovou a pyrrol-2-karbo'xylovou nebo sulfonové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, jako kyseliny alkansulforiové, například kyselinu methana ethtansulfonovou, a arylsulfonové kyseliny, například kyselinu benzensulfonovou a p-toluensulfonovou.
Acylové zbytky podle vynálezu mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty.
Jako případné substituenty je třeba, uvést například tyto zbytky: hydroxyskupinu, halogen, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfoinyloxyskupinu, amidoskupinu, sulfátoskupinu, nitroskupinu, merkaptoskupinu a kyanoskupinu, například zbytky kyseliny glykolové, mléčné, citrónové, vinné, maleinové, glycerové, mannonové, glukonové a salicylové nebo zbytky aminokyselin, jako glycinu, kyseliny aminopropionové, diglykolaminové a triglykolaminové, methylglycin, dimethylglycin, diethylglycin, kyselinu p-aminosalicylovou, p-aminobenzoovou, ethylmerkaptooctovou, benzylmerkaptooctovou, chloroctovou, fluoroctovou, trichloroctovou, trifluořoctovou, thioglykolovou, m-nitrobenzoovou, 2,3,4-trimethoxybenzoovou, fenoxyoctovou a a-naftyloxyoctovou.
Zvlášť vhodné jsou především dvojsytné nasycené a nenasycené karboxylové kyseliny.
Soli se odvozují od příslušných hemiacylátů těchto dvojsytných kyselin. Jako kation přicházejí v úvahu zejména alkalické kovy sodík a draslík, jakož i amonium. Vhodné jsou však též dvojmocné kovy alkalických zemin, jako vápník, přičemž na jeden molekvivalent vápníku připadají 2 molekvivalenty hemiacylátu.
Jako alkylové zbytky R2 přicházejí v úvahu methyl a ethyl.
Alkylovou skupinou Rs se rozumějí zbytky nejvýše s 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají buď samy farmakologicky cen, né vlastnosti, nebo jsou meziprod;ukty pro výrobu uznávaně dobrých léčiv. Tak je například 17«-(3-hydrotxypr'opyl]-r7/3-hydroxy-7oj-thioacetyl-4-androsten-3-on výhodně použitelný jako meziprodukt pro výrobu známé látky blokující aldosteron, spironolaktonu [laktonu kyseliny 3-(17jS-hydroxy-7«-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17«-yl]propionové].
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu působí též jako diuretika typu aldosteronových antagonistů, to znamená, . že obracejí účinek desoxykortikosteronu na vylučování sodíku a draslíku. Sloučeniny jako 17/3-hydr oxy-17«- {3-hydroxypropyl) -7 a-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17l«- (3-hydroxyproyl) -7«-ethylthio-4-androsten-3-on, 17/3-acetoxy-17«-(3-acetoxypropylj7a-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17«-(3-acetoxypropyl]-7«-thioacetyl-6a-methyl-4-androsten-3-on, draselná sůl 17/3-hydroxy-17«- (3-hemisukcinyloxypr opyl j -6-methyí-4,6-androstadien-3-onu a sodná sůl 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu vykazují v testovacím modelu podle Hollmanna [G. Hollmanna kol. Tubulare Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn—Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966] překvapivě vyšší účinek než známé obdobné sloučeniny (například Kalium—Canrenoat ).
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tím způsobem, že se Δ4 6— —nenasycené 3-ketogonadieny obecného vzorce II,
kde
Ri, R2, R3, R4 mají shora uvedený význam a Rs znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu, uvedou v reakci s thioalkanovou kyselinou až se 4 atomy uhlíku v prostředí protického organického rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla usnadňujícího rozpouštění, a popřípadě se potom etherifikují, esterifikují a popřípadě se hemiacyláty obecného· vzorce III,
kde
R3, R4, Rs mají shora uvedený význam,
R6 je atom vodíku nebo methylová skupina v poloze « a n znamená 1 až 3, převedou na jejich soli.
Zvláštní varianta způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se v případě, kdy Rž znamená zbytek dvojsytné kyseliny, hemiacylát převede na amonnou sůl, sůl alkalického ko-vu nebo sůl kovu alkalické zeminy.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jež obsahují v poloze 7« seskupení —S— —CO—Rs s významem Rs, jak shora uvedeno·, se výchozí surovina obecného vzorce II rozpustí v protickém rozpouštědle nebo jeho směsi, přidá se thioalkanová kyselina obecného vzorce HS—CORs, přičemž Rs má shora uvedený význam, a reakční směs se zahřeje na teplotu mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, aceton, tetrahydrofuran nebo jejich směsi. Popřípadě použitá rozpouštědla usnadňující rozpouštění, jako diisoprOpylether, benzen a heptan, neruší průběh reakce.
Pokud je Účelné chránit volné hydroxylové skupiny, pak lze zavést nitryloxyskupiny například podle způsobu popsaného v DOS č. 1 618 998.
Pokud sloučeuniny obecného vzorce I obsahují esterifikované hydroxylové skupiny, například ochranné skupiny, jež byly zavedeny během výrobního postupu, pak lze esterové vazby hydrolyzovat známými metodami. Nitryloxyesterové skupiny se účelně redukují zinkem v roztoku kyseliny octové na hydroxylovou skupinu.
Má-li se éterifikovat volná hydroxylová skupina, jako* primární hydroxylová skupina na 17ia-propylovém zbytku, lze použít známé metody. Éterifikace se výhodně provádí příslušným alkylhalogenidem. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a zejména jodidy. Hydroxysloučenina se například rozpustí v polárním rozpouštědle a zahřeje v přítomnosti báze s alkylačním činidlem na teploty v rozmezí teploty místnosti až 100 °C. Jako báze jsou vhodné například kysličník barnatý, hydrid sodný, uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů, jako· ethylát sodný. Jako polární rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, jakož i alkoholy, jako ethanol, butanol, terč.butanol.
Esterifikace primární hydroxyskupiny, popřípadě hydroxypropylskupiny, se provádí známými metodami. Vhodnou metodou je například reakce s anhydridem kyseliny nebo- halogenidem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu, kolidinu, triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu alespoň při teplotě místnosti. Primární hydroxyskupinu lze esterifikovat též anhydridem kyseliny v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, nebo příslušnou kyselinou a anhydridem kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti.
Má-li se volná hydroxylová skupina, jako primární hydroxylová skupina na 17a-propylovém zbytku, esterifikovat částečně, pak lze 1 zde použít známých metod. Zvlášť vhodná je esterifikace solí .těžkého kovu příslušné kyseliny, například octanem olovnatým nebo ethoxyoctanem olovnatým, v přítomnosti příslušného anhydridu kyseliny, například anhydridu kyseliny octové, popřípadě anhydridu kyseliny ethoixyoctové, při teplotách kolem teploty místnosti.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri a/nebo Rz znamenají zbytek organické kyseliny, se uvedou v reakci 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl) -Δ4-3-ketosteroidy již substituované na kruhu B nebo A46-3-ketosteroidy s anhydridem alkankyseliny, přičemž se esterifikuje nejdříve primární hydroxylová skupina a teprve poté terciární 17/3-hydroxylová skupina po prodloužené reakční době, popřípadě při zvýšené teplotě. Za tím účelem se účelně výchozí steroid rozpustí v bazickém rozpouštědle, jako pyridinu, piperidinu, kolodinu, triethylaminu nebo lutidinu, a přidá se příslušný anhydrid kyseliny. Příznivý je pro esterifikaci též přídavek esterifikačního katalyzátoru, jako dimethylaminopyridinu.
Primární hydroxylová skupina se esterifikuje již po krátké době, to znamená po 2 až 5 hodinách, zatímco esterifikace terciární hydroxyskupiny vyžaduje dalších esterifikačních dob. Reakci lze přirozeně urychlit zahřátím, například zahřátím až k teplotě varu, přičemž se reakční doba zkrátí na několik hodin.
200307 .7
Způsob podle vynálezu lze provádět též tak, že se nejdříve primární hydroxyskupina esterifikuje jednou kyselinou a poté terciární hydroxyskupina druhou kyselinou. Esterifikaci primární hydroxyskupiny lze provést též jednoduchým zahřátím 17a-(3-hydroxypropyl) sloučeniny s příslušnou thioalkanovou kyselinou, jako kyselinou thiooctovou, thiopropionovou nebo thiomáselnou.
Způsob podle vynálezu lze provádět též tak, že se z výchozích Δ4·6—nenasycených steroidů obecného vzorce II, kde Ri a Ra značí vodík, připraví nejdříve diester, primární acylová skupina se deesterifikuje známými metodami a aduje se thioalkanová kyselina.
Zmýdelnění se provádí účelně za mírných podmínek, jako methanolovým roztokem hydroxidu draselného za studená.
Jé však též možné kromě zavedení 7-acylthioskupiny esterifikovat současně primární 23-hydroxylovou skupinu. Za tím účelem se reakce provádí s příslušnou thiokyselinou za tepla bez použití dalšího rozpouštědla.
V případě, že byla primární 23-hydroxylová skupina esterifikována dvojsytnou kyselinou, může šé hemiacylát převést na příslušnou sůl alkalického kovu reakcí například s methylátem sodným nebo draselným - v methanolovém roztoku. K přípravě amonné soli. se účelně používá roztok amoniaku v methanolu.
Reakčni produkty obecného vzorce L. se známými metodami, jako srážením, filtrací nebo extrakcí, oddělí a například chromatografováním a/nebo překrystalováním vyčistí.
Výchozí Δ46—nenasycený 3-ketoandrostadien lze například získat takovým způsobem, že se nejdříve podle způsobu popsaného v DOS č. '2 327 448 připraví z 3-keto-4-androsten-17-onu 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylJ-4-androsten a poté zavede dvojná vazba Δ6, například způsobem, který popsal Agnello a kol. v J. Amer. Soc. 82 (1960) 4293.
Výchozí 17 (3-hy droxy-17a- (3-hydroxypropyl )-18-methyl-4,6-estradien-3-on lze vyrobit takto:
K suspenzi 6,85 g terc.butylátu draselného ve 32 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 50 g 3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10 )estratrien-17-onu [C. Rufer a kol., Liebigs Ann. Chem. 732, 1 (1971)] a přikape se roztok 1,7 ml propargylalkoholu v 3,5 ml tetrahydrofuranu, tak, že vnitřní teplota nepřestoupí 35 °C. Míchá se 3 hodiny při 35 stupních Celsia a reakčni směs se okyselí 13 ml 20% kyseliny sírové až k dosažení hodnoty pH 3 a míchá se dále 10 minut pod zpětným chladičem. Reakčni směs se vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Vyjme s octanem ethylnatým, promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 5,5 g 17(3-hydr oxy-17a- (3-hydr oxypropinyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5, (10) estratrienu.
Roztok 5 g 17(3-hydroxy-7,a-(3-hydr oxypropinyl ) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu v 50 ml tetrahydrofuranu se třepe 500 mg paládia na uhličitanu vápenatém (5%) pod vodíkem za teploty místnosti a atmosférického tlaku až. k ukončení absorpce vodíku. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 4,8 g 17 (3-hy dr oxy-17«- (3-hy dr oxypr opyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu.
Roztok 5 g 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí při —60 °C s kapalným amoniakem a potom přidá 5 g lithia v malých kouskách. Modrý roztok se míchá
2,5 hodiny při —60 °C a pak rozloží přikapáváium éthaiiolu az do odbarveni. Pote se nechá amoniak odpařit, zbytek se vyjme etherem, promyje roztokem chloridu. sodného do neutrální reakce, vysuší a; odpaří. Zbytek se rozpustí ve 150 ml methanolu a 65 ml methylenchloridu a zahřívá s 15 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové 1 hodinu k varu. Po štěpení enoletheru se roztok zahustí, zbytek vyjme methylenchloridem a 'roztok promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Získá se 2 g 17(3-hydroixy-17a-(3-hydr oxypropyl) -18-methy l-4-estren-3-onu.
Roztok 2 g 17a-(3-hydroxypropyl )-18-methyl-17(3-hydroxy-4-estren-3-onu, 1,35 g chloranilinu a 0,03 g kyseliny p-tolue.nsulfonové ve 200 ml xylenu se zahřívá 1 hodinu k varu. Potom se. ve vakuu odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií. :s gradientovou slučí na silikagelu. Získá se 140 mg 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methy 1-4,6-estradien-3-onu ve formě amorfní látky, UV:.£285 = 22 000 (methanol).
Výchozí 17(3-hydroxy-17.a- (3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-on lze připravit tímto způsobem:
Do 900 ml kapalného amoniaku se přidá při —60 °C· roztok 10 g 17a-(3-hydroxypropyl ) -3-methoxy-l,3,5 (10) -estratien-17(3-olu [G. E.Arth a kol., J, Med. Chem. 6, 618 (1963)] ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se přidá po kouskách 10 g lithia, pak se míchá 2,5 hodiny při —60 °C, načež se pozvolným přidáváním ethanolu roztok odbarví a za míchání nechá odpařit amoniak. Zbytek se vyjme etherem, promyje roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v 300 ml methanolu a 159 ml methylenchloridu a zahřívá 1 hodinu s 30 ml 3. N kyseliny chlorovodíkové k varu. Po zahuštění roztoku se vyjme methylenchloridem, promyje roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Získá se 7,1 g 17a-(3-hydroxypropyl), 17i(3-hydroxy-4-estren-3-onu o teplotě tání 166 až 167°C (isopropylether/methylenchlorid), UV: ε24ΐ = 17 100 (methanol).
Roztok 4,0 g 17«- (3-hydroxypřopyl)-17/3-hydroxy-4-estren-3-onu, 3,3 g chloranilu a 0,05 g kyseliny p-toluensulfonové ve 400 ml xylenu se zahřívá 1 hodinu k varu. Poté se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií s gradientovou elucí na silikagelu. Získá se 350 mg 17(3-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu o teplotě tání 193 až 194,5 °C (aceton/hexan), UV: = 26 900 (methanol).
Farmakologicky účinné látky obecného vzorce I lze známými způsoby použít pro léčiva, zejména pro orální aplikaci.
Dávky sloučenin obecného vzorce I činí u člověka 20 až 500 mg/den.
Sloučenina 17a- (3-hydroxypropyl) -17 β-hydroxy-7cf-thíoacetyl-4-androsten-3-on je vhodná jako- meziprodukt pro výrobu zná mého! spirono-laktonu. Za tím účelem se 17«- (3-hydroxypropyl) -17 β-hydr oxy-17«-thioacetyl-4-androsten-3-on oxiduje známými metodami kyselinou chromovou za laktomzace na spirolakton, což uvádí dále postup:
0,5 g 17«- (3-hydroxypropyl)-17/S-hydroxy-7«-thioacetyl-4-androsten-3-onu se suspenduje při 0 °C v 10 ml acetonu. K této suspenzi se nechá přikapat pozvolna 0,52 ml Jonesova činidla tak, aby teplota nepřestoupila 5 °C. Míchá se 1 hodinu při 0 až 5 °C. Přebytečné Jonesovo činidlo se rozruší methanolem, vypadlé chromové soli se odfiltrují, filtrát se zahustí do sucha a přidáním methanolu se překrystaluje. Po odsání a vysušení se získá 0,38 g laktonu 3-(17/3-hydro-xy-7«-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionová kyseliny o teplotě tání 202 až 205 °C.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále v příkladech provedení.
Příklad 1 g 17«-( 3-hydroxypropyl )-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí v 5 ml methanolu a přidá se za tepla 0,43 ml kyseliny thiooctové. Poté se reakční směs udržuje 1 hodinu ve varu. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se překrystaluje z acetonu. Krystaly se odsají a vysuší. Získá se 0,75 g 17a- (3-hydroxypropyl) -17i/Miydroxy-7«-thioacetyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 187 až 192 °C, UV: ε239 = 18 400.
Příklad 2
3,4 g surového 4,7«-(aminomethylidinj-5-kyano-17|/?-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-onu se zahřívá ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové 6 hodin za míchání na parní lázni. Reakční směs se ochladí, vzniklý 4a, 7a-karbonyl-5-kyano-17/3-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypropyl) -5 β-androstan-3-on se odsaje, promyje vodou a vysuší se ve vakuu.
2,1 g sodíku se rozpustí ve 200 ml ethanolu, přidaijí 3 g 4«,7«-karbonyl-5-kyano·' -17j5-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypr opyl) -5/3-androstan-3-onu a zahřívá 23 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí ve vakuu, vlije na led a okyselí kyselinou sírovou. Vypadlý produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z methanolu.
Získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 17/3-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypropyl j -3-oxo-4-androsten-7«-karboxylové o teplotě tání 178 až 180 °C.
Za účelem redukce takto získaného esteru se 1,6 g esteru v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ledové kyseliny octové míchá se
3.5 g zinkového prachu 10 minut při 0 až 5 C. Zinkový prach se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a vlije do ledové vody. Vypadlý ethylester kyseliny 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-andr osten-7«-karboxylové se odsaje a překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Teplota tání činí 152 až 153,5 °C.
Příklad 3
4a,7a-Karbonyl-5-kyano-17j3-nitryloxy-17«-( 3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-on se obdobně, jako je popsáno v předchozím příkladu, převede methylátem sodným na methylester kyseliny 17/?-nitryloxy-17«-(3-nitryloxypropyl j -3-oxo-4-androsten-7a-karboxylové a ochranné skupiny se odstraní redukcí.
Získá se methylester kyseliny 17/J-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-androsten-7«-karboxylové o teplotě tání 181 až 183 stupňů Celsia.
Příklad 4
K 1 g 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7i«-acetylthio-4-androsten-3-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,2 g ethoxyoctanu olovnatého a 10 ml anhydridu kyseliny ethoixyoctové a ponechá stát 68 hodin při teplotě místnosti, vysráží v ledové vodě, odsaje, promyje vodou a vysuší. Dvojím překrystalováním ze směsi acetonu a hexanu se získá 790 mg 17/3-hydroxy-17«-(3-ethoxyacetoxypropyl j -7«-acetylthio-4-androsten-3-onu o teplotě tání 130 až 131 °C.
P ř í k 1 a d 5 g 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 8 ml methanolu s 1 ml kyseliny thiopropionové
1.5 hodiny pod zpětným chladičem. Poté se ve vakuu odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu.
Získá se 17/?-hydroixy-17a-( 3-hydroxypropyl ) -7,a-propionylthio-4-androsten-3-on o teplotě tání 165 až 167 °C.
Příklade
Příklad 11 g 17|3-nitryloxy-17,a-(3-nitryloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 10 ml methanolu a 2 ml kyseliny thiooctové 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Poté se odpaří ve vakuu a zbytek překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Získá se 850 mg 7a-acetylthio-17(3-nitryloxy-17a-(3-nitrylolxypropyl)-4-androsten-3-onu o téplotě tání 178 až 179 °C,
Příklad 7
Roztok 1 g 17jí-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-18-methyl-4,6-estradien-3-onu v 5 ml methanolu se zahřívá s 1 ml kyseliny
Pothiooctové 1/2 hodiny na parní lázní. Ke akční směs se pod dusíkem zahustí a zbytek vyjme octanem ethylnatým. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří se. Získá se 0,35 g 7ia-acety lthio-17(3-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl )-18-methyl-4-estren-3-onu o teplotě tání 188 až 190 °C (methanol), UV: £238 = = 19 900 (methanol).
Příklad 8
Podle příkladu 7 se získá ze 17/J-hydroxy-17ia- (3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-estradien-3-onu reakcí s kyselinou thiopropionovou 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl ) -18-methyl-7a-propionylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 179 až 188 °C (methanol).
Příklad 9
K roztoku 400 mg 7a-acetylthio-17^-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4-estren-3-onu ve 3 ml pyridinu se přidá 200 mg propionyloxyacetylchloridu a ponechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje, vysuší a odpaří. Získá se 320 mg Za-acetylthio-lZ^-hydroxy-18-methyl-17a- (3-propionyloxyacetoxypropyl)-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV(methanol): £238 = 18 700. Příklad 10
K roztoku 800 mg 17/3-hydroxy-17of-(3-hydroxypropyl) -18-methy 1-6^3,7(í-methylen-4-estren-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 400 g chloridu kyseliny acetoxyoctové a po>nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vli]e do ledové vody a zpracuje, jak je popsáno v příkladu 9. Získá se 730 mg 17/2-hydroxy-17«-(3-acetoxyaceto,xypropyl)-18-methyl-6j3,7/3-methyien-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol): £265 = 18 300.
250 mg 7a-acetylthio-17/J-hydroxy-17ia-(3-hydroxypro-pyl)-18-méthyl-4-estren-3-onu se rozpustí ve 2 ml pyridinu, přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a ponechá stát při teplotě místnosti 20 hodin. Poté se provedle srážení ledovou vodou, látka se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje, vysuší a odpaří. Získá se 180 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17ia- (3-acetoxypropyl) -18-methyl-4-estren-3-onu o teplotě tání 85 až 90 °C (hexan/methylenchlorid), UV (methanol): ew ~ 18 400.
Příklad 12
Podle postupu z příkladu 11 se uvede v reakci 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-6^,7(3-methylen-4-estren-3-on s anhydridem kyseliny octové a připraví se 17|3-hydro!xy-17a- (3-acetoxypropyl )-18-methyl-6/3,7^-methylen-4-estren-3-on o teplotě tání 60 až 68 °C (pentan), UV (methanol): £263 = 18 300.
Příklad 13
K roztoku 5 g 7a-acetylthio-17j3-hydroxy-17,a-(3-hydroxypropyl )-18-methyl-4-estren-3-onu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 15 ml methyljodidu a 18 g práškového kysličníku barnatého. Za intenzivního míchání se nechá reakce proběhnout při zhruba 40 °C. Po 6 hodinách se reakční směs vyjme methylenchloridem á odfiltruje od zbytku. Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří.. Zbytek se přečistí gradientovou eluci. Získá se 2,3 g 7,a-acetylthio-17 (3-hydroxy-17a·- (3-methoxypr opy 1) -18-methyl-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol j: £237 = 18 500. Příklad 14
K roztoku 1,4 g trifenylchlormethanu v 5 ml absolutního pyridinu se přidá 1,62 g 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17,a' (3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-estren-3-oinu a ponechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Poté se směs vlije do ledové vody, sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Zbytek se přečistí chromatografií s gradientovou eluci. Získá se 1,25 g 7a-acetylthio-17(3-hydroxy-18-methyl-17a- (3-trifenylmethoxypropyl)-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol):
| Λ | £ |
| 204 | 45 800 EA |
| (221 | 14 300) |
| (230 | 11 200) |
| (238 | 18 100). |
Příklad 15
Roztok 1 g 17/í-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu se v 5 ml methanolu zahřívá s 1 ml kyseliny thiooctové 1/2 hodiny na parní lázni pod dusíkovou atmosférou. Reakčni směs se pod dusíkovou atmosférou odpaří a zbytek se vyjme octanem ethylnatým. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří se. Získá se 0,4 g 7a-acetylthio-17 jS-hydr oxy-17a- (3-hydroxypropyl ) -4-eštren-3-oriu o teplotě tání 177 až 179 °C (aceton/hexan), UV: ε20β = 19 000 (methanol j.
Příklad 16
Podle příkladu 15 se z 17/3-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu a kyseliny thiopropiouové získá 17/S-hydroxy-17 a- (3-hydroxypropyl) -7a-propionylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 164 až 175 °'C (aceton/hexan), UV: &zsí = 18 800 (methanol).
Příklad 17
K roztoku 800 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17«-(3-hydro;xypropyl)-4-estren-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 400 mg propionyloxyacetylchloridu a ponechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se vlije reakčni směs do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Sraženina se rozpustí v methylenchloridu, promyje, vysuší a odpaří. Získá se 650 mg 7a--acetylthio<-17/3-hydroxy-17a-(3-propionyloxyacetyloxy propyl) -4-estr en-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol): £238 = 18 700.
P ř í k 1 a d 1 8 g 17j3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se míchá ve 20 ml pyridinu a 20 ml ethylmerkaptánu ve skleněném autoklávu 20 hodin při 50 °C. Po ochlazení se přidají 4 ml triethylaminu a míchá se dalších 25 hodin při 50 °C. Poté se vleje do ledového nasyceného roztoku chloridu sodného, vysrážený produkt se odsaje a překrystaluje z acetonu a hexanu. Takto získaný 7a-ethylthio-17(S-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl )-4-androsten-3-on má teplotu tání 205 až 207 °C.
Příklad 19
500 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17a-(3-jhydroxypropyl)-4-estren-3-onu se rozpustí ve 2 ml pyridinu, přidá se 1 ml anhydridu kyseliny octové a nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Potom se reakčni směs vysráží v ledové vodě, látka se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje, vysuší a odpaří. Získá se 375 mg 7a-acetylthio-17/J-hydroxy-lZw-ÍS-acetoxypropylJ-é-estren-3-onu o teplotě tání 77 až 80 °C (pentan/ /isopropylether), UV: £237 — 19 000 (methanol).
Příklad 20
0,5 g 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypiOpyl)-4,6-androstadien-3-ohu se míchá za teploty varu v 10 ml piperidinu a 10 ml butylmerkaptanu ve skleněném autoklávu a potom se nechá 42 hodiny při teplotě místnosti. Poté se reakčni směs odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Získá se 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl )-7a-butylthio-4-androsten-3-on o teplotě tání 196 až 205 °C (za rozkladu).
Přiklad 21
K roztoku 500 mg 7,a-acetylthio-17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl) -4-estren-3-onu v 5 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 1,5 ml methyljodidu a 1,8 g práškového kysličníku barnatého. Za intenzivního míchání se nechá teplota za chlazení pozvolna vystoupit na 40 °C. Po 6 hodinách se reakčni směs vyjme methylenchloridem a odfiltruje od zbytku. Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií s gradientovou elucí. Získá se 270 mg 7a-acetylthio-17/J-hydroxy-17a-(3-methoxypropyl) -4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol): £238 = 18 300.
P ř í k 1 a d 2 2
K roztoku 2,8 g (10 mmolu) trifenylchlormethanů v 10 ml absolutního pyridinu se přidá 3,2 g (8mmol) 7a-acetylthio-17^-hydroíxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-estren-3-onu a nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Potom se reakčni směs vlije do ledové vody, sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Zbytek se přečistí chromatografií s gradientovou elucí. Získá se
2,5 g 7a-acetylthio-17(3-hydroxy-17a-(3-trifenylmethoxypropyl)-4-estren-3-onu ve formě amorfní látky, UV (methanol):
| λ | c |
| 205 | 46 900 EA |
| (222 | 14 500) |
| (231 | 11000) |
| 238 | 17 950. |
Příklad 23
1,5 g 7a-acetylthio-17(3-hydroxy-17a-(3!-hydroxypropyl)-4-estren-3-onu se rozpustí v 5 ml pyridinu a zahřívá 3 hodiny s 0,75 g anhydridu kyseliny jantarové pod argonovou atmosférou k varu a nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Potom se roztok vlije do· ledové vody okyselené kyselinou sírovou a extrahuje octanem ethylnatým. Octanový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Jako zbytek se získá 7a-acetylthio-17/S-hydroxy-17a-(.3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4-estren-3-on o teplotě tání 168/169 až 170 °C, UV: ežSe = 19 500 (methanol).
Příklad 24
500 mg hemisukcinátu vyrobeného podle příkladu 23 se rozpustí v 15 ml absolutního methanolu. Roztok se upraví 5,5 ml 0,1 N roztoku methylátu draselného na hodnotu pH 8, zahustí ve vakuu a vysráží 200 ml etheru. Vypadlá draselná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a opakovaným srážením etherem vyčistí. Získá se 190 mg amorfního 7«-acetylthio-17(j-hýdroxy-17*' (3 hydroxy sukcinyloxypropylj-4-estren-3-onu ve formě draselné soli o teplotě tání 150 °C (za rozkladu), UV (methanol): ε239 = 11 200.
Příklad 25
500 mg 17/3-hydroixy-17«-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4;6-androstadien-3-onu se míchá v 5 ml kyseliny thiooctové 6,5 hodiny při 100 °C. Poté se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí preparatlvní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 330 mg 7«--acetylthio-17a-(3-acetoxypropyl) -17)3-hydroxy-6a-methy l-4-androsten-3-onu ve formě oleje, UV: £238 = 19 200.
Příklad 26
K 1,0 g 17/?-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu v 10 ml methanolu se přidá 2 ml vody a 2 ml kyseliny thiooctové a míchá se 18 hodin při 50 stupních Celsia. Potom se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Po chromatografování na silikagelu se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a acetonu. Získá se 650 mg 7a-acetylthio-17;3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 175 až
175,5 °C, UV: £239 = 18 500.
Příklad 27
250 mg 7a-a,cetylthlo-17/S-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) -6a-methyl-4-androsten-3-onu se nechá v 1 ml pyridinu stát s 0,5 ml anhydridu kyseliny máselné 24 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení v ledové vodě so vyloučený olej odfiltruje, vyjme etherem, promyje vodou a vysuší. Zbytek získaný po odpaření se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a získá se 210 mg 7a-acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17/3-hydroxy-6>a-methyl-4-androsten-3-onu ve formě oleje, UV: £239 = 18 600.
Příklad 28
400 mg 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylj-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se míchá ve 4 ml methanolu s 0,8 ml vody a 0,8 ml kyseliny thiopropionové 48 hodin při 50 stupních Celsia. Zpracuje se dále, jak popsáno v příkladu 3, a přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 210 mg 17(3-hydroxy-17cř-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-7a-propionylthio-4-androsten-3-onu, UV: £239 = 18 200.
P ř í k 1 a d 2 9
350 mg 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá ve 3,5 ml pyridinu a 350 mg anhydridu kyseliny jantarové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Roztok se vlije za míchání do, ledové vody, vyloučený olej odfiltruje, vyjme methylenchloridem, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 420 mg 17/í-hydroxy-6-methyl-17a- (3-hemisukcinyloixypropyl) -4,6-androstadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £291 — 20 500.
Příklad 30
420 mg 17/3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-o'nu se rozpustí ve 20 ml absolutního^ methanolu a uvádí v reakci s 6,4 ml methanolového 0,1 N roztoku methylátu sodného až do bodu ekvivalence. Reakční roztok se vysráží v absolutním etheru, sraženina se odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se 340 mg 17(3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu ve formě draselné soli, tvořící amorfní látku. Teplota tání: 130 °C (za rozkladu), UV: £291 = 21 300.
Příklad 31
Jak popsáno v příkladu 29, reakcí 17β-hydroxy-17or- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-onu s anhydridem kyseliny jantarové v pyridinu se získá 17£-hydroxy-17a- (3-hy drotxysukcinyloxypropyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-on ve formě amorfní látky, UV: £234 — 24 100 (methanol).
Příklad 32
Jak popsáno v příkladu 30, ze 17/3-hydr oxy- 17a- (3-hydroxysukciny loxypropy 1J -18-methyl-4,6-estradien-3-onu se . získá draselná sůl ve formě amorfní látky, UV: ε235 = = 22 900 (methanol).
Příklad 33 g 7a-acetylthio-l?jl-hydroxy-17of-(3-hydroixypropyl]-4-androsten-3-onu se roz200507 pustí v 50 ml pyridinu, přidá 4,5 g anhydridu Kyseliny jantarové a zahřívá 30 minut k varu pod argonovou atmosférou. Po ochlazení se vmíchá do ledové vody okyselené kyselinou sírovou, vysrážený produkt se odsaje, promyje do neutrální reakce a vysuší. Překrystalováním ze směsi methanolu a methylenchloridu se získá 10,4 g 7a-acetylthio-17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl j-4-androsten-3-onu o teplotě tání 201 až 203 °C (za rozkladu).
Příklad 34
1,1 g hemisukcinátu vyrobeného v příkladu 33 se rozpustí ve 150 ml absolutního methanolu a upraví 0,1 N roztokem methyiátu draselného v methanolu na hodnotu ph 8. Roztok se zahustí ve vakuu, koncentrát se sráží etherem a draselná sůl se odsaje. Po několikerém přesrážení se získá 850 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinylpropyl j -4-androsten-3-onu ve formě draselné soli o teplotě rozkladu 150 °C.
P ř í k 1 a d 3 5 g 7«-acetylthio-17(l-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-onu se míchá ve 4 ml pyridinu, 10 ml dimethylformamidu, 2 ml acetanhydridu a 100 mg dimethylamino pyridinu 72 hodin při teplotě místnosti. Vysráži se ledovou vodou, promyje vodou a vysuší. Překrystalováním ze směsi etheru a pentanu se získá 17/J-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-andr osten-3-onu o· teplotě tání 110 až 112 °C.
Příklad 36
0,64 g 17a-(3-propionyloxypropyl )-17(3-hydroxy-17«-propionylthio-4-androsten-3-onu [připraveného ze 2 g 17/3-hydroixy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6randrostadien-3-onu v 5,4 ml kyseliny thiopropionové za míchání a ohřevu na 90 °C pod argonovou atmosférou během 4 hodin, odpařením ve vakuu a chromatografováním zbytku na silikagelu, elucí směsí hexanu a octanu éthylnatého v poměru 1 : 1, získáno 1,89 g olejovitého 17a- (3-propionyloxypropyl) -17(3-hydroxy-7a-propionyithio-4-androsten-3-onu,
UV: esfejs — 17 200] se rozpustí ve 2,5 ml pyridinu, přidá se 1,25 ml acetanhydridu a 60 mg 4-dimethylaminopyridinu a míchá při teplotě místnosti 67 hodin. Přidá se ledová voda, extrahuje methylenchloridem, roztok se promyje 1 N kyselinou sírovou a vodou a odpaří ve vakuu. Po přečištění zbytku chromatografií na vrstvě se získá amorfní 17a- (3-propionyloxypropyl ] -17(3-acetoxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on, UV: ε238 = = 17 800 (methanol).
Příklad 37 (3-Hydroixy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-on [připravený z 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17(3-hydrpxy-4,6-androstadien-3-onu zahříváním v 1,8 ml kyseliny thiooctové po dobu 30 minut při 90 stupních Celsia, potom odstraněním přebytečné kyseliny thiooctové za sníženého tlaku destilací a chromatografií zbytku, při získání 1,1 g 17(3-hydroxy-17«-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthiO'-4-androsten-3-onu o teplotě tání 135 až 140 °C (za rozkladu]] se acetyluje obdobně jako v příkladu 36. Získá se 17j3-aceťoxy-17a-( 3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio:-4-androsten-3-on, identický se sloučeninmi vyrobenou v příkladu 35.
Příklad 38
150 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylj 6(3,7|(3-methylen-4-androsten-3onu se zahřívá ve 2 . ml pyridinu s 1 ml acetanhydridu pod argonovou atmosférou 8 hodin pod zpětným chladičem. Po zpracování jako· v příkladu 36 se získá 17(3-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-6,,3,7(3-methylen-4-androsten-3-on, UV: esas = 18100 (methanol).
Příklad 39
300 mg. 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylj-4,6-estradien-3-onu se zahřívá ve 2 ml pyridinu a 1 ml acetanhydridu v atmosféře ochranného plynu 24 hodiny k varu. Po zpracování a chromatografickém čištění se získá 140 mg 170-acetoxy-17a-(3-acetoxypropylj-4,6-estradlen-3-onu; 100 mg takto získaného 17 (3-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -4,6-estradien-3-otou se rozpustí v 1 mí methanolu a zahřívá s 0,5 ml kyseliny thiooctové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografické přečištění ss získá 17/3-acetoxy-17a-( 3-acetoxypropyl )-7a-acetylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 192 až 197 °C (hexan/methylenchlorjdj, UV: ε238 = 18 700 (methanol).
P ř í k 1 a d 4 0
5Q0 mg 17(3-hydr oixy-17a-(3-hydr oxypropyl)-4,6-estradien-3-onu se zahřívá ve 2 ml kyseliny thiopropionové za míchání pod argonovou atmosférou 4 hodiny na 90 °C. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsí hexanu a acetonu v poměru 2:1a získá se 120 mg 17a-(3-propionyloxypropyl)-17j3-hydroxy-7a-propionyl-thio-4-estren-3-onu, jenž se nechá obdobně jako v příkladu 2 reagovat s 1,2 ml acetanhydridu ve 2,4 ml pyridinu v přítomnosti 50 mg dimethylaminopyridinu po dobu 67 hodin při teplotě místnosti a dále zpracuje. Po přečištění chromatografií ve vrstvě se získá 17a-(3-propío200507 nyloxypropyl)-17/3-acetoxy-7.a-propionylthio-4-estren-3-onu ve formě amorfní látky, UV (methanol): ε238 = 18 500.
Příklad 41
100 mg 17(3-hydraxy-17a-(3-hydr oxypropyl }-7«-thioacetyl-4-androsten-3-onu se míchá ve 2 ml pyridinu se 2 ml anhydridu kyseliny undecylové za přídavku 30 mg dimethylaminopyridinu 7 hodin při 50 °C. Poté se reakční směs vlije do ledové vody, rozmíchá s pentanem a odsaje, zbytek se extrahuje methylenchloridem, promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a zbytek se zahustí, přičemž se získá 17(3-hydroxy-17a- (3-undecyloxypr opyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-on ve formě oleje, UV (methanol) £237 — 17 500.
Příklad 42 g 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu se zahřívá ve 40 ml pyridinu a 20 ml acetanhydridu pod argonovou atmosférou 24 hodin k varu. Po zpracování a chromatografování se získá 17,β-acetoxy-17ef- (3-acetoxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 84 až 85 °C; 3 g takto získaného diacetátu se rozpustí ve 12 ml methanolu a 12 ml methylenchloridu, ochladí na 0 °C a přidá se roztok 0,18 g hydroxidu draselného v 6 ml methanolu. Vše se míchá 10 hodin při 20 °C pod argonovou atmosférou, neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje vodou a odpaří., PO · rozmíchání s isopropyletherem se získá 2,6 g amorfního 17(3-acetoxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu;
g takto získaného 17/3-acetoxy-17«-(3· -hydroxy propyl) -4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 5· ml methanolu a 0,5 ml kyseliny thiooctov.é. 1' hodinu pod zpětným chladičem. Po odpaření ve vakuu a překrystalování ze směsi actonu a hexanu se získá 17j3-ace.toxy-17a- (3-hydroxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-on o teplotě tání 135 až 140 °C.
P říkla d 4 3 g 17ij3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu se nechá reagovat, jak je popsáno v příkladu 42, v 10 ml pyridinu s 5 ml acetanhydridu na 17/3-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl) -4,0-estradien-3-on; 1 g takto získaného diacetátu se rozpustí v 5 ml methanolu a 5 ml methylenchloridu, ochladí na 0 °C a míchá s roztokem 0,6 g hydroxidu draselného ve 2 ml methanolu 60 minut při 20 °C pod argonovou atmosférou. Po neutralizaci kyselinou octovou se odpaří a zpracuje. Po chromatografickém čištění se získá 0,8 g 17j3-áceto!xy-17aí-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu; 0,5 g takto získaného 17;/3-acetoxy-17oí-(3-hydro20 xypropyl)-4,6-estradien-3-onu se uvede v reakci ve 3 ml methanolu a 0,5 ml kyseliny thiooctové. Po zpracování a přečištění se získá 17;/3-acětoxy-17oí- (3-hydroxypropyl) -7cí-acetylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 180 až 187 °C (aceton/hexan), UV (methanol ): £238 = 18 300.
P ř í k 1 a d 4 4
1,5. g lZ^-hydroxy-^os-J 3-hydrOxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí v 5 ml pyridinu, přidá 1,5 g anhydridu kyseliny jantarové a zahřívá 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Po ochlazení se vmíchá do ledové vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Octanový extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získají se takto 2 g 17!β-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androštadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £285 = 23 700.
Příklad 4 5
300 mg hemisukcinátu připraveného v příkladu 44 se rozpustí v 15 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,5 ml 0,1 N roztoku methylátu sodného na hodnotu 8. Roztok se zahustí ve vakuu a vysráží ve 200 ml etheru. Vypadlá sodná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a znovu vysráží v etheru. Získá se 210 mg sodné soli 17j3-hydroxy-17ai- (3-hydr oxyskucinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 120 °C (za rozkladu), UV: £285 = 24 100.
Příklad 46
400 mg hemisukcinátu vyrobeného v příkladu 44 se rozpustí ve 20 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,4 ml 0,1 N roztoku methylátu draselného na hodnotu 8. Po přesrážení v etheru jako v příkladu 45 se získá 285 mg draselné soli lZ/J-hydroxy-17ai- (3-hydroxysukcinyloxypropyl.) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 145 °C (za rozkladu).
Příklad 47
Obdobně jako v. příkladu 44 se připraví esterifikací anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným jako v příkladu 46 draselná sůl 17/S-hydroxy-17ař-(3-hydroxyglutaryIoxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 98 °C (za rozkladu).
Příklad48
Roztok 1 g 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu ve 4 ml pyridinu se zahřívá s 1 g anhydridu kyseliny jantarové 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Nechá se vychladnou a vmíchá do ledové vody, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 1 g surového 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypr opyl} -4,6-estradien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: εζδ4 — — 26 800 (methanol).
P ř í k 1 a d 4 9
Roztok 500 mg 17/S-hydroxy-17oř-(3-hydroxysukcinyloxypropyl) -4,6-estr adien-3-onu v 15 ml absolutního methanolu se upraví pomocí pH—metru 0,1 N roztokem methylátu sodného na hodnotu pH 8, zahustí ve vakuu a vysráží 200 ml etheru. Sodná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a opět vysráží etherem. Získá se 350 mg sodné soli 17,/J-hydroxy-17ai- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu, UV: ε285 = = 25 900 (methanol).
Příklad50
Roztok 600 mg 17(3-hydroxy-17a-(3-hydr oxysukcinylolxypropy 1) -4,6-estradien-3-onu ve 30 ml absolutního methanolu se upraví 0,1 N roztokem methylátu draselného na hodnotu pH 8. Po přesrážení v etheru, jak popsáno v příkladu 45, se získá 320 mg draselné soli 17;j3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu,
UV: ε284 = 26 300 (methanol).
P ř í k 1 a d 5 1 jak popsáno v příkladu 48, připraví se esterifikací 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným draselná sůl 17/3-hydraxy-r7«- (3-hydroxyglutaryloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu ve formě amorfního prášku, UV (methanol): ε285 — 24 100.
Příklad 5 2 g 17^-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 350 ml pyridinu se 70 g trifenylmethylchloridu 40 minut na parní lázni. Reakční směs se ochladí, nalije pozvolna do 8 1 ledové vody, vysrážené látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu a překrystaluje ze směsi etheru a pentanu. Získá se 61,4 g 17jS-hydroxy-17 a- (3-trif enylmethyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 168 až 169 °C.
Příklad 53 g 17a-(3-hy droxypr opyl )-17/3-hydroxy-4,6-androstadien-3-onu se suspenduje v 15 ml acetonu a 6 ml methanolu, přidá se 1,29 ml kyseliny thiooctové a zahřívá 45 minut k varu. Zpracování po ukončení reakce se provede obdobně jako v příkladní. Získá se 2,4 g 17a-(3-hydroxypropyl )-17(3-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 187 až 192 °C, UV: ε239 = 18 400.
Příklad 54
0,5 g 17a-(3-hydr oxypropyl)-17/3-hydroxy-4,6-androstadien-3-onu se suspenduje ve 2,5 ml tetrahydrofuranu a 1 ml methanolu a přidá se 0,22 ml kyseliny thiooctové. Po hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem se zpracuje obdobně jako v příkladu 1. Získá se 0,34 g 17a-(3-hydroxypropyl )-17j3-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 187 až 192 °G, UV: ε239 = 18 400.
P r í k 1 a d 5 5
K 1,5 g 17/3-hy droxy-17a-( 3-hydroxypropyl }-6j3,7(3-methylen-4-androsten-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 1,5 ml acetanhydridu a míchá 105 minut při 22 °C. Po zpracování a rozetření s helxanem se získá 1,7 g amorfního 17/3-hydroxy- 17 a- (3-acetylpr opyl) -6/3,7,d-niet:hylen-4-androsten-3-onu,
UV: ε268 = 18 300 (methanol).
Příklad 56
Roztok 0,75 g 17^-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu v 15 ml piperidinu a 15 ml ethylmerkaptanu se míchá ve skleněném autoklávu pod argonovou atmosférou 5 hodin při teplotě 50 °C a potom ponechá 50 hodin při teplotě místnosti. Roztok se pak zahustí ve vakuu, zbytek překrysaluje ze směsi acetonu a hexanu a získá se 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-ethylthio-4-estren-3-on ve formě amorfní látky o teplotě tání 183 až 188 °C (hexan/aceton), UV: ε239 = 18 900 (methanol). Příklad 57
Podle údajů z příkladu 56 se 0,8 g 17/3-hydrqxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4,6-estradíen-3-onu přemění na 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-7a-ethylthio-18-methyl-4-estren-3-on, který tvoří amorfní látku o teplotě tání 190 až 198 °C (hexan/ /aceton), UV: ε238 — 18 700 (methanol). Příklad 58
K 500 mg 17;/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se přidá v 15 ml diethylkarbonátu 10 mg methylátu sodného a zahřívá za míchání pod argonem 10 minut při 140 °C. Potom se ochladí, neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu. Po čištění chromatografii na vrstvě se získá 400 mg 17j3-hydroxy-17a-(3-ethoxykarbonyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě bezbarvého oleje, UV: ε285 = 26 100.
Claims (3)
1. Způsob výroby 17a-(3-R2-oxypropylj-17(3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů obecného vzorce I,
Re atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze or, vyznačující se tím, že se Δ4·6—nenasycené 3-ketogonadieny obecného vzorce II, kde znamená
Ri atom vodíku, zbytek organické kyseliny až s 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinu,
Rz atom vodíku, alkylovou skupinu až s 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku, zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku, nebo nitroskupinu,
Rs methylovou nebo ethylovou skupinu,
Rá atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rs alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku a kde
Ri, Rz, R3, Rá mají shora uvedený význam a Re znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nechají reagovat s thioalkanovou kyselinou až se 4 atomy uhlíku v prostředí protického organického rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla usnadňujícího rozpouštění a popřípadě se potom etherifikují, esterifikují a popřípadě se hemiacyláty obecného vzorce III,
R3, Rá, Rs mají shora uvedený význam, Re je atom vodíku nebo methylová skupina v poloze a a n znamená 1 až 3, převedou na jejich soli.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 17a-
(3-Rz-oxypropyl j-17/?-Ri-oxy-4-gonen-3-onů
Rl atom vodíku nebo zbytek organické kyseliny se 3 atomy uhlíku,
Ra atom vodíku, alkyl až s 2 atomy uhlíku, aralkyl až s 19 atomy uhlíku nebo zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku,
R3 methylovou nebo ethylovou skupinu,
Rá atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Rs alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se Δ4·6—nenasycené 3-ketogonadieny obecného vzorce Ha,
O kde
Rl, Rz, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechají reagovat s thioalkanovou kyselinou až se 4 atomy uhlíku v prostředí protického organického rozpouštědla něho směsi takových rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla usnadňujícího rozpouštění a popřípadě se potom etherifikují, esterifikují a popřípadě se hemiacyláty obecného vzorce lila, — (CKJrO-C- (CUkC-OH
Λ d „ A '
O O
S-CO-R* (lNa-Ί kde n znamená 1 až 3, převedou na jejich soli.
R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam a
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS786763A CS200508B2 (cs) | 1976-10-08 | 1978-10-17 | Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů |
| CS786764A CS200509B2 (en) | 1976-03-05 | 1978-10-17 | Process for preparing 17alpha-/3-r2-oxypropyl/-17beta-r1-oxy-4-gonen-3-ones |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762609694 DE2609694C3 (de) | 1976-03-05 | 1976-03-05 | 17 a-(3-Hydroxpropyl)-17 ß- hydroxy-7 a-thioalkanoyl-4-androsten- 3-one und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19762609695 DE2609695A1 (de) | 1976-03-05 | 1976-03-05 | 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19762646043 DE2646043C2 (de) | 1976-10-08 | 1976-10-08 | 7α-Acetylthio-6α-methyl-4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200507B2 true CS200507B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=27186773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS148077A CS200507B2 (cs) | 1976-03-05 | 1977-03-04 | Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200507B2 (cs) |
-
1977
- 1977-03-04 CS CS148077A patent/CS200507B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5565588A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| JP2828780B2 (ja) | ラジカル親和性の置換分を有する新規ステロイド、その製造法および該化合物を含有する医薬 | |
| US4118488A (en) | 4-Androsten-3-ones and process for the preparation thereof | |
| Kiss et al. | Stereoselective synthesis of the four 16-hydroxymethyl-3-methoxy-and 16-hydroxymethyl-3-benzyloxy-13α-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17-ol isomers and their antiproliferative activities | |
| US2878267A (en) | 19-nor-steroid compounds and process for the preparation thereof | |
| Cocker et al. | Action of some steroids on the central nervous system of the mouse. I. Synthetic methods | |
| CS200507B2 (cs) | Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů | |
| US4180570A (en) | 17β-Hydroxy-4-androsten-3-ones and process for the preparation thereof | |
| Shapiro et al. | Synthesis and progestational activity of some 1, 2. alpha.-cyclomethylene-16-methylene progesterone derivatives | |
| CS200508B2 (cs) | Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů | |
| CS200509B2 (en) | Process for preparing 17alpha-/3-r2-oxypropyl/-17beta-r1-oxy-4-gonen-3-ones | |
| JPH0480889B2 (cs) | ||
| US3305545A (en) | 3-lower alkyl enolethers of 3-keto-2-carboxy steroids and derivatives thereof | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| US3301876A (en) | 2/3-oxygenated-2/3-thiocyanato-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
| US3257423A (en) | Estratriene hydrazone derivatives and methods for their manufacture | |
| US3442891A (en) | Steroidal 4,6-dien-3-ones having c6 substituents and process for preparing same | |
| US3261831A (en) | 11-keto-12beta-hydroxy progesterone and derivatives thereof | |
| US2992242A (en) | New steroids of the oestrane series nonoxygenated in the 3-position | |
| US3036096A (en) | 3-enol ethers of 6-bromo progesterones | |
| KR100249554B1 (ko) | 6-치환된 스테로이드, 그것의 제조방법 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물 | |
| US3644367A (en) | 17alpha-aza-d-homosteroid(17 17a-e)tetrazoles | |
| US2995585A (en) | M-sulfo benzoates of steroid hormones |