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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von '5-Steroiden der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeutet, durch entsprechende R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin Y eine mit Äthandithiol-( 1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit einer den Rest R2 abgebenden Verbindung umsetzt und anschliessend die Ketoschutzgruppe in 3-Stellung entfernt.
Im Schweizer Patent Nr. 630 392 wird u.a. die Herstellung von '5-Steroiden der allgemeinen Formel I
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beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe und R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.
Als Acylreste R' kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-16, insbesondere 1-11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Die Alkylgruppen der Trialkylsilylgruppe sollen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Trimethylsilylgruppe bevorzugt ist.
Die '5-Steroide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden.
Die Herstellung der '5-Steroide der allgemeinen Formel I erfolgt gemäss Patent Nr. 630 392 dadurch, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II
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worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4,5, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung Cl5-C16 OR' bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyloder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und,
je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert.
Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dimethylsilylreste, in Frage.
Als Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest.
Von den Sulfonylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-, Propionylsulfonyl- und p-Tosylrest geeignet.
Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkali
metallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid, -chloracetylid bzw. -methylacetylid.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines C4- oder Cs-Alkohols oder von Ammoniak oder in Form von zum Beispiel Butyllithium einwirken lassen. Lithiumchloracetylid kann aus 1,2-Dichlor äthylen und einer ätherischen Lithiummethyllösung gebildet werden.
Als metallorganische Äthinylverbindungen sind auch Äthinylmagnesium- oder Äthinylzinkhalogenide, insbesondere Äthinylmagnesiumbromid oder jodid, geeignet.
Als Lösungsmittel sind Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol usw. geeignet.
Die Umsetzung des 1 7-Oxosteroids mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels wird gemäss Patent Nr. 630 392 in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer als Ketal geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt sind Äthylenglykol und 2,2-Dimethyl-l,3-propan- diol.
Es wurde nun gefunden, dass die Ketalbildung in 3-Stellung besonders günstig verläuft, wenn man das 3,17-Diketon mit Äthandithiol-(l ,2) umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäss Schweizer Patent Nr. 630 392 zur Herstellung von A15-Steroiden der allgemeinen Formel I durch entsprechende R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Y in Formel II eine mit Äthandithi ol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet und die Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Position liegt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
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worin R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeutet, und diese Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Verbindungen der Formel
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worin Y eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet, mit einer entsprechenden, den Rest R2 abgebenden Verbindung umsetzt und anschliessend die Ketoschutzgruppe in 3-Stellung entfernt. Die Vorteile des neuen Verfahrens bestehen darin, dass das 3,3-Dithioäthylenketal in fast quantitativer Ausbeute gebildet wird und dass eine Verbindung mit einer stabilen Schutzgruppe entsteht, die nach der R2-Alkinylierung leicht wieder abgespalten werden kann.
Bei dem erfindungsgemäss vorgesehenen Schutz der 3-Ketogruppe mit Äthandithiol-(1,2) entsteht eine einheitliche Verbindung mit einer 4-En-Struktur, die in einfacher Weise durch Kristallisation gereinigt werden kann. Bei dem Verfahren des Hauptpatents entsteht durch Schutz der 3-Ketogruppe mit 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol ein Substanzengemisch von 5(6)- und 5(10)-En-Struktur, das durch Chromatographie gereinigt werden muss.
Die Bildung des Thioketals erfolgt nach Synthesis 1974, Seite 32, in polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel in einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, oder in einer niederen Carbonsäure, insbesondere Eisessig, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel Bortrifluorid-Ätherat, bei Temperaturen von etwa 0-50"C.
Die Spaltung des Thioketals erfolgt nach Tetrahedron Letters 1972, Seite 1989, mit Methyljodid in einem wässrigen niederen Alkohol unter Zusatz von Calciumcarbonat.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern:
Beispiel 1
A. 50,0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion in 750 ml Methanol werden unter Argon bei Raumtemperatur mit 25 ml Äthandithiol-(1,2) und 10 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt. Innerhalb einer Stunde kristallisiert ein Teil des Produktes aus, während der Rest der Substanz durch Kühlung mit Eis/Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Es werden 54,0 g 3,3-Äthylendithio- 1 5o-hydroxy- 1 8-methyl-4- östren- 17-on erhalten.
Schmelzpunkt: 213,5 C.
B. Zu 14,6 g 3,3-Äthylendithio- 1 5a-hydroxy- 1 8-methyl-4- östren-17-on in 75 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 15 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft.
Nach 1,5 Stunden gibt man 75 ml Dimethylformamid und 45 g Natriumacetat (wasserfrei) hinzu, rührt das Gemisch 28 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dieses dann in Eis/ Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt. Es werden 12,1 g 3,3-Äthy lendithio- 1 8-methyl-4, 1 5-östradien- 1 7-on erhalten. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 215,8"C.
C. Acetylen wird ca. 45 Minuten durch eine mit Eis/ Wasser gekühlte Lösung von 140 ml Butyllithium (15%mg in Hexan) in 450 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschliessend tropft man 12,1 g 3,3-Äthylendithio-l 8-methyl-4, 15-östra- dien-17-on in 450 ml Tetrahydrofuran hinzu. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird in Aceton mit Aktiv-Kohle gereinigt. Es werden 12,0 g 1 7a-Äthinyl-3,3-äthylendithio- 1 8-methyl-4, 1 5-östradien- 17ss-ol erhalten. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 152,2"C.
D. 7,4 g 1 7a-Äthinyl-3,3-äthylendithio- 18-methyl-4, 15- östradien-17k-ol in 200 ml 95%igem wässrigen Methanol werden mit 20 ml Methyljodid und 3,5 g Calciumcarbonat 19 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 15-20% Aceton/Hexan werden 4,7 g 1 7a-Äthinyl- 1 7-hydroxy- 1 8-methyl-4, 15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 198"C erhalten.
Beispiel 2
Zu 65 ml 1,2-Dichloräthylen in 325 ml Äther tropft man bei 0 C unter Einleiten von Argon 320 ml einer 5%gen ätherischen Lithiummethyllösung. Nach 1 Stunde gibt man 28,2 g 3,3-Äthylendithio-l 8-methyl-4, 15-östradien-17-on in 700 ml Tetrahydrofuran zu und rührt bei Raumtemperatur. Nach 2,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 33,2g3,3-Äthylendithio-17a- chloräthinyl-1 8-methyl-4, 1 5-östradien- 1 713-ol als öliges Produkt.
[a]D = -115,2".
Beispiel 3
33,2 g 3,3-Äthylendithio- 1 7a-chloräthinyl-1 8-methyl-4, 15- östradien- 17ss-ol in 500 ml 95%igem Methanol werden mit 70 ml Methyljodid und 15 g Calciumcarbonat 22 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 13-15% Aceton/Hexan werden 16,5 g 17a-Chloräthinyl-17ss- hydroxy- 1 8-methyl-4, 1 5-östradien-3-on mit dem Schmelzpunkt 155"C erhalten.
Beispiel 4
Methylacetylen wird 30 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 50 ml n-Butyllithium (15%ig in Hexan) in 100 ml Tetrahydrofuran geleitet. Unter Rühren und Einleiten von Argon gibt man 2,0 g 3,3-Äthylendithio-18-methyl 4,15-östradien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10% Aceton in Hexan eluiert man 1,9 g 3,3-Äthylendithio-l8- methyl-l 7a-propin-l -yl-4, 1 5-östradien- 1 7-ol als öliges Produkt.
[a]D = -66".
Beispiel 5
1,0 g 3,3-Äthylendithio-18-methyl-17α-propin-1 -yl-4, 15- östradien-17ss-ol in 40 ml 95% wässrigem Methanol werden analog Beispiel 6 mit Methyljodid und Calciumcarbonat umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton/Isopropyläther werden 320 mg 1 7-Hydroxy- 1 8-methyl- 1 7a-propin- 1 -yl-4, 1 5-östradien- 3-on vom Schmelzpunkt 82"C erhalten.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of '5-steroids of general formula I.
EMI1.1
in which R2 represents an ethynyl, chloroethynyl or propynyl group, by corresponding R2 alkynylation of compounds of the general formula II
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in which Y is a keto group protected with ethanedithiol (1,2), characterized in that the compound of the formula II is reacted with a compound which donates the radical R2 and the keto protective group is then removed in the 3-position.
Swiss Patent No. 630 392 includes the preparation of '5-steroids of the general formula I
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described, wherein R is a hydrogen atom, a trialkylsilyl or acyl group and R2 is an ethynyl, chloroethynyl or propynyl group.
Suitable acyl radicals R 'are those of physiologically compatible acids. Preferred acids are organic carboxylic and sulfonic acids with 1-16, in particular 1-11, carbon atoms, which belong to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can also be saturated or unsaturated, mono- or polybasic and / or substituted in the usual way. Examples of the substituents are alkyl, hydroxyl, alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms.
The alkyl groups of the trialkylsilyl group should each contain 1-4 carbon atoms, with the trimethylsilyl group being preferred.
The '5-steroids of the general formula I have valuable steroid hormone properties and can be used as pharmaceuticals.
The '5-steroids of the general formula I are prepared according to patent no. 630 392 by using a 17-oxosteroid of the general formula II
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wherein Y is a free or preferably protected as a ketal group and one of the bonds in the 4,5, 5,6 or 5,10 position, a carbon-carbon double bond and the other carbon-carbon single bonds and AB a carbon-carbon -Double bond or the grouping Cl5-C16 OR ', where R' represents a hydrogen atom, a silyl, acyl, sulfonyl or nitro group, according to methods known per se with the aid of an agent donating the radical R2, this radical to form a tertiary carbinol on Introduces 17-C atom, wherein HOR 'is split off to form the 15.16 double bond, cleaves off a primarily introduced protective group and,
Depending on the ultimately desired meaning of R1 in the end product, the 17-hydroxy group may be esterified before or after the deprotection.
Suitable silyl radicals R 'are trialkylsilyl, in particular trimethylsilyl, or dialkylsilyl, in particular dimethylsilyl, radicals.
The residues of organic carboxylic acids are suitable as acyl residues R '. Acyl radicals with 1-10 carbon atoms, for example the acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, butyryl, valeryl, heptanoyl and benzoyl radical, are particularly suitable.
Of the sulfonyl radicals R ', for example the mesyl, ethanesulfonyl, propionylsulfonyl and p-tosyl radical are suitable.
The introduction of the radical R2 can be carried out according to known methods with an organometallic ethynyl, chloroethynyl or propynyl compound. Such organometallic compounds are, for example, alkali
metal acetylides, such as, for example, potassium and lithium acetylide, chloroacetylide and methyl acetylide.
The organometallic compound can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone of the formula II. For example, acetylene and an alkali metal, in particular potassium, sodium or lithium, can be allowed to act on the 17-ketone in a suitable solvent in the presence of a C4 or Cs alcohol or of ammonia or in the form of, for example, butyllithium. Lithium chloroacetylide can be formed from 1,2-dichloroethylene and an ethereal lithium methyl solution.
Also suitable as organometallic ethynyl compounds are ethynylmagnesium or ethynylzinc halides, in particular ethynylmagnesium bromide or iodide.
Dialkyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, etc. are suitable as solvents.
In a preferred embodiment, the reaction of the 1 7-oxosteroid with the aid of an agent which gives off the radical R2 is carried out in the presence of a 3-keto group protected as a ketal. The ketal residues are derived from the alcohols usually used to protect free oxo groups, for example ethylene glycol and 2,2-dimethyl-1,3-propanediol are mentioned.
It has now been found that the ketal formation in the 3-position proceeds particularly favorably if the 3,17-diketone is reacted with ethanedithiol- (1,2).
The present invention thus relates to a further development of the process according to Swiss Patent No. 630 392 for the preparation of A15 steroids of the general formula I by corresponding R2 alkynylation of compounds of the general formula II, which is characterized in that Y in formula II has a Äthandithi ol- (1,2) protected keto group means and the carbon-carbon double bond is in the 4,5-position.
The compounds which can be prepared according to the invention have the following formula
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wherein R2 represents an ethynyl, chloroethynyl or propynyl group, and these compounds are obtained according to the invention by using compounds of the formula
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wherein Y is a keto group protected with ethanedithiol (1,2), is reacted with a corresponding compound which gives off the rest of R2 and then the keto protective group is removed in the 3-position. The advantages of the new process are that the 3,3-dithioethylene ketal is formed in almost quantitative yield and that a compound with a stable protective group is formed which can easily be split off again after the R2 alkynylation.
When the 3-keto group with ethanedithiol- (1,2) is protected in accordance with the invention, a uniform compound with a 4-ene structure is formed which can be easily purified by crystallization. In the process of the main patent, protection of the 3-keto group with 2,2-dimethyl-1,3-propanediol results in a mixture of substances with a 5 (6) and 5 (10) ene structure, which has to be purified by chromatography.
According to Synthesis 1974, page 32, the thioketal is formed in polar solvents, such as, for example, in a lower alcohol, in particular methanol, or in a lower carboxylic acid, in particular glacial acetic acid, in the presence of an acidic catalyst, such as, for example, boron trifluoride etherate Temperatures of around 0-50 "C.
The thioketal is cleaved according to Tetrahedron Letters 1972, page 1989, with methyl iodide in an aqueous lower alcohol with the addition of calcium carbonate.
The following examples are intended to explain the process according to the invention in more detail:
example 1
A. 50.0 g of 15a-hydroxy-18-methyl-4-oestrene-3,17-dione in 750 ml of methanol are mixed under argon at room temperature with 25 ml of ethanedithiol (1,2) and 10 ml of boron trifluoride etherate. Part of the product crystallizes out within one hour, while the rest of the substance is brought to crystallization by cooling with ice / water. The crystals are filtered off, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from acetone / hexane. 54.0 g of 3,3-ethylenedithio-1,5o-hydroxy-1,8-methyl-4-oestrene-17-one are obtained.
Melting point: 213.5 C.
B. 15 ml of methanesulfonic acid chloride are slowly added dropwise to 14.6 g of 3,3-ethylenedithio-1,5a-hydroxy-1,8-methyl-4-estren-17-one in 75 ml of pyridine with ice cooling and stirring.
After 1.5 hours, 75 ml of dimethylformamide and 45 g of sodium acetate (anhydrous) are added, the mixture is stirred for 28 hours at room temperature and then poured into ice / water. The precipitated product is filtered off, dissolved in ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The solution is treated with activated carbon. 12.1 g of 3,3-ethylenedithio-1 8-methyl-4, 1 5-oestradiene-1 7-one are obtained. A sample recrystallized from acetone / hexane has a melting point of 215.8 ° C.
C. Acetylene is passed through an ice / water-cooled solution of 140 ml of butyllithium (15% mg in hexane) in 450 ml of tetrahydrofuran for about 45 minutes. 12.1 g of 3,3-ethylenedithio-1,8-methyl-4, 15-oestradien-17-one are then added dropwise in 450 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Then the solution is carefully mixed with saturated ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. The raw product is cleaned in acetone with activated carbon. 12.0 g of 1 7a-ethynyl-3,3-ethylenedithio-1 8-methyl-4, 1 5-estradien-17ss-ol are obtained. A sample recrystallized from acetone / hexane has a melting point of 152.2 ° C.
D. 7.4 g of 1 7a-ethynyl-3,3-ethylenedithio-18-methyl-4, 15-estradien-17k-ol in 200 ml of 95% aqueous methanol are mixed with 20 ml of methyl iodide and 3.5 g of calcium carbonate 19 Stirred under reflux for hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with 15-20% acetone / hexane, 4.7 g of 1 7a-ethynyl-1 7-hydroxy-1 8-methyl-4, 15-oestradien-3-one with a melting point of 198 ° C. are obtained.
Example 2
To 65 ml of 1,2-dichloroethylene in 325 ml of ether is added dropwise at 0 C while introducing argon, 320 ml of a 5% ethereal lithium methyl solution. After 1 hour, 28.2 g of 3,3-ethylenedithio-1 8-methyl-4, 15-estradien-17-one in 700 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred at room temperature. After 2.5 hours, the solution is carefully mixed with saturated ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. After concentration in vacuo, 33.2 g3.3-ethylenedithio-17-chloroethynyl-1 8-methyl-4, 1 5-oestradien-1 713-ol is obtained as an oily product.
[a] D = -115.2 ".
Example 3
33.2 g of 3,3-ethylenedithio-1 7a-chloroethynyl-1 8-methyl-4, 15-estradien-17ss-ol in 500 ml of 95% methanol are stirred under reflux with 70 ml of methyl iodide and 15 g of calcium carbonate for 22 hours . The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with 13-15% acetone / hexane, 16.5 g of 17a-chloroethynyl-17ss-hydroxy-1 8-methyl-4, 1 5-oestradien-3-one with the melting point 155 ° C. are obtained.
Example 4
Methyl acetylene is passed for 30 minutes through a solution of 50 ml of n-butyllithium (15% in hexane) in 100 ml of tetrahydrofuran, cooled with ice water. While stirring and introducing argon, 2.0 g of 3,3-ethylenedithio-18-methyl 4,15-oestradien-17-one in 20 ml of tetrahydrofuran are added. After 1.5 hours, the solution is carefully mixed with a saturated ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate, washed neutral with water and dried over sodium sulfate.
The crude product is chromatographed on silica gel. With 10% acetone in hexane, 1.9 g of 3,3-ethylenedithio-18-methyl-1 7a-propyn-1-yl-4, 1 5-oestradiene-1 7-ol is eluted as an oily product.
[a] D = -66 ".
Example 5
1.0 g of 3,3-ethylenedithio-18-methyl-17α-propin-1-yl-4, 15-estradien-17ss-ol in 40 ml of 95% aqueous methanol are reacted with methyl iodide and calcium carbonate analogously to Example 6 and worked up . After recrystallization of the crude product from acetone / isopropyl ether, 320 mg of 1 7-hydroxy-1 8-methyl-1 7a-propyn-1-yl-4, 1 5-oestradien-3-one with a melting point of 82 ° C. are obtained.