CS200507B2 - Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 17a-(3-Rz-oxypropyl) -17/l-Ri-oxy-4-gonen-3-onů

kde znamená

Ri atom vodíku, zbytek organické kyseliny až s 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinu.

Rz atom vodíku, alkylovou skupinu až s 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku, zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku nebo nitroskupinu.

R3 methylovou nebo ethylovou skupinu,

Ré atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rs alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku a

R6 atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze a.

Jako zbytky organické kyseliny přicházejí v úvahu zbytky odvozené od netoxických kyselin, které jsou z obecného hlediska odvozeny zvláště od alkanoylových kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména 2 až 8 atomy uhlíku, například odvozené . od jednosytné alkanoylové kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové, propionové, máselné, isomáselné, α-ethylmáselné, pivalové, valerové, α-ethylvalerové, trimethyloctové, enanthové nebo kaprylové nebo odvozené od cyklické kyseliny, zejména cykloalifatické kyseliny, jako kyseliny cyklopropylidenoctové, cyklobutylkarboxylové, cyklopentylkarboxylové, cyklopentyloctové, 3-cyklopentylpropionové, cyklohexylkarboxylové nebo též Odvozené od karbocyklické arylové nebo araíkylové kyseliny, jako kyseliny benzoové, 2-, 3- nebo 4-methylbenzoové.

Protože chemický charakter acylové skupiny není pro sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu významný, pokud acylová skupina nepůsobí toxicky nebo netvoří s primární hydroxylovou skupinou ester, jsou vhodné též jiné alifatické a aromatické substituované a nesubstituované jedno-, dvoj- a vícesytné karboxylové kyseliny, nasycené nebo nenasycené alifatické, arylalifatické a aromatické karboxylové kyseliny až s 12 atomy uhlíku, zejména však nejvýše s 8 astomy uhlíku

Je třeba uvést například kyselinu undecylovou, dodekanovou, 3-cyklohexylpropionovou 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimethylbenzoovou, ethylbenzoovou, naftoovou, 3-methyl-«-naftoovou 3-fenylpropionovou, difenylóctóvou a «-naftyloctovou nebo· dvojsytné alkarioylové kyseliny, například kyselinu šťavelovou, maleinovou, fumarovou, fantarovou, malonovou, glutarovou, «-methylglutarovou, 3-methylglutarovou, /?,/3-dimethylglutarovou, adipovou, pimelovou a sebakovou, dvojsytné aromatické kyseliny schopné tvořit vnitřní anhydridy, jako kyselinu ftalovou, karbamidové kyseliny, jako kyselinu karbamidovou, fenylkarbamidovou, n-butylkarbamidovou, dimethylkarbamidovou, diethylkarbamidovou a alofanovou nebo heterocyklická kyseliny, jako kyselinu

3-furylkarboxylovou, pyrrolkarboxylovou, 3-pyrrolidinopropionovou, N-methylpyrrolidino-2-karboxylovou, 6-hydroxyindolyl-3-octovou, N-methylmorfolino-2-karboxylovou a pyrrol-2-karbo'xylovou nebo sulfonové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, jako kyseliny alkansulforiové, například kyselinu methana ethtansulfonovou, a arylsulfonové kyseliny, například kyselinu benzensulfonovou a p-toluensulfonovou.

Acylové zbytky podle vynálezu mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty.

Jako případné substituenty je třeba, uvést například tyto zbytky: hydroxyskupinu, halogen, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfoinyloxyskupinu, amidoskupinu, sulfátoskupinu, nitroskupinu, merkaptoskupinu a kyanoskupinu, například zbytky kyseliny glykolové, mléčné, citrónové, vinné, maleinové, glycerové, mannonové, glukonové a salicylové nebo zbytky aminokyselin, jako glycinu, kyseliny aminopropionové, diglykolaminové a triglykolaminové, methylglycin, dimethylglycin, diethylglycin, kyselinu p-aminosalicylovou, p-aminobenzoovou, ethylmerkaptooctovou, benzylmerkaptooctovou, chloroctovou, fluoroctovou, trichloroctovou, trifluořoctovou, thioglykolovou, m-nitrobenzoovou, 2,3,4-trimethoxybenzoovou, fenoxyoctovou a a-naftyloxyoctovou.

Zvlášť vhodné jsou především dvojsytné nasycené a nenasycené karboxylové kyseliny.

Soli se odvozují od příslušných hemiacylátů těchto dvojsytných kyselin. Jako kation přicházejí v úvahu zejména alkalické kovy sodík a draslík, jakož i amonium. Vhodné jsou však též dvojmocné kovy alkalických zemin, jako vápník, přičemž na jeden molekvivalent vápníku připadají 2 molekvivalenty hemiacylátu.

Jako alkylové zbytky R2 přicházejí v úvahu methyl a ethyl.

Alkylovou skupinou Rs se rozumějí zbytky nejvýše s 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl.

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají buď samy farmakologicky cen, né vlastnosti, nebo jsou meziprod;ukty pro výrobu uznávaně dobrých léčiv. Tak je například 17«-(3-hydrotxypr'opyl]-r7/3-hydroxy-7oj-thioacetyl-4-androsten-3-on výhodně použitelný jako meziprodukt pro výrobu známé látky blokující aldosteron, spironolaktonu [laktonu kyseliny 3-(17jS-hydroxy-7«-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17«-yl]propionové].

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu působí též jako diuretika typu aldosteronových antagonistů, to znamená, . že obracejí účinek desoxykortikosteronu na vylučování sodíku a draslíku. Sloučeniny jako 17/3-hydr oxy-17«- {3-hydroxypropyl) -7 a-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17l«- (3-hydroxyproyl) -7«-ethylthio-4-androsten-3-on, 17/3-acetoxy-17«-(3-acetoxypropylj7a-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17«-(3-acetoxypropyl]-7«-thioacetyl-6a-methyl-4-androsten-3-on, draselná sůl 17/3-hydroxy-17«- (3-hemisukcinyloxypr opyl j -6-methyí-4,6-androstadien-3-onu a sodná sůl 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu vykazují v testovacím modelu podle Hollmanna [G. Hollmanna kol. Tubulare Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn—Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966] překvapivě vyšší účinek než známé obdobné sloučeniny (například Kalium—Canrenoat ).

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tím způsobem, že se Δ^{4 6}— —nenasycené 3-ketogonadieny obecného vzorce II,

kde

Ri, R2, R3, R4 mají shora uvedený význam a Rs znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu, uvedou v reakci s thioalkanovou kyselinou až se 4 atomy uhlíku v prostředí protického organického rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla usnadňujícího rozpouštění, a popřípadě se potom etherifikují, esterifikují a popřípadě se hemiacyláty obecného· vzorce III,

kde

R3, R4, Rs mají shora uvedený význam,

R6 je atom vodíku nebo methylová skupina v poloze « a n znamená 1 až 3, převedou na jejich soli.

Zvláštní varianta způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se v případě, kdy Rž znamená zbytek dvojsytné kyseliny, hemiacylát převede na amonnou sůl, sůl alkalického ko-vu nebo sůl kovu alkalické zeminy.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jež obsahují v poloze 7« seskupení —S— —CO—Rs s významem Rs, jak shora uvedeno·, se výchozí surovina obecného vzorce II rozpustí v protickém rozpouštědle nebo jeho směsi, přidá se thioalkanová kyselina obecného vzorce HS—CORs, přičemž Rs má shora uvedený význam, a reakční směs se zahřeje na teplotu mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, aceton, tetrahydrofuran nebo jejich směsi. Popřípadě použitá rozpouštědla usnadňující rozpouštění, jako diisoprOpylether, benzen a heptan, neruší průběh reakce.

Pokud je Účelné chránit volné hydroxylové skupiny, pak lze zavést nitryloxyskupiny například podle způsobu popsaného v DOS č. 1 618 998.

Pokud sloučeuniny obecného vzorce I obsahují esterifikované hydroxylové skupiny, například ochranné skupiny, jež byly zavedeny během výrobního postupu, pak lze esterové vazby hydrolyzovat známými metodami. Nitryloxyesterové skupiny se účelně redukují zinkem v roztoku kyseliny octové na hydroxylovou skupinu.

Má-li se éterifikovat volná hydroxylová skupina, jako* primární hydroxylová skupina na 17ia-propylovém zbytku, lze použít známé metody. Éterifikace se výhodně provádí příslušným alkylhalogenidem. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a zejména jodidy. Hydroxysloučenina se například rozpustí v polárním rozpouštědle a zahřeje v přítomnosti báze s alkylačním činidlem na teploty v rozmezí teploty místnosti až 100 °C. Jako báze jsou vhodné například kysličník barnatý, hydrid sodný, uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů, jako· ethylát sodný. Jako polární rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, jakož i alkoholy, jako ethanol, butanol, terč.butanol.

Esterifikace primární hydroxyskupiny, popřípadě hydroxypropylskupiny, se provádí známými metodami. Vhodnou metodou je například reakce s anhydridem kyseliny nebo- halogenidem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu, kolidinu, triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu alespoň při teplotě místnosti. Primární hydroxyskupinu lze esterifikovat též anhydridem kyseliny v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, nebo příslušnou kyselinou a anhydridem kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti.

Má-li se volná hydroxylová skupina, jako primární hydroxylová skupina na 17a-propylovém zbytku, esterifikovat částečně, pak lze 1 zde použít známých metod. Zvlášť vhodná je esterifikace solí .těžkého kovu příslušné kyseliny, například octanem olovnatým nebo ethoxyoctanem olovnatým, v přítomnosti příslušného anhydridu kyseliny, například anhydridu kyseliny octové, popřípadě anhydridu kyseliny ethoixyoctové, při teplotách kolem teploty místnosti.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri a/nebo Rz znamenají zbytek organické kyseliny, se uvedou v reakci 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl) -Δ⁴-3-ketosteroidy již substituované na kruhu B nebo A⁴⁶-3-ketosteroidy s anhydridem alkankyseliny, přičemž se esterifikuje nejdříve primární hydroxylová skupina a teprve poté terciární 17/3-hydroxylová skupina po prodloužené reakční době, popřípadě při zvýšené teplotě. Za tím účelem se účelně výchozí steroid rozpustí v bazickém rozpouštědle, jako pyridinu, piperidinu, kolodinu, triethylaminu nebo lutidinu, a přidá se příslušný anhydrid kyseliny. Příznivý je pro esterifikaci též přídavek esterifikačního katalyzátoru, jako dimethylaminopyridinu.

Primární hydroxylová skupina se esterifikuje již po krátké době, to znamená po 2 až 5 hodinách, zatímco esterifikace terciární hydroxyskupiny vyžaduje dalších esterifikačních dob. Reakci lze přirozeně urychlit zahřátím, například zahřátím až k teplotě varu, přičemž se reakční doba zkrátí na několik hodin.

200307 .7

Způsob podle vynálezu lze provádět též tak, že se nejdříve primární hydroxyskupina esterifikuje jednou kyselinou a poté terciární hydroxyskupina druhou kyselinou. Esterifikaci primární hydroxyskupiny lze provést též jednoduchým zahřátím 17a-(3-hydroxypropyl) sloučeniny s příslušnou thioalkanovou kyselinou, jako kyselinou thiooctovou, thiopropionovou nebo thiomáselnou.

Způsob podle vynálezu lze provádět též tak, že se z výchozích Δ⁴·⁶—nenasycených steroidů obecného vzorce II, kde Ri a Ra značí vodík, připraví nejdříve diester, primární acylová skupina se deesterifikuje známými metodami a aduje se thioalkanová kyselina.

Zmýdelnění se provádí účelně za mírných podmínek, jako methanolovým roztokem hydroxidu draselného za studená.

Jé však též možné kromě zavedení 7-acylthioskupiny esterifikovat současně primární 23-hydroxylovou skupinu. Za tím účelem se reakce provádí s příslušnou thiokyselinou za tepla bez použití dalšího rozpouštědla.

V případě, že byla primární 23-hydroxylová skupina esterifikována dvojsytnou kyselinou, může šé hemiacylát převést na příslušnou sůl alkalického kovu reakcí například s methylátem sodným nebo draselným - v methanolovém roztoku. K přípravě amonné soli. se účelně používá roztok amoniaku v methanolu.

Reakčni produkty obecného vzorce L. se známými metodami, jako srážením, filtrací nebo extrakcí, oddělí a například chromatografováním a/nebo překrystalováním vyčistí.

Výchozí Δ⁴⁶—nenasycený 3-ketoandrostadien lze například získat takovým způsobem, že se nejdříve podle způsobu popsaného v DOS č. '2 327 448 připraví z 3-keto-4-androsten-17-onu 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylJ-4-androsten a poté zavede dvojná vazba Δ⁶, například způsobem, který popsal Agnello a kol. v J. Amer. Soc. 82 (1960) 4293.

Výchozí 17 (3-hy droxy-17a- (3-hydroxypropyl )-18-methyl-4,6-estradien-3-on lze vyrobit takto:

K suspenzi 6,85 g terc.butylátu draselného ve 32 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 50 g 3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10 )estratrien-17-onu [C. Rufer a kol., Liebigs Ann. Chem. 732, 1 (1971)] a přikape se roztok 1,7 ml propargylalkoholu v 3,5 ml tetrahydrofuranu, tak, že vnitřní teplota nepřestoupí 35 °C. Míchá se 3 hodiny při 35 stupních Celsia a reakčni směs se okyselí 13 ml 20% kyseliny sírové až k dosažení hodnoty pH 3 a míchá se dále 10 minut pod zpětným chladičem. Reakčni směs se vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Vyjme s octanem ethylnatým, promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 5,5 g 17(3-hydr oxy-17a- (3-hydr oxypropinyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5, (10) estratrienu.

Roztok 5 g 17(3-hydroxy-7,a-(3-hydr oxypropinyl ) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu v 50 ml tetrahydrofuranu se třepe 500 mg paládia na uhličitanu vápenatém (5%) pod vodíkem za teploty místnosti a atmosférického tlaku až. k ukončení absorpce vodíku. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 4,8 g 17 (3-hy dr oxy-17«- (3-hy dr oxypr opyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu.

Roztok 5 g 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí při —60 °C s kapalným amoniakem a potom přidá 5 g lithia v malých kouskách. Modrý roztok se míchá

2,5 hodiny při —60 °C a pak rozloží přikapáváium éthaiiolu az do odbarveni. Pote se nechá amoniak odpařit, zbytek se vyjme etherem, promyje roztokem chloridu. sodného do neutrální reakce, vysuší a_; odpaří. Zbytek se rozpustí ve 150 ml methanolu a 65 ml methylenchloridu a zahřívá s 15 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové 1 hodinu k varu. Po štěpení enoletheru se roztok zahustí, zbytek vyjme methylenchloridem a 'roztok promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Získá se 2 g 17(3-hydroixy-17a-(3-hydr oxypropyl) -18-methy l-4-estren-3-onu.

Roztok 2 g 17a-(3-hydroxypropyl )-18-methyl-17(3-hydroxy-4-estren-3-onu, 1,35 g chloranilinu a 0,03 g kyseliny p-tolue.nsulfonové ve 200 ml xylenu se zahřívá 1 hodinu k varu. Potom se. ve vakuu odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií. :s gradientovou slučí na silikagelu. Získá se 140 mg 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methy 1-4,6-estradien-3-onu ve formě amorfní látky, UV:.£285 = 22 000 (methanol).

Výchozí 17(3-hydroxy-17.a- (3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-on lze připravit tímto způsobem:

Do 900 ml kapalného amoniaku se přidá při —60 °C· roztok 10 g 17a-(3-hydroxypropyl ) -3-methoxy-l,3,5 (10) -estratien-17(3-olu [G. E.Arth a kol., J, Med. Chem. 6, 618 (1963)] ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se přidá po kouskách 10 g lithia, pak se míchá 2,5 hodiny při —60 °C, načež se pozvolným přidáváním ethanolu roztok odbarví a za míchání nechá odpařit amoniak. Zbytek se vyjme etherem, promyje roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v 300 ml methanolu a 159 ml methylenchloridu a zahřívá 1 hodinu s 30 ml 3. N kyseliny chlorovodíkové k varu. Po zahuštění roztoku se vyjme methylenchloridem, promyje roztokem hydrouhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Získá se 7,1 g 17a-(3-hydroxypropyl), 17i(3-hydroxy-4-estren-3-onu o teplotě tání 166 až 167°C (isopropylether/methylenchlorid), UV: ε24ΐ = 17 100 (methanol).

Roztok 4,0 g 17«- (3-hydroxypřopyl)-17/3-hydroxy-4-estren-3-onu, 3,3 g chloranilu a 0,05 g kyseliny p-toluensulfonové ve 400 ml xylenu se zahřívá 1 hodinu k varu. Poté se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií s gradientovou elucí na silikagelu. Získá se 350 mg 17(3-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu o teplotě tání 193 až 194,5 °C (aceton/hexan), UV: = 26 900 (methanol).

Farmakologicky účinné látky obecného vzorce I lze známými způsoby použít pro léčiva, zejména pro orální aplikaci.

Dávky sloučenin obecného vzorce I činí u člověka 20 až 500 mg/den.

Sloučenina 17a- (3-hydroxypropyl) -17 β-hydroxy-7cf-thíoacetyl-4-androsten-3-on je vhodná jako- meziprodukt pro výrobu zná mého^! spirono-laktonu. Za tím účelem se 17«- (3-hydroxypropyl) -17 β-hydr oxy-17«-thioacetyl-4-androsten-3-on oxiduje známými metodami kyselinou chromovou za laktomzace na spirolakton, což uvádí dále postup:

0,5 g 17«- (3-hydroxypropyl)-17/S-hydroxy-7«-thioacetyl-4-androsten-3-onu se suspenduje při 0 °C v 10 ml acetonu. K této suspenzi se nechá přikapat pozvolna 0,52 ml Jonesova činidla tak, aby teplota nepřestoupila 5 °C. Míchá se 1 hodinu při 0 až 5 °C. Přebytečné Jonesovo činidlo se rozruší methanolem, vypadlé chromové soli se odfiltrují, filtrát se zahustí do sucha a přidáním methanolu se překrystaluje. Po odsání a vysušení se získá 0,38 g laktonu 3-(17/3-hydro-xy-7«-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17a-yl) propionová kyseliny o teplotě tání 202 až 205 °C.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále v příkladech provedení.

Příklad 1 g 17«-( 3-hydroxypropyl )-17/?-hydroxy-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí v 5 ml methanolu a přidá se za tepla 0,43 ml kyseliny thiooctové. Poté se reakční směs udržuje 1 hodinu ve varu. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se překrystaluje z acetonu. Krystaly se odsají a vysuší. Získá se 0,75 g 17a- (3-hydroxypropyl) -17i/Miydroxy-7«-thioacetyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 187 až 192 °C, UV: ε239 = 18 400.

Příklad 2

3,4 g surového 4,7«-(aminomethylidinj-5-kyano-17|/?-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-onu se zahřívá ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové 6 hodin za míchání na parní lázni. Reakční směs se ochladí, vzniklý 4a, 7a-karbonyl-5-kyano-17/3-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypropyl) -5 β-androstan-3-on se odsaje, promyje vodou a vysuší se ve vakuu.

2,1 g sodíku se rozpustí ve 200 ml ethanolu, přidaijí 3 g 4«,7«-karbonyl-5-kyano·' -17j5-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypr opyl) -5/3-androstan-3-onu a zahřívá 23 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí ve vakuu, vlije na led a okyselí kyselinou sírovou. Vypadlý produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z methanolu.

Získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 17/3-nitryloxy-17«- (3-nitryloxypropyl j -3-oxo-4-androsten-7«-karboxylové o teplotě tání 178 až 180 °C.

Za účelem redukce takto získaného esteru se 1,6 g esteru v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ledové kyseliny octové míchá se

3.5 g zinkového prachu 10 minut při 0 až 5 C. Zinkový prach se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a vlije do ledové vody. Vypadlý ethylester kyseliny 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-andr osten-7«-karboxylové se odsaje a překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Teplota tání činí 152 až 153,5 °C.

Příklad 3

4a,7a-Karbonyl-5-kyano-17j3-nitryloxy-17«-( 3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-on se obdobně, jako je popsáno v předchozím příkladu, převede methylátem sodným na methylester kyseliny 17/?-nitryloxy-17«-(3-nitryloxypropyl j -3-oxo-4-androsten-7a-karboxylové a ochranné skupiny se odstraní redukcí.

Získá se methylester kyseliny 17/J-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-androsten-7«-karboxylové o teplotě tání 181 až 183 stupňů Celsia.

Příklad 4

K 1 g 17₍3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7i«-acetylthio-4-androsten-3-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,2 g ethoxyoctanu olovnatého a 10 ml anhydridu kyseliny ethoixyoctové a ponechá stát 68 hodin při teplotě místnosti, vysráží v ledové vodě, odsaje, promyje vodou a vysuší. Dvojím překrystalováním ze směsi acetonu a hexanu se získá 790 mg 17/3-hydroxy-17«-(3-ethoxyacetoxypropyl j -7«-acetylthio-4-androsten-3-onu o teplotě tání 130 až 131 °C.

P ř í k 1 a d 5 g 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 8 ml methanolu s 1 ml kyseliny thiopropionové

1.5 hodiny pod zpětným chladičem. Poté se ve vakuu odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu.

Získá se 17/?-hydroixy-17a-( 3-hydroxypropyl ) -7,a-propionylthio-4-androsten-3-on o teplotě tání 165 až 167 °C.

Příklade

Příklad 11 g 17|3-nitryloxy-17,a-(3-nitryloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 10 ml methanolu a 2 ml kyseliny thiooctové 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Poté se odpaří ve vakuu a zbytek překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Získá se 850 mg 7a-acetylthio-17(3-nitryloxy-17a-(3-nitrylolxypropyl)-4-androsten-3-onu o téplotě tání 178 až 179 °C,

Příklad 7

Roztok 1 g 17jí-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-18-methyl-4,6-estradien-3-onu v 5 ml methanolu se zahřívá s 1 ml kyseliny

Pothiooctové 1/2 hodiny na parní lázní. Ke akční směs se pod dusíkem zahustí a zbytek vyjme octanem ethylnatým. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří se. Získá se 0,35 g 7ia-acety lthio-17(3-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl )-18-methyl-4-estren-3-onu o teplotě tání 188 až 190 °C (methanol), UV: £238 = = 19 900 (methanol).

Příklad 8

Podle příkladu 7 se získá ze 17/J-hydroxy-17ia- (3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-estradien-3-onu reakcí s kyselinou thiopropionovou 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl ) -18-methyl-7a-propionylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 179 až 188 °C (methanol).

Příklad 9

K roztoku 400 mg 7a-acetylthio-17^-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4-estren-3-onu ve 3 ml pyridinu se přidá 200 mg propionyloxyacetylchloridu a ponechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje, vysuší a odpaří. Získá se 320 mg Za-acetylthio-lZ^-hydroxy-18-methyl-17a- (3-propionyloxyacetoxypropyl)-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV(methanol): £238 = 18 700. Příklad 10

K roztoku 800 mg 17/3-hydroxy-17of-(3-hydroxypropyl) -18-methy 1-6^3,7(í-methylen-4-estren-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 400 g chloridu kyseliny acetoxyoctové a po>nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vli]e do ledové vody a zpracuje, jak je popsáno v příkladu 9. Získá se 730 mg 17/2-hydroxy-17«-(3-acetoxyaceto,xypropyl)-18-methyl-6j3,7/3-methyien-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol): £265 = 18 300.

250 mg 7a-acetylthio-17/J-hydroxy-17ia-(3-hydroxypro-pyl)-18-méthyl-4-estren-3-onu se rozpustí ve 2 ml pyridinu, přidá 1 ml anhydridu kyseliny octové a ponechá stát při teplotě místnosti 20 hodin. Poté se provedle srážení ledovou vodou, látka se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje, vysuší a odpaří. Získá se 180 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17ia- (3-acetoxypropyl) -18-methyl-4-estren-3-onu o teplotě tání 85 až 90 °C (hexan/methylenchlorid), UV (methanol): ew ~ 18 400.

Příklad 12

Podle postupu z příkladu 11 se uvede v reakci 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-6^,7(3-methylen-4-estren-3-on s anhydridem kyseliny octové a připraví se 17|3-hydro!xy-17a- (3-acetoxypropyl )-18-methyl-6/3,7^-methylen-4-estren-3-on o teplotě tání 60 až 68 °C (pentan), UV (methanol): £263 = 18 300.

Příklad 13

K roztoku 5 g 7a-acetylthio-17j3-hydroxy-17,a-(3-hydroxypropyl )-18-methyl-4-estren-3-onu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 15 ml methyljodidu a 18 g práškového kysličníku barnatého. Za intenzivního míchání se nechá reakce proběhnout při zhruba 40 °C. Po 6 hodinách se reakční směs vyjme methylenchloridem á odfiltruje od zbytku. Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří.. Zbytek se přečistí gradientovou eluci. Získá se 2,3 g 7,a-acetylthio-17 (3-hydroxy-17a·- (3-methoxypr opy 1) -18-methyl-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol j: £237 = 18 500. Příklad 14

K roztoku 1,4 g trifenylchlormethanu v 5 ml absolutního pyridinu se přidá 1,62 g 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17,a' (3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-estren-3-oinu a ponechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Poté se směs vlije do ledové vody, sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Zbytek se přečistí chromatografií s gradientovou eluci. Získá se 1,25 g 7a-acetylthio-17(3-hydroxy-18-methyl-17a- (3-trifenylmethoxypropyl)-4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol):

Λ	£
204	45 800 EA
(221	14 300)
(230	11 200)
(238	18 100).

Příklad 15

Roztok 1 g 17/í-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu se v 5 ml methanolu zahřívá s 1 ml kyseliny thiooctové 1/2 hodiny na parní lázni pod dusíkovou atmosférou. Reakčni směs se pod dusíkovou atmosférou odpaří a zbytek se vyjme octanem ethylnatým. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří se. Získá se 0,4 g 7a-acetylthio-17 jS-hydr oxy-17a- (3-hydroxypropyl ) -4-eštren-3-oriu o teplotě tání 177 až 179 °C (aceton/hexan), UV: ε20β = 19 000 (methanol j.

Příklad 16

Podle příkladu 15 se z 17/3-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu a kyseliny thiopropiouové získá 17/S-hydroxy-17 a- (3-hydroxypropyl) -7a-propionylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 164 až 175 °'C (aceton/hexan), UV: &zsí = 18 800 (methanol).

Příklad 17

K roztoku 800 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17«-(3-hydro;xypropyl)-4-estren-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 400 mg propionyloxyacetylchloridu a ponechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se vlije reakčni směs do ledové vody a sraženina se odfiltruje. Sraženina se rozpustí v methylenchloridu, promyje, vysuší a odpaří. Získá se 650 mg 7a--acetylthio<-17/3-hydroxy-17a-(3-propionyloxyacetyloxy propyl) -4-estr en-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol): £238 = 18 700.

P ř í k 1 a d 1 8 g 17j3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se míchá ve 20 ml pyridinu a 20 ml ethylmerkaptánu ve skleněném autoklávu 20 hodin při 50 °C. Po ochlazení se přidají 4 ml triethylaminu a míchá se dalších 25 hodin při 50 °C. Poté se vleje do ledového nasyceného roztoku chloridu sodného, vysrážený produkt se odsaje a překrystaluje z acetonu a hexanu. Takto získaný 7a-ethylthio-17(S-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl )-4-androsten-3-on má teplotu tání 205 až 207 °C.

Příklad 19

500 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17a-(3-jhydroxypropyl)-4-estren-3-onu se rozpustí ve 2 ml pyridinu, přidá se 1 ml anhydridu kyseliny octové a nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Potom se reakčni směs vysráží v ledové vodě, látka se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje, vysuší a odpaří. Získá se 375 mg 7a-acetylthio-17/J-hydroxy-lZw-ÍS-acetoxypropylJ-é-estren-3-onu o teplotě tání 77 až 80 °C (pentan/ /isopropylether), UV: £237 — 19 000 (methanol).

Příklad 20

0,5 g 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypiOpyl)-4,6-androstadien-3-ohu se míchá za teploty varu v 10 ml piperidinu a 10 ml butylmerkaptanu ve skleněném autoklávu a potom se nechá 42 hodiny při teplotě místnosti. Poté se reakčni směs odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Získá se 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl )-7a-butylthio-4-androsten-3-on o teplotě tání 196 až 205 °C (za rozkladu).

Přiklad 21

K roztoku 500 mg 7,a-acetylthio-17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl) -4-estren-3-onu v 5 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 1,5 ml methyljodidu a 1,8 g práškového kysličníku barnatého. Za intenzivního míchání se nechá teplota za chlazení pozvolna vystoupit na 40 °C. Po 6 hodinách se reakčni směs vyjme methylenchloridem a odfiltruje od zbytku. Organická fáze se promyje, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií s gradientovou elucí. Získá se 270 mg 7a-acetylthio-17/J-hydroxy-17a-(3-methoxypropyl) -4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV (methanol): £238 = 18 300.

P ř í k 1 a d 2 2

K roztoku 2,8 g (10 mmolu) trifenylchlormethanů v 10 ml absolutního pyridinu se přidá 3,2 g (8mmol) 7a-acetylthio-17^-hydroíxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-estren-3-onu a nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Potom se reakčni směs vlije do ledové vody, sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Zbytek se přečistí chromatografií s gradientovou elucí. Získá se

2,5 g 7a-acetylthio-17(3-hydroxy-17a-(3-trifenylmethoxypropyl)-4-estren-3-onu ve formě amorfní látky, UV (methanol):

λ	c
205	46 900 EA
(222	14 500)
(231	11000)
238	17 950.

Příklad 23

1,5 g 7a-acetylthio-17(3-hydroxy-17a-(3^!-hydroxypropyl)-4-estren-3-onu se rozpustí v 5 ml pyridinu a zahřívá 3 hodiny s 0,75 g anhydridu kyseliny jantarové pod argonovou atmosférou k varu a nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Potom se roztok vlije do· ledové vody okyselené kyselinou sírovou a extrahuje octanem ethylnatým. Octanový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší a odpaří. Jako zbytek se získá 7a-acetylthio-17/S-hydroxy-17a-(.3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4-estren-3-on o teplotě tání 168/169 až 170 °C, UV: ežSe = 19 500 (methanol).

Příklad 24

500 mg hemisukcinátu vyrobeného podle příkladu 23 se rozpustí v 15 ml absolutního methanolu. Roztok se upraví 5,5 ml 0,1 N roztoku methylátu draselného na hodnotu pH 8, zahustí ve vakuu a vysráží 200 ml etheru. Vypadlá draselná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a opakovaným srážením etherem vyčistí. Získá se 190 mg amorfního 7«-acetylthio-17(j-hýdroxy-17*' (3 hydroxy sukcinyloxypropylj-4-estren-3-onu ve formě draselné soli o teplotě tání 150 °C (za rozkladu), UV (methanol): ε239 = 11 200.

Příklad 25

500 mg 17/3-hydroixy-17«-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4;6-androstadien-3-onu se míchá v 5 ml kyseliny thiooctové 6,5 hodiny při 100 °C. Poté se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí preparatlvní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 330 mg 7«--acetylthio-17a-(3-acetoxypropyl) -17₎3-hydroxy-6a-methy l-4-androsten-3-onu ve formě oleje, UV: £238 = 19 200.

Příklad 26

K 1,0 g 17/?-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu v 10 ml methanolu se přidá 2 ml vody a 2 ml kyseliny thiooctové a míchá se 18 hodin při 50 stupních Celsia. Potom se zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Po chromatografování na silikagelu se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a acetonu. Získá se 650 mg 7a-acetylthio-17;3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 175 až

175,5 °C, UV: £239 = 18 500.

Příklad 27

250 mg 7a-a,cetylthlo-17/S-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) -6a-methyl-4-androsten-3-onu se nechá v 1 ml pyridinu stát s 0,5 ml anhydridu kyseliny máselné 24 hodin při teplotě místnosti. Po vysrážení v ledové vodě so vyloučený olej odfiltruje, vyjme etherem, promyje vodou a vysuší. Zbytek získaný po odpaření se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě a získá se 210 mg 7a-acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17/3-hydroxy-6>a-methyl-4-androsten-3-onu ve formě oleje, UV: £239 = 18 600.

Příklad 28

400 mg 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylj-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se míchá ve 4 ml methanolu s 0,8 ml vody a 0,8 ml kyseliny thiopropionové 48 hodin při 50 stupních Celsia. Zpracuje se dále, jak popsáno v příkladu 3, a přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 210 mg 17(3-hydroxy-17cř-(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-7a-propionylthio-4-androsten-3-onu, UV: £239 = 18 200.

P ř í k 1 a d 2 9

350 mg 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá ve 3,5 ml pyridinu a 350 mg anhydridu kyseliny jantarové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Roztok se vlije za míchání do, ledové vody, vyloučený olej odfiltruje, vyjme methylenchloridem, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 420 mg 17/í-hydroxy-6-methyl-17a- (3-hemisukcinyloixypropyl) -4,6-androstadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £291 — 20 500.

Příklad 30

420 mg 17/3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-o'nu se rozpustí ve 20 ml absolutního^ methanolu a uvádí v reakci s 6,4 ml methanolového 0,1 N roztoku methylátu sodného až do bodu ekvivalence. Reakční roztok se vysráží v absolutním etheru, sraženina se odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se 340 mg 17(3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu ve formě draselné soli, tvořící amorfní látku. Teplota tání: 130 °C (za rozkladu), UV: £291 = 21 300.

Příklad 31

Jak popsáno v příkladu 29, reakcí 17β-hydroxy-17or- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-onu s anhydridem kyseliny jantarové v pyridinu se získá 17£-hydroxy-17a- (3-hy drotxysukcinyloxypropyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-on ve formě amorfní látky, UV: £234 — 24 100 (methanol).

Příklad 32

Jak popsáno v příkladu 30, ze 17/3-hydr oxy- 17a- (3-hydroxysukciny loxypropy 1J -18-methyl-4,6-estradien-3-onu se . získá draselná sůl ve formě amorfní látky, UV: ε235 = = 22 900 (methanol).

Příklad 33 g 7a-acetylthio-l?jl-hydroxy-17of-(3-hydroixypropyl]-4-androsten-3-onu se roz200507 pustí v 50 ml pyridinu, přidá 4,5 g anhydridu Kyseliny jantarové a zahřívá 30 minut k varu pod argonovou atmosférou. Po ochlazení se vmíchá do ledové vody okyselené kyselinou sírovou, vysrážený produkt se odsaje, promyje do neutrální reakce a vysuší. Překrystalováním ze směsi methanolu a methylenchloridu se získá 10,4 g 7a-acetylthio-17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl j-4-androsten-3-onu o teplotě tání 201 až 203 °C (za rozkladu).

Příklad 34

1,1 g hemisukcinátu vyrobeného v příkladu 33 se rozpustí ve 150 ml absolutního methanolu a upraví 0,1 N roztokem methyiátu draselného v methanolu na hodnotu ph 8. Roztok se zahustí ve vakuu, koncentrát se sráží etherem a draselná sůl se odsaje. Po několikerém přesrážení se získá 850 mg 7a-acetylthio-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinylpropyl j -4-androsten-3-onu ve formě draselné soli o teplotě rozkladu 150 °C.

P ř í k 1 a d 3 5 g 7«-acetylthio-17(l-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-onu se míchá ve 4 ml pyridinu, 10 ml dimethylformamidu, 2 ml acetanhydridu a 100 mg dimethylamino pyridinu 72 hodin při teplotě místnosti. Vysráži se ledovou vodou, promyje vodou a vysuší. Překrystalováním ze směsi etheru a pentanu se získá 17/J-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-andr osten-3-onu o· teplotě tání 110 až 112 °C.

Příklad 36

0,64 g 17a-(3-propionyloxypropyl )-17(3-hydroxy-17«-propionylthio-4-androsten-3-onu [připraveného ze 2 g 17/3-hydroixy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6randrostadien-3-onu v 5,4 ml kyseliny thiopropionové za míchání a ohřevu na 90 °C pod argonovou atmosférou během 4 hodin, odpařením ve vakuu a chromatografováním zbytku na silikagelu, elucí směsí hexanu a octanu éthylnatého v poměru 1 : 1, získáno 1,89 g olejovitého 17a- (3-propionyloxypropyl) -17(3-hydroxy-7a-propionyithio-4-androsten-3-onu,

UV: esfejs — 17 200] se rozpustí ve 2,5 ml pyridinu, přidá se 1,25 ml acetanhydridu a 60 mg 4-dimethylaminopyridinu a míchá při teplotě místnosti 67 hodin. Přidá se ledová voda, extrahuje methylenchloridem, roztok se promyje 1 N kyselinou sírovou a vodou a odpaří ve vakuu. Po přečištění zbytku chromatografií na vrstvě se získá amorfní 17a- (3-propionyloxypropyl ] -17(3-acetoxy-7a-propionylthio-4-androsten-3-on, UV: ε238 = = 17 800 (methanol).

Příklad 37 (3-Hydroixy-17a- (3-acetoxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-on [připravený z 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-17(3-hydrpxy-4,6-androstadien-3-onu zahříváním v 1,8 ml kyseliny thiooctové po dobu 30 minut při 90 stupních Celsia, potom odstraněním přebytečné kyseliny thiooctové za sníženého tlaku destilací a chromatografií zbytku, při získání 1,1 g 17(3-hydroxy-17«-(3-acetoxypropyl)-7a-acetylthiO'-4-androsten-3-onu o teplotě tání 135 až 140 °C (za rozkladu]] se acetyluje obdobně jako v příkladu 36. Získá se 17j3-aceťoxy-17a-( 3-acetoxypropyl)-7a-acetylthio:-4-androsten-3-on, identický se sloučeninmi vyrobenou v příkladu 35.

Příklad 38

150 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylj 6(3,7|(3-methylen-4-androsten-3onu se zahřívá ve 2 . ml pyridinu s 1 ml acetanhydridu pod argonovou atmosférou 8 hodin pod zpětným chladičem. Po zpracování jako· v příkladu 36 se získá 17(3-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl)-6,,3,7(3-methylen-4-androsten-3-on, UV: esas = 18100 (methanol).

Příklad 39

300 mg. 17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylj-4,6-estradien-3-onu se zahřívá ve 2 ml pyridinu a 1 ml acetanhydridu v atmosféře ochranného plynu 24 hodiny k varu. Po zpracování a chromatografickém čištění se získá 140 mg 170-acetoxy-17a-(3-acetoxypropylj-4,6-estradlen-3-onu; 100 mg takto získaného 17 (3-acetoxy-17a- (3-acetoxypropyl) -4,6-estradien-3-otou se rozpustí v 1 mí methanolu a zahřívá s 0,5 ml kyseliny thiooctové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po odpaření a chromatografické přečištění ss získá 17/3-acetoxy-17a-( 3-acetoxypropyl )-7a-acetylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 192 až 197 °C (hexan/methylenchlorjdj, UV: ε238 = 18 700 (methanol).

P ř í k 1 a d 4 0

5Q0 mg 17(3-hydr oixy-17a-(3-hydr oxypropyl)-4,6-estradien-3-onu se zahřívá ve 2 ml kyseliny thiopropionové za míchání pod argonovou atmosférou 4 hodiny na 90 °C. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsí hexanu a acetonu v poměru 2:1a získá se 120 mg 17a-(3-propionyloxypropyl)-17j3-hydroxy-7a-propionyl-thio-4-estren-3-onu, jenž se nechá obdobně jako v příkladu 2 reagovat s 1,2 ml acetanhydridu ve 2,4 ml pyridinu v přítomnosti 50 mg dimethylaminopyridinu po dobu 67 hodin při teplotě místnosti a dále zpracuje. Po přečištění chromatografií ve vrstvě se získá 17a-(3-propío200507 nyloxypropyl)-17/3-acetoxy-7.a-propionylthio-4-estren-3-onu ve formě amorfní látky, UV (methanol): ε238 = 18 500.

Příklad 41

100 mg 17(3-hydraxy-17a-(3-hydr oxypropyl }-7«-thioacetyl-4-androsten-3-onu se míchá ve 2 ml pyridinu se 2 ml anhydridu kyseliny undecylové za přídavku 30 mg dimethylaminopyridinu 7 hodin při 50 °C. Poté se reakční směs vlije do ledové vody, rozmíchá s pentanem a odsaje, zbytek se extrahuje methylenchloridem, promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a zbytek se zahustí, přičemž se získá 17(3-hydroxy-17a- (3-undecyloxypr opyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-on ve formě oleje, UV (methanol) £237 — 17 500.

Příklad 42 g 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu se zahřívá ve 40 ml pyridinu a 20 ml acetanhydridu pod argonovou atmosférou 24 hodin k varu. Po zpracování a chromatografování se získá 17,β-acetoxy-17ef- (3-acetoxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 84 až 85 °C; 3 g takto získaného diacetátu se rozpustí ve 12 ml methanolu a 12 ml methylenchloridu, ochladí na 0 °C a přidá se roztok 0,18 g hydroxidu draselného v 6 ml methanolu. Vše se míchá 10 hodin při 20 °C pod argonovou atmosférou, neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje vodou a odpaří., PO · rozmíchání s isopropyletherem se získá 2,6 g amorfního 17(3-acetoxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu;

g takto získaného 17/3-acetoxy-17«-(3· -hydroxy propyl) -4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 5· ml methanolu a 0,5 ml kyseliny thiooctov.é. 1' hodinu pod zpětným chladičem. Po odpaření ve vakuu a překrystalování ze směsi actonu a hexanu se získá 17j3-ace.toxy-17a- (3-hydroxypropyl) -7a-acetylthio-4-androsten-3-on o teplotě tání 135 až 140 °C.

P říkla d 4 3 g 17ij3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu se nechá reagovat, jak je popsáno v příkladu 42, v 10 ml pyridinu s 5 ml acetanhydridu na 17/3-acetoxy-17a-(3-acetoxypropyl) -4,0-estradien-3-on; 1 g takto získaného diacetátu se rozpustí v 5 ml methanolu a 5 ml methylenchloridu, ochladí na 0 °C a míchá s roztokem 0,6 g hydroxidu draselného ve 2 ml methanolu 60 minut při 20 °C pod argonovou atmosférou. Po neutralizaci kyselinou octovou se odpaří a zpracuje. Po chromatografickém čištění se získá 0,8 g 17j3-áceto!xy-17aí-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu; 0,5 g takto získaného 17;/3-acetoxy-17oí-(3-hydro20 xypropyl)-4,6-estradien-3-onu se uvede v reakci ve 3 ml methanolu a 0,5 ml kyseliny thiooctové. Po zpracování a přečištění se získá 17;/3-acětoxy-17oí- (3-hydroxypropyl) -7cí-acetylthio-4-estren-3-on o teplotě tání 180 až 187 °C (aceton/hexan), UV (methanol ): £238 = 18 300.

P ř í k 1 a d 4 4

1,5. g lZ^-hydroxy-^os-J 3-hydrOxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí v 5 ml pyridinu, přidá 1,5 g anhydridu kyseliny jantarové a zahřívá 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Po ochlazení se vmíchá do ledové vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Octanový extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získají se takto 2 g 17^!β-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androštadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £285 = 23 700.

Příklad 4 5

300 mg hemisukcinátu připraveného v příkladu 44 se rozpustí v 15 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,5 ml 0,1 N roztoku methylátu sodného na hodnotu 8. Roztok se zahustí ve vakuu a vysráží ve 200 ml etheru. Vypadlá sodná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a znovu vysráží v etheru. Získá se 210 mg sodné soli 17j3-hydroxy-17ai- (3-hydr oxyskucinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 120 °C (za rozkladu), UV: £285 = 24 100.

Příklad 46

400 mg hemisukcinátu vyrobeného v příkladu 44 se rozpustí ve 20 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,4 ml 0,1 N roztoku methylátu draselného na hodnotu 8. Po přesrážení v etheru jako v příkladu 45 se získá 285 mg draselné soli lZ/J-hydroxy-17ai- (3-hydroxysukcinyloxypropyl.) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 145 °C (za rozkladu).

Příklad 47

Obdobně jako v. příkladu 44 se připraví esterifikací anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným jako v příkladu 46 draselná sůl 17/S-hydroxy-17ař-(3-hydroxyglutaryIoxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 98 °C (za rozkladu).

Příklad48

Roztok 1 g 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu ve 4 ml pyridinu se zahřívá s 1 g anhydridu kyseliny jantarové 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Nechá se vychladnou a vmíchá do ledové vody, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 1 g surového 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypr opyl} -4,6-estradien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: εζδ4 — — 26 800 (methanol).

P ř í k 1 a d 4 9

Roztok 500 mg 17/S-hydroxy-17oř-(3-hydroxysukcinyloxypropyl) -4,6-estr adien-3-onu v 15 ml absolutního methanolu se upraví pomocí pH—metru 0,1 N roztokem methylátu sodného na hodnotu pH 8, zahustí ve vakuu a vysráží 200 ml etheru. Sodná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a opět vysráží etherem. Získá se 350 mg sodné soli 17,/J-hydroxy-17ai- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu, UV: ε285 = = 25 900 (methanol).

Příklad50

Roztok 600 mg 17(3-hydroxy-17a-(3-hydr oxysukcinylolxypropy 1) -4,6-estradien-3-onu ve 30 ml absolutního methanolu se upraví 0,1 N roztokem methylátu draselného na hodnotu pH 8. Po přesrážení v etheru, jak popsáno v příkladu 45, se získá 320 mg draselné soli 17;j3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu,

UV: ε284 = 26 300 (methanol).

P ř í k 1 a d 5 1 jak popsáno v příkladu 48, připraví se esterifikací 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným draselná sůl 17/3-hydraxy-r7«- (3-hydroxyglutaryloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu ve formě amorfního prášku, UV (methanol): ε285 — 24 100.

Příklad 5 2 g 17^-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 350 ml pyridinu se 70 g trifenylmethylchloridu 40 minut na parní lázni. Reakční směs se ochladí, nalije pozvolna do 8 1 ledové vody, vysrážené látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu a překrystaluje ze směsi etheru a pentanu. Získá se 61,4 g 17jS-hydroxy-17 a- (3-trif enylmethyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 168 až 169 °C.

Příklad 53 g 17a-(3-hy droxypr opyl )-17/3-hydroxy-4,6-androstadien-3-onu se suspenduje v 15 ml acetonu a 6 ml methanolu, přidá se 1,29 ml kyseliny thiooctové a zahřívá 45 minut k varu. Zpracování po ukončení reakce se provede obdobně jako v příkladní. Získá se 2,4 g 17a-(3-hydroxypropyl )-17(3-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 187 až 192 °C, UV: ε239 = 18 400.

Příklad 54

0,5 g 17a-(3-hydr oxypropyl)-17/3-hydroxy-4,6-androstadien-3-onu se suspenduje ve 2,5 ml tetrahydrofuranu a 1 ml methanolu a přidá se 0,22 ml kyseliny thiooctové. Po hodinovém zahřívání pod zpětným chladičem se zpracuje obdobně jako v příkladu 1. Získá se 0,34 g 17a-(3-hydroxypropyl )-17j3-hydroxy-7a-thioacetyl-4-androsten-3-onu o teplotě tání 187 až 192 °G, UV: ε239 = 18 400.

P r í k 1 a d 5 5

K 1,5 g 17/3-hy droxy-17a-( 3-hydroxypropyl }-6j3,7(3-methylen-4-androsten-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 1,5 ml acetanhydridu a míchá 105 minut při 22 °C. Po zpracování a rozetření s helxanem se získá 1,7 g amorfního 17/3-hydroxy- 17 a- (3-acetylpr opyl) -6/3,7,d-niet:hylen-4-androsten-3-onu,

UV: ε268 = 18 300 (methanol).

Příklad 56

Roztok 0,75 g 17^-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu v 15 ml piperidinu a 15 ml ethylmerkaptanu se míchá ve skleněném autoklávu pod argonovou atmosférou 5 hodin při teplotě 50 °C a potom ponechá 50 hodin při teplotě místnosti. Roztok se pak zahustí ve vakuu, zbytek překrysaluje ze směsi acetonu a hexanu a získá se 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-7a-ethylthio-4-estren-3-on ve formě amorfní látky o teplotě tání 183 až 188 °C (hexan/aceton), UV: ε239 = 18 900 (methanol). Příklad 57

Podle údajů z příkladu 56 se 0,8 g 17/3-hydrqxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4,6-estradíen-3-onu přemění na 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-7a-ethylthio-18-methyl-4-estren-3-on, který tvoří amorfní látku o teplotě tání 190 až 198 °C (hexan/ /aceton), UV: ε238 — 18 700 (methanol). Příklad 58

K 500 mg 17;/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se přidá v 15 ml diethylkarbonátu 10 mg methylátu sodného a zahřívá za míchání pod argonem 10 minut při 140 °C. Potom se ochladí, neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu. Po čištění chromatografii na vrstvě se získá 400 mg 17j3-hydroxy-17a-(3-ethoxykarbonyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě bezbarvého oleje, UV: ε285 = 26 100.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby 17a-(3-R2-oxypropylj-17(3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů obecného vzorce I,

Re atom vodíku nebo methylovou skupinu v poloze or, vyznačující se tím, že se Δ⁴·⁶—nenasycené 3-ketogonadieny obecného vzorce II, kde znamená

Ri atom vodíku, zbytek organické kyseliny až s 3 atomy uhlíku nebo nitroskupinu,

Rz atom vodíku, alkylovou skupinu až s 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku, zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku, nebo nitroskupinu,

Rs methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rá atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rs alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku a kde

Ri, Rz, R3, Rá mají shora uvedený význam a Re znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nechají reagovat s thioalkanovou kyselinou až se 4 atomy uhlíku v prostředí protického organického rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla usnadňujícího rozpouštění a popřípadě se potom etherifikují, esterifikují a popřípadě se hemiacyláty obecného vzorce III,

R3, Rá, Rs mají shora uvedený význam, Re je atom vodíku nebo methylová skupina v poloze a a n znamená 1 až 3, převedou na jejich soli.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 17a-

(3-Rz-oxypropyl j-17/?-Ri-oxy-4-gonen-3-onů

Rl atom vodíku nebo zbytek organické kyseliny se 3 atomy uhlíku,

Ra atom vodíku, alkyl až s 2 atomy uhlíku, aralkyl až s 19 atomy uhlíku nebo zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku,

R3 methylovou nebo ethylovou skupinu,

Rá atom vodíku nebo methylovou skupinu a

Rs alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se Δ⁴·⁶—nenasycené 3-ketogonadieny obecného vzorce Ha,

O kde

Rl, Rz, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechají reagovat s thioalkanovou kyselinou až se 4 atomy uhlíku v prostředí protického organického rozpouštědla něho směsi takových rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla usnadňujícího rozpouštění a popřípadě se potom etherifikují, esterifikují a popřípadě se hemiacyláty obecného vzorce lila, — (CKJrO-C- (CUkC-OH

Λ d „ A '

O O

S-CO-R* (lNa-Ί kde n znamená 1 až 3, převedou na jejich soli.

R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam a