DE2646043C2 - 7α-Acetylthio-6α-methyl-4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

7α-Acetylthio-6α-methyl-4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2646043C2 DE19762646043 DE2646043A DE2646043C2 DE 2646043 C2 DE2646043 C2 DE 2646043C2 DE 19762646043 DE19762646043 DE 19762646043 DE 2646043 A DE2646043 A DE 2646043A DE 2646043 C2 DE2646043 C2 DE 2646043C2
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    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Description

(D,
S-C-CH3
worin
R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekuhntef Weise 4-Androsten-3-oii mit der Formel II
OH
-(CHj)3-OrI
(H)
durch Enaminierung oder Enolisierung zur Δ3 ' 5-Verbindung isomerisiert, an die ^-Doppelbindung Formaldehyd anlagert, von der erhaltenen 6-Hydroxymethyleiiverbindung Wasser abspaltet, das so erhaltene 6-Exomethylensteroid mit Cyclohexan in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zum 6-MethyM6-steroid isorrieHsiert und an die Δ ^Doppelbindung Thioessigsäure addiert, gegebenenfalls die 22-Hydfoxygruppe verestert und im Falle des Bernstein- oder Maleinsäureesters gegebenenfalls das Alkalimetall- oder Ammoniumsalz herstellt.
4. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2.
Die Erfindung b· 'rifft 7a-Acetylthio-6«-methyl-4-androsten-3-one der allgemeinen Formel I
OH
U(CH2J1-OR
R für Wasserstoff, eine Acylgruppe einer Alkynsäure mit bis zu 8 C-Atomen oder für den Säurerest der Bernstein- oder Maleinsäure, gegebenenfalls in Form des Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes steht.
Als gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Reste von Alkynsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen seien der Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Capryl- und der Önanthsäurerest genannt. Geeignet sind aber auch die Säurereste der Bernstein- und Maieinsäure.
Im Fall eines Esters dieser zweibasischen Säuren können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I auch in Form ihrer Alkalimetall- oder Ammoniumsalze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u. a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d. h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die trfmdungsgemäßen Verbindungen wie das 17/?-Hydroxy-17a-(3-aceioxypropylWa-thioacetyl-oa-methyM-androsten-S-on erweisen sich im Testmodell von Hollmann [G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966] als dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 4-Androsten-3-on mit der Formel Il
OH
r(CH;)j-OH
durch Enaminierung oder Enolierung zur 43-5-Verbindung isomerisiert, an die Δ ^Doppelbindung Formaldehyd anlagert, von der erhaltenen 6-Hyuroxymethylverbindung Wasser abspaltet, das so erhaltene 6-Exomethylensteroid mit Cyclohexan in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zum 6-Methyl-46-steroid isomerisiert und gegebenenfalls an die /^-Doppelbindung Thioessigsäure addiert, gegebenfalls die 22-Hydroxygruppe verestert und im Falle des Bernstein- oder Maleinsäureesters gegebenenfalls das Alkalimetall- oder Ammoniumsalz herstellt.
Das Ausgangsmaterial 17/?-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on kann beispielsweise nach dem Verfahren der DE-OS 23 27448 aus 3-Keto-4-androsten-17-on hergestellt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens isomerisiert man die 3-Keto-44-Gruppierung entweder durch Enaminierung oder Enolisierung zur 3-Enamin- bzw. 3-Enol-4 3-5-Gruppierung. Zur Enaminierung erwärmt man das Ausgangssteroid der Formel II beispielsweise mit Pyrrolidin oder Morpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methylenchlorid oder Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure.
Zur Enolisierung erwärmt man zweckmäßigerweise das Ausgangssteroid z. B. mit Acetondimethylketal, Orthoameisensäureester oder Benzylalkohol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Bildung der entsprechenden Thionole mit Monothioglykol oder Benzylmercaptan in Pyridin/Ethanol ist auch möglich.
An die so gebildete ^-Doppelbindung wird Formaldehyd angelagert. Hierzu gibt man Formaldehyd bei Raumtemperatur langsam zu dem in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten A 5-Steroid. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole wie Methanol und Ethanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol sowie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan.
Anschließend wird von der so gebildeten 6-Hydroxymethylverbindung Wasser abgespalten. Hierzu behandelt man das 6-Hydroxymethyl-steroid in einem protischen Lösungsmittel mit einer Säure. Geeignet ist beispielsweise die Kombination Dioxan oder Tetrahydrofuran und Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäurechlorid in Pyridin ggf. unter Zusatz von Lithiumbromid unter Wärmeeinwirkung.
Das so erhaltene 6-Exomethylensteroid wird anschließend zum 6-Methyl-4'-steroid isomerisiert. Hierzu wird das 6-Exomethylensteroid tiit Cyclohexan in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium über längere Zeit erwärmt. In der Siedehitze ist die Reaktion bereits nach einigen Stunden beendet. Ein Zusatz von Natrium- oder Kaliumacetat verkürzt die Reaktion, die zweckmäßigerweise in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol ausgeführt wird.
• Zur Einführung der Acetylthiogruppierung wird das 6-Methyl-46-steroid mit Thioessigsäure in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser umgesetzt, wobei die Temperatur nicht allzuweit über Raumtemperatur gebracht, auf jeden Fall unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels gehalten wird.
Die Veresterung der primären 22-Hydroxygruppe wird nach den gängigen Methoden vorgenommen. Hierzu löst man das Steroid beispielsweise in Pyridin und gibt das entsprechende Säurederivat wie das Anhydrid oder das Säurechlorid hinzu.
Falls die primäre 22-Hydroxygruppe mit Bernstein- oder Maleinsäure verestert wurde, kann das 1 lemiacy IaI in das gewünschte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium- oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung des Ammoniumsalzes verwendet man :zweckmäßigerwei.se eine Lösung von Ammoniak in Methanol.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Urhkri.stallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden def Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindunger, gemäß Anspruch ίο 1 und 2.
D'je Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20-500 mg/Tag*
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
15,0 g 17yS-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on werden in 75 ml Methanol und 7,5 ml Pyrrolidin 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es wird dann im Eisbad abgekühlt, der auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und mit wenig eiskaltem Methanol nachgewaschen. Es werden 12,0 g 17a-(3-HydroxypropyI)-3-pyrrolidino-3,5-androstadien-17/?-ol erhalten.
UV: £276 = 21300.
11,5 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-3-pyrrolidino-3,5-androstadien-17/?-ol werden in 794 ml Äthanol und 397 ml Benzol gelöst, dann 20,8 ml 40prozentige Formaldehydlösung zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 5,25 g 17/?-Hydroxy-6/?-hydroxymethyl-17a(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on erhalten.
UV: £241 = 1ΠΟ0.
5,25 g 17/?-Hydroxy-6/?-hydroxymethyl-17o:(3-hydroxypropyl)-4-andiosten-3-on werden in 260 ml Dioxan mit 15,2 ml 5 η Salzsäure 2,5 Stundenbei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit überschüssigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, vom ungelösten Rückstand abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien. Es werden 3,8 g 17/?-Hydroxy-l 7«(3-hydroxypropyl)-6-methylen-4-androsten-3-on erhalten. Eine aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178-179,5°C.
UV: C26I = 11000.
3,5 g 17/?-Hydroxy-17a(3-hydroxypropyl)-6-methylen-4-androsten-3-on werden in 122 ml Äthanol mil i,75 g wasserfreiem Natriumacetat und 257 mg Palladium auf Kohle 5%ig versetzt und in der Siedehitze über 8 Stunden 0,7 ml Cyclohexen in 20 ml Äthanol portionsweise zugegeben. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,9 g 17/S-Hydroxy-17£z(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkrislallisierte Probe schmilzt bei 197-2020C.
UV: £291 =21100.
500 mg 17jö-Hydroxy-17ir(3-hydrcxypropyl)-6-rnethyl4,6-androstadien-3-on werden in 5 ml Thioessigsäure 6,5 Stunden bei 100° C gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird überpräparative Schichlchromatographie aufgereinigt. Es werden 330 mg 7a-Acetylthio-17a-(3-acetoxypropyl)-17/?-hydroxy-'6a-methyl-4-androsten-3-on als Öl erhalten.
5S UV: £238 = 19200.
Beispiel 2
1,0 g 17/?-Hydroxy-17a(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-on werden in 10 ml Methanol mit 2 ml p 60 Wasser und 2 ml Thioessigsäure versetzt und 18 Stunden bei 50° C gerührt. Es wird dann fn it Äther verdünnt, mit
■ Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chro^
matographie an Silicagel wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 650 mg 7a-Acetylthio-17y5-hydroxy-17a(3-hydroxypropyl)-6a-methyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 175-175,50C erhalten.
!■ 65 UV: £239 = 18500.
Beispiel 3
250 mg Ta-Acetylthio-n/^hydroxy-na-O-hydroxypropyO-oa-methyM-androsten-S-on werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen; Nach Eiswasserfallung wird das ausgeschiedene Öl abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt und es werden 210 mg Ta-Acetylthio-na-Q-butyryloxypropyO-n^hydroxy-oa-methyM-androsten-S-on als Öl erhalten.
UV:
= 18600.
IS 10 IS IO 15
45
55

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Ta-Acetylthio-öa-methyM-androsten-S-one der allgemeinen Formel I
    OH
    S-C-CH3
    worin
    R für Wasserstoff, eine Acylgruppe einer Alkansäure mit bis zu 8 C-Atomen oder für den Säurerest der Bernstein- oder Maleinsäure, gegebenfalls in Form des Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes steht.
  2. 2. 17/?-Hydroxy-l ToKS-acetoxypropylJ-oa-methyl-Ta-acetylthio^-androsten-S-on.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung1 von 7-substituierten 4-Androsten-3-onen der allgemeinen Formel I
    OH
    -(CH2J3- OR
DE19762646043 1976-03-05 1976-10-08 7α-Acetylthio-6α-methyl-4-androsten-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2646043C2 (de)

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