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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich der 17cx-Alka -1', 3' -diinyl-derivate von Perhydrocyclopentenophenanthren.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle biologische Eigenschaften.
Sie können hormonelle und antihortnonelle Eigenschaften zeigen, einschliesslich östrogene, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropin-hemmender Eigenschaften, wodurch die
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die im Ring A aromatischen Verbindungen, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, östrogene, claudogene und gonadotropin-hemmende Eigenschaften aufweisen, während die erfindungsgemäss erhältlichen 3-Oxo-A*-und 19-Norverbindungenprogestative und ovulationshemmende Eigenschaften haben können. Die Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons u. a. pharmazeutischen Standardpräparaten verabreicht werden.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer 17cx-Alka-l', 3'-diinyl-steroide mit der nachstehenden Partialformel 1.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1', 3'-diinyl-steroiden mit der Partialformel
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worin R eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltendeAlkyJgruppe versinnbildlicht und R'= Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Metallderivat des entsprechenden 17 < x-Butadiinyl-steroids mit der Partialformel
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worin R'die oben angegebene Bedeutung hat und das endständige Atom der Butadiinylkette durch ein Alkalimetall ersetzt worden ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem wasserfreien Medium umsetzt.
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Derivat eines 17cx-Butadiinylsteroids der Partialformel II, worin das endständige Atom der Butadiinylkette durch ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium ersetzt ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, ist, zur Umsetzung gebracht. Das Alkaliderivat des 17fx-Butadiinylsteroids, das vorteilhafterweise das Natriumderivat ist, kann zweckmässigerweise durch Zugabe einer Lösung des Steroids in wasserfreiem Tetrahydrofuran zum Amid des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak und Rühren der Mischung (bis zu 1 h oder länger) hergestellt werden.
Das Halogenid, welches vorteilhafterweise das Jodid ist, kann dann in Mengen, die dem Amid des Alkalimetalls äquivalent sind, oder in geringem Überschuss darüber, gewünschtenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, gelöst, zugesetzt werden ; man lässt die Reaktion fortschreiten, während die Mischung bis zu 24 h oder länger bei Temperaturen zwischen etwa -700C und der Siedetemperatur der Mischung unter Rückfluss gerührt wird. Die Mischung kann dann auf Eis gegossen oder mit festem Ammoniumchlorid behandelt werden, wobei man das Ammoniak entweichen lässt und Wasser zusetzt, und das Steroidprodukt kann dann durch Filtration oder Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, gewonnen werden.
Man kann das Produkt durch Chromatographieren und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.
Es ist schon früher gezeigt worden (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1062 698 und belgische Patentschrift Nr. 636 603), dass eine 17ss-Hydroxygruppe mit einem Akalimetallamid unter Bildung eines Alkalimetallderivates reagieren kann, das man mitAlkylhalogeniden, einschliesslich insbesondere Methyljodid und Äthyljodid, unter Bildung eines 17ss-Alkyläthers umsetzen kann.
Es wurde gefunden, dass die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf ein 17cx-Butadiinyl-17ss-hydroxysteroid mit einem Molverhältnis vonNatriumamid zuSteroidvon nichtweniger als etwa 2 : 1 unterAnwendung von Methyl- oder Äthyljodid alsAlkylhalogeniddirektzur Bildung des entsprechenden 17cx-Alka-l', 3'-diinyl-17ss-alk- oxysteroids als Hauptprodukt (worin R = R'= Methyl oder Äthyl bedeutet) führt, während bei Verwendung äquimolekularer Mengen von Natriumamid und Steroid ein Gemisch erhalten wird, das das 17cx-Alka-
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lisation getrennt werden kann.
Falls R'in der Verbindung der Formel n niederes Alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, ist es von Vorteil, das Alkaliamid in mässigem Überschuss, z. B. einem dreifachen Überschuss, anzuwenden, falls eine günstige Ausbeute an w-substituiertembutadiinylderivat erhalten werdensoll. Entstehende 17cx-Alka- -l', 3'-diinyl-17ss-tetrahydro-2'-pyranyloxysterolde können gewünschtenfalls durch Hydrolyse in Ge-
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die entsprechenden 17ss-Alkoxysteroide umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid und dem entsprechenden Alkyljodid in flüssigem Ammoniak.
Falls das Alkalimetallderivat das Lithiumderivat ist, wurde gefunden, dass die Anwendung des Verfahrens gemäss der Erfindung auf ein 17ct-Butadiinyl-17ss-hydroxysteroid unter Einsatz eines Molverhältnisses von Lithiumamid zu Steroid von nicht weniger als 1 : 1 (beispielsweise einem vierfachen Überschluss) unter Benutzung von Methyl- oder Äthyljodid als Alkylhalogenid zur Bildung des entsprechenden 17cx-Alka-1', 3'-diinyl-17ss-hydroxysteroids führt.
Die beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Steroidausgangsmaterialien können (a) 17ct-Butadiinyl-17ss-hydroxysteroide der Partialformel
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Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden können ; oder (c) 17α-Butadiinyl-17ss-methoxy- und 17α-Butadiinyl-17ss-äthoxysteroide mit der Partialformel
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worin R'Methyl oder Äthyl bedeutet, und die gebildet werden, wenn ein 17α-Butadiinyl-17ss-hydroxy- steroid mit äquimolekularen Anteilen an Natriumamid und dem Alkyljodid umgesetzt wird, und die, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie, isoliert werden können.
Das Steroidausgangsmaterial kann ein solches aus der Standardreihe der Steroide sein, beispielsweise ein solches der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-oder Östratriehreihe.
Für den Sachverständigen ergibt sich, dass das Verfahren gemäss der Erfindung auch auf Steroide angewendet werden kann, die ausser den 17cx-Butadiinyl- und 17ss-Hydroxy-, 17ss-Methoxy-, 17ss-Äthoxyoder 17ss-Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppen eine Verschiedenheit von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten können.
Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den S tellungen C1,C3,C4,C5,C6 und C, können während des erfindungsgemässen Verfahrens einer Alkylierung unterliegen, falls sie nicht, beispielsweise durch Umwandlung in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe und anschliessende Regenerierung, geschützt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe kann beim entsprechenden 17-Oxosteroid vor dessen Umwandlung in die 17a-Butadiinyl-17ss-hydroxy- gruppe erfolgen, falls dies gewünscht ist.
Acyloxygruppen werden im allgemeinen durch das Verfahren gemäss der Erfindung hydrolisiert und können eine nachfolgende Regenerierung erforderlich machen.
Alkoxygruppen einschliesslich Dialkylaminoalkoxygruppen in den Stellungen Cg. Ce. Cy und C stören beim erfindungsgemässen Verfahren nicht.
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gemäss der Erfindung nicht stören.
Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche in den S tellungen C1,C2,C3,C4,C5,C5(10),C6,
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nen beim Verfahren gemäss der Erfindung stören und werden vorzugsweise geschützt, z. B. durch Umwandlung in ein Ketal, einen Enoläther oder in Enamin, und gewünschtenfalls nachfolgend regeneriert.
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Neue, gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche 17a-Alka-l', 3'-diinyl-steroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-und Östratrienreihe angehören und gegebenenfalls ent-
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:All oder #14, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen ;
Hydroxylgruppen die den Stellungen C1,C3,C4,C5,C6,C11 oder C17, oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen ; Alkyloder Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in denStellungen Cl, C2,C4,C6,C7 oder Coder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen,; Carbonylgruppen in den Stellungen C2,C3,C6, Cu oder Ci :, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.
Die neuen 17α-Alka-1',3'-diinyl-steroide der Erfindung können eine der folgenden Formeln aufweisen :
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worin R'"= Wasserstoff oder Methyl und R"= Wasserstoff, Hydroxyl oder ORIV bedeuten (wobei RIV einen Alkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen symbolisiert)
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worin R" 2 Wasserstoffatome oder Sauerstoff und R'" Wasserstoff oder Methyl bedeuten ;
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worin R"eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet ;
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worin R"= Wasserstoff oder Methyl bedeutet ;
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Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln in Form von Kristallen mit einem Gehalt an Kristallösungsmittel erhalten werden. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel grösstenteils durch Standardmethoden entfernt werden, wie z. B. durch Erhitzen der solvatisierten Kristalle auf erhöhte Temperaturen bei vermindertem Druck oder durch Sublimation im Vakuum.
B e i s p i e l 1:3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1,3,5(10)-trien
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100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -600C gekühlt. 2,8 g 17α-Butadiinyl-3-methoxy-östra- - 1, 3,5 (10)-trien-17ss-ol werden in 40ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 min gerührt. Innerhalb von 10 min gibt man 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man auf Eis giesst.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird bei vermindertem Druck ein-
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Das erhaltene Produkt ist ein mächtiges östrogenes und claudogenes Mittel. So zeigt es bei Ratten die 10fache uterotrophische Aktivität des Äthinylöstradiols und die mehr als 30fache claudogene Aktivität des Äthinylöstradiols bei der gleichen Tierart.
Wendet man die Verfahrensweise des Beispiels 1 auf 17cc-Butadiinyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol (brit. Patentschrift Nr. 961,502) oder auf 17 < x-Butadiinyl-6 (x-methyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol (herge- stellt aus dem 17-oxo-Analogon durch Reaktion mit dem Natriumderivat von Butadiin nach der Verfahrensweise gemäss der Brit. Patentschrift Nr.961,502) an, so kann 17ss-Methoxy-17α-penta-1',3'-di- inyl-19-norandrost-4-en und 17ss-Methoxy-6α-methyl-17α-penta-1',3'-diinyl-19-norandrost-4-en er- halten werden.
B e i s p i e l 2: 3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1,3,5(10)-trien.
200 ml flüssiges Ammoniak, die 0, 32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthalten, werden so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann wird auf-60 C abgekühlt. Man gibt 4,65 g 17α-butadiinyl-3-methoxy-östra-1, 3, 5 (10)-trien-17ss-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in-
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nerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 10 min. Innerhalb von 10 min gibt man 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man auf Eis giesst.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem
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durchDünnschichtchromatographie überSilicagel,B e i s p i e l 3: 3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-2, 5 (10)-dien
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200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,75 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C abgekühlt. Innerhalb
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freiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 min.
Man gibt 4,0 ml Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 2h.Man setzt 9 g Ammoniumchlorid zu, lässt das Ammoniak verdampfen, fügt Wasser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus, eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol ; auf diese Weise erhält man 3,17ss-Dimethyoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-2,5-(10)-dien,
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phische und östrogene Aktivität. Das Produkt kann unter Bildung des 3-Oxo-A-en-derivates hydrolysiert werden.
17α-Penta-1',3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on
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52,8 ml verdünnte Salzsäure (3n) werden zu 1, 6 g 3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra- - 2, 5 (10)-dien in 88 ml Methanol zugesetzt und die Mischung wird 15 min auf 60 bis 650C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durchchromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt. Man erhält 17cx-Pen-
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3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on, peratur 2 Tage stehengelassen, worauf sie in 200 m1 einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumbicarbonat in Wasser gegossen wird.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert. Man erhält 3ss, 17ss-bis- (Tetrahydro-2'-pyranyl- oxy)-17a-butadiinyl-androst-5-en, das zur Verwendung für den nächsten Verfahrensschritt geüngend rein war. F. = 68-73 C, "4 = 3360,2245, 2075 cm max
140 ml flüssiges Ammoniak, das l, 0 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflusskühlung so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -600C abgekühlt.
Man gibt 4,0 g 3ss, 17ss-bis-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17α-butaddinyl-androst-5-en in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 30 min. 8, 0g Äthyljodid werden innerhalb von 10 min in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird weitere 4 h gerührt, während man sie auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt, und giesst dann auf Eis. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Äthanol gelöst und mit 0,25 g konz.
Salzsäure unter mässigemErhitzen behandelt.Man setzt Wasser zu, bis Kristallisation einsetzt, und nach dem Abkühlen wird das Steroidprodukt abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 17α-Heza-1', 3'-diinyl-androst-5-en-3ss, 17ss-diol, F. = 144 bis 1450C, [aJ = -1590 (c = 0,6 in Dioxan) erhält.
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75 ml flüssiges Ammoniak, das 0, 46 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfluss gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C gekühlt. 1, 75 g 17cx-Butadiinyl- 3-methoxy-6-methyl-19-norandraosta-3,5-dien-17ss-ol (brit. Patentschrift Nr. 961,502) werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 min zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 min gerührt.
Man gibt 3, 0g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 2 h, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt, und giesst dann auf Eis.
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3'-diinyl-3, 17ss-dimethoxy-6-methyl-19-norandrosta-3, 5-dien,getrennt, in 100 ml Methanol gelöst, bei 600C 15 min lang mit 50 ml 3n-Salzsäure behandelt und durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther gewonnen.
Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17cx-Penta-l', 3'-diinyl-17ss-methoxy-6α-methyl-19-norandrost-4-en-3-on,
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= 240B e i s p i e l 6: 17α-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol
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7,5 ml 2, 3-Dihydropyran und 0,06 m1 Phosphorylchlorid werden zu 3,0 g 17cx-Butadiinyl-3-meth- oxy-ostra-l, 3, 5 (10)-trien-170-ol in 150m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt dieMischung bei Zimmertemperatur 2 1/2 h stehen und giesst sie dann in eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid, das aus 0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei -600C hergestellt worden war, zugesetzt.
Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 2,5 ml Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 h gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, gereinigt. Man erhält 3-Metoxy-17α-penta-1',3'-diinyl-17ss-tetrahydropyranyloxy-östra- - 1, 3,5 (10)-trien.
Dieses Produkt wird in 150 m1 Methanol gelöst, mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf man die Lösung 5 min kocht und in Wasser giesst. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule und Eluieren
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3'-diinyl-3-methoxy-östra-B e i s p i e l 7:4-Methyl-17ss-methoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1, 3,5 (10)-trien
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100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C gekühlt. Innerhalb von 10 min gibt man 2, 65 g 17α-butadiinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss0-ol in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird weitere 30 min gerührt.
Man gibt 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man sie auf Eis giesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristal-
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0,5 g wasserfreie Toluol-p-sulfonsäure werden in 50 ml Toluol innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer Lösung von 4,35 g 17α
-Butadiinyl-4-metyl-östra-1, 3,5 (10)-trien-17ss-ol und 24 ml Dihydropyran in 80 ml wasserfreiemTetrahydrofuran bei 10 C zugesetzt und die Mischung wird im Dunkeln bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen, worauf man das Gemisch in 200 ml einer gesättigten wässe- rigen Lösung von Kaliumbicarbonat eingiesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert, wobei man 17ss- (Tetrahydro-2'-pyranyloxy)- -17α-butadiinyl-4-methyl-östra-1, 3,5 (10)-trien erhält.
140 ml flüssiges Ammoniak, das 1, 0 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwunden ist, und dann auf -600 C gekühlt. Innerhalb von 10Min gibt man 3,7 g 17ss- (Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17α-butadiinyl-4-methyl-östra-1, 3,5 (10)-trien in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 min. Dann gibt mat innerhalb von 10 min 3,2 ml Methyljodid in 10 m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf sie auf Eis gegossen wird. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Methanol gelöst und unter mässigem Erhitzen mit 0,25 g konz. Salzsäure behandelt.
Man setzt Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zu, trennt nach Abkühlen das Steroidprodukt ab und kristallisiert aus Methanol
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3'-diinylöstra-l,B e i s p i e l 9: 17ss-Methoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1, 3, 5 (10) -trien
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200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C gekühlt. Man setzt 4, 2 g 17cx-Butadiinylöstra- - l, 3,5 (10)-trien-17ss-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 10 min. Dann gibt man innerhalb von 10 min 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man sie auf Eis giesst.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft
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7,5 ml 2, 3-Dihydroxypran und 0,06 ml Phosphorylchlorid werden zu 2,73 g 170t-Butadiinyl-17ss-hy- droxy-östra-1, 3, 5 (10)-trien in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man lässt die Mischung bei Zimmertemperatur 2 1/2 h stehen und giesst dann in eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid gegeben, das aus
0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei -600 C hergestellt worden ist.
Die Mischung wird
15 min gerührt, mit 2,5 ml Methyljodid in 20 m1 Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 h gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und in 150 ml Methanol gelöst. Man setzt einen Tropfen konz.
Salzsäure zu, kocht die Lösung 5 min und giesst in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wässerigemMethanol gereinigt. Man erhält 17ss-Hydroxy-17ct-penta-l', 3'-di-
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max Beispiel 11: 3,17ss-Dimethoxy-17α-(hexa-1',3'-diinyl)-östra-1 3, 5 (10)-trien
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1, 24 g 3, 17ss-Dimethoxy-17α-butadiinylöstra-1, 3,5 (10) -trien (hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,25 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt) in flüssigem Ammoniak bei-60 C gegeben.
Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 1,25 g Äthyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 2 1/2 h bei-60 C gerührt, auf Rückflusstemperatur während einer weiteren 1/2 h erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol isoliert. Man erhält 3, 17ss-Di-
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-17cx- (hexa -I', 3'-diinyl) -östra -1,V. Petrow, Tetrahedron [1965], Bd. 21, S. 1197) in 640 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 1/2 h gerührt und dann in eine Lösung von 7 g Natriumbicarbonat in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene amorphe 17cx-Butadiinyl-3 -methoxy -17ss - (tetrahydro -2'- pyranyloxy) - östra -1, 3, 5 (10) - trien wird
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für die nächste Stufe verwendet.
8g der vorstehend genannten Verbindung werden in 80m1 wasserfreiemTetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak bei-60 C gegeben. Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 14 g n-Propylijodid in 25 m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 4 h bei -600C gemhrt, auf Rückflusstemperatur innerhalb weiterer 30 min erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 200 ml Äthanol mit 0, 2 ml konz. Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird kurz auf dem Wasserbad erhitzt, mit Wasser versetzt und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert.
Durch Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und durch Umkristallisa-
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50C, [eil D = -48, 50 (c =8 9 17α-Butadiinyl-3-methoxy-17ss-(tetrahydro-2'-pyranyloxy)-östra-1,3, 5 (10)-trien, hergestellt wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, werden in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 175 ml flüssigem Ammoniak bei -60 C gegeben. Die Mischung wird 30 min gerührt, mit 2,75 g Äthyljodid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 h bei -60 C gerührt, auf Rückflusstemperatur innerhalb einer weiteren Stunde erwärmen gelassen und auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer kurzen Behandlung in 11 siedendem Methanol mit 5 ml 4n-Salzsäure unterworfen. Man fügt 250 ml Wasser zu und filtriert nach dem Abkühlen eine Fällung ab, die verworfen wird. Aus dem Filtrat wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt wor-
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spiel 4) werden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0, 1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren bei -60 C zugesetzt.
Die Mischung wird 30 min gerührt, mit 7, 5 g Methyljodid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf man
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das Rühren weitere 2 h bei -600 C und weitere 30 min unter Erwärmen auf Rückflusstemperatur fortsetzt.
Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt, das durch Extraktion mit Äther isoliert wird, wird in 100 ml Äthanol mit 0,25 ml konz. Salzsäure unter mässigem Erhitzen behandelt. Man setzt Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus Benzol und
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Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 1, 0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) unter Rühren zu 150 ml flüssigem Ammoniak bei -700C zugesetzt. Die Mischung wird weitere 20 min gerührt, mit 10,0 g Äthyljodid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das Rühren wird 5 1/2 h fortgesetzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert.
Nach Reinigen durch Chromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und nach Umkristallisation aus Methanol/Methylendichlorid erhält man 17ss-Äthoxy-17α-(hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-
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3,43 g 17cx-Butadiinyl-17ss-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on und 4,2 ml Athylenglykol werden zu 200 ml Benzol zugesetzt und eine kleine Volumsmenge des Lösungsmittels wird zur Entfernung von Feuchtigkeitsspuren abdestilliert. Man- gibt 0, 07 g Toluol-p-sulfonsäure zu und erhitzt die Mischung unterRückflusskühlung 4 h unter kontinuierlichemEntfernen desWassers.
Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gegewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält ein Gemisch von #5-und#5(10)-17α-Butadiinyl-17ss-hydroxy-3-äthylendioxy-19-norandrostenen, das in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 10,0 ml 2,3-Dihydropyran und 0,08 ml Phosphorylchlorid 2 1/2 h bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstehende Lösung gibt man zu wässeriger Natrium-
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androstene wird in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
2,85 g der vorstehenden Mischung werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -600C gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 2,28 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behan-
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werden zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -60 C gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 3, 1 g Äthyliodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer Behandlung in 125 ml Methanol mit 47 ml 3n-Salzsäure bei 600C während 15 min unterworfen. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert.
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Dünnschichtchromatographiedioxy-19-norandrostene (hergestellt nach Beispiel 16) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,23 gNatrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -60 C zugesetzt. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 3, 4 g n-Propyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 h bei -60 C gerührt, während 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 125 ml Methanol mit 46 ml 3n-Salzsäure 15 min bei 600C behandelt. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung
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wässerigemMeihanol erhältman 17ss-Hydroxy-17 < x- (n-hepta-l', 3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3698, 1677, 1622 ein-
Beispiel 19 : 17α-(Penta-1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-androst-4-en-3-on
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Aus einem Gemisch aus 100 ml Benzol, 2, 4 ml Äthylenglykol und 2, 10 g 17cx-Butadiinyl-17J3-hy- droxy-androst-4-en-3-on wird eine kleine Volumsmenge Lösungsmittel abdestilliert, um Feuchtigkeitsspuren zu entfernen.
Es werden 0, 04 g T oluol-p-sulfonsäure zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 4 h unter kontinuierlichem Entfernen des Wassers erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei amorphes 3-Äthylendioxy- -17a-butadiinyl-17ss-hydroxy-androst-5-en erhalten wird, das in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 5,0 ml 2, 3-Dihydropyran und 0,04 ml Phosphorylchlorid 2 1/2 h bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstandene Lösung wird einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene amorphe 17a-Butadiinyl-17ss-(tetra- hydro-2'-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-androst-5-en wird bei der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
2,78 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0, 23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -600C zugesetzt. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 2,0 g Methyljodid in 10 mlwasserfreiemTetrahydro- furan behandelt, weitere 2 h bei -600 C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene 17 < x- (Penta-l', 3'-diinyl)-17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-an- drosten wird in 150 ml Methanol mit 52,5 ml 3n-Salzsäure bei 600C 15 min lang behandelt.
Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/Äther und
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wie in Beispiel 19 angegeben) in 75 m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0, 23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -600 C gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 4,0 g Äthyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3h bei-60 C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer 15 min dauernden Behandlung in 150 ml Methanol mit 51 ml 3n-Salzsäure bei 600C unterworfen. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. NachReinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 17cx- (Hexa-l', 3'-diinyl) -17ss-hydroxy-an-
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0,05 ml Phosphorylchlorid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 2 1/2 h gerührt und in eine Lösung von 1, 5 g Natriumbicarbonat in Wasser gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene 17a-Butadiinyl-3, 17ss-bis-(tetrahydro-2'-pyranyl- oxy)-ostra-l, 3, 5 (10)-trien wird in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0, 23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 70 ml flüssigem Ammoniak bei -600C gegeben. Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 2, 28 g Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 3 h bei -600C gerührt, innerhalb von 30 min auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis ge-
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Tetrahydrofuran behandelt, 2 h bei-70 C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert.
Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatograpgie an Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt
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tisch ist.
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Process for the manufacture of new steroids
The invention relates to the preparation of a new class of steroid compounds, namely the 17cx-Alka -1 ', 3' -diinyl derivatives of perhydrocyclopentenophenanthrene.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable biological properties.
They can exhibit hormonal and antihortionic properties, including estrogenic, progestative, claudogenic, ovulation-inhibiting and gonadotropin-inhibiting properties, thereby reducing the
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the aromatic compounds in ring A, as obtainable according to the invention, have estrogenic, claudogenic and gonadotropin-inhibiting properties, while the 3-oxo-A * and 19-nor compounds obtainable according to the invention can have progestative and ovulation-inhibiting properties. The compounds can be in the form of tablets, pills, injections, vaginal tampons and the like. a. pharmaceutical standard preparations are administered.
The aim of the invention is to create new 17cx-alka-l ', 3'-diinyl steroids with the following partial formula 1.
The process according to the invention for the preparation of 17a-alka-1 ', 3'-diinyl steroids with the partial formula
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where R symbolizes an alky group containing no more than 5 carbon atoms and R '= hydrogen, methyl, ethyl or tetrahydropyranyl, the essence of this is that a metal derivative of the corresponding 17-butadiynyl steroid with the partial formula
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wherein R 'has the meaning given above and the terminal atom of the butadiynyl chain has been replaced by an alkali metal, reacted with the corresponding alkyl halide in an anhydrous medium.
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wherein R has the meaning given above.
According to a preferred embodiment of the process according to the invention, a derivative of a 17cx-butadiynyl steroid of partial formula II, in which the terminal atom of the butadiynyl chain is replaced by an alkali metal such as lithium, sodium or potassium, is mixed with the corresponding alkyl halide in a mixture of liquid ammonia and a hydroxyl group-free organic solvent, such as ether or tetrahydrofuran, is brought to reaction. The alkali derivative of the 17fx-butadiynyl steroid, which is advantageously the sodium derivative, can conveniently be prepared by adding a solution of the steroid in anhydrous tetrahydrofuran to the amide of the alkali metal in liquid ammonia and stirring the mixture (up to 1 hour or longer).
The halide, which is advantageously the iodide, can then be added in amounts which are equivalent to the amide of the alkali metal or in a slight excess above, if desired dissolved in an anhydrous organic solvent such as ether or tetrahydrofuran; the reaction is allowed to proceed while the mixture is stirred under reflux for up to 24 hours or more at temperatures between about -700 ° C. and the boiling point of the mixture. The mixture can then be poured onto ice or treated with solid ammonium chloride, allowing the ammonia to escape and adding water, and the steroid product can then be recovered by filtration or extraction with a suitable organic solvent such as ether.
The product can be purified by chromatography and / or recrystallization from a suitable solvent.
It has already been shown earlier (see German patent specification No. 1062 698 and Belgian patent specification No. 636 603) that a 17ss-hydroxy group can react with an alkali metal amide to form an alkali metal derivative, which can be mixed with alkyl halides, including in particular methyl iodide and ethyl iodide, under Can implement formation of a 17ss-alkyl ether.
It has been found that application of the process of the invention to a 17cx-butadiynyl-17ss-hydroxysteroid having a molar ratio of sodium amide to steroid of no less than about 2: 1 using methyl or ethyl iodide as the alkyl halide directly results in the formation of the corresponding 17cx-alka-l ', 3'- diinyl-17ss-alkoxy steroids as the main product (where R = R '= methyl or ethyl), while using equimolecular amounts of sodium amide and steroid a mixture is obtained which contains the 17cx-alkali
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lization can be separated.
If R 'in the compound of formula n is lower alkyl or tetrahydropyranyl, it is advantageous to use the alkali amide in a moderate excess, e.g. B. a three-fold excess, to use if a favorable yield of w-substituted embutadiinyl derivative is to be obtained. 17cx-Alka- -l ', 3'-diinyl-17ss-tetrahydro-2'-pyranyloxysterolde formed can, if desired, by hydrolysis in Ge
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the corresponding 17ss-alkoxysteroids can be converted, for example by treatment with sodium amide and the corresponding alkyl iodide in liquid ammonia.
If the alkali metal derivative is the lithium derivative, it has been found that applying the method according to the invention to a 17ct-butadiynyl-17ss-hydroxysteroid using a molar ratio of lithium amide to steroid of not less than 1: 1 (e.g. a four-fold excess) using of methyl or ethyl iodide as the alkyl halide leads to the formation of the corresponding 17cx-Alka-1 ', 3'-diinyl-17ss-hydroxysteroids.
The steroid starting materials used in the process according to the invention can be (a) 17ct-butadiynyl-17ss-hydroxysteroids of the partial formula
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Catalyst such as p-toluenesulfonic acid can be prepared; or (c) 17α-butadiynyl-17ss-methoxy and 17α-butadiynyl-17ss-ethoxy steroids having the partial formula
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wherein R 'denotes methyl or ethyl, and which are formed when a 17α-butadiinyl-17ss-hydroxysteroid is reacted with equimolecular proportions of sodium amide and the alkyl iodide, and which can be isolated, for example by thin layer chromatography.
The steroid starting material can be one from the standard series of steroids, for example one from the androstane, 19-norandrostane, oestran or oestratria series.
The expert reveals that the method according to the invention can also be applied to steroids which, apart from the 17 cx-butadiynyl and 17ss-hydroxy, 17ss-methoxy, 17ss-ethoxy or 17ss-tetrahydro-2'-pyranyloxy groups, are different of substituents and unsaturated bonds in rings A, B, C and D may contain.
Hydroxyl groups and in particular hydroxyl groups in the positions C1, C3, C4, C5, C6 and C, can be subject to alkylation during the process according to the invention if they are not protected, for example by conversion into a tetrahydro-2'-pyranyloxy group and subsequent regeneration . The conversion of the hydroxyl group into a tetrahydro-2'-pyranyloxy group can take place in the case of the corresponding 17-oxosteroid before its conversion into the 17a-butadiynyl-17ss-hydroxy group, if this is desired.
Acyloxy groups are generally hydrolyzed by the process according to the invention and may require subsequent regeneration.
Alkoxy groups including dialkylaminoalkoxy groups in the positions Cg. Ce. Cy and C do not interfere with the process according to the invention.
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according to the invention do not interfere.
Unsaturated bonds and especially those in positions C1, C2, C3, C4, C5, C5 (10), C6,
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NEN interfere with the method according to the invention and are preferably protected, e.g. B. by conversion into a ketal, an enol ether or enamine, and if desired subsequently regenerated.
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New 17a-alka-l ', 3'-diinyl steroids obtainable according to the process according to the invention can belong to the androstane, 19-norandrostane, oestran and oestratriene series and optionally belong to
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: All or # 14, or combinations of two or more such unsaturated bonds;
Hydroxyl groups in positions C1, C3, C4, C5, C6, C11 or C17, or derived acyloxy groups which contain no more than 5 carbon atoms, or combinations of two or more such groups; Alkyl or alkenyl groups with up to 3 carbon atoms in the positions Cl, C2, C4, C6, C7 or C or combinations of two or more such groups; Carbonyl groups in positions C2, C3, C6, Cu or Ci:, or combinations of two or more such groups.
The novel 17α-alka-1 ', 3'-diinyl steroids of the invention can have one of the following formulas:
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where R '"= hydrogen or methyl and R" = hydrogen, hydroxyl or ORIV (where RIV symbolizes an alkyl radical with not more than 12 carbon atoms)
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where R "is 2 hydrogen atoms or oxygen and R '" is hydrogen or methyl;
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wherein R "represents an alkyl group of up to 5 carbon atoms;
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where R "= hydrogen or methyl;
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Mean methyl, ethyl or tetrahydropyranyl.
Some of the products obtainable according to the invention can be obtained after crystallization from organic solvents in the form of crystals containing a crystal solvent. If desired, such crystallization solvents can largely be removed by standard methods, such as. B. by heating the solvated crystals to elevated temperatures under reduced pressure or by sublimation in a vacuum.
For example 1: 3,17ss-dimethoxy-17α-penta-1 ', 3'-diinylestra-1,3,5 (10) -triene
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100 ml of liquid ammonia containing 0.5 g of sodium and a trace of ferric nitrate are stirred until the blue color disappears and then cooled to -600C. 2.8 g of 17α-butadiynyl-3-methoxy-oestra- 1,3,5 (10) -trien-17ss-ol in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for a further 30 minutes. 1.4 ml of methyl iodide in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred for a further 2 hours, after which it is poured onto ice.
The steroid product is extracted with ether, the ethereal solution is injected under reduced pressure
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The product obtained is a powerful estrogenic and claudogenic agent. In rats, for example, it shows 10 times the uterotrophic activity of ethinyl estradiol and more than 30 times the claudogenic activity of ethinyl estradiol in the same animal species.
If the procedure of Example 1 is applied to 17cc-butadiynyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol (British Patent No. 961,502) or to 17 <x -butadiynyl-6 (x-methyl-19-norandrost-4 -en-17ss-ol (prepared from the 17-oxo analogue by reaction with the sodium derivative of butadiyne according to the procedure according to British patent specification No. 961,502), then 17ss-methoxy-17α-penta-1 ', 3'-diynyl-19-norandrost-4-ene and 17ss-methoxy-6α-methyl-17α-penta-1', 3'-diynyl-19-norandrost-4-ene can be obtained .
Ex. 2: 3,17ss-dimethoxy-17α-penta-1 ', 3'-diinylestra-1,3,5 (10) -triene.
200 ml of liquid ammonia, which contains 0.32 g of sodium and a trace of ferric nitrate, are stirred until the blue color disappears and then it is cooled to -60 ° C. 4.65 g of 17α-butadiinyl-3-methoxy-oestra-1, 3, 5 (10) -trien-17ss-ol in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added.
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within 10 min and the mixture is stirred for a further 10 min. 4.5 g of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred for a further 2 hours, after which it is poured onto ice.
The steroid product is extracted with ether, the ethereal solution under reduced
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by thin layer chromatography over silica gel, for example 3: 3,17ss-dimethoxy-17α-penta-1 ', 3'-diinylestra-2, 5 (10) -diene
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200 ml of liquid ammonia containing 0.75 g of sodium and a trace of ferric nitrate are stirred under reflux cooling until the blue color disappears, and then cooled to -600C. Within
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free tetrahydrofuran and the mixture is stirred for a further 30 min.
4.0 ml of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for a further 2 hours. 9 g of ammonium chloride are added, the ammonia is allowed to evaporate, water is added and the steroid product is recovered by extraction with ether and recrystallization , methanol containing a trace of pyridine; in this way one obtains 3,17ss-dimethoxy-17α-penta-1 ', 3'-diinylestra-2,5- (10) -diene,
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phic and estrogenic activity. The product can be hydrolyzed to form the 3-oxo-A-ene derivative.
17α-penta-1 ', 3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost-4-en-3-one
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52.8 ml of dilute hydrochloric acid (3n) are added to 1.6 g of 3,17ss-dimethoxy-17α-penta-1 ', 3'-diinylestra- -2, 5 (10) -diene in 88 ml of methanol and the The mixture is heated to 60 to 650 ° C. for 15 minutes, cooled and poured into water. The steroid product is separated off by extraction with ether and purified by chromatography on aluminum oxide and eluting with toluene. 17cx pen
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3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost-4-en-3-one, allowed to stand for 2 days, after which it is poured into 200 ml of a saturated aqueous solution of potassium bicarbonate in water.
The steroid product is extracted with ether and recrystallized from aqueous methanol containing a trace of pyridine. 3ss, 17ss-bis- (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -17a-butadiynyl-androst-5-ene are obtained, which was sufficiently pure for use in the next process step. F. = 68-73 C, "4 = 3360, 2245, 2075 cm max
140 ml of liquid ammonia containing 1.0 g of sodium and a trace of ferric nitrate are stirred under reflux until the blue color disappears and then cooled to -600C.
4.0 g of 3ss, 17ss-bis (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -17α-butaddinyl-androst-5-ene in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred for a further 30 minutes. 8.0 g of ethyl iodide are added over 10 minutes in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred for a further 4 hours while allowing it to warm to reflux temperature, and then poured onto ice. The steroid product is separated by extraction with ether, dissolved in ethanol and concentrated with 0.25 g.
Hydrochloric acid is treated with moderate heating. Water is added until crystallization occurs and, after cooling, the steroid product is separated and recrystallized from aqueous ethanol to give 17α-heza-1 ', 3'-diynyl-androst-5-ene-3ss , 17ss-diol, m.p. = 144 to 1450C, [aJ = -1590 (c = 0.6 in dioxane).
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75 ml of liquid ammonia containing 0.46 g of sodium and a trace of ferric nitrate are stirred under reflux until the blue color disappears, and then cooled to -600C. 1.75 g of 17cx-butadiynyl-3-methoxy-6-methyl-19-norandraosta-3,5-dien-17ss-ol (British Patent No. 961,502) are added in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran over 10 minutes and the mixture is stirred for a further 30 min.
3.0 g of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred for a further 2 hours while it is allowed to warm to reflux temperature, and then poured onto ice.
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3'-diinyl-3, 17ss-dimethoxy-6-methyl-19-norandrosta-3, 5-diene, separated, dissolved in 100 ml of methanol, treated at 60 ° C. for 15 minutes with 50 ml of 3N hydrochloric acid and diluted with water and extracted with ether.
Recrystallization from aqueous methanol gives 17cx-penta-l ', 3'-diynyl-17ss-methoxy-6α-methyl-19-norandrost-4-en-3-one,
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= 240B e i s p i e l 6: 17α-penta-1 ', 3'-diynyl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol
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7.5 ml of 2,3-dihydropyran and 0.06 ml of phosphoryl chloride are converted into 3.0 g of 17cx-butadiynyl-3-methoxy-ostra-1,3, 5 (10) -trien-170-ol in 150 ml of anhydrous Tetrahydrofuran added. The mixture is left to stand at room temperature for 2 1/2 hours and then poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate.
The steroid product is extracted with ether, recovered by evaporation of the solvent under reduced pressure, dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and added to sodium amide, which was prepared from 0.23 g of sodium in 200 ml of liquid ammonia at -600C.
The mixture is stirred for 15 minutes, treated with 2.5 ml of methyl iodide in 20 ml of tetrahydrofuran, stirred for a further 2 hours and poured onto ice. The steroid product is extracted with ether, recovered by evaporation of the solvent under reduced pressure and purified from methanol containing a drop of pyridine. 3-metoxy-17α-penta-1 ', 3'-diynyl-17ss-tetrahydropyranyloxy-estra- - 1,3,5 (10) -triene is obtained.
This product is dissolved in 150 ml of methanol, a drop of concentrated hydrochloric acid is added, whereupon the solution is boiled for 5 minutes and poured into water. The steroid product is separated by extraction with ether and chromatographed on an alumina column and eluting
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3'-diynyl-3-methoxy-oestra-Example 7: 4-methyl-17ss-methoxy-17α-penta-1 ', 3'-diynylestra-1, 3,5 (10) -triene
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100 ml of liquid ammonia containing 0.5 g of sodium and a trace of ferric nitrate are stirred until the blue color disappears and then cooled to -600C. 2.65 g of 17α-butadiynyl-4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss0-ol in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes. The mixture is stirred for a further 30 minutes.
1.4 ml of methyl iodide in 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for a further 2 hours, after which it is poured onto ice. The steroid product is extracted with ether, the ethereal solution evaporated under reduced pressure, and the residue by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystalline
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0.5 g of anhydrous toluene-p-sulfonic acid are dissolved in 50 ml of toluene over the course of 5 minutes with stirring to a solution of 4.35 g of 17?
-Butadiinyl-4-methyl-oestra-1, 3,5 (10) -trien-17ss-ol and 24 ml of dihydropyran in 80 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 10 C and the mixture is left to stand in the dark at room temperature for 2 days, whereupon the Pour mixture into 200 ml of a saturated aqueous solution of potassium bicarbonate. The steroid product is extracted with ether and recrystallized from methanol containing a trace of pyridine to give 17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -17α-butadiynyl-4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -triene receives.
140 ml of liquid ammonia, which contains 1.0 g of sodium and a trace of ferric nitrate, are stirred until the blue color has disappeared, and then cooled to -600 C. 3.7 g of 17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -17α-butadiynyl-4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -triene in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes and the mixture is stirred Mix for another 30 min. Mat then added 3.2 ml of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran over the course of 10 min and the mixture was stirred for a further 2 h, after which it was poured onto ice. The steroid product is separated off by extraction with ether, dissolved in methanol and concentrated under moderate heating with 0.25 g. Treated hydrochloric acid.
Water is added until crystallization begins, after cooling the steroid product is separated off and crystallized from methanol
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3'-diinylestra-1, Example 9: 17ss-methoxy-17α-penta-1 ', 3'-diinylestra-1, 3, 5 (10) -triene
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200 ml of liquid ammonia containing 0.32 g of sodium and a trace of ferric nitrate are stirred until the blue color disappears and then cooled to -600C. 4.2 g of 17cx-butadiinylestra- l, 3,5 (10) -trien-17ss-ol in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for a further 10 minutes. 4.5 g of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are then added over the course of 10 minutes, and the mixture is stirred for a further 2 hours, after which it is poured onto ice.
The steroid product is extracted with ether, the ethereal solution evaporated under reduced pressure
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7.5 ml of 2,3-dihydroxypran and 0.06 ml of phosphoryl chloride are added to 2.73 g of 170-t-butadiynyl-17ss-hydroxy-oestra-1, 3, 5 (10) -triene in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is left to stand at room temperature for 2 1/2 hours and then poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate.
The steroid product is extracted with ether, separated by evaporation of the solvent under reduced pressure, dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and added to sodium amide, which is extracted from
0.23 g of sodium in 200 ml of liquid ammonia has been prepared at -600 C.
The mix will
Stirred for 15 min, treated with 2.5 ml of methyl iodide in 20 ml of tetrahydrofuran, stirred for a further 2 h and poured onto ice. The steroid product is extracted with ether, recovered by evaporation of the solvent under reduced pressure and dissolved in 150 ml of methanol. A drop of conc.
Hydrochloric acid is added, the solution is boiled for 5 minutes and poured into water. The steroid product is separated by extraction with ether and purified by chromatography on an alumina column, eluting with toluene and recrystallization from aqueous methanol. 17ss-hydroxy-17ct-penta-l ', 3'-di-
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max Example 11: 3,17ss-Dimethoxy-17α- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -estra-1 3, 5 (10) -triene
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1.24 g of 3, 17ss-dimethoxy-17α-butadiinylestra-1, 3,5 (10) -triene (prepared as indicated in Example 2) in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran are converted into sodium amide (from 0.25 g of sodium and a Trace ferric nitrate) put in liquid ammonia at -60 ° C.
The mixture is stirred for 15 min, treated with 1.25 g of ethyl iodide in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred at -60 ° C. for 2 1/2 h, allowed to warm to reflux temperature for a further 1/2 h and poured onto ice. The steroid product is isolated by extraction with ether and purification by chromatography on aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from methanol. 3, 17ss-Di-
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-17cx- (hexa -I ', 3'-diinyl) -estra -1, V. Petrow, Tetrahedron [1965], Vol. 21, p. 1197) in 640 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
The mixture is stirred at room temperature for 2 1/2 hours and then poured into a solution of 7 g of sodium bicarbonate in water. The steroid product is isolated by extraction with ether and the amorphous 17cx-butadiynyl-3-methoxy-17ss - (tetrahydro -2'-pyranyloxy) - estra -1, 3, 5 (10) - is triene
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used for the next stage.
8 g of the above-mentioned compound in 80 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added to sodium amide (from 0.35 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 150 ml of liquid ammonia at -60 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes, treated with 14 g of n-propyl iodide in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred for a further 4 hours at -60 ° C., allowed to warm to reflux temperature over a further 30 minutes and then poured onto ice. The steroid product is isolated by extraction with ether and concentrated in 200 ml of ethanol with 0.2 ml. Treated hydrochloric acid. The mixture is heated briefly on the water bath, water is added and the steroid product is extracted with ether.
By purification by means of thin layer chromatography over silica gel, eluting with toluene / ethyl acetate and by recrystallization
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50C, [eil D = -48, 50 (c = 8 9 17? -Butadiynyl-3-methoxy-17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -estra-1,3,5 (10) -triene, prepared as described in the previous example, in 65 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added to sodium amide (from 0.35 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 175 ml of liquid ammonia at -60 C. The mixture is stirred for 30 min, with 2.75 g of ethyl iodide in Treated 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred for a further 2 h at -60 C, allowed to warm to reflux temperature within a further hour and poured onto ice.
The steroid product is isolated by extraction with ether and subjected to a brief treatment in 11 boiling methanol with 5 ml of 4N hydrochloric acid. 250 ml of water are added and, after cooling, a precipitate is filtered off and discarded. The methanol is removed from the filtrate under reduced pressure and the steroid product is isolated with ether. After purification by means of thin-layer chromatography over silica gel treated with silver nitrate
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game 4) are added to sodium amide (from 0.1 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran in 150 ml of liquid ammonia with stirring at -60 C.
The mixture is stirred for 30 min, treated with 7.5 g of methyl iodide in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, whereupon
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stirring is continued for a further 2 h at -600 ° C. and for a further 30 min with heating to reflux temperature.
The mixture is poured onto ice and the steroid product, which is isolated by extraction with ether, is concentrated in 100 ml of ethanol with 0.25 ml. Hydrochloric acid treated with moderate heating. Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether and recrystallization from benzene and
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Tetrahydrofuran to sodium amide (from 1.0 g of sodium and a trace of ferric nitrate) was added with stirring to 150 ml of liquid ammonia at -700C. The mixture is stirred for a further 20 minutes, 10.0 g of ethyl iodide in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added, and stirring is continued for 5 1/2 hours. The mixture is poured onto ice and the steroid product isolated by extraction with ether.
After purification by chromatography over silica gel, eluting with toluene / ethyl acetate and after recrystallization from methanol / methylene dichloride, 17ss-ethoxy-17α- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -3-methoxy-estra- is obtained.
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3.43 g of 17cx-butadiynyl-17ss-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one and 4.2 ml of ethylene glycol are added to 200 ml of benzene and a small volume of the solvent is distilled off to remove traces of moisture. 0.07 g of toluene-p-sulfonic acid is added and the mixture is heated under reflux for 4 h with continuous removal of the water.
The cooled reaction mixture is diluted with ether, washed with a solution of potassium carbonate in water and then with water, dried and the solvent is removed under reduced pressure. A mixture of # 5 and # 5 (10) -17α-butadiinyl-17ss-hydroxy-3-ethylenedioxy-19-norandrostenen is obtained which is dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran with 10.0 ml of 2,3-dihydropyran and 0 08 ml of phosphoryl chloride is treated at room temperature for 2 1/2 hours. The resulting solution is added to aqueous sodium
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androstene is used in the next stage of the process.
2.85 g of the above mixture are added in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran to sodium amide (from 0.27 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 100 ml of liquid ammonia at -600C. The mixture is stirred for 10 min, treated with 2.28 g of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran
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are added to sodium amide (from 0.23 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 100 ml of liquid ammonia at -60 C. The mixture is stirred for 10 min, treated with 3.1 g of ethyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, allowed to reflux for a further hour and then poured onto ice.
The steroid product is isolated by extraction with ether and subjected to treatment in 125 ml of methanol with 47 ml of 3N hydrochloric acid at 60 ° C. for 15 min. The methanolic solution is added to water and the steroid product is isolated by extraction with ether.
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Thin-layer chromatography dioxy-19-norandrostene (prepared according to Example 16) in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added to sodium amide (from 0.23 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 100 ml of liquid ammonia at -60.degree. The mixture is stirred for 10 minutes, treated with 3.4 g of n-propyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred for a further 3 hours at -60 ° C., allowed to reflux for 1 hour and then poured onto ice.
The steroid product is isolated by extraction with ether and treated in 125 ml of methanol with 46 ml of 3N hydrochloric acid for 15 minutes at 60.degree. The methanolic solution is added to water and the steroid product is isolated by extraction with ether. After cleaning
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aqueous meihanol gives 17ss-Hydroxy-17 <x- (n-hepta-l ', 3'-diinyl) -19-norandrost-4-en-3698, 1677, 1622 a
Example 19: 17α- (Penta-1 ', 3'-diynyl) -17ss-hydroxy-androst-4-en-3-one
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A small volume of solvent is distilled off from a mixture of 100 ml of benzene, 2.4 ml of ethylene glycol and 2, 10 g of 17cx-butadiynyl-17J3-hydroxy-androst-4-en-3-one to remove traces of moisture.
0.04 g of toluene-p-sulfonic acid are added and the mixture is heated under reflux for 4 h with continuous removal of the water. The cooled reaction mixture is diluted with ether, washed with a solution of potassium carbonate in water and then with water, dried and the solvent is removed under reduced pressure, whereby amorphous 3-ethylenedioxy- -17a-butadiynyl-17ss-hydroxy-androst-5- en is obtained which is treated in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran with 5.0 ml of 2,3-dihydropyran and 0.04 ml of phosphoryl chloride for 2 1/2 hours at room temperature. The resulting solution is added to an aqueous sodium bicarbonate solution.
The steroid product is isolated by extraction with ether and the amorphous 17a-butadiynyl-17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -3-ethylenedioxy-androst-5-ene obtained is used in the next process stage.
2.78 g of the above-mentioned compound in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added to sodium amide (from 0.23 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 100 ml of liquid ammonia at -600C. The mixture is stirred for 10 min, treated with 2.0 g of methyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred for a further 2 h at -600 C, allowed to reflux for a further hour and then poured onto ice. The steroid product is isolated by extraction with ether and the obtained 17 <x- (penta-l ', 3'-diinyl) -17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -3-ethylenedioxy-an- drosten in 150 ml of methanol treated with 52.5 ml of 3N hydrochloric acid at 60 ° C. for 15 minutes.
The methanolic solution is poured into water and the steroid product is isolated by extraction with ether. After purification by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene / ether and
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as indicated in Example 19) in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added to sodium amide (from 0.23 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 100 ml of liquid ammonia at -600.degree. The mixture is stirred for 10 min, treated with 4.0 g of ethyl iodide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred for a further 3 h at −60 ° C., allowed to reflux for a further hour and then poured onto ice.
The steroid product is isolated by extraction with ether and subjected to treatment in 150 ml of methanol with 51 ml of 3N hydrochloric acid at 60 ° C. for 15 minutes. The methanolic solution is poured into water and the steroid product is isolated by extraction with ether. After purification by means of thin layer chromatography on silica gel, eluting with toluene / ethyl acetate and recrystallization from acetone / hexane, 17cx- (hexa-l ', 3'-diinyl) -17ss-hydroxy-an-
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0.05 ml of phosphoryl chloride and 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 2 1/2 hours and poured into a solution of 1.5 g of sodium bicarbonate in water.
The steroid product is isolated by extraction with ether and the 17a-butadiynyl-3, 17ss-bis (tetrahydro-2'-pyranyloxy) -ostra-1,3,5 (10) -triene obtained is dissolved in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran to sodium amide (from 0.23 g of sodium and a trace of ferric nitrate) in 70 ml of liquid ammonia at -600C. The mixture is stirred for 15 min, treated with 2.28 g of methyl iodide in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, stirred for 3 h at -60 ° C., allowed to warm to reflux temperature within 30 min and then poured onto ice.
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Treated tetrahydrofuran, stirred for 2 h at -70 ° C., allowed to warm to reflux temperature for a further hour and poured onto ice. The steroid product is isolated by extraction with ether.
After purification by means of thin-layer chromatography on silica gel treated with silver nitrate
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table is.
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