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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich von 17a-Chloräthinyl-17ss-alkoxyderivatcn des Perhydrocyclopentenophenantrens.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen haben biologisch und pharmakologisch wertvolle Eigenschaften und eignen sich als Zwischenprodukte für die Gewinnung von biologisch pharmakologisch wirksamen Produkten. Sie können beispielsweise Steroidhormoneigenschaften und Antihormoneigenschaften aufweisen. Zu diesen Eigenschaften zählen östrogene, progestative und claudogene Eigenschaften (s. Petrow, J. Pharm. Pharmacol., 12, [1960] 1704) sowie ovulationshemmende Eigenschaften.
Es ist das Ziel der Erfindung, neue 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxysteroide der nachstehenden Formel I zu schaffen.
Die Erfindung sieht demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxy- steroiden vor, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel
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haben, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Alkylhalogenid mit dem Alkalimetallderivat des entsprechenden 17 < x-Chloräthinyl-17ss-hydroxysteroids in einem wasserfreien und von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel, wie z. B. flüssigem Ammoniak oder Äther oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, umsetzt.
Wenn flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel benützt wird, kann das erfindungsgemässe Verfahren normalerweise bei einer Temperatur zwischen -800C und der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt werden. In andern Fällen können Temperaturen zwischen OOC und der Rückflusstemperatur angewendet werden. Das Alkylhalogenid wird gewöhnlich in molarer Menge angewendet, die ungefähr gleich ist der theoretisch erforderlichen Menge oder diese überschreitet. Wenn Methyljodid als Alkylhalogenid eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in 1 - 3 h vollendet. In andern Fällen sind meistens längere Reaktionszeiten notwendig.
Die 17a -Chloräthinyl-178- alkoxysteroide der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach an
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sich bekannten Methoden isoliert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Eis behandelt werden oder es kann gewünschtenfalls eine Säure, wie Essigsäure, zugesetzt werden, worauf das Steroidprodukt durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, abgetrennt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die zusätzlich zuden Gruppen in Stellung C17 verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C
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Kombinationen von 3 oder mehr ungesättigten Bindungen, die miteinander ein aromatisches Ringsystem bilden. Solche ungesättigte Bindungen stören das Verfahren gemäss der Erfindung im allgemeinen nicht.
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her nach an sich bekannten Methoden in die Tetrahydropyranylderivate umwandelt und nachfolgend wieder regeneriert. In vielen Fällen kann jedoch ein befriedigendes Produkt ohne einen derartigen Schutz Schutz erzielt werden.
So gibt beispielsweise 17α-Chloräthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol, das mit ungefähr äquimolekularen Mengen von Natriumamid und dann Methyljodid behandelt worden ist, direkt eine befriedigende Ausbeute an 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-2ss-ol. Phenolische Gruppen in den Ringen A und B brauchen im allgemeinen einen Schutz und eine darauffolgende Regenerierung.
Acylgruppen können im Verlaufe der Herstellung des Alkaliderivats des Steroids hydrolysiert werden und in solchen Fällen muss man einen genügenden Überschuss der Alkaliverbindung anwenden, weil die Acylgruppe eine anschliessende Regenerierung erforderlich macht.
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Vinyl-
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erforderlich machen ; dieser Schutz kann nach bekannten Methoden erzielt werden, z. B. durch Enol- äther-, Ketal-oderEnaminbildung.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Derivaten des Androstans anwendbar, die durch die allgemeinen Formeln (II)- (VII) dargestellt sind, und auf Derivate desÖstrans, die durch die allgemeinen Formeln (VIII)- (XII) versinnbildlicht sind.
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In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R' ist Wasserstoff oder OX (X ist ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylrest), R" ist Wasserstoff oder der Methylrest, R''' bedeutet
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der Methylrest, Wasserstoff oder Chlor.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Substanzen anwendbar, die durch die Formeln XI und XII (R = CH ) dargestellt sind. Bei einer typischen Herstellungsweise des Produktes der Formel XII (R = CH3) wird 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (vgl. belgische Patentschrift Nr. 606 935), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch 1 h bei ungefähr -800C gerührt. Sodann wird eine Lösung von Methyljodid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch weitere 6 h gerührt,
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behandelt werden. Zur Umwandlung der Verbindung XII in die Verbindung XI wird die erstgenannte Substanz mit Brom in Pyridin nach der Methode von M. Perelman und Mitarbeitern, J.
Amer. Chem. Soc.,
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claudogene, ovulationshemmende und progestative Eigenschaften. 17a-Chloräthinyl-17ss-methoxy- - östra-l, 3, 5(10)-trien-3-ol ist im Hinblick auf seine östrogenen und claudogenen Eigenschaften von Bedeutung, beispielsweise auf dem Gebiet der Veterinärmedizin. Die 3 -Alkyl-enoläther von 170 : - Chlor-
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und ovulationshemmenden Eigenschaften wertvoll. Was die claudogene Aktivität erlangt, so verhindert 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3,5 (10) -trien bei weiblichen Mäusen die Einbettung bzw. das Festsetzen des befruchteten Eies, wodurch die Entwicklung der Trächtigkeit verhindert werden kann, wenn die Substanz zwischen dem Tage der Paarung und dem Zeitpunkt der Einbettung verabfolgt wird.
Die genannte Substanz besitzt in dieser Hinsicht ungefähr 1/3 der Wirksamkeit von Stilböstrol. Weiters kann auch eine Unterbrechung der Trächtigkeit wie bei Stilböstrol hervorgerufen werden, wenn die Substanz nach der Einbettung in höheren Dosierungen verabfolgt wird.
17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3, 5 (10)-trien besitzt auch östrogene Eigenschaften.
Gemäss einer Versuchsreihe, bei der die Zunahme des Gebärmuttergewichtes von unreifen Ratten bestimmt wurde, hat die Substanz ungefähr 1/80 der Wirksamkeit von Stilböstrol.
Nachfolgend wird an Hand von Ausführungsbeispielen gezeigt, wie die Erfindung ausgeführt werden kann.
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Beispiel 1: 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-3ss-ol-3-acetat
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Natriummetall (0, 22 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei - 80 bis -600C zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol (3,36g) (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt.
Sodann wird Methyljodid (0, 60 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren bei-80 bis - 600C während weiterer 3 h fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen
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Eises1240, 1138, 1098, 1029, 901 und 837 cm -1.
Diese Verbindung besitzt claudogene Aktivität.
Beispiel 2: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien
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Natriummetall (0, 22 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -so bis -600C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) hinzugefügt ; das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung
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lang gerührt. Dann wird Methyljodid (0, 60 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt, weitere 3 h bei -80 bis -600C gerührt und die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen
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Die Verbindung hat östrogene und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 3 : 17a-Chlorathinyl-3, 17ss-dimethoxy-östra-l, 3,5 (10)-trien.
Natrium (4,05 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt ; das Gemisch wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird dann auf -600C abgekUhlt und eineLösung vontrans-Dichloräthylen (8, 5g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung unter Rückflusskühlung 30 min lang gerührt. Sodann wird eine Suspension von Östron-3-methyläther (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 3 h lang gerührt und dann auf -600C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von Methyljodid (12,75 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt, das Gemisch weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die
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identisch ist.
Beispiel 4: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien
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Natrium (0,67 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (100 ml) von-80 bis -600C zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (4,0g) (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h lang gerührt.
Sodann wird Methyljodid (1,85 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, weitere 3 h bei - 80 bis - 600C gerührt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Methanol,
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nol (250 ml) bei Raumtemperatur wird eine Lösung von Oxalsäure (4,0 g) in Wasser (40 ml) zugesetzt und das Gemisch 45 min gerührt. Sodann wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgetrieben.
Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf mit
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Zu wasserfreiem Pyridin (10 ml), das mit Eis gekühlt wird, setzt man unter Rühren tropfenweise Brom (0, 3 ml) zu. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-östra-5(10)-en-3-on (2,0g) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) wird auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird 10 min gerührt, das Kühlbad entfernt, das Gemisch weitere 10 min gerührt und dann in kaltes Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abgeschieden und in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgestreift.
Die Reinigung der entstehenden gummiartigen Masse auf dem üblichen Wege durch Chromatographie auf Tonerde und Eluieren mit Benzol ergibt 17a-Chlor-
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Natrium (0,67 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei-80 bis-60 C zu flüssigem Ammoniak (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol (3,7 g) (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Sodann wird Methyljodid (1,85 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, weitere 3 h gerührt und sodann das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, ergibt 17cx-Chloräthinyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien als farblose Nadeln, die
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Natrium (2, 25 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (200 ml) hinzugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird auf-60 C gekühlt und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (4, 8 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 30min lang gerührt.
Sodann wird eine Lösung von Östra-1,3,5(10)-tiren-17-on (Capsi, Cullen und Grover, Journ. Chem. Soc., [1963] 212) (2, 8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) während 15 min zugefügt und das Gemisch 3 h unter Rückflusskühlung gehalten und dann auf -600C abgekühlt. Anschliessend wird eine Lösung von Methyljodid (7, 15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) zugesetzt und das Gemisch weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung durch Chromatographie in Hexan auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Hexan ergibt 17α-Chloräthinyl-
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178-mBeispiel 7: 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-4-en-3-on
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Methyljodid (52, 8 g) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird langsam einer in Rührung gehaltenen Suspension von Lithium (5, 43 g) in Äther (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird kurze Zeit unter Rückfluss- kühlung erwärmt und dann auf OOC gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und trans-Dichloräthylen (16 ml) in Äther (50 ml) tropfenweise hinzugefügt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt und eine Lösung von 3-#thoxy-androsta-3,5-dien-17-on (15,0 g) (Serini und Koster, Chem., Ber. [1938] 71, 1766) in Toluol (100 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 3 h lang gerührt, auf -600C gekühlt und mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) behandelt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach die Substanz durch Extraktion mit Äther isoliert und aus Äthanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wodurch man 17ct-Chloräthinyl-3-äthoxy-androsta-3, 5-dien-176-ol für die nächste Verfahrensstufe in genügend reiner Form erhält.
Natriummetall (2, 2 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (350 ml) bei
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tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 1/2 h gerührt. Sodann wird Methyljodid (6, 5 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) langsam zugefügt und das Gemisch 3 h lang gerührt und auf Eis gegossen.
Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und inMethanol (400ml) gelöst. Sodann werden p-Toluol- - sulfonsäure (1, 5 g) und Wasser (15 ml) zugesetzt und die Lösung 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonat-
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Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 8: 17α-Chloräthinyl-17ss-äthoxy-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien
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Natriummetall (1, 36 g) und eine Spur Eisen (IIl) -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (150 ml) gegeben und das Gemisch bei -80 bis -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-2-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-öl (4,03 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt, mit Äthyljodid (7, 19 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt, weitere 13 h gerührt und auf Eis gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na.
SO4) und der Äther
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17ss-äthoxy-3-methoxy-östra-l, 3, 5 (10)-trien,wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) und tert. Butanol (300 ml) wird bei -70 C zu unter Rührung gehaltenem flüssigem Ammoniak (3 1/2 l) zugesetzt : das Ammoniak war über Natrium destilliert worden, um es von Spuren von Feuchtigkeit und Eisen zu befreien. Natrium (50 g) wird portionsweise während
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Natrium wird durch Zugabe von Methanol (300 ml) zerstört und das Ammoniak abdampfen gelassen. Sodann wird Wasser (600 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck und unter gelindem Erwärmen auf nicht mehr als 400C entfernt.
Das ausgefällte 3-n-Pro- poxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol wird gesammelt und getrocknet und inder nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung benutzt ; F. 90-94 C.
Aus einer Lösung von 3-n-Propoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (14,7) g) in Toluol (600 ml) und Cyclohexanon (150 ml) wird Lösungsmittel (etwa 50 ml) abdestilliert. Sodann wird Aluminiumisopropoxyd (15, 15 g) in wasserfreiem Toluol (200 ml) zugesetzt und die Lösung 2 h unter Rückflusskühlung in Stickstoffatmosphäre erhitzt, gekühlt und mit gesättigter Rochellesalzlösung (200 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Wasserdampfdestillation unter Stickstoffatmosphäre abgetrieben und der verbleibende gummiartige Rückstand über Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, gereinigt, wobei man 3-n-Pro-
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1049,1032, 997,968, 789cm".
Eine Lösung von Methyljodid (15,4 g) in Äther (25 ml) wird einer gerührten Suspension von Lithium (1, 50 g) in Äther (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Äther ständig im Rückfluss gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 15 min unter Rückfluss- kühlung erwärmt, dann in Eis gekühlt und mit trans-Dichloräthylen (6, 15 g) während 15 min behandelt. DasGemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h gerührt, eine Lösung von 3-n-Propoxy-östra-2,5(10)-dien- - 17-on (4, 0 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) zugesetzt, das entstehende Gemisch gerührt und 3 h lang unter Rückflusskühlung gelinde erwärmt, gekühlt und vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (10 ml) behandelt.
Die Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kalium-
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1063,1051, 1019,971, 790 cm-'.
Natrium (0, 25 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) zugesetzt und die Lösung wird bei -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17cx-Chloräthinyl-3-n- -propoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (2,0g) in Tetrahydrofuran (30ml) wird zugesetzt, das Gemisch 11/2 h lang gerührt und dann mit einer Lösung von Methyljodid (0, 65 ml) inTetrahydrofuran (10 ml)
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MethaBeispiel 10:
17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10),8,14-pentaen
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Methyljodid (11, 4 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) wird langsam zu einer unter Rührung gehaltenen Suspension von Lithium (1, 11 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) zugesetzt, wobei unter Stickstoffatmosphäre und mit Rückflusskühlung gearbeitet wird. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und während 20 min mit trans-Dichloräthylen (4 g) in Äther (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h gerUhrt, wobei 3-Mehoxy-östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (2, 8 g) (Hughes und Smith, Chem. and Ind. [1960] 1022, CrispinundWhitehurst, Prod. Chem.
Soc.,
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chloridlösung (7, 5 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol isoliert, unter
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von festem 17cx-Chloräthinyl-3 -methoxy -östra-l, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen-17ss-ol.
v CCl4 = 3610,17ct -Chloräthinyl- 3 -methoxy - östra -1, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen -17ss-ol (1, 7 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt, mit Methyljodid (0, 79 ml) in Tetrahydrofuran
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Eine Lösung von Methyljodid (19, 4 g) in Äther (30 ml) wird einer Suspension von Lithium (1, 94 g) in Äther (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass der Äther ständig unter Rückfluss gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 15min unter Rückfluss gehalten und dann in Eis abgekühlt, mit trans - Dichloräthylen (6, 9 g) in Äther (15 ml) während 15 min behandelt und 11/2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wird Östron-3-äthyläther (Courrier, Velluz, Alloiteau und Rousseau, Compt. Rend. Soc. Biol. [1945] 139,128) (5, 0 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) zugesetzt, das Gemisch gerührt und 3 h gelinde unter Rückflusskühlung erwärmt, dann gekühlt und vorsichtig mit ge- sättigter Ammoniumchloridlösung (15 ml) behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wodurch man farblose Nadeln von
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nächste Verfahrensstufe genügend rein sind.
Metallisches Natrium (0, 44 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -80 bis -600C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) gegeben, das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-3-äthoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (2,55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Methyljodid (2, 55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600C während weiterer 3 h fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge-
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3, 5 (10)-trienMetallischesNatrium (4, 05 g) und etwas Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt und das Gemisch wird bis zum Verschwinden derblauenFarbe gerührt. Bei -600C wird trans-Di- chlor äthylen (8, 5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) langsam zugesetzt, das Kühlbad entfernt und das Gemisch 30 min lang unter Rückflusskühlung gerührt. Sodann wird eine Lösung von Östran-3-n- -propyl-äther(s.
USA-Patentschrift Nr. 2,855,412) (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugefügt, das Gemisch gerührt und 3 h lang unter Rückflusskühlung belassen. Dann wird Ammoniumchlorid (20 g) in Portionen zugesetzt und das Ammoniak abdampfen gelassen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert. Der erhaltene Gummi verfestigt sich beim Verreiben mit Hexan. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man
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Metallisches Natrium (0, 2 g) und eine Spur Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei -80 bis -600C hinzugesetzt und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
Eine Losung von 17α-Chloräthinyl-3-n-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (3,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt. Dann wird Methyljodid (0, 55 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugefügt, das Rühren bei -80 bis -600C während weiterer 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Aluminiumoxyd mit darauffolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-3-n-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien
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Natriummetall (0, 50 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -80 bis -600C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) zugegeben und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (Burgess und Mitarbeiter, Journ.
Chem. Soc. [1962] 4995) (4, 15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Dann wird Methyljodid (1,3 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren während weiterer 3 h bei -80 bis -600C fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt und der gesammelte Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographieren in Benzol auf Tonerde mit anschliessendem Umkristallisieren aus Methanol ergibt farblose
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-Chloräthinyl-17ss - methoxy -4 - methyl - östra -1,D max.
(E = 197) ; !l4 = 3080, 3030, 2220 cm-l.
Beispiel 14: 17α-Chloräthinyl-3-17ss-dimethoxy-östra-1, 3,5 (10), 8 -tetraen
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Methyljodid (12, 45 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) wird langsam einer gerührten Suspension von Lithium (1, 21 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre und unterRückflusskühlung zugefügt. Die Lösung wird während kurzer Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und 20 min lang mit trans-Dichloräthylen (4, 36 g) in Äther (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h gerührt und (i)-8-Dehydro-östron-methyläther (Hughes und Smith, Chem. and Ind. [1960] 1022) (3, 08 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) langsam zugesetzt.
Das Gemisch wird 3 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf-60 C gekühlt. Hierauf wird gesättigte wässerige Ammonium-
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weise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt, dann mit Methyljodid (0, 76 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, weitere 3 h gerührt und auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther und Reinigung über
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17ss-dBeispiel 15: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen
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Methyljodid (8, 2 g) in wasserfreiem Äther (15 ml) wird langsam einer gerührten Suspension von Lithium (0, 8 g) in wasserfreiem Äther (15 ml) unter Rückflusskühlung und in Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis abgekühlt und mit trans-Dichloräthylen (2, 86 g) in Äther (10 ml) behandelt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt und Equilenin-3-methyläther (Cohen, Cook, Hewitt und Girard, Journ. Chem. Soc. [1934] 653) (2, 0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 h lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann auf -600C abgekühlt. Nun wird gesättigte wässerige Ammonium-
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278,324, 339 mg.
Metallisches Natrium (0, 24 g) und eine Spur Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (40 ml)
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zugegeben und das Gemisch wird bei -80 bis -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17ss-ol (1,4g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt, mit Methyljodid (0, 65 ml) in Tetrahydro-
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17ss-dimethoxy-Sstra-l, 3, 5 (10) 6, 8-pentaen ;(c = 1, 975) ; xmas. = 339 mu (e = 2, 455). max.
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Natriummetall (0, 18 g) und etwas Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (60 ml) bei - 80 bis -600C zugesetzt und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17a-Chlor- äthinyl-2-chlor-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (Burgess, Burn, Ducker, Ellis, Feather, Hiscock, Leftwick, Mills und Petrow, Journ. Chem.
Soc. [1962] 4995) (2, 8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Dann wird Methyljodid (0, 44 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600C während weiterer 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis ausgegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss
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Natrium (0,5 g) und eine SpurEisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei-80 bis - 600C zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. 17c -Chloräthinyl-6-me- thyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien-17ss-ol (s. belgische Patentschrift Nr. 606935) (0, 3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Methyljodid (1,37 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt, bei -80 bis -600C 3 h weiter gerührt, und das Gemisch auf Eis gegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und unter Benützung von wässerigem Methanol, das einige Tropfen Pyridin enthält, gereinigt, wodurch man 17a-Chloräthinyl-6-methyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien als farblose feste Substanz erhält ;
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Methanol (200 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (2,25 g) in Wasser (25 ml) wird unter Rückflusskühlung 1 h lang erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen.
Nach Extraktion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abtreiben erhält man einen Rückstand, welcher nach Reinigung
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Eine Lösung von Methyljodid (5, 2 g) in wasserfreiem Äther (10 ml) wird langsam einer gerührten Suspension von Lithium (0, 50 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) zugesetzt, das Gemisch kurz unter Rückflusskühlung erwärmt und dann auf OOC gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (1, 83 g) in Äther (10 ml) im Verlaufe von 30 min zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 11/2 h weiter gerührt.
Eine Lösung von 3, 3-Äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-17-on (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) (1,51g) in wasserfreiem Toluol (40 ml) wird zugesetzt und das Gemisch 2 h unter Rückflusskühlung gerührt, auf -60 C gekühlt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (5 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Durch Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft wird, erhält man einen Rückstand von 17α-chloräthinyl-3,3-äthylen- dioxy-4-methyl-androst-4-en-17ss-ol, der als solcher für die nächste Verfahrensstufe geeignet ist.
Metallisches Natrium (0, 30 g) und eine Spur Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (50 ml) zugesetzt und das Gemisch bei -80 bis -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
DerRückstand von 17α-Chloräthinyl-3,3-äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-17ss-ol, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml), wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Sodann wird Methyljodid (0, 82 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600C weitere 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird der Niederschlag
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Methanol (100 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (1, 1 g) in Wasser (12 ml) wird unter Rückflusskühlung 1 h lang erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Durch Extratkion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abstreifen des Äthers erhält man einen Rückstand, der beim
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Process for the manufacture of new steroids
The invention relates to a process for the production of a new class of steroid compounds, namely 17α-chloroethinyl-17ss-alkoxy derivatives of perhydrocyclopentenophenantrene.
The compounds obtained by the process according to the invention have biologically and pharmacologically valuable properties and are suitable as intermediate products for the production of biologically pharmacologically active products. For example, they can have steroid hormone properties and anti-hormone properties. These properties include estrogenic, progestative and claudogenic properties (see Petrow, J. Pharm. Pharmacol., 12, [1960] 1704) and properties that inhibit ovulation.
It is the object of the invention to provide novel 17α-chloroethinyl-17ss-alkoxysteroids of Formula I below.
The invention accordingly provides a process for the preparation of 17α-chloroethinyl-17ss-alkoxy steroids which, apart from substituents and unsaturation in rings A, B, C and D, have the general formula
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have, wherein R is an alkyl group with up to 5 carbon atoms, which process is characterized in that a corresponding alkyl halide with the alkali metal derivative of the corresponding 17 <x-chloroethinyl-17ss-hydroxysteroids in an anhydrous and hydroxyl-free solvent, such as. B. liquid ammonia or ether or tetrahydrofuran or a mixture of these solvents.
If liquid ammonia is used as the solvent, the process according to the invention can normally be carried out at a temperature between -80 ° C. and the reflux temperature of the mixture. In other cases temperatures between OOC and the reflux temperature can be used. The alkyl halide is usually employed in a molar amount which is approximately equal to or in excess of the theoretically required amount. When methyl iodide is used as the alkyl halide, the reaction is usually complete in 1-3 hours. In other cases, longer reaction times are usually necessary.
The 17a -Chloräthinyl-178- alkoxysteroids of the formula I can from the reaction mixture according to
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known methods can be isolated. For example, the reaction mixture can be treated with water or ice or, if desired, an acid such as acetic acid can be added, after which the steroid product can be separated off by filtration or extraction with an organic solvent such as ether or benzene.
The method according to the invention can be applied to steroids which, in addition to the groups in position C17, have various substituents and unsaturated bonds in rings A, B, C
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Combinations of 3 or more unsaturated bonds which together form an aromatic ring system. Such unsaturated bonds generally do not interfere with the process according to the invention.
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her converted into the tetrahydropyranyl derivatives according to methods known per se and subsequently regenerated again. In many cases, however, a satisfactory product can be obtained without such protection.
For example, 17α-chloroethinyl-androst-5-en-3ss, 17ss-diol which has been treated with approximately equimolecular amounts of sodium amide and then methyl iodide directly gives a satisfactory yield of 17α-chloroethinyl-17ss-methoxy-androst- 5-en-2ss-ol. Phenolic groups in rings A and B generally need protection and subsequent regeneration.
Acyl groups can be hydrolyzed in the course of making the alkali derivative of the steroid, and in such cases a sufficient excess of the alkali compound must be used because the acyl group requires subsequent regeneration.
Alkyl, alkenyl and alkynyl groups with up to 5 carbon atoms, such as. B. methyl, vinyl
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make necessary; this protection can be achieved by known methods, e.g. B. by enol ether, ketal or enamine formation.
The process according to the invention is particularly applicable to the preparation of derivatives of androstane represented by the general formulas (II) - (VII) and to derivatives of estrans represented by the general formulas (VIII) - (XII) .
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In these formulas, R denotes an alkyl group with no more than 5 carbon atoms, R 'is hydrogen or OX (X is a lower alkyl, cycloalkyl or benzyl radical), R "is hydrogen or the methyl radical, R'" 'is
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the methyl radical, hydrogen or chlorine.
The method according to the invention is particularly applicable to the preparation of substances represented by the formulas XI and XII (R = CH). In a typical preparation of the product of the formula XII (R = CH3), 17α-chloroethinyl-3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol (cf. Belgian patent specification No. 606 935) is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran, a suspension of sodium amide in liquid ammonia was added and the mixture was stirred for 1 hour at approximately -800C. A solution of methyl iodide in tetrahydrofuran is then added and the mixture is stirred for a further 6 hours,
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be treated. To convert the compound XII into the compound XI, the first-mentioned substance is treated with bromine in pyridine by the method of M. Perelman and coworkers, J.
Amer. Chem. Soc.,
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claudogenic, anti-ovulation and progestative properties. 17a-Chloräthinyl-17ss-methoxy- - oestra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol is important with regard to its estrogenic and claudogenic properties, for example in the field of veterinary medicine. The 3 -alkyl enol ethers of 170: - chlorine-
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and anti-ovulation properties. As for claudogenic activity, 17α-chloroethinyl-3,17ss-dimethoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene prevents embedding of the fertilized egg in female mice, thereby preventing the development of pregnancy if the substance is administered between the day of mating and the time of embedding.
The said substance has about 1/3 the effectiveness of stilbostrol in this regard. In addition, pregnancy can be interrupted, as with stilbostrol, if the substance is administered in higher doses after embedding.
17α-chloroethinyl-3,17ss-dimethoxy-estra-1, 3, 5 (10) -triene also has estrogenic properties.
According to a series of tests in which the increase in uterine weight of immature rats was determined, the substance has about 1/80 the effectiveness of stilbostrol.
How the invention can be carried out is shown below on the basis of exemplary embodiments.
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Example 1: 17α-chloroethinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-3ss-ol-3-acetate
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Sodium metal (0.22 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) at -80 to -600C and the mixture is stirred until the blue color disappears. A solution of 17α-chloroethinyl-androst-5-en-3ss, 17ss-diol (3.36g) (see Belgian patent specification No. 606,935) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours .
Methyl iodide (0.60 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) is then added, stirring is continued at -80 to -60 ° C. for a further 3 hours and then the mixture is poured onto ice. After melting
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Eises1240, 1138, 1098, 1029, 901 and 837 cm -1.
This compound has claudogenic activity.
Example 2: 17α-chloroethinyl-3,17ss-dimethoxy-estra-1,3,5 (10) -triene
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Sodium metal (0.22 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) at -so to -600C; the mixture is stirred until the blue color disappears. A solution
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long stirred. Then methyl iodide (0.60 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) is added, the mixture is stirred at -80 to -60 ° C. for a further 3 h and the mixture is poured onto ice. After the ice has melted, a small excess of acetic acid is added, the precipitate is collected, washed with water
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The compound has estrogenic and claudogenic activity.
Example 3: 17a-chlorathinyl-3, 17ss-dimethoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene.
Sodium (4.05 g) and a trace of ferric nitrate are added to liquid ammonia (300 ml); the mixture is stirred under reflux until the blue color disappears. The mixture is then cooled to -600C and a solution of trans-dichloroethylene (8.5 g) in anhydrous ether (25 ml) is added over 15 minutes. The cooling bath is removed and the mixture is stirred at reflux for 30 minutes. A suspension of oestrone-3-methyl ether (5.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (75 ml) is then added over 15 minutes and the mixture is stirred at reflux for 3 hours and then cooled to -60 ° C. A solution of methyl iodide (12.75 g) in tetrahydrofuran (20 ml) is then added, the mixture is stirred for a further 3 hours and then poured onto ice.
After the ice has melted, the precipitate is collected, washed with water and dried. The
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is identical.
Example 4: 17α-chloroethinyl-3,17ss-dimethoxy-estra-2,5 (10) -diene
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Sodium (0.67 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (100 ml) from -80 to -600C and the mixture stirred until the blue color disappears. A solution of 17α-chloroethinyl-3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol (4.0g) (see Belgian patent specification No. 606,935) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) is added dropwise added and the mixture stirred for 1 hour.
Methyl iodide (1.85 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) is then added, the mixture is stirred at -80 to -60 ° C. for a further 3 hours and the mixture is poured onto ice. After the ice has melted, the precipitate is collected, washed with water and dried. Recrystallization from methanol,
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A solution of oxalic acid (4.0 g) in water (40 ml) is added to nol (250 ml) at room temperature and the mixture is stirred for 45 minutes. Water is then added and the mixture extracted with ether, the ethereal solution washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried over sodium sulfate and stripped off.
Purification of the residue by chromatography on with
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To anhydrous pyridine (10 ml), which is cooled with ice, bromine (0.3 ml) is added dropwise with stirring. A solution of 17α-chloroethinyl-17ss-methoxy-oestra-5 (10) -en-3-one (2.0g) in anhydrous pyridine (10ml) is added all at once. The mixture is stirred for 10 minutes, the cooling bath removed, the mixture stirred for an additional 10 minutes and then poured into cold water. The resulting precipitate is deposited and taken up in ether, the ethereal solution washed with water, dried over sodium sulfate and stripped off.
Purification of the resulting gummy mass in the usual way by chromatography on clay and eluting with benzene gives 17a-chlorine-
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Sodium (0.67 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (100 ml) at -80 to -60 ° C and the mixture is stirred until the blue color disappears. A solution of 17α-chloroethinyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol (3.7 g) (see Belgian patent specification No. 606 935) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour. Methyl iodide (1.85 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) is then added, stirring is continued for 3 hours, and the mixture is poured onto ice. After the ice has melted, the precipitate is collected, washed and dried.
Purification from methanol, which contains a drop of pyridine, gives 17cx-chloroäthinyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-diene as colorless needles, the
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Sodium (2.5 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (200 ml) and the mixture is stirred under reflux until the blue color disappears. The mixture is cooled to -60 ° C. and a solution of trans-dichloroethylene (4.8 g) in anhydrous ether (25 ml) is added over the course of 15 minutes. The cooling bath is removed and the mixture is stirred at reflux for 30 minutes.
Then a solution of Östra-1,3,5 (10) -tiren-17-one (Capsi, Cullen and Grover, Journ. Chem. Soc., [1963] 212) (2.8 g) in anhydrous tetrahydrofuran ( 50 ml) were added over the course of 15 min and the mixture was refluxed for 3 h and then cooled to -600C. A solution of methyl iodide (7.15 g) in anhydrous tetrahydrofuran (25 ml) is then added and the mixture is stirred for a further 3 hours and then poured onto ice. After the ice has melted, the precipitate is collected, washed with water and dried.
Purification by chromatography in hexane on alumina with subsequent recrystallization from hexane gives 17α-chloroethinyl-
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178-m Example 7: 17α-chloroethinyl-17ss-methoxy-androst-4-en-3-one
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Methyl iodide (52.8 g) in anhydrous ether (100 ml) is slowly added to a stirred suspension of lithium (5.43 g) in ether (200 ml). The mixture is heated to reflux for a short time and then cooled to OOC. Nitrogen is passed through the apparatus and trans-dichloroethylene (16 ml) in ether (50 ml) is added dropwise.
The mixture is stirred at room temperature for 1 1/2 h and a solution of 3- # thoxy-androsta-3,5-dien-17-one (15.0 g) (Serini and Koster, Chem., Ber. [1938] 71, 1766) in toluene (100 ml) was added over 15 minutes. The mixture is stirred under reflux for 3 h, cooled to -60 ° C. and treated with a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml). The mixture is then allowed to warm to room temperature, then the substance is isolated by extraction with ether and recrystallized from ethanol containing a trace of pyridine, whereby 17ct-chloroethinyl-3-ethoxy-androsta-3, 5-dien-176-ol in sufficiently pure form for the next stage of the process.
Sodium metal (2.2 g) and a trace of ferric nitrate are added to liquid ammonia (350 ml)
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added dropwise and the mixture stirred for 1 1/2 hours. Methyl iodide (6.5 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) is then slowly added and the mixture stirred for 3 hours and poured onto ice.
The resulting precipitate is collected and dissolved in methanol (400 ml). Then p-toluenesulfonic acid (1.5 g) and water (15 ml) are added and the solution is refluxed for 1 hour, cooled, diluted with water and extracted with ether. The essential solution is mixed with sodium bicarbonate
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The compound has progestative, anti-ovulation and claudogenic effects.
Example 8: 17α-chloroethinyl-17ss-ethoxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -triene
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Sodium metal (1.36 g) and a trace of iron (IIl) nitrate are added to liquid ammonia (150 ml) and the mixture is stirred at -80 to -600 ° C. until the blue color disappears. A solution of 17α-chloroethinyl-2-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17ss-oil (4.03 g) in tetrahydrofuran (60 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours , treated with ethyl iodide (7.19 g) in tetrahydrofuran (15 ml), stirred for a further 13 h and poured onto ice. The product obtained is extracted with ether and the ethereal solution washed with water, dried (Na.
SO4) and the ether
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17ss-ethoxy-3-methoxy-oestra-l, 3, 5 (10) -triene, anhydrous tetrahydrofuran (300 ml) and tert. Butanol (300 ml) is added to stirred liquid ammonia (3 1/2 l) at -70 C: the ammonia had been distilled over sodium to remove traces of moisture and iron. Sodium (50 g) is added in portions during
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Sodium is destroyed by the addition of methanol (300 ml) and the ammonia is allowed to evaporate. Water (600 ml) is then added and the solvent removed in a nitrogen atmosphere under reduced pressure and with gentle warming to not more than 40 ° C.
The precipitated 3-n-propoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol is collected and dried and used in the next process step without further purification; F. 90-94 C.
A solution of 3-n-propoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17ss-ol (14.7) g) in toluene (600 ml) and cyclohexanone (150 ml) becomes solvent (about 50 ml) distilled off. Aluminum isopropoxide (15.15 g) in anhydrous toluene (200 ml) is then added and the solution is heated under reflux for 2 hours in a nitrogen atmosphere, cooled and treated with saturated Rochelle salt solution (200 ml). The solvent is driven off by steam distillation under a nitrogen atmosphere and the remaining gummy residue is purified over methanol containing a trace of pyridine, 3-n-Pro-
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1049.1032, 997.968, 789cm ".
A solution of methyl iodide (15.4 g) in ether (25 ml) is slowly added to a stirred suspension of lithium (1.50 g) in ether (5 ml) under a nitrogen atmosphere at such a rate that the ether is constantly refluxed becomes. The mixture is refluxed for a further 15 minutes, then cooled in ice and treated with trans-dichloroethylene (6.15 g) for 15 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 11/2 h, a solution of 3-n-propoxy-oestra-2,5 (10) -dien- - 17-one (4.0 g) in tetrahydrofuran (75 ml) is added, the resulting The mixture was stirred and refluxed gently for 3 h, cooled and cautiously treated with saturated ammonium chloride solution (10 ml).
Extraction with ether, the ethereal solution being washed with water, over potassium
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1063,1051, 1019,971, 790 cm- '.
Sodium (0.25 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) and the solution is stirred at -600C until the blue color disappears. 17cx-Chloräthinyl-3-n- -propoxy-östra-2,5 (10) -dien-17ss-ol (2.0g) in tetrahydrofuran (30ml) is added, the mixture is stirred for 11/2 h and then with a Solution of methyl iodide (0.65 ml) in tetrahydrofuran (10 ml)
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Metha Example 10:
17α-chloroethinyl-3,17ss-dimethoxy-oestra-1,3,5 (10), 8,14-pentaene
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Methyl iodide (11.4 g) in anhydrous ether (20 ml) is slowly added to a stirred suspension of lithium (1.11 g) in anhydrous ether (20 ml), operating under a nitrogen atmosphere and with reflux cooling. The solution is warmed gently for a short time, then cooled in ice and treated with trans-dichloroethylene (4 g) in ether (10 ml) for 20 min. The mixture is stirred at room temperature for 11/2 h, whereby 3-mehoxy-oestra-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17-one (2.8 g) (Hughes and Smith, Chem. And Ind. [1960] 1022, Crispin and Whitehurst, Prod. Chem.
Soc.,
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chloride solution (7.5 ml) added, the mixture allowed to warm to room temperature and the product isolated by extraction with ether and purification by recrystallization from aqueous ethanol, under
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of solid 17cx-chloroethinyl-3-methoxy-estra-1, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen-17ss-ol.
v CCl4 = 3610.17 ct -Chloräthinyl- 3-methoxy-estra -1, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen-17ss-ol (1.7 g) in tetrahydrofuran (50 ml) is added dropwise and the Stir mixture for 2 h with methyl iodide (0.79 ml) in tetrahydrofuran
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A solution of methyl iodide (19.4 g) in ether (30 ml) is added to a suspension of lithium (1.94 g) in ether (25 ml) under a nitrogen atmosphere at such a rate that the ether is constantly refluxed. The mixture is refluxed for a further 15 minutes and then cooled in ice, treated with trans-dichloroethylene (6.9 g) in ether (15 ml) for 15 minutes and stirred for 11/2 hours at room temperature.
Oestrone-3-ethyl ether (Courrier, Velluz, Alloiteau and Rousseau, Compt. Rend. Soc. Biol. [1945] 139,128) (5.0 g) in tetrahydrofuran (125 ml) is then added, the mixture is stirred and gently stirred for 3 hours heated to reflux, then cooled and carefully treated with saturated ammonium chloride solution (15 ml). The product is extracted with ether, the ethereal solution washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from aqueous methanol, leaving colorless needles of
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next stage of the process are sufficiently pure.
Metallic sodium (0.44 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) at -80 to -600C, and the mixture is stirred until the blue color disappears. A solution of 17α-chloroethinyl-3-ethoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol (2.55 g) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) is added dropwise and the mixture for 2 hours touched. Methyl iodide (2.55 g) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) is added, stirring is continued at -80 to -60 ° C. for a further 3 h and then the mixture is poured onto ice.
After the ice has melted, acetic acid is added in a slight excess and the precipitate is collected, washed with water and
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3.5 (10) -triene metallic sodium (4.05 g) and some iron nitrate are added to liquid ammonia (300 ml) and the mixture is stirred until the blue color disappears. At -600C trans-dichloroethylene (8.5 g) in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) is slowly added, the cooling bath is removed and the mixture is stirred under reflux for 30 min. Then a solution of oestran-3-n-propyl-ether (s.
U.S. Patent No. 2,855,412) (5.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran was slowly added, the mixture stirred and refluxed for 3 hours. Ammonium chloride (20 g) is then added in portions and the ammonia is allowed to evaporate. The product is isolated by extraction with ether and evaporation of the solvent under reduced pressure. The gum obtained solidifies on trituration with hexane. Recrystallization from aqueous ethanol is obtained
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Metallic sodium (0.2 g) and a trace of iron nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) at -80 to -600C and the mixture is stirred until the blue color disappears.
A solution of 17α-chloroethinyl-3-n-propoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol (3.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) is added dropwise and the mixture 2 h stirred. Methyl iodide (0.55 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) is then added, stirring is continued at -80 to -60 ° C. for a further 3 h and the mixture is poured onto ice. After the ice has melted, acetic acid is added in slight excess and the precipitate is collected, washed with water and dried.
Purification by chromatography in benzene on aluminum oxide with subsequent recrystallization from methanol gives 17α-chloroethinyl-17ss-methoxy-3-n-propoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene
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Sodium metal (0.50 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) at -80 to -600C and the mixture is stirred until the blue color disappears. A solution of 17α-chloroethinyl-4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol (Burgess et al., Journ.
Chem. Soc. [1962] 4995) (4.15 g) in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours. Methyl iodide (1.3 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) is then added, stirring is continued for a further 3 h at -80 to -60 ° C. and the mixture is poured onto ice. As soon as the ice has melted, a small excess of acetic acid is added and the collected precipitate is washed with water and dried. Purification by chromatography in benzene on alumina with subsequent recrystallization from methanol gives colorless
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-Chloräthinyl-17ss - methoxy -4 - methyl - estra -1, D max.
(E = 197); ! l4 = 3080, 3030, 2220 cm-l.
Example 14: 17α-chloroethinyl-3-17ss-dimethoxy-estra-1, 3,5 (10), 8-tetraene
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Methyl iodide (12.45 g) in anhydrous ether (20 ml) is slowly added to a stirred suspension of lithium (1.21 g) in anhydrous ether (20 ml) under a nitrogen atmosphere and under reflux. The solution is warmed gently for a short time, then cooled in ice and treated with trans-dichloroethylene (4.36 g) in ether (10 ml) for 20 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 11/2 h and (i) -8-Dehydro-oestrone methyl ether (Hughes and Smith, Chem. And Ind. [1960] 1022) (3.08 g) in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml) added slowly.
The mixture is refluxed for 3 hours and then cooled to -60 ° C. Saturated aqueous ammonium
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wise added and the mixture stirred for 2 h, then treated with methyl iodide (0.76 ml) in tetrahydrofuran (5 ml), stirred for an additional 3 h and poured onto ice. By extraction with ether and purification over
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17ss-d Example 15: 17α-chloroethinyl-3,17ss-dimethoxy-estra-1,3,5 (10), 6,8-pentaene
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Methyl iodide (8.2 g) in anhydrous ether (15 ml) is slowly added to a stirred suspension of lithium (0.8 g) in anhydrous ether (15 ml) under reflux and in a nitrogen atmosphere. The solution is warmed gently for a short time, then cooled in ice and treated with trans-dichloroethylene (2.86 g) in ether (10 ml).
The mixture is stirred at room temperature for 1 1/2 h and equilenin 3-methyl ether (Cohen, Cook, Hewitt and Girard, Journ. Chem. Soc. [1934] 653) (2.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) added slowly. The mixture is kept at reflux temperature for 3 hours with stirring and then cooled to -600C. Now saturated aqueous ammonium
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278,324, 339 mg.
Metallic sodium (0.24 g) and a trace of iron nitrate turn into liquid ammonia (40 ml)
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added and the mixture is stirred at -80 to -600C until the blue color disappears.
17α-chloroethinyl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10), 6,8-pentaen-17ss-ol (1.4 g) in tetrahydrofuran (50 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 2 h, with methyl iodide (0.65 ml) in tetrahydro-
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17ss-dimethoxy-Sstra-1,3, 5 (10) 6, 8-pentaene; (c = 1, 975); xmas. = 339 mu (e = 2,455). Max.
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Sodium metal (0.18 g) and some iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (60 ml) at -80 to -600C and the mixture is stirred until the blue color disappears. 17a-chloroethinyl-2-chloro-4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol (Burgess, Burn, Ducker, Ellis, Feather, Hiscock, Leftwick, Mills and Petrow, Journ Chem.
Soc. [1962] 4995) (2.8 g) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours. Methyl iodide (0.44 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) is then added, stirring is continued at -80 to -600 ° C. for a further 3 h and the mixture is poured onto ice.
After the ice has melted, acetic acid becomes in slight excess
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Sodium (0.5 g) and a trace of iron (III) nitrate are added to liquid ammonia (75 ml) at -80 to -60 ° C and the mixture is stirred until the blue color disappears. 17c -Chloräthinyl-6-methyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien-17ss-ol (see Belgian Patent No. 606935) (0.3 g) in anhydrous tetrahydrofuran (75 ml ) is added dropwise and the mixture is stirred for 1 h. Methyl iodide (1.37 ml) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) is added, stirring is continued at -80 to -600C for 3 h and the mixture is poured onto ice.
After the ice has melted, the precipitate is collected, washed and purified using aqueous methanol which contains a few drops of pyridine, whereby 17a-chloroäthinyl-6-methyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-diene received as a colorless solid substance;
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Methanol (200 ml) and a solution of oxalic acid (2.25 g) in water (25 ml) is heated to reflux for 1 hour, cooled and poured into water.
After extraction with ether, washing with sodium bicarbonate solution and water, drying and stripping off, a residue is obtained which, after purification
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A solution of methyl iodide (5.2 g) in anhydrous ether (10 ml) is slowly added to a stirred suspension of lithium (0.50 g) in anhydrous ether (25 ml), the mixture is briefly refluxed and then cooled to OOC . Nitrogen is passed through the apparatus and a solution of trans-dichloroethylene (1.83 g) in ether (10 ml) is added over the course of 30 minutes. The mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for a further 11/2 h.
A solution of 3,3-ethylenedioxy-4-methyl-androst-4-en-17-one (see Belgian patent specification No. 606 935) (1.51 g) in anhydrous toluene (40 ml) is added and the mixture 2 Stirred under reflux for h, cooled to -60 ° C., treated with saturated ammonium chloride solution (5 ml) and allowed to warm to room temperature. Extraction with ether, the ethereal solution being washed, dried and evaporated under reduced pressure, gives a residue of 17α-chloroethinyl-3,3-ethylene-dioxy-4-methyl-androst-4-en-17ss-ol , which is suitable as such for the next stage of the process.
Metallic sodium (0.30 g) and a trace of iron nitrate are added to liquid ammonia (50 ml) and the mixture is stirred at -80 to -600C until the blue color disappears.
The residue of 17α-chloroethinyl-3,3-ethylenedioxy-4-methyl-androst-4-en-17ss-ol dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours. Methyl iodide (0.82 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) is then added, stirring is continued at -80 to -60 ° C. for a further 3 hours and the mixture is poured onto ice. Once the ice has melted, the precipitate becomes
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Methanol (100 ml) and a solution of oxalic acid (1.1 g) in water (12 ml) are heated to reflux for 1 hour, cooled and poured into water. By extracting with ether, washing with sodium bicarbonate solution and water, drying and stripping off the ether, a residue is obtained which at the
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