CS200508B2 - Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů - Google Patents

Description

Ri znamená vodík nebo zbytek organické kyseliny až se 3 atomy uhlíku,

Rž značí vodík, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku nebo zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku,

R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a

R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Jako zbytky kyseliny přicházejí v úvahu zbytky odvozené od netoxických kyselin, které jsou odvozené zvláště od alkanoylových kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména s až 8 atomy uhlíku, například odvozené od jednosytné alkanoylové kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové, propionové, máselné, isomáselné, oí-ethylmáselné, pivalové, valerové, isovalerové, α-ethylvaíerové, trimethyloctové, enanthové nebo kaprylové, nebo odvozené od cyklické kyseliný, zejména cykloalifatické kyseliny, jako kyseliny cyklopropylidenoctové, cyklobutylkarboxylové, cyklopentylkarboxylové, cyklopentyloctové, 3-cyklopentylpropionové, cyklohexylkarboxylové, nebo též odvozené od karbocyklické arylové nebo aralkylové kyseliny, jako kyseliny benzoové, 2-, 3- nebo 4-methylbenzoové.

Protože chemický charakter acylové skupiny není pro sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu významný, pokud acylová skupina nepůsobí toxicky nebo netvoří s primární hydroxylovou skupinou ester, jsou vhodné též jiné alifatické a aromatické substituované a nesubstituované jedno-, dvoj- a vícesytné karboxylové kyseliny, nasycené nebo nenasycené alifatické, arylalifatické a aromatické karboxylové kyseliny až s 12 atomy uhlíku, zejména však nejvýše s 8 atomy uhlíku.

Je třeba uvést například kyselinu undecylovou, dodekanovou, 3-cyklohe,xypropionovou, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimethylbenzoovou, ethylbenzoovou, naftoovou, 3200508

-methyl-or-naftoovou, /J-fenylpropionovou, difenyloctovou a «-naftyloctovou nebo dvojsytné alkanoylové kyseliny, například kyselinu šťavelovou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, malonovou, glutarovou, os-methylglutarovou, 3-methylglutarovou, /3,/S-dimethylglutarovou, adipovou, pimelovou a sebakovou, dvojsytné aromatické kyseliny schopné tvořit vnitřní anhydridy, jako kyselinu ftalovou, karbamidové kyseliny, jako kyselinu karbamidovou, fenylkarbamidovou, n-butylkarbamidovou, dimethylkarbamidovou, diethylkarbamidovou a alofanovou nebo heterocyklické kyseliny, jako kyselinu /3-furylkarboxylovou, pyrrolkarboxylovou, β-pyrrolidinopropionovou, N-methylpyrrolidino-2-karboxylovou, 6-hydrnxyinrinlyl-3-nctovou, N-methylmorfolino-2-karboxylovou a pyrrol-2-karboxylovou nebo sulfonové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, jako kyseliny alkansulfonové, například kyselinu methan- a ethansulfonovou, a arylsulfonové kyseliny, například kyselinu benzensulfonovou a p-toluensulfonovou.

Acylové zbytky podle vynálezu mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty.

Jako případné substituenty je třeba uvést například tyto zbytky: hydroxyskupinu, halogen, alkolxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, amidoskupinu, sulfátoskupinu, nitroskupinu, merkaptoskupinu a kyanoskupinu, například zbytky kyseliny glykolové, mléčné, citrónové, vinné, maleinové, glycerové, mannonové, glukonové a salicylové, nebo zbytky aminokyselin, jako glycinu, kyseliny aminopropionové, diglykolaminové a triglykolaminové, methylglycin, dimethylglycin, diethylglycin, kyselinu p-aminosalicylovou, p-aminobenzoovou, ethylmerkaptooctovou, benzylmerkaptooctovou, chloroctovou, fluoroctovou, trichloroctovou, trifluoroctovou, thioglykolovou, m-nitrobenzoovou, 2,3,4-trimethoxybenzoovou, fenoxyoc.tovou a .a-naftyloxyoctovou.

Zvlášť vhodné, jsou především dvojsytné nasycené a nenasycené karboxylové kyseliny.

Soli se odvozují od příslušných hemiacylátů těchto dvojsytných kyselin. Jako kationy přicházejí v úvahu zejména alkalické kovy sodík a draslík, jakož i amonium. Vhodné jsou však též dvojmocné kovy alkalických zemin, jako vápník, přičemž na jeden molekvivalent vápníku připadají 2 molekvivalenty hemiacylátu.

Jako alkylové zbytky Rz přicházejí v úvahu methyl a ethyl.

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají buď samy farmakologicky cenné vlastnosti, nebo jsou meziprodukty pro výrobu uznávaně dobrých léčiv. Tak je například 17 cu- (3-hydr oxypr opy 1) -17/3-hydroxy-7<z-thioacetyl-4-androsten-3-on výhodně použitelný jako meziprodukt pro výrobu známé látky blokující aldosteron spironolaktonu [laktonu kyseliny 3-(17/?-hydro;xy· -7of-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17ai-yljpropionové].

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu působí též jako diuretika typu aldosteronových antagonistů, to znamená, že obracejí účinek desoxykortikosteronu na vylučování sodíku a draslíku. Sloučeniny jako 17/?-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl) -7fls-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl ] -7«-ethylthlo-4-androsten-3-οη·, 17d-aeetoxy-37«f-(3-acethxypropyl)-7«-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17a-(3-acetoxypr opyl)-7oí-thioacetyl-6os-methyl-4-androsten-3-on, draselná sůl íy^-hydroxy-lZoí- (3-hemisukcinyloxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu a sodná sůl 17(3-hydroxy-17a-(3-hydrosukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu vykazují v testovacím modelu podle Hollmanna (G. Hollmann a kol. Tubuláre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Náunyn—Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419, P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966] překvapivě vyšší účinek než známé obdobné sloučeniny (například Kalium—Canrenoat).

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tím způsobem, že se 4-andro sten-3-ony obecného vzorce II,

kde

Rs a Rí mají shora uvedený význam, isomerují enaminací nebo enolací na odpovídající Δ³·⁵—sloučeninu, na Δ⁵—dvojnou vazbu se aduje formaldehyd, ze získané 6-hydroxymethylenové sloučeniny se odštěpí voda, takto získaný 6-exomethylensteroid se isomeru je cyklohexenem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilých kovů a potom se popřípadě provede etherifikace, esterifikace a popřípadě se hemiacylát obecného vzorce III,

-ÍCPJrO-C-ÍCHJ_sC-OH A3 „ A',)

O o (lli I kde

R3 a Ri mají shora uvedený význam a n znamená 1 až 3, převede na jeho sůl. Zvláštní varianta způsobu podle vynálezu spočívá v tom. že se v případě, kdy R.z znamená zbytek dvojsytné kyseliny, hemiacylát převede na amonnou sůl, sůl alkalického kovu nebo sůl kovu alkalické zeminy.

K enaminaci se výchozí steroid zahřeje například s pyrrolidinem nebo morfolinem, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, methylenchloridu nebo benzenu, popřípadě za přídavku kyseliny p-toluensulfonové.

K přípravě enoletheru se výchozí steroid účelně zahřeje například s acetondimethylketalem, esterem kyseliny orthomravenčí nebo benzylalkoholem ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, dimethylformamidu nebo dioxanu v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové nebo sírové.

Na takto vzniklé 3,5-dienaminy, popřípadě 3-alkoxy-3,5-dieny se aduje formaldehyd. Za tím účelem se přidává formaldehyd při teplotě místnosti pozvolna k Δ³-⁵—steroidu rozpuštěnému ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou alifatické alkoholy, jako methanol a ethanol, .aromatické uhlovodíky, jako benzen a toluen, jakož i cykloalifatické uhlovodíky, jako cyklohexan.

Potom se z takto vzniklé 6-hydro:xymethylenové sloučeniny odštěpí voda. Za tím účelem se působí na 6-hydroxymethylsteroid v protickém rozpouštědle kyselinou. Vhodná je například kombinace dioxanu nebo tetrahydrofuranu a kyseliny chlorovodíkové nebo p-toluensulfonové, popřípadě chloridu kyseliny methansulfonové v pyridinu, popřípadě za přídavku bromidu lithného za působení tepla.

Takto získaný 6-exomethylensteroid se potom izomeruje na 6-methyl-A⁶-steroid. Za tím účelem se 6-exomethylensteroíd zahřívá delší dobu například v cyklohexenu v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paládia. Za teploty varu je reakce ukončena již po několika hodinách. Přísada octanu sodného nebo draselného zkracuje reakci, která se provádí účelně v protickém rozpouštědle, jako methanolu neethanolu.

Má-li se eterifikovat volná hydroxylová skupina, jako primární hydroxylová skupina na l/oř-propylovém zbytku, lze použít známé metody. Eterifikace se výhodně provádí příslušným alkylhalogenidem. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a zejména jodldy. Hydroxysloučenina se například rozpustí v polárním rozpouštědle a zahřeje v přítomnosti báze s alkylačním činidlem na teploty v rozmezí teploty místnosti až 100 °C. Jako báze jsou vhodné například kysličník barnatý, hydrid sodný, uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný. Jako! polární rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid, dímethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, jakož i alkoholy, jako ethanol, butanol, terč.butanol.

Esterifikace primární hydroxyskupiny, popřípadě hydroxypropylskupiny, se provádí známými metodami. Vhodnou metodou je například reakce s anhydridem kyseliny nebo halogenidem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu, kolidinu, triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu alespoň při teplotě místnosti. Primární hydroxyskupinu lze esterifikovat též anhydridem kyseliny v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, nebo příslušnou kyselinou a anhydridem kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti.

Má-li se volná hydroxylová skupina, jako primární hydroxylová skupina na 17«-propylovém zbytku, esterifikovat částečně, pak lze i zde použít známých metod. Zvlášť vhodná je esterifikace solí těžkého kovu příslušné kyseliny, například octanem olovnatým nebo ethoxyoctanem olovnatým, v přítomnosti příslušného anhydridů kyseliny, například anhydridů kyseliny octové, popřípadě anhydridů kyseliny ethoxyoctové, při teplotách kolem teploty místnosti.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri a/nebo Rz znamenají zbytek organické kyseliny, se uvedou v reakci 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl ]-A⁴-ketosteroidy již substituované na kruhu B nebo Δ^4,6-3 -ketosteroidy s anhydridem alkanokyseliny, přičemž se esterifikuje nejdříve primární hydroxylová skupina a teprve poté terciární 17(3-hydroxylová skupina po prodloužené reakční době, popřípadě při zvýšené teplotě. Za tím účelem se účelně výchozí steroid rozpustí v baziském rozpouštědle, jako pyridinu, piperidinu, kolodinu, triethylaminu nebo lutidinu, a přidá se příslušný anhydrid kyseliny. Příznivý je pro esterifikaci též přídavek esterifikačního ka200508 talyzátoru, jako dimethylaminopyridinu.

Primární hydroxylová skupina se esterifikuje již po krátké době, to znamená po 2 až 5 hodinách, zatímco esterifikace terciární hydroxyskupiny vyžaduje delší esterifikační doby. Reakcí lze přirozeně urychlit zahrátím, například zahřátím až k teplotě varu, přičemž se reakční doba zkrátí na několik hodin.

V případě, že bylo primární 23-hydroxylová skupina esterifikována dvojsytnou kyselinou, může se hemiacylát převést na příslušnou sůl alkalického kovu reakcí například s methylátem sodným nebo draselným v methanolovém roztoku. K přípravě amonné soli se účelně používá roztok amoniaku v methanolu.

Reakční produkty obecného vzorce I se známými metodami, jako srážením, filtrací nebo extrakcí, oddělí a například chromatografováním a/nebo překrystalováním vyčistí.

Farmakologicky účinné látky obecného vzorce I lze známými způsoby použít pro léčiva, zejména pro orální aplikaci.

Dávky sloučenin obecného vzorce I činí u člověka 20 až 500 mg/den.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále v příkladech provedení.

Přikladl ml acetanhydridu se ochladí na —10 stupňů Celsia a přidá se po kapkách 29,5 ml kyseliny dusičné (h — 1,51]; k této směsi se přidá za míchání 10 g 17/3-hydroxy-17 a- (3-hydr oxypr opyl) -4,6-androstadien-3-onu, rozpuštěného ve 200 ml chloroformu, pozvolna po kapkách tak, že teplota nestoupne nad —5 °C. Reakční směs se míchá 20 minut při —5 až —10 °C a poté vlije do ledové vody.

Chloroformová fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí do neutrální reakce a odpaří ve vakuu. Získá se 17/3-nitryloxy-17o·- (3-nitryloxypropyl) -4,6-androstadien-3-on.

K 6,5 g 17/3-nitryloxy-17a-( 3-nitryloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu v 65 ml methanolu, 8 ml octanu ethylnatého a 20 ml vody se přidá 5 g kyanidu draselného a zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Poté se zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a neutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vypadlý produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší, suspenduje v methylenchloridu a extrahuje několikrát 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Chlorovodíkový extrakt se za chlazení ledem neutralizuje hydroxidem sodným, vypadlá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Získá se 3,4 g surového 4,7a-(aminomethylldin) -5-kyano-17/5-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl)-5/3-androstan-3-onu.

3,4 g surového 4,7a-(aminomethylidin)-5-kyano-17i/3-nitryloxy-17Qř-( 3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-onu se zahřívá ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové 6 hodin za míchání na parní lázni. Reakční směs se ochladí, vzniklý 4a,7a-karbonyl-5-kyano-17/3-nitr yloxy-17tó- (3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-on se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.

2,1 g sodíku se rozpustí ve 200 ml ethanolu, přidají se 3 g 4a,7a-karbonyl-5-kyano-17/3‘-nitryloxy-17i«- (3-nitryloxypropyl)-5(j3-androstan-3-onu a zahřívá 23 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí ve vakuu, vlije na led a okyselí kyselinou sírovou. Vypadlý produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z methanolu.

Získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 17/3-nitryloxy-17,a-(3-mtrvloxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7ai-karboxylové o teplotě tání 178 až 180 °C.

Za účelem redukce takto získaného esteru se 1,6 g esteru v 10 ml tetrahydroifuranu a 10 ml ledové kyseliny octové míchá se 3,5 g zinkového prachu 10 minut při 0 až 5 °C. Zinkový prach se odfiltruje, filtrát zahustí ve vakuu a vlije do ledové vody. Vypadlý ethylester kyseliny 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypr opyl) -3-oxo-4-andr osten-7a-karboxylové se odsaje a překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Teplota tání činí 152 až 153,5 °C.

P ř í k 1 a d 2

4ai,7a-karbonyl-5-kyano-17/S-nltryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -5/S-androstan-3-on se obdobně, jak je popsáno v předchozím příkladu převede methylátem sodným na methylester kyseliny 17/3-nitryloxy-17,a'-(3-nitryloxypr opyl) -3-oxo-4-andr osten-7a-karboxylové a ochranné skupiny se odstraní redukcí.

Získá se methylester kyseliny 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-androsten-7a-karboxylové o teplotě tání 181 až 183 °C.

Příklad 3

15,0 g 17i/?-hydroxy-17o-( 3-hydroxypropyl )-4-androsten-3-onu se zahřívá v 75 ml methanolu a 7,5 ml pyrrolidinu 15 minut pod zpětným chlodičem. Pak se ochladí v ledové lázni, vykrystalovaná sraženina se odsaje a promyje malým množstvím ledového methanolu. Získá se 12,0 g 17oř-( 3-hydroxypropyl ) -3-pyrrolidino-3,5-androstadien-17/3-olu, UV: εΖ76 = 21 300.

11,5 g 17«-(3-hydroxypropyl )-3-pyrrolidino-3,5-androstadien-17/S-olu se rozpustí ve 794 ml ethanolu a 397 ml benzenu, pak se přikape 20,8 ml 40% roztoku formaldehydu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu co nejvíce zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 5,25 g 17i/í-hydroxy-6/3-hydroxymethyl-17a-( 3-hydroxypropyl) -4-androsten-3-onu, UV: smi = 11100.

5,25 g 17/í-hydroxy’6)á''hydrQxyinethyl-l7o!- (3-hydroxypropyl) -4-androsten-3-onu se míchá ve 260 mí dioxanu a 15,2 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové 2,5 hodiny při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá pak přebytek hydrogenuhličitanu sodného, nerozpuštěný zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 3,8 g 17|/3-hydroxy-17cs- (3’hydroxypropyl J-6’ -methylen^j4*androsten’3-onu. Z acetonu překrystalovaný vzorek má teplotu tání 178 až

179,5 °C, UV: ε26ΐ = 11 OQQ.

K 3,5 g 17^-hydroxy-17of-(3’hydroxypropyl)-6-methylen-4’androsťen-3-onu se přidá ve 122 ml ethanolu 1,75 g bezvodého octanu sodného a 257 ml 5% paládiového uhlí a frn forvl niv νουιι hXb om Q Ή on <4 n

V*. «U VUiU v XXVM.4.1X po dávkách 0,7 ml cyklohexenu ve 20 ml ethanolu. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát ve vakuu co nejvíce zahustí. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší, odpaří a chromatografuje na silikagelu. Získá se 1,9 g 17ij3-hydroxy-17a- (3-·hydrQχyprQpyl·6-methyl'4,6’and^'osta' dien-3'Όnu. Vzorek překrystalovaný z diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání 197 až 202 °C, UV: ε29ΐ = 21100,

Příklad 4

1,8 g trimethylsulfoxoniumjodidu a 2,8 g hydroxidu sodného se míchá 15 minut ve 32 ml dimethylsulfoxidu pod argonovou atmosférou. Potom se přidá 1 g 17,8-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl ]-4,6-androstadien-3-onu a míchá dále 24 hodin při 35 °C, stále pod argonovou amtosférou. Poté se směs vylije do ledové vody okyselené kyselinou octovou, vysrážený produkt se odsaje a rozpustí v methylenchloridu, methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií n’a vrstvě při použití systému chloroform—methanol v poměru 9 : 1. Po překrystalování z acetonu se získá 530 mg 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl ] -6^, 7(3-methylen-4-androsten-3-onu o teplotě tání 170 až 172 °C, UV: ¢203 — = 18 300.

P ř í k 1 a d 5

350 mg 17(3-hydroxy-8-inethyW7a-(3-hemisukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu se uvede v reakci s methanolavým roztokem methylátu sodného a zpracuje. Získá se 310 mg 17/J-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisu'kcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě sodné soli, UV: £291 = = 21 000.

Příklad 6

350 mg 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá ve 3,5 ml pyridinu a 350 mg anhyd10 ridu kyseliny jantarové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Roztok se vylije za míchání do ledové vody, vyloučený olej se odfiltruje, vyjme methylenchloridem, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silítóagelu. Získá se 420 mg 170-hydroxy-6-methyl-17«s( 3-hemísukcinyloxypropyl )-4,6-androstadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: ε29ΐ = 20 500.

Příklad 7

420 mg 17:j3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisukcinyloxypropyl j -4,6-androstadien-3-onu se rozpustí ve 2Q ml absolutního methanolu a uvádí ve reakci s 6,4 ml methanolovéhQ 0,1 N roztoku methylátu draselnobc ov Ho ΉπΗπ ηΐΓΤτ’Τ’οΙηηηη Uml/nnt vorr XJ »-» S-X Cl V X V UlUllMU. JA^U-UVIU J.UX1 tok se vysráží v absolutním etheru, sraženina s odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se 340 mg 17,/3-hydroxy-6-methyl-17-((3-hemiskucinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu ve formě draselné soli, tvořící amorfní látku. Teplota tání: 130 °C (za rozkladu), UV: ε29ΐ = 21 300.

Příklade

Jak popsáno v příkladu 6, získá se reakcí 17/3-hydroxy-17<z-( 3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-estradien-3-onu a anhydridem kyseliny jantarově v pyridinu 17/J-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinylQxypr opyl J-18-methyl-4,6-estradien-3-on ve formě /amorfní látky, UV: £284 = 24 100 (methanol).

Příklad 9

Jak popsáno v příkladu 7, získá se z i7^-hydroxy’l7a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl )-18-methyl-4,6-estradien-3-onu jeho draselná sůl ve formě amorfní látky, UV: £285 = 22 900 (methanol).

Příklad 10

100 mg 17.0-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-7a-thloacetyl-4-androsten-3-onu se míchá ve 2 ml pyridinu se 2 ml anhydridu kyseliny undecylové za přídavku 30 mg dimethylaminopyridinu 7 hodin při 50 °C. Poté se reakční směs vlije do ledové vody, rozmíchá s pentanem a odsaje, zbytek se extrahuje methylenchloridem, promyje l N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a zbytek se zahustí, přičemž se získá 17/i-hydroxy-17iof- (3-undecyloxypropyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-on ve formě oleje, UV (methanol J £237 — 17 500.

P ř í kl a d 11

1,5 g 17/2-hydrQxy-17a-( 3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí v 5 ml pyridinu, přidá se 1,5 g anhydridu kyseliny jantarové a zahřívá 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Po ochlazení se vmíchá do ledové vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Octanový extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získají se takto 2 g 17/3-hydroxy-17tf- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £285 — 23 700.

Příklad 12

300 mg hemisukcinátu připraveného v příklladu 11 se rozpustí v 15 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,5 ml 0,1 N roztoku methylátu sodného na hodnotu 8. Roztok se zahustí ve vakuu a vysráži ve 200 ml etheru. Vypadlá sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a znovu vysráží v etheru. Získá se 210 mg sodné soli 17/í-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl ] -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 120 °C (za rozkladu), UV: £285 — 24 100.

Příklad 13

400 mg hemisukcinátu vyrobeného v příkladu 11 se rozpustí ve 20 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,4 ml 0,1 N roztoku methylátu draselného na hodnotu 8. Po přesrážení v etheru se získá 285 mg draselné soli 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 145 °C (za rozkladu).

P ř í k 1 a d 1 4

Obdobně jako v příkladu 11 se připraví esterifikaci anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným draselná sůl 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxyglutaryloxypropyl )-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 98 °C (za rozkladu).

Příklad 15

Roztok 1 g 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu ve 4 ml pyridinu se zahřívá s 1 g anhydridů kyseliny jantrové 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Nechá se vychladnout a vmíchá se do ledové vody, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem éthylnatým. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 1 g surového 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl) -4,6-estradien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £284 — = 26 800 (methanol).

Přiklad 16

Roztok 500 mg 17/3-hydroxy-17«-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradlen-3-onu v 15 ml absolutního methanolu se upraví pomocí pH—metru 0,1 N roztokem methylátu sodného na hodnotu pH 8, zahustí ve vakuu a vysráží 200 ml etheru. Sodná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a opět vysráží etherem. Získá se 350 mg sodné soli 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu, UV: ε285 = 25 900 (methanol).

Příkladl7

Roztok 600 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu v 30 ml absolutního methanolu se upraví 0,1 N roztokem methylátu draselného na hodnotu pH 8. Po přesrážení v etheru, jak popsáno· v příkladu 12, se získá 320 mg draselné soli 17/í-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl )-4,6-estradien-3-onu, UV: £284 = 26 300 (methanol).

Příklad 18

Jak popsáno shora, připraví se esterifikací 17/3-hydroxy-17a- (3-hydr oxypropyl) -4,6-estradien-3-onu anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným draselná sůl 17β-hydroxy-17ia- (3-hydroxyglutaryloxypropyl )-4,6-estradien-3-onu ve formě amorfního prášku, UV (methanol): £285 = 24 100. Příklad 19 g 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 350 ml pyridinu se 70 g trifenylmethylchloridu 40 minut na parní lázni. Reakční směs se θ'chladí, nalije pozvolna do 8 1 ledové vody, vysrážená látka se odsaje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu a překrystaluje ze směsi etheru a pentanu. Získá se 61,4 g 17/3-hydroxy-17a- (3-trif enylmethyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 168 až 169 °C.

Příklad 20

K 1,5 g 17;3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl )-6(/3,7/?-methylen-4-androsten-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 1,5 ml acetanhydridu a míchá 105 minut při 22 °C. Po zpracování a rozetření s hexanem se získá 1,7 g amorfního 17/3-hydroxy-lTa- (3-acetylpropyl )-6(3, 7(3'-methylen-4-androsten-3-onu. Příklad 21

500 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-iandrostadien-3-onu v 15 ml diethylkarbonátu se přidá 10 mg methylátu sódného a zahřívá pod argonem 10 minut na 140 °C. Poté se ochladí, neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu.

Po čištění chromatografií na vrstvě se získá 400 mgl7/3-hydro,xy-17a-(3-e,thoxykarbonyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě bezbarvého oleje, UV: ε2«5 = 26 100.

PŘEDMĚT

Claims (3)

1. PŘEDMĚT

   Způsob výroby 17«-(3-R
2. 2-oxypropyl )-17_:/3-Ri-oxy-4,6-gonadien-3-onů obecného vzorce I, kde

   Rl znamená vodík nebo zbytek organické kyseliny až se 3 atomy uhlíku,

   Rz značí vodík, alkylovou skupinu až s 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku nebo zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku,

   R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a

   R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 4-^androsten-3-ony obecného vzorce II,

   VYNÁLEZU kde

   Rs a R4 mají shora uvedený význam, ísomeruií Rnawinací nebo enolací na odpovídající Δ³⁵—sloučeninu, na Δ⁵-—dvojnou vazbu se aduje formaldehyd, ze získané 6-hydroxymethylenové sloučeniny se «odštěpí voda, takto získaný 6-exomethylensteroid se isomeruje cyklohexenem v přítomnosti katalyzátoru nia bázi ušlechtilých kovů a potom se popřípadě provede etherifíkace, esterifikace a popřípadě se hemiacylát obecného vzorce III, (l/l I kde

   R3 a R4 mají shora uvedený význam a π znamená 1 až 3, převede na jeho sůl.
3. 3everogratia, a. p., závod 7, Most