CS200508B2 - Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů - Google Patents
Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200508B2 CS200508B2 CS786763A CS676378A CS200508B2 CS 200508 B2 CS200508 B2 CS 200508B2 CS 786763 A CS786763 A CS 786763A CS 676378 A CS676378 A CS 676378A CS 200508 B2 CS200508 B2 CS 200508B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- hydroxypropyl
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- -1 organic acid radical Chemical group 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyacetyl) 2-ethoxyacetate Chemical class CCOCC(=O)OC(=O)COCC FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDQMECUMYIVBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound NCCOCCOCCO ASDQMECUMYIVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC1=CC=CC=C1 AWLVTQRRKPBQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTJLJIPWQEYOC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CC1 BUTJLJIPWQEYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylacetic acid Chemical compound CCSCC(O)=O VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(O)=O APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-N butylcarbamic acid Chemical compound CCCCNC(O)=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- USYYTAZBXJZVHZ-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;methane Chemical class C.CCS(O)(=O)=O USYYTAZBXJZVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethaneperoxoate Chemical compound CCOOC(C)=O KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M potassium canrenoate Chemical compound [K+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 JTZQCHFUGHIPDF-RYVBEKKQSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N undecanoyl undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCC DGJTZXXNXZVULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ri znamená vodík nebo zbytek organické kyseliny až se 3 atomy uhlíku,
Rž značí vodík, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku nebo zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku,
R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Jako zbytky kyseliny přicházejí v úvahu zbytky odvozené od netoxických kyselin, které jsou odvozené zvláště od alkanoylových kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména s až 8 atomy uhlíku, například odvozené od jednosytné alkanoylové kyseliny, jako kyseliny mravenčí, octové, propionové, máselné, isomáselné, oí-ethylmáselné, pivalové, valerové, isovalerové, α-ethylvaíerové, trimethyloctové, enanthové nebo kaprylové, nebo odvozené od cyklické kyseliný, zejména cykloalifatické kyseliny, jako kyseliny cyklopropylidenoctové, cyklobutylkarboxylové, cyklopentylkarboxylové, cyklopentyloctové, 3-cyklopentylpropionové, cyklohexylkarboxylové, nebo též odvozené od karbocyklické arylové nebo aralkylové kyseliny, jako kyseliny benzoové, 2-, 3- nebo 4-methylbenzoové.
Protože chemický charakter acylové skupiny není pro sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu významný, pokud acylová skupina nepůsobí toxicky nebo netvoří s primární hydroxylovou skupinou ester, jsou vhodné též jiné alifatické a aromatické substituované a nesubstituované jedno-, dvoj- a vícesytné karboxylové kyseliny, nasycené nebo nenasycené alifatické, arylalifatické a aromatické karboxylové kyseliny až s 12 atomy uhlíku, zejména však nejvýše s 8 atomy uhlíku.
Je třeba uvést například kyselinu undecylovou, dodekanovou, 3-cyklohe,xypropionovou, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimethylbenzoovou, ethylbenzoovou, naftoovou, 3200508
-methyl-or-naftoovou, /J-fenylpropionovou, difenyloctovou a «-naftyloctovou nebo dvojsytné alkanoylové kyseliny, například kyselinu šťavelovou, maleinovou, fumarovou, jantarovou, malonovou, glutarovou, os-methylglutarovou, 3-methylglutarovou, /3,/S-dimethylglutarovou, adipovou, pimelovou a sebakovou, dvojsytné aromatické kyseliny schopné tvořit vnitřní anhydridy, jako kyselinu ftalovou, karbamidové kyseliny, jako kyselinu karbamidovou, fenylkarbamidovou, n-butylkarbamidovou, dimethylkarbamidovou, diethylkarbamidovou a alofanovou nebo heterocyklické kyseliny, jako kyselinu /3-furylkarboxylovou, pyrrolkarboxylovou, β-pyrrolidinopropionovou, N-methylpyrrolidino-2-karboxylovou, 6-hydrnxyinrinlyl-3-nctovou, N-methylmorfolino-2-karboxylovou a pyrrol-2-karboxylovou nebo sulfonové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, jako kyseliny alkansulfonové, například kyselinu methan- a ethansulfonovou, a arylsulfonové kyseliny, například kyselinu benzensulfonovou a p-toluensulfonovou.
Acylové zbytky podle vynálezu mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty.
Jako případné substituenty je třeba uvést například tyto zbytky: hydroxyskupinu, halogen, alkolxyskupinu, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, amidoskupinu, sulfátoskupinu, nitroskupinu, merkaptoskupinu a kyanoskupinu, například zbytky kyseliny glykolové, mléčné, citrónové, vinné, maleinové, glycerové, mannonové, glukonové a salicylové, nebo zbytky aminokyselin, jako glycinu, kyseliny aminopropionové, diglykolaminové a triglykolaminové, methylglycin, dimethylglycin, diethylglycin, kyselinu p-aminosalicylovou, p-aminobenzoovou, ethylmerkaptooctovou, benzylmerkaptooctovou, chloroctovou, fluoroctovou, trichloroctovou, trifluoroctovou, thioglykolovou, m-nitrobenzoovou, 2,3,4-trimethoxybenzoovou, fenoxyoc.tovou a .a-naftyloxyoctovou.
Zvlášť vhodné, jsou především dvojsytné nasycené a nenasycené karboxylové kyseliny.
Soli se odvozují od příslušných hemiacylátů těchto dvojsytných kyselin. Jako kationy přicházejí v úvahu zejména alkalické kovy sodík a draslík, jakož i amonium. Vhodné jsou však též dvojmocné kovy alkalických zemin, jako vápník, přičemž na jeden molekvivalent vápníku připadají 2 molekvivalenty hemiacylátu.
Jako alkylové zbytky Rz přicházejí v úvahu methyl a ethyl.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu mají buď samy farmakologicky cenné vlastnosti, nebo jsou meziprodukty pro výrobu uznávaně dobrých léčiv. Tak je například 17 cu- (3-hydr oxypr opy 1) -17/3-hydroxy-7<z-thioacetyl-4-androsten-3-on výhodně použitelný jako meziprodukt pro výrobu známé látky blokující aldosteron spironolaktonu [laktonu kyseliny 3-(17/?-hydro;xy· -7of-thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17ai-yljpropionové].
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu působí též jako diuretika typu aldosteronových antagonistů, to znamená, že obracejí účinek desoxykortikosteronu na vylučování sodíku a draslíku. Sloučeniny jako 17/?-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl) -7fls-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl ] -7«-ethylthlo-4-androsten-3-οη·, 17d-aeetoxy-37«f-(3-acethxypropyl)-7«-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17a-(3-acetoxypr opyl)-7oí-thioacetyl-6os-methyl-4-androsten-3-on, draselná sůl íy^-hydroxy-lZoí- (3-hemisukcinyloxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu a sodná sůl 17(3-hydroxy-17a-(3-hydrosukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu vykazují v testovacím modelu podle Hollmanna (G. Hollmann a kol. Tubuláre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Náunyn—Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419, P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966] překvapivě vyšší účinek než známé obdobné sloučeniny (například Kalium—Canrenoat).
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu tím způsobem, že se 4-andro sten-3-ony obecného vzorce II,
kde
Rs a Rí mají shora uvedený význam, isomerují enaminací nebo enolací na odpovídající Δ3·5—sloučeninu, na Δ5—dvojnou vazbu se aduje formaldehyd, ze získané 6-hydroxymethylenové sloučeniny se odštěpí voda, takto získaný 6-exomethylensteroid se isomeru je cyklohexenem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilých kovů a potom se popřípadě provede etherifikace, esterifikace a popřípadě se hemiacylát obecného vzorce III,
-ÍCPJrO-C-ÍCHJsC-OH A3 „ A',)
O o (lli I kde
R3 a Ri mají shora uvedený význam a n znamená 1 až 3, převede na jeho sůl. Zvláštní varianta způsobu podle vynálezu spočívá v tom. že se v případě, kdy R.z znamená zbytek dvojsytné kyseliny, hemiacylát převede na amonnou sůl, sůl alkalického kovu nebo sůl kovu alkalické zeminy.
K enaminaci se výchozí steroid zahřeje například s pyrrolidinem nebo morfolinem, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, methylenchloridu nebo benzenu, popřípadě za přídavku kyseliny p-toluensulfonové.
K přípravě enoletheru se výchozí steroid účelně zahřeje například s acetondimethylketalem, esterem kyseliny orthomravenčí nebo benzylalkoholem ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, dimethylformamidu nebo dioxanu v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové nebo sírové.
Na takto vzniklé 3,5-dienaminy, popřípadě 3-alkoxy-3,5-dieny se aduje formaldehyd. Za tím účelem se přidává formaldehyd při teplotě místnosti pozvolna k Δ3-5—steroidu rozpuštěnému ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou alifatické alkoholy, jako methanol a ethanol, .aromatické uhlovodíky, jako benzen a toluen, jakož i cykloalifatické uhlovodíky, jako cyklohexan.
Potom se z takto vzniklé 6-hydro:xymethylenové sloučeniny odštěpí voda. Za tím účelem se působí na 6-hydroxymethylsteroid v protickém rozpouštědle kyselinou. Vhodná je například kombinace dioxanu nebo tetrahydrofuranu a kyseliny chlorovodíkové nebo p-toluensulfonové, popřípadě chloridu kyseliny methansulfonové v pyridinu, popřípadě za přídavku bromidu lithného za působení tepla.
Takto získaný 6-exomethylensteroid se potom izomeruje na 6-methyl-A6-steroid. Za tím účelem se 6-exomethylensteroíd zahřívá delší dobu například v cyklohexenu v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paládia. Za teploty varu je reakce ukončena již po několika hodinách. Přísada octanu sodného nebo draselného zkracuje reakci, která se provádí účelně v protickém rozpouštědle, jako methanolu neethanolu.
Má-li se eterifikovat volná hydroxylová skupina, jako primární hydroxylová skupina na l/oř-propylovém zbytku, lze použít známé metody. Eterifikace se výhodně provádí příslušným alkylhalogenidem. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a zejména jodldy. Hydroxysloučenina se například rozpustí v polárním rozpouštědle a zahřeje v přítomnosti báze s alkylačním činidlem na teploty v rozmezí teploty místnosti až 100 °C. Jako báze jsou vhodné například kysličník barnatý, hydrid sodný, uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný. Jako! polární rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid, dímethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, jakož i alkoholy, jako ethanol, butanol, terč.butanol.
Esterifikace primární hydroxyskupiny, popřípadě hydroxypropylskupiny, se provádí známými metodami. Vhodnou metodou je například reakce s anhydridem kyseliny nebo halogenidem kyseliny v přítomnosti terciárního aminu, například pyridinu, kolidinu, triethylaminu nebo 4-dimethylaminopyridinu alespoň při teplotě místnosti. Primární hydroxyskupinu lze esterifikovat též anhydridem kyseliny v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové, nebo příslušnou kyselinou a anhydridem kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti.
Má-li se volná hydroxylová skupina, jako primární hydroxylová skupina na 17«-propylovém zbytku, esterifikovat částečně, pak lze i zde použít známých metod. Zvlášť vhodná je esterifikace solí těžkého kovu příslušné kyseliny, například octanem olovnatým nebo ethoxyoctanem olovnatým, v přítomnosti příslušného anhydridů kyseliny, například anhydridů kyseliny octové, popřípadě anhydridů kyseliny ethoxyoctové, při teplotách kolem teploty místnosti.
Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri a/nebo Rz znamenají zbytek organické kyseliny, se uvedou v reakci 17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl ]-A4-ketosteroidy již substituované na kruhu B nebo Δ4,6-3 -ketosteroidy s anhydridem alkanokyseliny, přičemž se esterifikuje nejdříve primární hydroxylová skupina a teprve poté terciární 17(3-hydroxylová skupina po prodloužené reakční době, popřípadě při zvýšené teplotě. Za tím účelem se účelně výchozí steroid rozpustí v baziském rozpouštědle, jako pyridinu, piperidinu, kolodinu, triethylaminu nebo lutidinu, a přidá se příslušný anhydrid kyseliny. Příznivý je pro esterifikaci též přídavek esterifikačního ka200508 talyzátoru, jako dimethylaminopyridinu.
Primární hydroxylová skupina se esterifikuje již po krátké době, to znamená po 2 až 5 hodinách, zatímco esterifikace terciární hydroxyskupiny vyžaduje delší esterifikační doby. Reakcí lze přirozeně urychlit zahrátím, například zahřátím až k teplotě varu, přičemž se reakční doba zkrátí na několik hodin.
V případě, že bylo primární 23-hydroxylová skupina esterifikována dvojsytnou kyselinou, může se hemiacylát převést na příslušnou sůl alkalického kovu reakcí například s methylátem sodným nebo draselným v methanolovém roztoku. K přípravě amonné soli se účelně používá roztok amoniaku v methanolu.
Reakční produkty obecného vzorce I se známými metodami, jako srážením, filtrací nebo extrakcí, oddělí a například chromatografováním a/nebo překrystalováním vyčistí.
Farmakologicky účinné látky obecného vzorce I lze známými způsoby použít pro léčiva, zejména pro orální aplikaci.
Dávky sloučenin obecného vzorce I činí u člověka 20 až 500 mg/den.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále v příkladech provedení.
Přikladl ml acetanhydridu se ochladí na —10 stupňů Celsia a přidá se po kapkách 29,5 ml kyseliny dusičné (h — 1,51]; k této směsi se přidá za míchání 10 g 17/3-hydroxy-17 a- (3-hydr oxypr opyl) -4,6-androstadien-3-onu, rozpuštěného ve 200 ml chloroformu, pozvolna po kapkách tak, že teplota nestoupne nad —5 °C. Reakční směs se míchá 20 minut při —5 až —10 °C a poté vlije do ledové vody.
Chloroformová fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí do neutrální reakce a odpaří ve vakuu. Získá se 17/3-nitryloxy-17o·- (3-nitryloxypropyl) -4,6-androstadien-3-on.
K 6,5 g 17/3-nitryloxy-17a-( 3-nitryloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu v 65 ml methanolu, 8 ml octanu ethylnatého a 20 ml vody se přidá 5 g kyanidu draselného a zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Poté se zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a neutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vypadlý produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší, suspenduje v methylenchloridu a extrahuje několikrát 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Chlorovodíkový extrakt se za chlazení ledem neutralizuje hydroxidem sodným, vypadlá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší.
Získá se 3,4 g surového 4,7a-(aminomethylldin) -5-kyano-17/5-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl)-5/3-androstan-3-onu.
3,4 g surového 4,7a-(aminomethylidin)-5-kyano-17i/3-nitryloxy-17Qř-( 3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-onu se zahřívá ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové 6 hodin za míchání na parní lázni. Reakční směs se ochladí, vzniklý 4a,7a-karbonyl-5-kyano-17/3-nitr yloxy-17tó- (3-nitryloxypropyl )-5/3-androstan-3-on se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu.
2,1 g sodíku se rozpustí ve 200 ml ethanolu, přidají se 3 g 4a,7a-karbonyl-5-kyano-17/3‘-nitryloxy-17i«- (3-nitryloxypropyl)-5(j3-androstan-3-onu a zahřívá 23 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se zahustí ve vakuu, vlije na led a okyselí kyselinou sírovou. Vypadlý produkt se odsaje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z methanolu.
Získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 17/3-nitryloxy-17,a-(3-mtrvloxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7ai-karboxylové o teplotě tání 178 až 180 °C.
Za účelem redukce takto získaného esteru se 1,6 g esteru v 10 ml tetrahydroifuranu a 10 ml ledové kyseliny octové míchá se 3,5 g zinkového prachu 10 minut při 0 až 5 °C. Zinkový prach se odfiltruje, filtrát zahustí ve vakuu a vlije do ledové vody. Vypadlý ethylester kyseliny 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypr opyl) -3-oxo-4-andr osten-7a-karboxylové se odsaje a překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Teplota tání činí 152 až 153,5 °C.
P ř í k 1 a d 2
4ai,7a-karbonyl-5-kyano-17/S-nltryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -5/S-androstan-3-on se obdobně, jak je popsáno v předchozím příkladu převede methylátem sodným na methylester kyseliny 17/3-nitryloxy-17,a'-(3-nitryloxypr opyl) -3-oxo-4-andr osten-7a-karboxylové a ochranné skupiny se odstraní redukcí.
Získá se methylester kyseliny 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -3-oxo-4-androsten-7a-karboxylové o teplotě tání 181 až 183 °C.
Příklad 3
15,0 g 17i/?-hydroxy-17o-( 3-hydroxypropyl )-4-androsten-3-onu se zahřívá v 75 ml methanolu a 7,5 ml pyrrolidinu 15 minut pod zpětným chlodičem. Pak se ochladí v ledové lázni, vykrystalovaná sraženina se odsaje a promyje malým množstvím ledového methanolu. Získá se 12,0 g 17oř-( 3-hydroxypropyl ) -3-pyrrolidino-3,5-androstadien-17/3-olu, UV: εΖ76 = 21 300.
11,5 g 17«-(3-hydroxypropyl )-3-pyrrolidino-3,5-androstadien-17/S-olu se rozpustí ve 794 ml ethanolu a 397 ml benzenu, pak se přikape 20,8 ml 40% roztoku formaldehydu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu co nejvíce zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 5,25 g 17i/í-hydroxy-6/3-hydroxymethyl-17a-( 3-hydroxypropyl) -4-androsten-3-onu, UV: smi = 11100.
5,25 g 17/í-hydroxy’6)á''hydrQxyinethyl-l7o!- (3-hydroxypropyl) -4-androsten-3-onu se míchá ve 260 mí dioxanu a 15,2 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové 2,5 hodiny při teplotě místnosti. K reakčnímu roztoku se přidá pak přebytek hydrogenuhličitanu sodného, nerozpuštěný zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 3,8 g 17|/3-hydroxy-17cs- (3’hydroxypropyl J-6’ -methylenj4*androsten’3-onu. Z acetonu překrystalovaný vzorek má teplotu tání 178 až
179,5 °C, UV: ε26ΐ = 11 OQQ.
K 3,5 g 17^-hydroxy-17of-(3’hydroxypropyl)-6-methylen-4’androsťen-3-onu se přidá ve 122 ml ethanolu 1,75 g bezvodého octanu sodného a 257 ml 5% paládiového uhlí a frn forvl niv νουιι hXb om Q Ή on <4 n
V*. «U VUiU v XXVM.4.1X po dávkách 0,7 ml cyklohexenu ve 20 ml ethanolu. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát ve vakuu co nejvíce zahustí. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší, odpaří a chromatografuje na silikagelu. Získá se 1,9 g 17ij3-hydroxy-17a- (3-·hydrQχyprQpyl·6-methyl'4,6’and^'osta' dien-3'Όnu. Vzorek překrystalovaný z diisopropyletheru a acetonu má teplotu tání 197 až 202 °C, UV: ε29ΐ = 21100,
Příklad 4
1,8 g trimethylsulfoxoniumjodidu a 2,8 g hydroxidu sodného se míchá 15 minut ve 32 ml dimethylsulfoxidu pod argonovou atmosférou. Potom se přidá 1 g 17,8-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl ]-4,6-androstadien-3-onu a míchá dále 24 hodin při 35 °C, stále pod argonovou amtosférou. Poté se směs vylije do ledové vody okyselené kyselinou octovou, vysrážený produkt se odsaje a rozpustí v methylenchloridu, methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií n’a vrstvě při použití systému chloroform—methanol v poměru 9 : 1. Po překrystalování z acetonu se získá 530 mg 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl ] -6^, 7(3-methylen-4-androsten-3-onu o teplotě tání 170 až 172 °C, UV: ¢203 — = 18 300.
P ř í k 1 a d 5
350 mg 17(3-hydroxy-8-inethyW7a-(3-hemisukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu se uvede v reakci s methanolavým roztokem methylátu sodného a zpracuje. Získá se 310 mg 17/J-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisu'kcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě sodné soli, UV: £291 = = 21 000.
Příklad 6
350 mg 17/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá ve 3,5 ml pyridinu a 350 mg anhyd10 ridu kyseliny jantarové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Roztok se vylije za míchání do ledové vody, vyloučený olej se odfiltruje, vyjme methylenchloridem, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silítóagelu. Získá se 420 mg 170-hydroxy-6-methyl-17«s( 3-hemísukcinyloxypropyl )-4,6-androstadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: ε29ΐ = 20 500.
Příklad 7
420 mg 17:j3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisukcinyloxypropyl j -4,6-androstadien-3-onu se rozpustí ve 2Q ml absolutního methanolu a uvádí ve reakci s 6,4 ml methanolovéhQ 0,1 N roztoku methylátu draselnobc ov Ho ΉπΗπ ηΐΓΤτ’Τ’οΙηηηη Uml/nnt vorr XJ »-» S-X Cl V X V UlUllMU. JA^U-UVIU J.UX1 tok se vysráží v absolutním etheru, sraženina s odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se 340 mg 17,/3-hydroxy-6-methyl-17-((3-hemiskucinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu ve formě draselné soli, tvořící amorfní látku. Teplota tání: 130 °C (za rozkladu), UV: ε29ΐ = 21 300.
Příklade
Jak popsáno v příkladu 6, získá se reakcí 17/3-hydroxy-17<z-( 3-hydroxypropyl)-18-methyl-4,6-estradien-3-onu a anhydridem kyseliny jantarově v pyridinu 17/J-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinylQxypr opyl J-18-methyl-4,6-estradien-3-on ve formě /amorfní látky, UV: £284 = 24 100 (methanol).
Příklad 9
Jak popsáno v příkladu 7, získá se z i7^-hydroxy’l7a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl )-18-methyl-4,6-estradien-3-onu jeho draselná sůl ve formě amorfní látky, UV: £285 = 22 900 (methanol).
Příklad 10
100 mg 17.0-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl )-7a-thloacetyl-4-androsten-3-onu se míchá ve 2 ml pyridinu se 2 ml anhydridu kyseliny undecylové za přídavku 30 mg dimethylaminopyridinu 7 hodin při 50 °C. Poté se reakční směs vlije do ledové vody, rozmíchá s pentanem a odsaje, zbytek se extrahuje methylenchloridem, promyje l N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a zbytek se zahustí, přičemž se získá 17/i-hydroxy-17iof- (3-undecyloxypropyl) -7a-thioacetyl-4-androsten-3-on ve formě oleje, UV (methanol J £237 — 17 500.
P ř í kl a d 11
1,5 g 17/2-hydrQxy-17a-( 3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se rozpustí v 5 ml pyridinu, přidá se 1,5 g anhydridu kyseliny jantarové a zahřívá 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Po ochlazení se vmíchá do ledové vody, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem ethylnatým. Octanový extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získají se takto 2 g 17/3-hydroxy-17tf- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £285 — 23 700.
Příklad 12
300 mg hemisukcinátu připraveného v příklladu 11 se rozpustí v 15 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,5 ml 0,1 N roztoku methylátu sodného na hodnotu 8. Roztok se zahustí ve vakuu a vysráži ve 200 ml etheru. Vypadlá sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a znovu vysráží v etheru. Získá se 210 mg sodné soli 17/í-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl ] -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 120 °C (za rozkladu), UV: £285 — 24 100.
Příklad 13
400 mg hemisukcinátu vyrobeného v příkladu 11 se rozpustí ve 20 ml absolutního methanolu a pH se upraví 5,4 ml 0,1 N roztoku methylátu draselného na hodnotu 8. Po přesrážení v etheru se získá 285 mg draselné soli 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 145 °C (za rozkladu).
P ř í k 1 a d 1 4
Obdobně jako v příkladu 11 se připraví esterifikaci anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným draselná sůl 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxyglutaryloxypropyl )-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 98 °C (za rozkladu).
Příklad 15
Roztok 1 g 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu ve 4 ml pyridinu se zahřívá s 1 g anhydridů kyseliny jantrové 1 hodinu pod argonovou atmosférou k varu. Nechá se vychladnout a vmíchá se do ledové vody, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje octanem éthylnatým. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 1 g surového 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl) -4,6-estradien-3-onu ve formě amorfní látky, UV: £284 — = 26 800 (methanol).
Přiklad 16
Roztok 500 mg 17/3-hydroxy-17«-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradlen-3-onu v 15 ml absolutního methanolu se upraví pomocí pH—metru 0,1 N roztokem methylátu sodného na hodnotu pH 8, zahustí ve vakuu a vysráží 200 ml etheru. Sodná sůl se odsaje, rozpustí v methanolu a opět vysráží etherem. Získá se 350 mg sodné soli 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu, UV: ε285 = 25 900 (methanol).
Příkladl7
Roztok 600 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien-3-onu v 30 ml absolutního methanolu se upraví 0,1 N roztokem methylátu draselného na hodnotu pH 8. Po přesrážení v etheru, jak popsáno· v příkladu 12, se získá 320 mg draselné soli 17/í-hydroxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl )-4,6-estradien-3-onu, UV: £284 = 26 300 (methanol).
Příklad 18
Jak popsáno shora, připraví se esterifikací 17/3-hydroxy-17a- (3-hydr oxypropyl) -4,6-estradien-3-onu anhydridem kyseliny glutarové v pyridinu a následující reakcí s methylátem draselným draselná sůl 17β-hydroxy-17ia- (3-hydroxyglutaryloxypropyl )-4,6-estradien-3-onu ve formě amorfního prášku, UV (methanol): £285 = 24 100. Příklad 19 g 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 350 ml pyridinu se 70 g trifenylmethylchloridu 40 minut na parní lázni. Reakční směs se θ'chladí, nalije pozvolna do 8 1 ledové vody, vysrážená látka se odsaje, promyje vodou a vysuší. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu a překrystaluje ze směsi etheru a pentanu. Získá se 61,4 g 17/3-hydroxy-17a- (3-trif enylmethyloxypropyl) -4,6-androstadien-3-onu o teplotě tání 168 až 169 °C.
Příklad 20
K 1,5 g 17;3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl )-6(/3,7/?-methylen-4-androsten-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 1,5 ml acetanhydridu a míchá 105 minut při 22 °C. Po zpracování a rozetření s hexanem se získá 1,7 g amorfního 17/3-hydroxy-lTa- (3-acetylpropyl )-6(3, 7(3'-methylen-4-androsten-3-onu. Příklad 21
500 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,6-iandrostadien-3-onu v 15 ml diethylkarbonátu se přidá 10 mg methylátu sódného a zahřívá pod argonem 10 minut na 140 °C. Poté se ochladí, neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu.
Po čištění chromatografií na vrstvě se získá 400 mgl7/3-hydro,xy-17a-(3-e,thoxykarbonyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě bezbarvého oleje, UV: ε2«5 = 26 100.
PŘEDMĚT
Claims (3)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby 17«-(3-R
- 2-oxypropyl )-17:/3-Ri-oxy-4,6-gonadien-3-onů obecného vzorce I, kdeRl znamená vodík nebo zbytek organické kyseliny až se 3 atomy uhlíku,Rz značí vodík, alkylovou skupinu až s 2 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu až s 19 atomy uhlíku nebo zbytek organické kyseliny až s 12 atomy uhlíku,R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu aR4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 4-^androsten-3-ony obecného vzorce II,VYNÁLEZU kdeRs a R4 mají shora uvedený význam, ísomeruií Rnawinací nebo enolací na odpovídající Δ35—sloučeninu, na Δ5-—dvojnou vazbu se aduje formaldehyd, ze získané 6-hydroxymethylenové sloučeniny se «odštěpí voda, takto získaný 6-exomethylensteroid se isomeruje cyklohexenem v přítomnosti katalyzátoru nia bázi ušlechtilých kovů a potom se popřípadě provede etherifíkace, esterifikace a popřípadě se hemiacylát obecného vzorce III, (l/l I kdeR3 a R4 mají shora uvedený význam a π znamená 1 až 3, převede na jeho sůl.
- 3everogratia, a. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS786763A CS200508B2 (cs) | 1976-10-08 | 1978-10-17 | Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762646043 DE2646043C2 (de) | 1976-10-08 | 1976-10-08 | 7α-Acetylthio-6α-methyl-4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CS148077A CS200507B2 (cs) | 1976-03-05 | 1977-03-04 | Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů |
| CS786763A CS200508B2 (cs) | 1976-10-08 | 1978-10-17 | Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200508B2 true CS200508B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25745443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS786763A CS200508B2 (cs) | 1976-10-08 | 1978-10-17 | Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200508B2 (cs) |
-
1978
- 1978-10-17 CS CS786763A patent/CS200508B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| CA1078826A (en) | 4-androsten-3-one and process for its production | |
| DK165593B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider | |
| CS200508B2 (cs) | Způsob výroby 17α-(3-R2-oxypropyl)-17β-R1-oxy-4,6-gonadien-3-onů | |
| US2901492A (en) | 16,20-diketo steroids and process for preparing same | |
| US4180570A (en) | 17β-Hydroxy-4-androsten-3-ones and process for the preparation thereof | |
| US3305545A (en) | 3-lower alkyl enolethers of 3-keto-2-carboxy steroids and derivatives thereof | |
| CS200507B2 (cs) | Způsob výroby 17«-(3-R2-axypropyl)-17j3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů | |
| US3384645A (en) | 7-methylene-3alpha, 5-cyclo-6-ketone steroids and process for producing same | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3493563A (en) | Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds | |
| US3152120A (en) | Process for the preparation of conanine derivatives and novel derivatives prepared thereby | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| EP0127217B1 (en) | New process for the preparation of 20-keto-delta16-steroids and new intermediate compounds formed in this process | |
| CS200509B2 (en) | Process for preparing 17alpha-/3-r2-oxypropyl/-17beta-r1-oxy-4-gonen-3-ones | |
| US3071581A (en) | Cyclopentanophen anthrene compounds and process | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation | |
| SU474141A3 (ru) | Способ получени производных 6 ,16 -диметилстероидов | |
| US3036096A (en) | 3-enol ethers of 6-bromo progesterones | |
| US3409609A (en) | Adrostano-pyridines and their preparation | |
| US3054790A (en) | Intermediates and process for the preparation of 12alpha-halohydrocortisone and esters thereof | |
| US3174966A (en) | Cyclosemiacetals of 18-oxo-11beta-hydroxypregnanes and process for their manufacture |