DE1568175C3 - 17 alpha-alka-1 ', 3-diinyl steroids and process for their preparation - Google Patents
17 alpha-alka-1 ', 3-diinyl steroids and process for their preparationInfo
- Publication number
- DE1568175C3 DE1568175C3 DE19661568175 DE1568175A DE1568175C3 DE 1568175 C3 DE1568175 C3 DE 1568175C3 DE 19661568175 DE19661568175 DE 19661568175 DE 1568175 A DE1568175 A DE 1568175A DE 1568175 C3 DE1568175 C3 DE 1568175C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- added
- ether
- diinyl
- hexa
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 230000036961 partial Effects 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 105
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 63
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 56
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 45
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 28
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 28
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- AKOJBFZCIRFXBA-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diyne Chemical compound CCC#CC#C AKOJBFZCIRFXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8R,9S,13S,14S)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 butadiynyl steroids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NSUVCVKCWGOYPV-VXNCWWDNSA-N (8R,9S,13S,14S)-3-methoxy-13-methyl-4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CC=C(C3)OC)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NSUVCVKCWGOYPV-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229960003399 Estrone Drugs 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Oestrone Natural products OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- SVPXILQIPWCHSK-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3-diyne Chemical compound CCCC#CC#C SVPXILQIPWCHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-1,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C=CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 ISJVDMWNISUFRJ-HKQXQEGQSA-N 0.000 description 3
- RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobut-2-yne Chemical compound ClCC#CCCl RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- XBEHIRWRZFGYKL-VXNCWWDNSA-N (8R,9S,13S,14S)-4,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=CC=C1C XBEHIRWRZFGYKL-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSSYTDXLWRBMML-UHFFFAOYSA-N 6-methylhepta-1,3-diyne Chemical compound CC(C)CC#CC#C YSSYTDXLWRBMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VNMDYSSJFJFEQI-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diyne Chemical compound CC#CC#C VNMDYSSJFJFEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N (8R,9R,10S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-hexadecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-3-ethoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PAOWPNQOTVTCAF-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- LPMDCPLRVPBTRF-DAELLWKTSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-6,10,13-trimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1C(C)=C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 LPMDCPLRVPBTRF-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- MMERGJLIKNNUBZ-SVPADUAOSA-N (8R,9S,13S,14S)-3-[2-(diethylamino)ethoxy]-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C3[C@H]21 MMERGJLIKNNUBZ-SVPADUAOSA-N 0.000 description 1
- MMQXXBVYUZGAKI-YLAKUSLOSA-N (8R,9S,13S,14S)-3-methoxy-1,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC(C)=C3[C@H]21 MMQXXBVYUZGAKI-YLAKUSLOSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HZTZILUYYUBRRV-VMXHOPILSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HZTZILUYYUBRRV-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UHDFDVNBHMUVOO-YRXWBPOGSA-N (8S,9S,13S,14S)-3-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@]2(C)CCC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 UHDFDVNBHMUVOO-YRXWBPOGSA-N 0.000 description 1
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQKZJDLZALQRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-methylpropanedioic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(C)(C(O)=O)C(O)=O)=C1 XUQKZJDLZALQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXZILEQYFQYQCE-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1C(=O)CCC1=O HXZILEQYFQYQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- NSUVCVKCWGOYPV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-13-methyl-4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CC2C(CC=C(C3)OC)=C3CCC2C2CCC(=O)C21C NSUVCVKCWGOYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUBCNBOMBFTHK-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-pentan-3-yloxypropanoate Chemical compound CCC(CC)OC(=O)CC([O-])=O URUBCNBOMBFTHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZVBTYAWKKAEOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(C)CC(O)=O)=C1 TZVBTYAWKKAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N Boldione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N Bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVYAFCLCBZNLA-ZRNYENFQSA-N C(C)C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2 Chemical class C(C)C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2 ZAVYAFCLCBZNLA-ZRNYENFQSA-N 0.000 description 1
- PAVQFLAIXDPOSX-IYHXRUFHSA-N C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(CC)C1=CC=C2 Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(CC)C1=CC=C2 PAVQFLAIXDPOSX-IYHXRUFHSA-N 0.000 description 1
- SJVVUSHQSLSIOA-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CC#CC#C Chemical compound C1(CC1)CC#CC#C SJVVUSHQSLSIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAYDNGUEFSJLE-BQEVRZRTSA-N C1C(=O)[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C Chemical compound C1C(=O)[C@@H]2[C@](CCC(OCC)=C3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C LVAYDNGUEFSJLE-BQEVRZRTSA-N 0.000 description 1
- QTVYUZHZWRAGFS-GBPMOCDDSA-N C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 QTVYUZHZWRAGFS-GBPMOCDDSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCSWKVOHICRDD-UHFFFAOYSA-N Diacetylene Chemical compound C#CC#C LLCSWKVOHICRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N Lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCCFXKFZODWRW-UHFFFAOYSA-N N.[NH2-].[Na+] Chemical compound N.[NH2-].[Na+] CDCCFXKFZODWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293001 Oxytropis besseyi Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N Phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002049 Sambucus australis Species 0.000 description 1
- FPXSXMFOYWRHDX-UHFFFAOYSA-N Sterol Chemical compound C1CC2C3CCC(O)CC3CCC2C2CCCC21 FPXSXMFOYWRHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N Vinyl bromide Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- XHODMTAOVMFHQJ-UHFFFAOYSA-N aluminum;propan-2-ol Chemical compound [Al].CC(C)O XHODMTAOVMFHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N bromoethane;magnesium Chemical compound [Mg].CCBr WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLHAVVVUOEGIO-UHFFFAOYSA-J calcium;palladium(2+);dicarbonate Chemical compound [Ca+2].[Pd+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O XGLHAVVVUOEGIO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic Effects 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000529 magnetic ferrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- MDPYXRKGNQHQPP-UHFFFAOYSA-N nona-1,3-diyne Chemical compound CCCCCC#CC#C MDPYXRKGNQHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIPMKXEODDBH-UHFFFAOYSA-N octa-1,3-diyne Chemical compound CCCCC#CC#C ATBIPMKXEODDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Description
nach Patent 15 68134, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.according to patent 15 68134, characterized in that that R is an alkyl group with up to 5 carbon atoms and R 'is a hydrogen atom or represents an alkyl group of up to 5 carbon atoms.
2.17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol. 2.17a- (hexa-l ', 3'-diynyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,170-diol.
3. 17a - (Hexa - l',3' - diinyl) - 3 - methoxy - östral,3,5(10)-trien-17|S-ol. 3. 17a - (hexa-1 ', 3' - diynyl) -3-methoxy-estral, 3,5 (10) -triene-17 | S-ol.
4. 17a - (Hexa -1',3' - diinyl) - 3,17/? - dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien. 4. 17a - (Hexa -1 ', 3' - diinyl) - 3.17 /? - dimethoxyöstra-1,3,5 (10) -triene.
5.17a - (n - Hepta -1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxyöstral,3,5(10 >-trien-17/i-ol. 5.17a - (n - hepta -1 ', 3' - diinyl) - 3 - methoxyestral, 3.5 (10 > -trien-17 / i-ol.
6. 17a - (Penta - l',3' - diinyl) -19 - norandrost-4-en-17/S-ol-3-on. 6. 17a - (Penta-1 ', 3' - diynyl) -19 - norandrost-4-en-17 / S-ol-3-one.
7. 17a - (Hexa - l',3' - diinyl) -19 - norandrost-4-en-17/3-ol-3-on. 7. 17a - (Hexa-l ', 3' - diinyl) -19 - norandrost-4-en-17/3-ol-3-one.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 17-Oxosteroid in an sich bekannter Weise mit einem Metallderivat eines Alka-l,3-diins, insbesondere dem Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Derivate), zur Umsetzung bringt.8. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that the corresponding 17-oxosteroid in a manner known per se with a metal derivative of a Alka-l, 3-diins, especially the lithium, sodium, potassium or magnesium derivative (Mono-Grignard derivatives), brings to implementation.
In der US-PS 31 64 617 sind bereits 17a-Butadiinyl-17/3-hydroxyderivate von Perhydrocyclopentenophenanthren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Es ist angegeben, daß diese Verbindungen wertvolle biologische Eigenschaften besitzen und im allgemeinen claudogene Wirkungen entfalten. Es ist jedoch festzustellen, daß diese Verbindungen ausschließlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften verwendet werden, wie es auch in diesem Stand der Technik angegeben ist.In US-PS 31 64 617 are already 17a-butadiynyl-17/3-hydroxyderivate of perhydrocyclopentenophenanthrene and processes for their preparation. It is stated that these compounds have valuable biological properties and im develop general claudogenic effects. It should be noted, however, that these compounds are exclusive as intermediates for the production of compounds with valuable biological properties can be used, as is also indicated in this prior art.
Gegenstand der Erfindung sind nun neue 17a-Alkal'^'-diinyl-n/S-hydroxy-undna-Alka-l'^'-diinyl- : 17/?-alkoxysteroide mit der Partialformel IThe invention now relates to new 17a-alkali '^' - diynyl-n / S-hydroxy-undna-alkali-l '^' - diynyl- : 17 /? - alkoxysteroids with the partial formula I.
4040
Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Gegenstandes des Hauptpatents 15 68 134 und insbesondere 17a-Alka-l',3'-diinylsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to a further embodiment of the subject matter of the main patent 15 68 134 and in particular 17a-alka-1 ', 3'-diinyl steroids and processes for their preparation.
In dem deutschen Hauptpatent 15 68134 ist ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 17a - Alka -1',3' - diinyl - 11 β - hydroxy - (alkoxy) - steroiden beschrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechenden Butadiinylsteroide umfaßt. Die vorgenannten Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften wichtig. So können sie hormoneile und antihormonelle Eigenschaften aufweisen, einschließlich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften, wodurch diese Verbindungen in Präparaten zur Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpfianzungssystems und zur Beschränkung oder Erhöhung der Fruchtbarkeit von Bedeutung sind. Ferner haben die 18-Methyl - und 18 - Äthyl - östra -1,3,5(10) - trienderivate günstige Verhältnisse von lipotropen zu östrogenen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons und anderen pharmazeutischen Standardpräparaten verabfolgt werden.The main German patent 15 68134 describes a process for the preparation of hitherto unknown 17a-alka-1 ', 3'-diynyl- 11-beta- hydroxy (alkoxy) steroids, which comprises the direct alkylation of the corresponding butadiynyl steroids. The aforementioned compounds are important because of their valuable biological properties. Thus, they can have hormonal and anti-hormonal properties, including estrogenic, progestative, claudogenic, ovulation-inhibiting and gonadotropin-inhibiting properties, whereby these compounds are important in preparations for the treatment of a wide variety of conditions and disorders of the reproductive system and for limiting or increasing fertility. Furthermore, the 18-methyl - and 18 - ethyl - estra -1,3,5 (10) - triene derivatives have favorable ratios of lipotropic to estrogenic properties. The new compounds can be administered in the form of tablets, pills, injections, vaginal tampons and other standard pharmaceutical preparations.
OR'OR '
worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.where R is an alkyl group of up to 5 carbon atoms and R 'is a hydrogen atom or an alkyl group means with up to 5 carbon atoms.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:Particularly preferred compounds of the present invention are:
17a-(Hexa-l',3'-dimyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17a- (Hexa-l ', 3'-dimyl) -östra-l, 3,5 (10) -triene-
3,17^-diol,
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-3.17 ^ -diol,
17a- (hexa-l ', 3'-diinyl) -3-methoxy-estra-
l,3,5(10)-trien-17/S-ol,
17a-(Hexa-r,3'-diinyl)-3,17/S-dirrjethoxyöstra-l, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol,
17a- (Hexa-r, 3'-diinyl) -3.17 / S-dirrjethoxyöstra-
l,3,5(10)-trien,
17a-(n-Hepta-1 ',3 '-diinyl)-3-methoxy östra-l, 3.5 (10) -triene,
17a- (n-hepta-1 ', 3' -diinyl) -3-methoxy-estra-
l,3,5(10)-trien-17jS-ol,
17a-(Penta-l',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-l, 3,5 (10) -trien-17jS-ol,
17a- (Penta-l ', 3'-diinyl) -19-norandrost-4-en-
17/3-ol-3-on,
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-19-norandrost-4-en-17/3-ol-3-one,
17a- (hexa-1 ', 3' -diinyl) -19-norandrost-4-en-
17/?-ol-3-on.17 /? - ol-3-one.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen na-Alka-l'^'-diinyl-n/S-hydroxy-undna-l'^'-diinyl-17/S-alkoxysteroide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende 17-Oxosteroid mit der Partialformel IIThe present invention also relates to a process for the preparation of those specified above na-Alka-l '^' - diinyl-n / S-hydroxy-undna-l '^' - diinyl-17 / S-alkoxysteroids, which is characterized in that one has the corresponding 17-oxosteroid the partial formula II
O CO C.
(H)(H)
in an sich bekannter Weise mit einem Metallderivat eines Alka-l,3-diins, insbesondere dem Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Derivate), zur Umsetzung bringt. Die hierbei eingesetzten Metallderivate sind an sich bekannt.in a manner known per se with a metal derivative of an alkali-l, 3-diyne, in particular the lithium, sodium, Potassium or magnesium derivative (Mono-Grignard derivatives), brings to implementation. The one here Metal derivatives used are known per se.
Die bevorzugten Reagenzien sind Monoatriumalka-l,3-diine, und diese können zweckmäßigerweise durch Behandlung des entsprechenden 1,4-Dichloralk-2-ins (siehe z. B. C. L. C ο ο k, E. R. H. J ο η e s und M. C. W h i t i η g, J. Chem. Soc, 1952, S. 2883) in einer unter Rückflußkühlung siedenden Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Molanteilen Natriumamid bei Feuchtigkeitsausschluß hergestellt werden.The preferred reagents are monosodium alkali-1,3-diynes, and these may suitably by treating the corresponding 1,4-dichloroalk-2-yne (see e.g. C. L. C ο ο k, E. R. H. J ο η e s and M. C. W h i t i η g, J. Chem. Soc, 1952, p. 2883) in a refluxing solution of liquid ammonia with 3 molar proportions of sodium amide can be produced with the exclusion of moisture.
Das erforderliche Monoatrium-alka-l,3-diin kann aber auch durch Alkylierung von in situ hergestelltem Butadiin und Umwandlung desselben in das Monoatriumderivat hergestellt werden. Dabei geht manThe required mono-sodium-alkali-l, 3-diyne can also be prepared by alkylation of in situ Butadiyne and converting it to the monosodium derivative. Here you go
zweckmäßigerweise so vor, daß man 1,4-Dichlorbut-2-in zu 3 Molanteilen Natriumamid unter Rühren in flüssigem Ammoniak zusetzt, worauf nach etwa 5 Minuten etwa 1 Molanteil des entsprechenden Alkyljodids und nach etwa 3 Stunden etwa 1 Molanteil Natriumamid, das zweckmäßigerweise in flüssigem Ammoniak vorliegen kann, zugesetzt werden.expediently so that one 1,4-dichlorobut-2-yne to 3 molar proportions of sodium amide is added with stirring in liquid ammonia, whereupon after about 5 minutes about 1 mole fraction of the corresponding alkyl iodide and after about 3 hours about 1 mole fraction Sodium amide, which can conveniently be present in liquid ammonia, can be added.
Ferner kann das Monoatrium-Alkadiin durch Zugabe des freien Alkadiins zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhalten werden. An Stelle des Natriumamids können in flüssigem Ammoniak Amide von Lithium oder Kalium benutzt werden. Ein geeignetes Magnesiumalkadiinderivat kann z. B. hergestellt werden, indem man das Alkadiin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, zu Magnesiumäthylbromid hinzugibt.Furthermore, the monosodium alkadiyne can be obtained in liquid form by adding the free alkadiyne to sodium amide Ammonia can be obtained. Instead of sodium amide, amides of Lithium or potassium can be used. A suitable magnesium alkadiinderivat can e.g. B. are produced, by adding the alkadiyne in a suitable solvent such as ether or tetrahydrofuran Add magnesium ethyl bromide.
Zweckmäßigerweise wird etwas weniger als 1 Molanteil des 17-Oxosteroid-Materials angewendet und gewünschtenfalls kann es in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, der in situ hergestellten Lösung oder Suspension des Metall-alkadiinderivats zugesetzt werden. Nach Beendigung des Zusatzes kann die Lösung unter Rückflußkühlung gerührt werden, beispielsweise 1 oder mehrere Stunden, und dann kann Ammoniumchlorid oder ein anderes geeignetes Reagens hinzugeführt werden, um das gewünschte Produkt aus seinem Metallderivat in Freiheit zu setzen. Liegt Ammoniak vor, so kann es abdampfen gelassen werden, um die Mischung kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Das Rohprodukt kann dann durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel je nach Wunsch gereinigt werden.Conveniently, a little less than 1 molar proportion of the 17-oxosteroid material is used and if desired, it can be in an anhydrous, hydroxyl group-free organic solvent such as Ether or tetrahydrofuran, the solution or suspension of the metal alkadiene derivative prepared in situ can be added. After the addition is complete, the solution can be stirred under reflux cooling, for example 1 or more hours, and then ammonium chloride or another suitable Reagent can be added to set the desired product from its metal derivative in freedom. If ammonia is present, it can be allowed to evaporate and the mixture can be converted according to known methods Methods are worked up. The crude product can then be chromatographed and / or Crystallize from a suitable solvent as desired.
Das neue Verfahren gemäß der Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem Verfahren nach dem deutschen Patent 15 68 134 dar, da die 17a-Alka-l',3'-diinyl-17/3-hydroxysteroide direkt aus dem 17-Oxosteroid-Ausgangsmaterial in einer einzigen Stufe und in verbesserter Ausbeute erhalten werden.The new method according to the invention represents an improvement over the method according to the German Patent 15 68 134, as the 17a-Alka-l ', 3'-diinyl-17/3-hydroxysteroids directly from the 17-oxosteroid starting material can be obtained in a single step and in improved yield.
17a - Alka - l',3' - diinyl - \lß - hydroxysteroide können in die entsprechenden 17/3-Alkoxysteroide umgewandelt werden, wobei z. B. ein Verfahren angewendet werden kann, welches jenem nach der belgischen Patentschrift 6 36 603 ähnlich ist; bei diesem Verfahren wird das 17a-Alka-l ',3 '-diinyl- 17/S-hydroxysteroid in einem geeigneten wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von etwa — 600C hinzugegeben, worauf, z. B. nach 10 Minuten bis 2 Stunden, eine Umsetzung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Jodid, erfolgt.17a - alka - l ', 3' - diinyl - \ lß - hydroxysteroids can be converted into the corresponding 17/3 alkoxysteroids, where z. B. a method can be used which is similar to that of the Belgian patent 6 36 603; In this method, the 17a-Alka-l ', 3' -diinyl- 17 / S-hydroxysteroid in a suitable anhydrous, hydroxyl-free organic solvent, such as tetrahydrofuran, to sodium amide in liquid ammonia at a temperature of about - added 60 0 C, what, z. B. after 10 minutes to 2 hours, a reaction with the corresponding alkyl halide, preferably an iodide, takes place.
Die Mischung wird 1 Stunde oder länger gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das gebildete 17a-Alka-r,3'-diinyl-17/9-alkoxysteroid kann durch Chromatographieren und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.The mixture is stirred for 1 hour or longer and worked up in the usual way. The educated 17a-Alka-r, 3'-diinyl-17/9-alkoxysteroid can by Chromatography and / or crystallization can be purified from a suitable solvent.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine große Vielfalt von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. In gewissen Fällen wird es, falls dies erwünscht ist, notwendig sein, zu verhindern, daß andere im Steroidmolekül vorliegende Gruppen einer gleichzeitigen Reaktion unterliegen oder beim Verfahren gemäß der Erfindung stören.The method of the invention can be applied to steroids that have a wide variety of substituents and unsaturation in rings A, B, C and D. In certain cases it will if so desired, it may be necessary to prevent other groups present in the steroid molecule subject to a simultaneous reaction or interfere with the method according to the invention.
Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen C1, C2 C3, Q und C12 werden einen Schutz erfordern, der beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thioketal, Enamin oder einen Enoläther und anschließende Regenerierung erreicht werden kann.Carbonyl groups and in particular carbonyl groups in the C 1 , C 2 C 3 , Q and C 12 positions will require protection which can be achieved, for example, by prior conversion into a ketal, thioketal, enamine or an enol ether and subsequent regeneration.
Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C5, Q, C7 und
C11 stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht,
können jedoch manchmal vorteilhaft durch vorhergehende Umwandlung in den Tetrahydropyranyläther
geschützt und anschließend regeneriert werden. Alkoxygruppen, einschließlich Diaminoalkoxygruppen
in den Stellungen C3, Q und C7, stören das erfindungsgemäße
Verfahren nicht.
Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlen-Stoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen
in den Stellungen C1, C2, C3, C4, Q, C7
und C16 werden im allgemeinen das erfindungsgemäße
Verfahren nicht stören.
Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche Bindungen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C5, C5(10),
Q, C7, C8, C80W), C9, Q(H), C11 und C14 und Kombinationen
solcher ungesättigter Bindungen, einschließlich der aromatischen Ringe A und/oder B, werden
im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht stören.Hydroxyl groups and especially hydroxyl groups in the positions C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , Q, C 7 and C 11 do not interfere with the process according to the invention, but can sometimes advantageously be protected by prior conversion into the tetrahydropyranyl ether and then regenerated . Alkoxy groups, including diaminoalkoxy groups in the C 3 , Q and C 7 positions , do not interfere with the process according to the invention.
Alkyl and alkenyl groups with up to 3 carbon atoms and in particular methyl or methylene groups in the positions C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , Q, C 7 and C 16 will generally not interfere with the process according to the invention.
Unsaturated bonds and especially those bonds in the positions C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 5 (10 ), Q, C 7 , C 8 , C 80 W), C 9 , Q (H) , C 11 and C 14 and combinations of such unsaturated bonds, including the aromatic rings A and / or B, will generally not interfere with the process according to the invention.
Neue, gemäß der Erfindung erhältliche 17a-Alkal',3'-diinylsteroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, östran-, 18-Methylöstran-, 18-Äthylöstran-, östratrien-, 18-Methylöstratrien- oder 18-Äthylostratrien-Reihe angehören und können gegebenenfalls enthalten:New 17a-alkali ', 3'-diinyl steroids obtainable according to the invention can the androstan-, 19-norandrostan-, estran-, 18-methylöstran-, 18-Äthylöstran-, estatriene, 18-methylestratriene or 18-ethylostratriene series belong and may contain:
Ungesättigte Bindungen in den Stellungen Δ\, Δ2, Δ3, Δ5, Δ5(10), Δ6, ΔΊ, zl8, zl9, zl9(ll), Δ\\ oder Δ 14, oder Kombinationen zweier oder mehrerer soleher ungesättigter Bindungen, einschließlich aromatischer Ringe A und/oder B; Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C3, C4, C5, Q, C11 oder C17 oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten "bzw. Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; 3-Dialkylaminoalkoxygruppen, worin die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthalten können; nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen in den Stellungen C3 oder C17; bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppen in den Stellungen C1, C2, C4, C6, C7 oder C16 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppen in den Stellungen C2, C3, Q, C11 oder C12 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.Unsaturated bonds in the positions Δ \, Δ2, Δ3, Δ5, Δ 5 (10), Δ6, ΔΊ, ZL8, zl9, zl9 (II), Δ Δ \\ or 14, or combinations of two or more soleher unsaturated bonds, including aromatic rings A and / or B; Hydroxyl groups in the positions C 1 , C 3 , C 4 , C 5 , Q, C 11 or C 17 or derived acyloxy groups which contain no more than 5 carbon atoms "or combinations of two or more such groups; 3-dialkylaminoalkoxy groups, in which the Alkyl groups can contain up to 5 carbon atoms; alkoxy groups containing no more than 5 carbon atoms in the C 3 or C 17 positions ; alkyl or alkenyl groups containing up to 3 carbon atoms in the C 1 , C 2 , C 4 , C 6 , C 7 positions or C 16 or combinations of two or more such groups; carbonyl groups in the positions C 2 , C 3 , Q, C 11 or C 12 or combinations of two or more such groups.
Die neuen, gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen 17a-Alka-l',3'-diinylsteroide können eine der folgenden Formeln aufweisen:The new, according to the present invention obtainable 17a-alka-l ', 3'-diinyl steroids can be have the following formulas:
CH1 CH 1
R'"R '"
worin R" = Wasserstoff, OH oder ORIV und R'" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet (wobei RIV einenwhere R "= hydrogen, OH or OR IV and R '" = hydrogen or methyl (where R IV is a
nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest symbolisiert).symbolizes an alkyl radical containing no more than 12 carbon atoms).
worin R" = H2 oder : O und R" ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet.where R "= H 2 or: O and R" denotes a hydrogen atom or methyl.
CH3 CH 3
R"OR "O
worin R'" = Methyl oder Äthyl und R" ein Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.where R '"= methyl or ethyl and R" is hydrogen or one not more than 12 carbon atoms means containing alkyl group.
H3CH 3 C
2020th
OR"OR "
worin R" eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe symbolisiert.where R "symbolizes an alkyl group containing up to 5 carbon atoms.
HOHO
worin R" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet.where R "= hydrogen or methyl.
CH,CH,
OR"OR "
3030th
3535
4040
45 worin R'" = Methyl oder Äthyl bedeutet. 45 where R '"= methyl or ethyl.
CH,CH,
R"'R "'
worin R" = Methyl oder Äthyl und R'" ein Wasserstoffatom oder Methyl symbolisiert.where R "= methyl or ethyl and R '" is a hydrogen atom or symbolizes methyl.
CH,CH,
R"OR "O
worin R" = Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeu-where R "= hydrogen or an alkyl group containing not more than 12 carbon atoms
55 tet. CH,55 tet. CH,
6o6o
(CH2)„(CH 2 ) "
NRIVRV
worin π eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 und RIV NR IV R V
where π is an integer between 2 and 6 and R IV
und Rv bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgrupperi bedeuten. ■ '..■-■.·.■■■and R v are alkyl groups containing up to 5 carbon atoms. ■ '.. ■ - ■. ·. ■■■
GHGH
R"OR "O
1010
worin R" = Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet. where R "= hydrogen or an alkyl group containing not more than 12 carbon atoms.
CH3 CH 3
R"'R "'
worin R'" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet undwherein R '"= hydrogen or methyl and
OR'OR '
= C-C == C-C =
-R-R
3030th
symbolisiert, worin R für eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe steht und R' ein Wasserstoffatom symbolisiert oder die gleiche Bedeutung wie R aufweist.symbolizes, in which R stands for an alkyl group containing up to 5 carbon atoms and R 'a Symbolizes hydrogen atom or has the same meaning as R.
3535
4040
4545
R" OR "O
ten Kristalle bei erhöhten: Temperaturen und verminderten Drücken, oder durch Sublimation im Vakuum entfernt werden;· Λ!ι '■>··'"' ->: ΐί'Γ '·ί "■-■'■;■■:■'''■■';th crystals can be removed at elevated: temperatures and reduced pressures, or by sublimation in a vacuum; · Λ! ι '■>··'"'->:ΐί' Γ '· ί" ■ - ■'■; ■■: ■ '' '■■';
·■ ■ ; 1; Beispiel 1 ■"'·■■■ ■■ ··"··*-J'"----a:i-:;■■:;■-. ' 17a-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxyöstra- . · ■ ■ ; 1; Example 1 ■ "'· ■■■ ■■ ··" ·· * -J'"---- a: i - :; ■■:; ■ -. ' 17a-Penta-1', 3'-diinyl -3-methoxyöstra-.
OHOH
H3CH 3 C
U-C=C-C=C-CH3 UC = CC = C-CH 3
12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 250 ml unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 15,5 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf — 70°C abgekühlt und mit aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestelltem Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gerührt, mit 10,0 g östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflußkühlung IV2 Stunden weitergerührt. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Mischungen aus Petroläther und Toluol gereinigt, wobei 17a-Pentar,3'-diinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/5-ol, [a]?? = -50°(c = 0,998, in Dioxan);^^'0"= 279 ταμ (ε = 2030), 287ταμ (ε = 1940); yS = 3607, 2240, 1609, 1592cm-1; y°i= 1253, 1043cm"1, F. = 131,5°C erhaltenwird. 12.3 g of 4-dichlorobut-2-yne are added dropwise with stirring to sodium amide, which has been prepared from 7.0 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing ammonia, whereupon after 5 minutes 15, Add 5 g of methyl iodide. The mixture is stirred under reflux for 3 hours, cooled to -70 ° C. and mixed with sodium amide prepared from 2.3 g of sodium and a trace of ferric nitrate in 150 ml of liquid ammonia. The mixture is stirred for 30 minutes while warming to reflux temperature, 10.0 g of estrone-3-methyl ether in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for a further 2 hours under reflux cooling IV. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the residue is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated under reduced pressure and the steroid product is purified by chromatography on alumina and eluting with mixtures of petroleum ether and toluene to give 17a-pentar, 3'-diynyl-3-methoxy-oestra-1,3.5 (10 ) -trien-17/5-ol, [ a ] ?? = -50 ° (c = 0.998, in dioxane); ^^ ' 0 "= 279 ταμ (ε = 2030), 287 ταμ (ε = 1940); yS = 3607, 2240, 1609, 1592cm- 1 ; y ° i = 1253, 1043cm " 1 , m.p. = 131.5 ° C.
17a-Penta-l ',3'-diinyl-3,l 7/3-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien 17a-penta-l ', 3'-diynyl-3, l 7/3-dimethoxy-estral, 3,5 (10) -triene
worin R" eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, R'" für Methyl oder Äthyl steht undwhere R "denotes an alkyl group containing not more than 5 carbon atoms, R '" denotes methyl or Ethyl stands and
OCH,OCH,
OR'OR '
5555
= C-C = C-R= C-C = C-R
= C C=C CH3 = CC = C CH 3
symbolisiert, worin R eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist, und R' für ein Wasserstoffatom steht oder die gleiche Bedeutung wie unter R angegeben aufweist.symbolizes where R is an alkyl group containing up to 5 carbon atoms, and R 'is a hydrogen atom or has the same meaning as indicated under R.
Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln als Kristalle erhalten werden, die Kristallisationslösungsmittel enthalten. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel weitgehend nach Standardmethoden, wie Erhitzen der solvatisier-CH3O Some of the products obtainable according to the invention can, after crystallization from organic solvents, be obtained as crystals which contain crystallization solvents. If desired, such crystallization solvents can largely be prepared by standard methods such as heating the solvating CH 3 O
3,4 g 17a - Penta -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-1,3,5(10) - trien - Π β - öl werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und das in 150 ml flüssigem Ammoniak bei etwa — 700C vorliegt; die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Man versetzt mit 3,0 g Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran und3.4 g of 17a - penta -1 ', 3' - diinyl - 3 - methoxy - oestra-1,3,5 (10) - triene - Π β - oil are added dropwise to sodium amide with stirring in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran from 0.46 g sodium and a trace of ferric nitrate was prepared and the ml of liquid ammonia in 150 at about - 70 0 C is present; the mixture is stirred for 30 minutes. 3.0 g of methyl iodide in 10 ml of tetrahydrofuran are added
609 543/422609 543/422
rührt die Mischung bei etwa —6O0C 3 Stunden lang; dann gießt man auf Eis. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a - Penta - l',3' - diinyl - 3,17/3 - dimethoxy - östral,3,5(10)-trien als farblose Nadeln vom F. 117,5° C, [α]?,4 = -62° (c = 0,24, in Dioxan);;. ^0" = 278 ταμ (f = 2040); χ &»>0Η = 286 ταμ (e = 1910); y^f = 2283 cm"1 erhält.the mixture is stirred at about -6O 0 C for 3 hours; then poured on ice. The steroid product is extracted with ether and purified by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from methanol, giving 17a - penta - l ', 3' - diynyl - 3.17 / 3 - dimethoxy - oestral, 3.5 (10 ) -triene as colorless needles with a temperature of 117.5 ° C, [α] ?, 4 = -62 ° (c = 0.24, in dioxane) ;;. ^ 0 "= 278 ταμ (f = 2040); χ &»> 0Η = 286 ταμ (e = 1910); y ^ f = 2283 cm " 1 receives.
17a-Penta-r^'-diinyl-S-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17/S-ol 17a-Penta-r ^ '- diinyl-S-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17 / S-ol
OH
Ic-C=^C-C=C-CH3 OH
Ic-C = ^ CC = C-CH 3
Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther reinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17/S-ol-3-on als farblose Nadeln, F. 117,5° C, [a]f = -94°(c = l,28,inDioxan);A&»»OH= 239 m/i (f = 16,150); ySS·= 3609> 2242> 1677> 1622 cm"1, erhält.Poured ice water, whereupon the resulting precipitate is separated off, washed with water, dried and purified by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from ether, 17a-penta-l ', 3'-diynyl-19-norandrost-4- en-17 / S-ol-3-one as colorless needles, m.p. 117.5 ° C, [a] f = -94 ° (c = 1.28, in dioxane); A & »» OH = 239 m / i (f = 16,150); ySS * = 3609 > 2242 > 1677 > 1622 cm " 1 is obtained.
CH, OCH, O
12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid getropft, das aus 7,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 10 Minuten 16,5 g Methyljodid hinzugibt. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gerührt, auf -70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Dann setzt man 10,0 g 3 - Methoxy - östra - 2,5(10) - dien - 17 - on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung IV2 Stunden. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen; der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl-3-methoxy - östra - 2,5(10) - dien -17/3 - öl, y™. = 3602, 2254, 1696, 1665Cm-1CAaIt.12.3 g of 4-dichlorobut-2-yne are added dropwise with stirring to sodium amide, which was prepared from 7.2 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia, whereupon after 10 minutes 16 , Add 5 g of methyl iodide. The mixture is stirred under reflux for 3 hours, cooled to -70 ° C. and treated with sodium amide, which was prepared from 2.3 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 150 ml of liquid ammonia. The mixture is stirred for 10 minutes while allowing to reflux. 10.0 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are then added, and the mixture is stirred under reflux cooling IV for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate; the residue is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated under reduced pressure and the steroid product is purified by chromatography on neutral alumina eluting with toluene to give 17a-penta-l ', 3'-diynyl-3-methoxy-estra-2.5 (10) - diene -17/3 - oil, y ™. = 3602, 2254, 1696, 1665Cm- 1 CAaIt.
17a- Penta-1 ',3 '-diinyl- 19-norandr ost-4-en-17/S-ol-3-on17a- Penta-1 ', 3' -diynyl-19-norandr ost-4-en-17 / S-ol-3-one
OHOH
k-C=C—C = C-CH3 kC = C-C = C-CH 3
3,97 g 17a - Penta -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-2,5(10)-dien-17/3-ol werden in 150 ml Methanol bei 60°C 15 Minuten lang mit 75 ml 3n-wäßriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in 17a-Penta-l',3'-diinyl-3,17/3-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien 3.97 g of 17a - penta -1 ', 3' - diynyl - 3 - methoxy - oestra-2,5 (10) -dien-17/3-ol are in 150 ml of methanol at 60 ° C for 15 minutes with 75 ml of 3N aqueous hydrochloric acid treated. The solution is cooled and poured into 17a-penta-l ', 3'-diynyl-3,17 / 3-dimethoxy-oestra-2,5 (10) -diene
OCH,OCH,
= C—C=C-CH,= C-C = C-CH,
CH3OCH 3 O
12,5 g 17a - Penta -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra-2,5(10)-dien-17|ö-ol werden in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 2,5 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 300 ml flüssigem Ammoniak bei —70°C vorliegt; nach 30 Minuten gibt man 20 g Methyljodid in 45 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang, während man allmählich auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Ätherextraktion gewonnen, wobei man 17a -Penta-1',3'- diinyl -3,Πβ- dimethoxy- östra-2,5(10)-dien, yS = 2240, 1697, 1667 cm ' " = 1220,1096 cm"1 erhält.12.5 g of 17a - penta -1 ', 3' - diinyl - 3 - methoxy - oestra-2,5 (10) -dien-17 | ö-ol are added dropwise to sodium amide in 130 ml of anhydrous tetrahydrofuran with vigorous stirring was obtained from 2.5 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 300 ml of liquid ammonia at -70 ° C; after 30 minutes, 20 g of methyl iodide in 45 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for 2 hours while gradually warming to reflux temperature. The mixture is poured onto ice and the steroid product is obtained by ether extraction, 17a -Penta-1 ', 3'-diinyl -3, Πβ- dimethoxy- östra-2,5 (10) -diene, yS = 2240, 1697, 1667 cm '"= 1220.1096 cm" 1 received.
17α- Penta-1 ',3 '-diinyl-17/3-methoxy- 19-norandrost-4-en-3-on 17α-penta-1 ', 3' -diynyl-17/3-methoxy-19-norandrost-4-en-3-one
OCH,OCH,
V-CsC-C=C-CH,V-CsC-C = C-CH,
9,3 g 17a - Penta - l',3' - diinyl - 3,17/3 - dimethoxyöstra-2,5(10)-dien
werden in 700 ml Methanol bei 60°C 15 Minuten mit 175 ml 3n-wäßriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser
gegossen, und die entstehende Fällung wird mit Äther extrahiert, man gewinnt das Produkt durch
Eindampfen des Äthers und Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol
und Umkristallisation aus wäßrigem Aceton, wobei man 17a- Penta- l',3'-diinyl-17/3-methoxy- 19-norandrost-4-en-3-on,
hält.9.3 g of 17a - penta - l ', 3' - diinyl - 3.17 / 3 - dimethoxyestra-2,5 (10) -diene are dissolved in 700 ml of methanol at 60 ° C. for 15 minutes with 175 ml of 3N aqueous hydrochloric acid treated. The solution is cooled and poured into ice water, and the resulting precipitate is extracted with ether, the product is obtained by evaporating the ether and purifying by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from aqueous acetone, whereby 17a-pental ' , 3'-diinyl-17/3-methoxy-19-norandrost-4-en-3-one,
holds.
ν ccl*ν ccl *
7 max 7 max
= 2243, 1678, 1620 cm"1 er-= 2243, 1678, 1620 cm " 1 he
17u-Penta-l',3'-diinyl-östr-5(10)-en-17/?-ol-3-on17u-Penta-l ', 3'-diynyl-oestr-5 (10) -en-17 /? - ol-3-one
OH
-C=C-C=C-CH3 OH
-C = CC = C-CH 3
Eine Lösung von 0,9 g wasserfreier Oxalsäure in 18 ml Wasser wird zu 1,2 g 17a-Penta-l',3'-diinyl-3 - methoxy - östra - 2,5(10) - dien - 17/3 - öl in 180 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Man gibt 400 ml Äther hinzu, schüttelt die Mischung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser, trocknet und behandelt unter vermindertem Druck. Nach Umkristallisation durch Chromatographieren über neutrales Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol erhält man.l7a-Penta- l',3'-diinyl-östr-5(10)-en-17/J-ol-3-on, γ S= 3600, 2245, 1722cm"1.A solution of 0.9 g of anhydrous oxalic acid in 18 ml of water becomes 1.2 g of 17a-penta-l ', 3'-diynyl-3 - methoxy - oestra - 2.5 (10) - diene - 17/3 - oil in 180 ml of methanol, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. 400 ml of ether are added, the mixture is shaken with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried and treated under reduced pressure. After recrystallization by chromatography over neutral aluminum oxide and elution with toluene, one obtains l7a-penta l ', 3'-diynyl-oestr-5 (10) -en-17 / J-ol-3-one, γ S = 3600, 2245, 1722cm " 1 .
na-Hexa-l'^'-diinyl-S-methoxy-ostral,3,5(10)-trien-17^-ol na-Hexa-l '^' - diinyl-S-methoxy-ostral, 3,5 (10) -triene-17 ^ -ol
OHOH
CH3OCH 3 O
5,3 g Hexadiin (J. B. A r m i t a g e, E. R. H. J ο η e s und M.C.Whiting, J. Chem. Soc, 1952, Seite 1993) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak vorliegt; dann setzt man nach 5 Minuten 11,0 g östron-3-methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt 4,0 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischen und Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 17a - Hexa -1',3' - diinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5(10)-trien-17/3-ol, [α]ί? = -500C (c = 1,32, in Dioxan+)/ χ äH'0H= 219 ΐημ (ε = 10000); λ &">°Η = 258 ηΐμ (ε634); γ^= 3600, 2240, 1609, 1497cm"1; + ) χ ο,η,οη = 278 πΐμ (ε = 2070; λ ^>0Η = 287 ηΐμ (ε = I960); y«i = 1256, 1238, 1042 cm"1, F. = 66— 69°C, erhält.5.3 g of hexadiyne (JB Armitage, ERH Jο η es and MCWhiting, J. Chem. Soc, 1952, page 1993) are added with stirring to sodium amide which has been prepared from 1.6 g of sodium and a trace of ferric nitrate and present in 200 ml of liquid ammonia; then, after 5 minutes, 11.0 g of estrone 3-methyl ether in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. 4.0 g of solid ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is obtained by extraction with ether and purified by chromatography on an aluminum oxide column, eluting with toluene / ether mixtures and recrystallization from hexane, whereby 17a - hexa -1 ', 3' - diinyl - 3 - methoxy - oestra -1, 3,5 (10) -trien-17/3-ol, [α] ί? = -50 0 C (c = 1.32, in dioxane +) / χ ä H ' 0H = 219 ΐημ (ε = 10000); λ &"> ° Η = 258 ηΐμ (ε634); γ ^ = 3600, 2240, 1609, 1497cm"1; +) χ ο, η, οη = 278 πΐμ (ε = 2070; λ ^> 0Η = 287 ηΐμ (ε = I960); y «i = 1256, 1238, 1042 cm" 1 , F. = 66-69 ° C , receives.
17a-Hexa-1 ',3'-diinyl-3,17/S-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien 17a-hexa-1 ', 3'-diynyl-3,17 / S-dimethoxy-estral, 3,5 (10) -triene
OCH3 OCH 3
H1CH 1 C
=C—C=C—C2H5= C-C = C-C2H5
CH3OCH 3 O
7,5 g 17α - Hexa - Γ,3' - diinyl - 3 - methoxy - östral,3,5(10)-trien-17/S-ol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 0,70 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak bei etwa 6O0C vorliegt; das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt. Man setzt 2 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung bei etwa — 600C 2 Stunden lang, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt. Man eluiert mit Toluol und kristallisiert aus Methanol um; dabei erhält man 17a-Hexa-r,3'-diinyl-3,17/9-dimethoxyöstra -1,3,5(10) - trien als Nadeln; Kernmagnetische Resonanzen: 6,23 τ (17/S-OCH3), 6,60 τ (3-OCH3), 9,136 τ (18 CH3), λ&.Η'0Η = 278 ηαμ {ε = 2045), Α&,Η·ΟΗ = 287 πΐμ (ε = 1925); γ SS1 = 2242, 1609, 1498 cm"1; γ «ί= 1098cm"1, F. = 80,5°C, [σ]S = -53° (c = 0,22, in Dioxan).7.5 g of 17α - hexa - Γ, 3 '- diinyl - 3 - methoxy - oestral, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol are added dropwise to sodium amide in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran with stirring , 70 g of sodium and a trace of ferric nitrate was prepared and is present in 200 ml of liquid ammonia at about 6O 0 C; the mixture is stirred for about 10 minutes. , From 2 ml of methyl iodide in 10 ml of tetrahydrofuran added and the mixture is stirred at about - 60 0 C for 2 hours, whereupon it is poured onto ice. The steroid product is extracted with ether and purified by chromatography on alumina. It is eluted with toluene and recrystallized from methanol; this gives 17a-hexa-r, 3'-diinyl-3,17 / 9-dimethoxyöstra -1,3,5 (10) -triene as needles; Nuclear Magnetic Resonances: 6.23 τ (17 / S-OCH 3 ), 6.60 τ (3-OCH 3 ), 9.136 τ (18 CH 3 ), λ &. Η ' 0Η = 278 ηαμ {ε = 2045), Α &, Η · ΟΗ = 287 πΐμ (ε = 1925); γ SS 1 = 2242, 1609, 1498 cm "1; γ '= ί 1098cm" 1, F = 80.5 ° C, [σ] S = -53 ° (c = 0.22, in dioxane).
Bei spiel 4Example 4
17a-Penta-1 ',S'-diinyl-androst-S-en-Sft 17/S-diol
OH17a-Penta-1 ', S'-diynyl-androst-S-en-Sft 17 / S-diol
OH
ECEC
= C-C=C-CH,= C-C = C-CH,
HOHO
12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 17,5 g Methyljodid zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, auf —70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Man setzt 10 g Androst-5-en-3/3-ol-17-on in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch unter Rückfluß während \l/2 Stunden. Dann setzt man festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther.12.3 g of 4-dichlorobut-2-yne are added dropwise with stirring to sodium amide, which was prepared from 7.0 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 17.5 g of methyl iodide are added. The mixture is stirred under reflux for 3 hours, cooled to -70 ° C. and treated with sodium amide, which was prepared from 2.3 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 150 ml of liquid ammonia. The mixture is stirred for 30 minutes while allowing to reflux. Are employed 10 g of androst-5-en-3/3-ol-17-one in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for \ l / 2 hours. Solid ammonium chloride is then added, the ammonia is allowed to evaporate and the residue is extracted with ether.
Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird aus Benzol und dann aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhält 17a - Penta -1 ',3' - diinyl - androst - 5 - en-3&17/S-diol als farblose Plättchen vom F. = 236° C, [a]f = -I67°(c = 0,90,inDioxan);A^'OH= 227πΐμ (f = 332); 241 ΐημ (ε = 338); 254,5 πΐμ (ε = 202); yNup1= 3490.2230, 1045 cm-1.The ethereal solution is evaporated under reduced pressure and the steroid product is purified from benzene and then from aqueous methanol. 17a - Penta -1 ', 3' - diinyl - androst - 5 - en-3 & 17 / S-diol are obtained as colorless platelets with a mp = 236 ° C, [a] f = -I67 ° (c = 0.90 , in dioxane); A ^ ' OH = 227πΐμ (f = 332); 241 ΐημ (ε = 338); 254.5 πΐµ (ε = 202); yNup 1 = 3490 .2230, 1045 cm- 1 .
17a- Penta-1 ',3 '-diinyl-androst-4-en-17/S-ol-3-on OH17a-Penta-1 ', 3' -diynyl-androst-4-en-17 / S-ol-3-one OH
IOIO
H.CH.C
^C—C=C'—CH,^ C-C = C'-CH,
Ein Gemisch aus 2,0 g 17a-Penta-l',3'-diinyl-androst-5-en-3/3,17^-diol, 1,7 gAluminiumisopropoxyd, 50 ml Cyclohexanon und 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann abgekühlt, mit 75 ml gesättigter Rochelle-Salz-Lösung geschüttelt und schließlich für 3 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach dem Abkühlen wird eine feste Fällung abgetrennt und durch Umkristallisation aus Petroläther/Aceton als glänzende Plättchen erhalten; F. = 134,5°C, X^x = 241 πΐμ (ε = 14900); [α] I7 = — 45° (c = 1,20, in Dioxan); Kernmagnetische Resonanzen: 4,24 τ (4-C), 8,06 τ (= CCH3), 8,81 τ (19-CH3), 9,12 τ (18-CH3).A mixture of 2.0 g of 17a-penta-l ', 3'-diynyl-androst-5-en-3 / 3,17 ^ -diol, 1.7 g of aluminum isopropoxide, 50 ml of cyclohexanone and 50 ml of anhydrous toluene is refluxed Heated for 1 hour, then cooled, shaken with 75 ml of saturated Rochelle salt solution and finally subjected to steam distillation for 3 hours. After cooling, a solid precipitate is separated off and obtained as shiny platelets by recrystallization from petroleum ether / acetone; M.p. = 134.5 ° C, X ^ x = 241 πΐμ (ε = 14900); [α] I 7 = -45 ° (c = 1.20, in dioxane); Nuclear magnetic resonances: 4.24 τ (4-C), 8.06 τ (= CCH 3 ), 8.81 τ (19-CH 3 ), 9.12 τ (18-CH 3 ).
17a-Penta-r,3'-diinyl-4-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol 17a-Penta-r, 3'-diynyl-4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17 / S-ol
OHOH
=C C* z=C CtJ= C C * z = C CtJ
12,3 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten mit 15,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf — 70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; man gibt 10,0 g 4-Methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17-on in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl-4-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol mit dem F. = 192,5°C, [α]!' = -46° (c = 1,19, in Dioxan) erhält.12.3 g of 1,4-dichlorobut-2-yne are added dropwise with stirring to sodium amide, which consists of 7.0 g of sodium and a trace of ferric nitrate has been prepared and is present in 250 ml of liquid ammonia, whereupon one after 15.5 g of methyl iodide were added for 5 minutes. The mixture is stirred under reflux for 3 hours - Cooled 70 ° C and treated with sodium amide, which is made from 2.3 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 150 ml of liquid ammonia. The mixture is stirred for 30 minutes, while allowing to warm to reflux temperature; 10.0 g of 4-methyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17-one are added in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. One sets solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the residue is extracted with ether. The essential solution is evaporated under reduced pressure, and the steroid product is through Purified chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from methanol, 17a-Penta-l ', 3'-diynyl-4-methylestra-l, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol with the temperature = 192.5 ° C, [α]! ' = -46 ° (c = 1.19, in dioxane) is obtained.
17a- Penta-1 ',3 '-diinyl-1 S/S-äthyl-S-methoxy-gonal,3,5(10)-trien-17/S-ol 17a- Penta-1 ', 3' -diynyl-1 S / S-ethyl-S-methoxy-gonal, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol
OHOH
CH3OCH 3 O
2,46 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 1,4 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 60 ml unter Rückflußkühlung siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 3,1 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, auf -70° C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 30 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt. Dann setzt man 2,0 g 13/3 - Äthyl - 3 - methoxy - gona -1,3,5(10) - trien -17 - on (Herchel S m i t h et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß IV2 Stunden. Man fügt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und EIuieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta- V,y - diinyl -13/3 - äthyl - 3 - methoxy - gona - 1,3,5(1O)-trien - Yl β - öl, λ ££>0Η = 278,5 πΐμ (ε = 1925), λ^0Η = 287ma (ε = 1815); y £2· = 3612, 2245, 1610,2.46 g of 4-dichlorobut-2-yne are added dropwise with stirring to sodium amide, which was prepared from 1.4 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 60 ml of refluxing liquid ammonia , Add 1 g of methyl iodide. The mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled to -70 ° C. and treated with sodium amide, which was prepared from 0.46 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 30 ml of liquid ammonia. The mixture is stirred for 15 minutes while allowing to reflux. 2.0 g of 13/3 - ethyl - 3 - methoxy - gona -1,3,5 (10) - trien -17 - one are then added (Herchel S mith et al., J. Chem. Soc, 1964, p 4472) in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for IV2 hours. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the residue is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated under reduced pressure and the steroid product is purified by chromatography on alumina and eluting with toluene to give 17a-penta- V, y- diynyl -13/3-ethyl-3-methoxy-gona-1,3 , 5 (1O) -triene - Yl β - oil, λ ££> 0Η = 278.5 πΐμ (ε = 1925), λ ^ 0Η = 287ma (ε = 1815); y £ 2 = 3612, 2245, 1610,
1594 cm"1 erhält.1594 cm " 1 received.
In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthylöstra -1,3,5(10) - trien -17 - on (H. S m i t h et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) nach den Angaben dieses Beispiels behandelt werden, wobei man (dl)-17a-(Penta -1',3' - diinyl) - 3 - methoxy -18 - äthyl - östral,3,5(10)-trien-17/3-ol erhält.In the same way, (dl) -3-methoxy-18-äthylöstra -1,3,5 (10) -trien -17-one (H. S m i t h et al., J. Chem. Soc, 1964, page 4472) are treated according to the information in this example, using (dl) -17a- (Penta -1 ', 3'-diynyl) -3-methoxy-18-ethyl-estral, 3,5 (10) -trien-17/3-ol receives.
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-5a-androst-2-en-17/S-ol
OH17a- (Hexa-1 ', 3' -diynyl) -5a-androst-2-en-17 / S-ol
OH
H,CH, C
1-C=C-C-C=C2H5 1-C = CCC = C 2 H 5
4,0 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Lithiumamid gegeben, das aus 0,28 g Lithium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 160 ml unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 5,97 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G.Rosenkranz und F.Sondheime r, J. Org. Chem., 1955, 20, Seite 542) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung 2 Stunden lang. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält manl7a-(Hexa-r,3'-diinyl)-5a-androst-2-en-17jS-ol (F. = 70° C), das mit dem gemäß Beispiel 20 erhaltenen Produkt identisch ist.,...<4.0 g of hexa-l, 3-diyne are added to lithium amide with stirring, which consists of 0.28 g of lithium and one Trace of ferric nitrate was obtained and taken in 160 ml Refluxing ammonia is present; 5 minutes later, 5.97 g of 5a-androst-2-en-17-one (J. Iriarte, G.Rosenkranz and F.Sondheime r, J. Org. Chem., 1955, 20, page 542) in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran and stirs the Mix at reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and left the ammonia will evaporate. Water is added and the steroid product is also isolated by extraction Ether. After recrystallization from methanol, 17a- (hexa-r, 3'-diynyl) -5a-androst-2-en-17jS-ol is obtained (F. = 70 ° C), which is identical to the product obtained according to Example 20., ... <
Beispiel 8
17a-Penta-1 ',3 '-diinyl-östra-1,3,5( 10)-trien-17/S-olExample 8
17a-Penta-1 ', 3' -diynyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17 / S-ol
OHOH
^-C=C-C=C-CH,^ -C = C-C = C-CH,
25 2,95 g l,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus(1,65 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 75 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später gibt man 3,7 g Methyljodid zu. Die Mischung wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, auf —70° C abgekühlt: und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,55 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde; und in 35 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, während welcher Zeit man sie auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; man setzt 2,38 g 5a-Androst-2-en-17-on (J.Iriar ie, G.Rosenkranz und F. Sondheim er, J. Org. Chem., 20, 1955, Seite 542) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung X1I2 Stunden unter Rückflußkühlung. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a - Penta -1 ',3' - diinyl - 5a - androst - 2 - en-17/9-01, yS= 3603, 2242cm"-1, AC^OH = 234πΐμ (ε = 362), 241 ηΐμ (ε = 369), 256 ταμ (ε = 492) erhält. 2 5 2.95 gl, 4-dichlorobut-2-yne are added with stirring to sodium amide, which was obtained from (1.65 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 75 ml of boiling under reflux, liquid ammonia; 5 minutes later 3.7 g of methyl iodide are added, the mixture is stirred under reflux for 3 hours, cooled to -70 ° C., and sodium amide, obtained from 0.55 g of sodium and a trace of ferric nitrate, and in 35 ml of liquid ammonia are added The mixture is stirred for 15 minutes, during which time it is allowed to warm to reflux temperature, and 2.38 g of 5a-androst-2-en-17-one (J.Iriar ie, G.Rosenkranz and F. Sondheimer , J. Org. Chem., 20, 1955, page 542) ml of anhydrous in 70 of tetrahydrofuran and the mixture X is stirred for 1 I 2 hours under reflux. the mixture is treated with solid ammonium chloride, leaves the ammonia evaporated and the residue is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated under reduced pressure and the steroid product becomes purified by chromatography over aluminum oxide and eluting with toluene, using 17a - penta -1 ', 3' - diinyl - 5a - androst - 2 - en-17 / 9-01, yS = 3603, 2242cm "- 1 , A C ^ OH = 234πΐμ (ε = 362), 241 ηΐμ (ε = 369), 256 ταμ (ε = 492).
3°3 °
4,1 g l,4-Dichlorbut-2-in gibt man tropfenweise unter Rühren zu Natriumamid, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später fügt man 5,2 g Methyljodid hinzu. Das Gemisch wird unter Rückflußkühlung 2V2 Stunden gerührt, auf -7O0C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,8 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt; dann setzt man 3,0 g östra -1,3,5(10) - trien -17 - on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung I1I2 Stunden. Man setzt festes Ammoniumchlorid zu, läßt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl-östral,3,5(10)-trien-17/9-ol, λ^>0Η = 266,5πΐμ (ε = 452); A^'OH = 274 ΐημ (ε = 435); γ SS*= 3605, 2240 cm-1 er!'"4.1 g of 4-dichlorobut-2-yne are added dropwise with stirring to sodium amide, which was obtained from 2.3 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 100 ml of refluxing liquid ammonia; 5 minutes later, 5.2 g of methyl iodide are added. The mixture is stirred under reflux for 2 1/2 hours, cooled to -7O 0 C and treated with sodium amide, which was prepared from 0.8 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 50 ml of liquid ammonia. The mixture is stirred for 15 minutes while allowing to reflux; then 3.0 g of oestra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 1 1 I for 2 hours. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the residue is extracted with ether. The ethereal solution is evaporated under reduced pressure and the steroid product is purified by chromatography on alumina eluting with toluene to give 17a-penta-l ', 3'-diynyl-oestral, 3,5 (10) -triene-17 / 9-ol, λ ^> 0Η = 266.5πΐμ (ε = 452); A ^ ' OH = 274 ΐημ (ε = 435); γ SS * = 3605, 2240 cm- 1 er! '"
Beispiel 9
17a-Penta-l',3'-diinyl-5a-androst-2-en-17j3-olExample 9
17a-Penta-1 ', 3'-diynyl-5a-androst-2-en-17j3-ol
H,CH, C
^-C=C-C=C-CH,^ -C = C-C = C-CH,
5555
60 Bei spiel 10 60 Example 10
na-Penta-l'^'-diinyl-S-methoxy^a-methyl-ostral,3,5(10)-trien-17/3-ol na-Penta-l '^' - diinyl-S-methoxy ^ a-methyl-ostral, 3,5 (10) -trien-17/3-ol
OH
V-C^C-C=C-CH3 OH
VC ^ CC = C-CH 3
CH3OCH 3 O
7a - Methyl - östron - 3 - methyläther (niederländische Patentschrift 64/15 016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 behandelt, wobei man 17a-Pental',3'-diinyl - 3 - methoxy - 7a - methyl - östra -1,3,5(10)-trien-17/S-ol erhält.7a - methyl - estrone - 3 - methyl ether (Dutch patent 64/15 016) is prepared according to the procedure of Example 1, 17a-pental ', 3'-diynyl - 3 - methoxy - 7a - methyl - oestra -1,3,5 (10) -trien-17 / S-ol receives.
B ei spi el 11
17a-Penta-l',3'-diinyl-7a-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-Example 11
17a-Penta-l ', 3'-diinyl-7a-methyl-oestra-l, 3,5 (10) -triene-
r-C=C—C=C—CH,r-C = C-C = C-CH,
HOHO
CH,CH,
7a - Methyl - östron (niederländische Patentschrift 64/15 016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 33 behandelt, wobei man 17a-Penta-l',3'-diinyl - 7a - methyl - östra -1,3,5(10) - trien - 3,17/3 - diol . erhält.7a - methyl - oestrone (Dutch patent 64/15 016) is made according to the procedure of the example 33 treated, whereby 17a-penta-l ', 3'-diynyl-7a-methyl-estra -1,3,5 (10) -triene-3,17 / 3-diol. receives.
609 543/422609 543/422
(dl)-17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-3-methoxy-18-methylöstra-l,3,5(10),8(9)-tetraen-17/3-ol (dl) -17a- (Hexa-1 ', 3' -diynyl) -3-methoxy-18-methylestra-1,3,5 (10), 8 (9) -tetraen-17/3-ol
CH3 ■■:·■■■ CH 3 ■■: · ■■■
H7COHH 7 COH
= C C=C= C C = C
CH3OCH 3 O
4,3 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 500 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten gibt man 5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl - östra - l,3,5(10),8(9) - tetraen - 17 - on (H.Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite4472) in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak abdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Leichtbenzin erhält man (dl) - 17a- (Hexa-1 ',3' - diinyl)- 3 - methoxy-18 - methyl - östra -1,3,5(10),8(9) - tetraen -17/3 - öl mit dem F. = 135,5°C, λ %£>oti = 223,5 ταμ (ε = 15 300) und 279 πΐμ (ε = 17 900).4.3 g of hexa-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide, which was obtained from 1.3 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 500 ml of refluxing liquid ammonia. After 5 minutes, 5 g of (dl) -3-methoxy-18-methyl-oestra-1,3,5 (10), 8 (9) -tetraen-17-one (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, page 4472) in anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the steroid product is isolated with ether. Recrystallization from light gasoline gives (dl) - 17a- (hexa-1 ', 3' - diinyl) - 3 - methoxy-18 - methyl - oestra -1,3,5 (10), 8 (9) - tetraene - 17/3 - oil with the temperature = 135.5 ° C, λ% £> oti = 223.5 ταμ (ε = 15 300) and 279 πΐμ (ε = 17 900).
In gleicher Weise kann man (dl)-3-Methoxy-18-äthyl - östra - l,3,5(10),8(9) - tetraen - 17 - on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandeln und erhält (dl) - 17a - (Hexa - l',3' - diinyl) - 3 - methoxy-18 - äthyl - östra - 1,3,5(1O),8(9) - tetraen -17/3 - ol.(Dl) -3-Methoxy-18-ethyl can be used in the same way - östra - l, 3,5 (10), 8 (9) - tetraen - 17 - one (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, p. 4472) Treating the procedure of this example and obtaining (dl) - 17a - (Hexa - l ', 3' - diynyl) - 3 - methoxy-18 - ethyl - oestra - 1,3,5 (10), 8 (9) - tetraene -17/3 - ol.
(dl)-17a-(Hexa-1 ',3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-8a-östra-1,3,5( 10)-trien-1Tß-o\ (dl) -17a- (Hexa-1 ', 3'-diinyl) -3-methoxy-18-methyl-8a-oestra-1,3,5 (10) -triene-1 Tß-o \
CH3 CH 3
HXOHHXOH
r-C=C—C=C-CH r -C = C-C = C-CH
2ll52 ll 5
CH3OCH 3 O
5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetra-en-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) werden in 250 ml Benzol in Gegenwart von 2,5 g 0,5%igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Produkt wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy-18-methyl-8a-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 96,50C, λ%£0Η = 278 πΐμ (ε = 2220) und 286 πΐμ (ε = 2140) erhält.5 g of (dl) -3-methoxy-18-methyl-oestra-1,3,5 (10), 8 (9) -tetra-en-17-one (H. Smith et al., J. Chem. Soc , 1964, page 4472) are hydrogenated in 250 ml of benzene in the presence of 2.5 g of 0.5% palladium / activated carbon catalyst until the uptake of hydrogen has ceased. The product is isolated and recrystallized from methanol, giving (dl) -3-methoxy-18-methyl-8a-oestr-1,3,5 (10) -trien-17-one in the form of needles with the F. 96 , 5 0 C, λ% £ 0Η = 278 πΐμ (ε = 2220) and 286 πΐμ (ε = 2140).
4,3 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 300 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5 g des vorstehenden Steroid-17-ketons in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden gerührt. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak entweichen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man (dl) - 17a - (Hexa - Isatinyl) - 3 - methoxy -18 - methyl - 8α - östra -1,3,5(10)-trien-17/9-ol mit dem F. 1300C, λ%£>0Η = 221 πΐμ (ε = 9640), 226 mn (ε = 9530), 278 πΐμ (ε = 2100)4.3 g of hexa-1,3-diyne are added, with stirring, to sodium amide, which was obtained from 1.27 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 300 ml of refluxing liquid ammonia. After 5 minutes, 5 g of the above steroid 17-ketone in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to escape and the steroid product is isolated with ether. Recrystallization from methanol gives (dl) - 17a - (hexa - isatinyl) - 3 - methoxy -18 - methyl - 8α - oestra -1,3,5 (10) -trien-17/9-ol with the F. 130 0 C, λ% £> 0Η = 221 πΐμ (ε = 9640), 226 mn (ε = 9530), 278 πΐμ (ε = 2100)
4ο und 287 πΐμ (ε = 2000). 4 ο and 287 πΐμ (ε = 2000).
OHOH
H3CH 3 C
/~t (-λ y/ ~ t (-λ y
,CH,, CH,
CH,CH,
5 g 5 - Cyclopropylpenta -1,3 - diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7 g östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Eine benzolische Lösung des Produktes wird durch eine Aluminiumoxydsäule geführt,und die späteren Fraktionen werden aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man 17a - (5' - Cyclopropylpenta - 1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/3-ol als Nadeln mit dem F. 73,5°C, [α]!' = -39° (c = 1,3, in Chloroform), A^OH = 278 πΐμ (ε = 2020) und 286 πΐμ (ε = 1930) erhält.5 g of 5 - cyclopropylpenta -1,3 - diyne (prepared from cyclopropylmethyl bromide and monosodium butadiyne in liquid ammonia) are added with stirring to sodium amide obtained from 1.2 g of sodium and a trace of ferric nitrate and in 250 ml of refluxing liquid Ammonia is present. After 5 minutes, 7 g of estrone 3-methyl ether in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. 3 g of solid ammonium chloride are added, the ammonia is allowed to evaporate and the steroid product is isolated by extraction with ether. A benzene solution of the product is passed through an aluminum oxide column, and the later fractions are recrystallized from ether / hexane, 17a - (5 '- Cyclopropylpenta - 1', 3 '- diinyl) - 3 - methoxyöstra-1,3.5 (10) -trien-17/3-ol as needles with a temperature of 73.5 ° C, [α]! ' = -39 ° (c = 1.3, in chloroform), A ^ OH = 278 πΐμ (ε = 2020) and 286 πΐμ (ε = 1930).
B e i s ρ i e 1B e i s ρ i e 1
OHOH
H,CH, C
CH7 CH 7
==C — C = C-CH2- CH== C-C = C-CH 2 -CH
5 g S-Cyclopropylpenta-l^-diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugefügt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Es wird festes Ammoniumchlorid hinzugefügt, das Ammoniak abdampfen gelassen und das Steroidprodukt mit Äther isoliert. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n-Salzsäure werden 20 Minuten auf 60° C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Durch Umkristallisation des Fällungsproduktes aus Aceton erhält man 17a - (5' - Cyclopropylpenta - l',3' - diinyl) - 19-norandrost-4-en-17-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 244,50C, [α]2 = -82° (c = 1,07, in Chloroform), λ^0Η = 239 ΐημ (ε = 16 900).5 g of S-cyclopropylpenta-l ^ -diyne (made from cyclopropylmethyl bromide and monosodium butadiyne in liquid ammonia) are added with stirring to sodium amide, which was made from 1.2 g of sodium and a trace of ferric nitrate and in 250 ml of refluxing liquid ammonia is present. After 5 minutes, 7 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the steroid product is isolated with ether. The solution of the steroid product in 100 ml of methanol and 25 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 60 ° C. for 20 minutes and then poured into cold water. Recrystallization of the precipitate from acetone gives 17a - (5 '- cyclopropylpenta - l', 3 '- diinyl) - 19-norandrost-4-en-17-ol-3-one in the form of prisms with the F. 244, 5 0 C, [α] 2 = -82 ° (c = 1.07, in chloroform) λ ^ 239 = 0Η ΐημ (ε = 16 900).
17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/S-ol 17a- (n-Nona-1 ', 3'-diynyl) -3-methoxy-oestral, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol
OHOH
= C-C = C-C5H11 = CC = CC 5 H 11
erhält.receives.
3535
4040
4545
CH3OCH 3 O
7 g n-Nona-l,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7,1 g östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung7 g n-Nona-1,3-diyne (made from n-amyl bromide and monosodium butadiyne in liquid ammonia) are added with stirring to sodium amide obtained from 1.2 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia. After 5 minutes it sets 7.1 g of estrone 3-methyl ether in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred
2 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Eine Lösung des Produktes in Benzol wird durch eine Säule aus 100 g Aluminiumoxyd geführt, und die späteren Fraktionen werden aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man 17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-2 hours under reflux. Solid ammonium chloride is set added, allows the ammonia to evaporate and isolates the steroid product with ether. One Solution of the product in benzene is passed through a column of 100 g of aluminum oxide, and the later fractions are recrystallized from ether / hexane, 17a- (n-Nona-l ', 3'-diinyl) -
3 - methoxy - östra -1,3,5(10) - trien -17/3 - öl als Nadeln vom F. 770C, [o]? = -41° (c = 0,95, in Chloroform), CH,3 - methoxy - oestra -1,3,5 (10) - triene -17/3 - oil as needles from F. 77 0 C, [o]? = -41 ° (c = 0.95, in chloroform), CH,
== 278 ηΐμ (ε = 1970) und 287 πΐμ (f = 1900)== 278 ηΐμ (ε = 1970) and 287 πΐμ (f = 1900)
17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on
OH17a- (n-Nona-1 ', 3'-diinyl) -19-norandrost-4-en-17 /? - ol-3-one
OH
5,6 g n-Nona-l,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,96 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5,7g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit festen Ammoniumchlorid, läßt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n-Salzsäure wird 20 Minuten auf 600C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Durch Umkristallisation der Fällung aus Aceton erhält man 17a-(n-Nona-l',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 203° C, [α]ί? = -77° (c = 0,95, in Chloroform), λ ££>OH= 240 πΐμ (ε = 16 700).5.6 g of n-nona-l, 3-diyne (made from n-amyl bromide and monosodium butadiyne in liquid ammonia) are added with stirring to sodium amide, which was made from 0.96 g of sodium and a trace of ferric nitrate and in 200 ml below Refluxing liquid ammonia is present. After 5 minutes, 5.7 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added, the ammonia is allowed to evaporate and the steroid product is isolated with ether. The solution of the steroid product in 100 ml of methanol and 25 ml of 2N hydrochloric acid is heated to 60 ° C. for 20 minutes and then poured into cold water. Recrystallization of the precipitate from acetone gives 17a- (n-Nona-1 ', 3'-diinyl) -19-norandrost-4-en-17 /? - ol-3-one in the form of prisms with the F. 203 ° C, [α] ί? = -77 ° (c = 0.95, in chloroform), λ ££> OH = 240 πΐμ (ε = 16 700).
17o-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-östra- l,3,5(10)-trien-3,17jS-diol OH17o- (hexa-1 ', 3' -diynyl) -estra-1, 3,5 (10) -triene-3,17jS-diol OH
HOHO
5,0 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat er-5.0 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which is made from 1.15 g of sodium and a trace of ferric nitrate.
halten worden ist und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. 2,3 g nicht umgesetztes östron werden aus dem Produkt durch Kristallisation aus Methanol abgetrennt. Durch Reinigung des Mutterlaugenmaterials aus Benzol erhält man 17a-(Hexa -1 ',3' - diinyl) - östra -1,3,5(10) - trien - 3,17/? - diol mit dem F. 1290C, [a]Z = -46° (c = 1,33, in Dioxan); Xmax = 281 ΐημ (ε == 2080), 286 ΐημ (e = 1890).has been held and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; After 5 minutes, 7.5 g of estrone in 320 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether. 2.3 g of unreacted estrone are separated from the product by crystallization from methanol. Purification of the mother liquor material from benzene gives 17a- (hexa -1 ', 3' - diinyl) - estra -1,3,5 (10) - triene - 3.17 /? - diol with the melting point 129 0 C, [a] Z = -46 ° (c = 1.33, in dioxane); X max = 281 ΐημ (ε == 2080), 286 ΐημ (e = 1890).
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-androst-5-en-3,S, 17/S-di öl
OH17a- (Hexa-1 ', 3' -diinyl) -androst-5-en-3, S, 17 / S-di oil
OH
H3 H 3
^--C=C-C=C-C2H5 ^ - C = CC = CC 2 H 5
H,CH, C
IT V_i V_^ V_/ V^ \IT V_i V_ ^ V_ / V ^ \
rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol und erhält dabei 17a-(Hexa-l ',3 '-diinyl) - 5a - androst - 2 - en -17/? - öl mit dem F. 700C, [a] S' = -28,5°(c = 0,70, in Dioxan); λ ^'ΟΗ= 234πΐμ (f = 379), 241 πΐμ (f = 382), 256 πΐμ (ρ = 505).the mixture is stirred under reflux for 3 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether. It is purified by recrystallization from methanol and 17a- (hexa-l ', 3' -diinyl) - 5a - androst - 2 - ene -17 /? - Oil with the mp 70 0 C, [a] S '= -28.5 ° (c = 0.70, in dioxane); λ ^ ' ΟΗ = 234πΐμ (f = 379), 241 πΐμ (f = 382), 256 πΐμ (ρ = 505).
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3-methoxy-l-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol 17a- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -3-methoxy-1-methylestra-1,3,5 (10) -triene-17 /? - ol
OHOH
HOHO
7,1 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,64 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 300 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 10 g Androst-5-en-3j8-ol-17-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 31Z2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Dichlormethan und aus Äthylacetat und erhält dabei 17a - (Hexa -1 ',3' - diinyl) - androst - 5 - en-3,8,17/S-diol als Nadeln, die nach Trocknen bei 8O0C im Vakuum einen F. von 144 bis 145° C, [α] $ = -159° (c = 0,60, in Dioxan) zeigen.7.1 g of hexa-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide which has been prepared from 1.64 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 300 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes are employed 10 g of androst-5-en-3J8-ol-17-one in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred 3 1 No 2 hours under reflux. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is recovered by extraction with ether. Purify by recrystallization from dichloromethane and of ethyl acetate and thereby obtains 17a - (hexa -1 ', 3' - diinyl) - androst - 5 - en-3,8,17 / S-diol as needles after drying at 8O 0 C in vacuo show a mp of 144 to 145 ° C, [α] $ = -159 ° (c = 0.60, in dioxane).
Beispiel 20
17a-(Hexa-l ',3'-diinyl)-5a-androst-2-en-17/S-olExample 20
17a- (hexa-1 ', 3'-diinyl) -5a-androst-2-en-17 / S-ol
OH soOh so
3,0 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,69 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 120 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 4,5 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G.Rosenkranz und F.Sondheimer, J. Org. Chem., 1955, 20, Seite 542) in 190 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und3.0 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which is made up of 0.69 g of sodium and a trace, with stirring Ferric nitrate has been prepared and is in 120 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 4.5 g of 5a-androst-2-en-17-one (J. Iriarte, G.Rosenkranz and F.Sondheimer, J. Org. Chem., 1955, 20, p 542) in 190 ml of anhydrous tetrahydrofuran and
6565
CHCH
v"C=C—C=C—C2H5 v "C = C-C = C-C 2 H 5
2,2 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 1-Methyl-östron-3-methyläther A. S. Dr ei ding, W. J. Pummer und A. J.Tomasewski, J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, Seite 3159) in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Dann versetzt man mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-(Hexa-l',3'-diinyl) - 3 - methoxy -1 - methyl - östra -1,3,5(10) - trien-17/S-ol mit dem F. 1470C, [α]? = -27° (c = 1,38, in Dioxan); yS = 3608, 2250 cm"1 erhält.2.2 g of hexa-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide, which was prepared from 0.6 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 100 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 1-methyl-estrone-3-methyl ether AS Dr ei thing, WJ Pummer and AJTomasewski, J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, page 3159) in 130 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is then added and the ammonia is allowed to evaporate. After the addition of water, the steroid product is isolated by extraction with ether and purified by recrystallization from methanol, 17a- (hexa-l ', 3'-diynyl) -3-methoxy -1-methyl-estra -1,3,5 (10 ) - trien-17 / S-ol with the F. 147 0 C, [α]? = -27 ° (c = 1.38, in dioxane); yS = 3608, 2250 cm " 1 is obtained.
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-17,3-hydroxy-androstal,4-dien-3-on 17a- (Hexa-1 ', 3' -diinyl) -17,3-hydroxy-androstal, 4-dien-3-one
5555
S-C=C-Cs=C-C2H5 SC = C-Cs = CC 2 H 5
60 4,0 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,825 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden ist und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5 g Androsta-l,4-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, worauf man das 60 4.0 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which has been obtained from 0.825 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 5 g of androsta-1,4-diene-3,17-dione in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred under reflux for 2 hours and treated with 3 g of ammonium chloride, whereupon the
Ammoniak verdampfen läßt. Man gibt zu dem Rückstand Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; das .Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschließende Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan gefeinigt, wobei 17a-(Hexa-r,3'-diinyl)- Πβ- hydroxy - androsta.-. 1,4 - dien - 3. - on mit dem F. 20O0CM? = ,- 20,9° (Chloroform), λ ££>oti= 243 ηΐμ (λ =14 900) erhalten wird.Let ammonia evaporate. Water is added to the residue and the steroid product is isolated with ether; das .Steroidprodukt is refined by chromatography over aluminum oxide and subsequent recrystallization from a mixture of acetone and hexane, with 17a- (hexa-r, 3'-diynyl) - Πβ- hydroxy - androsta.-. 1,4 - dien - 3rd - on with the F. 20O 0 CM? =, - 20.9 ° (chloroform), λ ££> oti = 243 ηΐμ (λ = 14,900) is obtained.
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-1 7,3-hydroxy-androst-4-en^3,ll-dion 17a- (Hexa-1 ', 3' -diinyl) -1 7,3-hydroxy-androst-4-ene-3, ll-dione
OHOH
5 Minuten versetzt man mit 1,3 g östra-l,3,5(10)-trien-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Durch Reinigung mittels Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther/Hexan erhält man 17a-(Hexal',3'-diinyl)-östrä -1,3,5(10)-trien-17/S-öl mit dem F. 184°C, [α]? = -58,5° (c = 1,23, in Dioxan), λ ££5°H= 242 ΐημ (ε = 459), 257 πΐμ (ε = 535), 266 ηιμ (ρ = 54), 273 mμ (ε = 535). :1.3 g of oestr-1,3,5 (10) -trien-17-one in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added for 5 minutes and the mixture is stirred under reflux for 3 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether. Purification by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from ether / hexane gives 17a- (Hexal ', 3'-diinyl) -östrä -1,3,5 (10) -triene-17 / S-oil with the M.p. 184 ° C, [α]? = -58.5 ° (c = 1.23, in dioxane), λ ££ 5 ° H = 242 ΐημ (ε = 459), 257 πΐμ (ε = 535), 266 ηιμ (ρ = 54), 273 μm (ε = 535). :
ΐ5 Beispiel 25ΐ5 Example 25
17a-(Penta-l ',3'-diinyl)-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/S-ol 17a- (penta-1 ', 3'-diynyl) -3-methoxy-oestral, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol
OHOH
..
4,9 g Hexa-i,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 10,1 g 3-Äthoxyandrosta - 3,5 - dien - 11,17-dion (C. W. M ar shall, J. W. R al Is, F. J. S a und er s und B.Riegel, J. Biol. Chem., 1957, 228, Seite 339) in 325 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugesetzt und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert, worauf man in 300 ml Methanol mit 15 ml 4n-Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Fällungsprodukt wird abgetrennt und getrocknet. Durch Reinigung aus Äther/Hexan erhält man 17a - (Hexa -1',3' - diinyl) - Πβ - hydroxyandrost-4-en-3,ll-dion als Nadeln, die, nach Trocknen im Vakuum bei 110°C, einen F. von 127°1C zeigen; [α] f = +73° (c = 1,04, in Dioxan); λ ££sOH= 237 τημ (f. = 15 500).4.9 g of hexa-i, 3-diyne are added with stirring to sodium amide, which was prepared from 1.35 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 10.1 g of 3-ethoxyandrosta - 3,5 - diene - 11,17-dione (CW M ar shall, JW R al Is, FJ S a and he s and B. Riegel, J. Biol . Chem., 1957, 228, page 339) in 325 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 5 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether, whereupon it is treated in 300 ml of methanol with 15 ml of 4N hydrochloric acid for 1 hour at room temperature. The methanolic solution is poured into water and the precipitate is separated off and dried. Purification from ether / hexane gives 17a - (hexa -1 ', 3' - diinyl) - Πβ - hydroxyandrost-4-en-3, ll-dione as needles which, after drying in vacuo at 110 ° C., have a Show m.p. of 127 ° 1 C; [α] f = + 73 ° (c = 1.04, in dioxane); λ ££ sOH = 237 τημ (f. = 15 500).
. .. .
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17£-ol17a- (hexa-1 ', 3'-diinyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-17E-ol
OHOH
H,CH, C
r-C=C—C=: C—C2H5 r C = C -C =: C -C 2 H 5
CH3OCH 3 O
1,0 g l,4-Dichlorpent-2-in (C. L. C ο ο k, E. R. H. Jones und M. C. W h i t i η g, J. Chem. Soc, 1952, Seite 2883) wird zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,33 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt; die Mischung wird ]}/2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man versetzt mit weiterem, aus 0,16 g Natrium erhaltenem Natriumamid, das in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, und gibt nach weiteren 5 Minuten 2,3 g östron-3-methyläther in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 4V2 Stunden gerührt, mit 2 g Ammoniumchlorid behandelt und in Eiswasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Chromatographieren mit Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält 17a-(Penta-1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol, das mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.1.0 g of 4-dichloropent-2-yne (CL C o o k, ERH Jones and MC W hiti η g, J. Chem. Soc, 1952, page 2883) is added dropwise to sodium amide, which consists of 0.33 g Sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 33 ml of liquid ammonia; the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Another sodium amide obtained from 0.16 g of sodium, which is present in 33 ml of liquid ammonia, is added and, after a further 5 minutes, 2.3 g of estrone-3-methyl ether in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred for 4 1/2 hours, treated with 2 g of ammonium chloride and poured into ice water. The steroid product is isolated by extraction with ether and purified by chromatography with aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from petroleum ether. 17a- (Penta-1 ', 3'-diinyl) -3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-17 /? - ol, which is identical to the product obtained according to Example 1, is obtained.
17a-(n-Hepta-r,3'-diinyl)-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/S-ol 17a- (n-hepta-r, 3'-diynyl) -3-methoxy-oestral, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol
5555
60 OH 60 OH
= C C=C C3H7= C C = C C3H7
1,0 g Hexa-l,3-diin wird unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach1.0 g of hexa-1,3-diyne is added to sodium amide with stirring, which consists of 0.3 g of sodium and a trace Ferric nitrate has been prepared and is in 50 ml of refluxing liquid ammonia; after
1,18 g Äthylbromid werden in 10 ml wasserfreiem Äther langsam zu 0,25 g Magnesium in 40 ml wasserfreiem Äther zugesetzt, und die Mischung wird unter1.18 g of ethyl bromide in 10 ml of anhydrous ether slowly become 0.25 g of magnesium in 40 ml of anhydrous ether Ether is added and the mixture is taking
609 543/422609 543/422
einer Stickstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Man versetzt mit 1,16 g Hepta-1,3-diin in 5 ml wasserfreiem Äther und rührt die Mischung 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur. 1,0 g östron-3-methyläther in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugegeben, und die Mischung wird 45 Minuten gerührt und vorsichtig mit wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat sowie durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man Ila in - Hepta -1',3' - diinyl) - 3 - methoxy - östra -1,3,5(10)-trien-17/S-ol erhält, das mit dem gemäß Beispiel 35 erhaltenen Produkt identisch ist.stirred under a nitrogen atmosphere until the reaction was complete. 1.16 g of hepta-1,3-diyne in 5 ml of anhydrous ether are added and the mixture is stirred for 2/2 hours at room temperature. 1.0 g of estrone 3-methyl ether in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added, and the mixture is stirred for 45 minutes and carefully treated with aqueous ammonium chloride solution. The steroid product is isolated by extraction with ether and purified by thin layer chromatography over silica gel, eluting with toluene / ethyl acetate and by recrystallization from hexane, Ila in - hepta -1 ', 3' - diinyl) - 3 - methoxy - estra -1, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol, which is identical to the product obtained according to Example 35, is obtained.
Beispiel 27 17a-(n-Hepta-l ',3 '-diinyl)-androst-5-en-3ft 17/3-diolExample 27 17a- (n-hepta-1 ', 3' -diinyl) -androst-5-en-3ft 17/3-diol
OHOH
H,CH, C
HOHO
2525th
unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5,66 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien- 17-on (C. Dj e ras s i, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, Seite 4092) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-l7a-(pental',3' - diinyl) - 19 - norandrosta - 3,5 - dien - 170 - öl (ySS4 = 3585, _2235, 1650, 1625, 1381cm"1, y"» = 1174, 848 cm"1) wird für die nächste Verfahrensstufe verwendet.refluxing liquid ammonia is present; after 5 minutes, 5.66 g of 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-one (C. Dj e ras si, L. Miramontes, G. Rosenkranz and F. Sondheimer, J. Am Chem. Soc, 1954, 76, page 4092) in 180 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. After adding water, the steroid product is isolated by extraction with ether. The amorphous 3-ethoxy-l7a- (pental ', 3' - diinyl) - 19 - norandrosta - 3,5 - diene - 170 - oil obtained (ySS 4 = 3585, _2235, 1650, 1625, 1381cm " 1 , y" »= 1174, 848 cm" 1 ) is used for the next stage of the process.
Die vorstehend genannte Verbindung wird in 150 ml Methanol bei 600C 15 Minuten mit 70 ml 3n-Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Fällungsprodukt wird abgetrennt und aus Äther gereinigt, wobei man na-iPenta-l'^'-diiny^-n/S-hydroxy-W-norandrost-4-en-3-on erhält, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.The abovementioned compound is treated in 150 ml of methanol at 60 ° C. for 15 minutes with 70 ml of 3N hydrochloric acid. The methanolic solution is poured into water, and the precipitate is separated off and purified from ether, giving na-iPenta-l '^' - diiny ^ -n / S-hydroxy-W-norandrost-4-en-3-one , which is identical to the product obtained in Example 2.
B e i s ρ i e 1 29B e i s ρ i e 1 29
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-l 7ß-hydroxyandrost-4-en-3-on17a- (Hexa-1 ', 3' -diinyl) -1 7β-hydroxyandrost-4-en-3-one
OHOH
0,05 g Hepta-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,97 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 360 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 12,0 g 3/9-Hydroxyandrost-5-en-17-on in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt,und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Methanol erhält man 17a-(n-Hepta-l',3'-diinyl)-androst-5-en-3/3,17/?-diol mit dem F. 184,5° C, [α]|β = -161° (c = 1,17, in Dioxan).0.05 g of hepta-1,3-diyne is added, with stirring, to sodium amide, which was obtained from 1.97 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 360 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 12.0 g of 3/9-hydroxyandrost-5-en-17-one in 360 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 4 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether. After purification from methanol, 17a- (n-hepta-l ', 3'-diinyl) -androst-5-en-3 / 3.17 /? - diol with a melting point of 184.5 ° C, [α] | β = -161 ° (c = 1.17, in dioxane).
17a-( Penta-1 ',3 '-diinyl)-17/3-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on 17a- (Penta-1 ', 3' -diynyl) -17 / 3-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one
^C=C-C-C-C2H5 ^ C = CCCC 2 H 5
OHOH
H,CH, C
=C C=C= C C = C
-A/-A /
3,35 g Penta-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden war und in 200 ml 2,5 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,80 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 150 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 4,5 g 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 21I4. Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert; dabei erhält man amorphes 3 - Äthoxy - 17a - (hexa -1',3' - diinyl) - androsta - 3,5-dien-17/9-ol, das in 200 ml Methanol mit 100 ml 4n-Salzsäure bei 65° C 15 Minuten behandelt wird. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Fällungsprodukt abgetrennt und getrocknet.3.35 g of penta-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide, which had been prepared from 1.1 g of sodium and a trace of ferric nitrate, and 2.5 g of hexa-1,3-diyne are added to 200 ml with stirring added to sodium amide obtained from 0.80 g of sodium and a trace of ferric nitrate and contained in 150 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 4.5 g of 3-ethoxyandrosta-3,5-dien-17-one in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for 2 1 I 4 . Hours under reflux. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. After adding water, the steroid product is isolated by extraction with ether; this gives amorphous 3 - ethoxy - 17a - (hexa -1 ', 3' - diinyl) - androsta - 3,5-dien-17/9-ol, which is dissolved in 200 ml of methanol with 100 ml of 4N hydrochloric acid at 65 ° C is treated for 15 minutes. The methanolic solution is poured into water and the precipitate is separated off and dried.
Nach Reinigung aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton/Hexan erhält man kristallines 17a-(Hexa-1 ',3' - diinyl) -17/?- hydr oxyandrost - 4 - en - 3 - on mit dem F. 125°C, [a]l7 = -38° (c = 0,62, in Dioxan); λ äü)OH= 240 πΐμ (ε = 14 200) (acetonhaltig). Nach Entfernen des Acetons im Vakuum bei 130—140° C erhält man die Verbindung in amorphem Zustand, [α]2/ = -39° (c = 0,85, in Dioxan).After purification from carbon tetrachloride and acetone / hexane, crystalline 17a- (hexa-1 ', 3' - diinyl) -17 /? - hydroxyandrost - 4 - en - 3 - one with a melting point of 125 ° C is obtained, [a] l 7 = -38 ° (c = 0.62, in dioxane); λ äü ) OH = 240 πΐμ (ε = 14 200) (contains acetone). After removing the acetone in vacuo at 130-140 ° C, the compound is obtained in the amorphous state, [α] 2 / = -39 ° (c = 0.85, in dioxane).
(dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17/Miydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on (dl) -17a- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -17 / hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-one
H2CH 2 C
OHOH
= C-C=C-C2H5 = CC = CC 2 H 5
4,5 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,3 g Natrium und einer Spur Ferrichlorid hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 10 Minuten versetzt man mit 4,5 g (dl)-3-Methoxy-18-methylöstra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al, J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml wasserfreiem Äther. Die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden gerührt, und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man fügt Wasser zum Rückstand hinzu und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Eine Lösung des Produktes (dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17j8-hydroxy-18-methyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien wird in 100 ml Methanol bei 6O0C 15 Minuten mit verdünnter Salzsäure behandelt, die aus 20 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser erhalten worden war. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Es wird aus Äther gereinigt und liefert (dl)-17a-(Hexa-^3'-diinyl)-17^ hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-on mit dem F. 138°C, λ%»>°» = 240 ΐημ (ε = 16 290).4.5 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which was prepared from 1.3 g of sodium and a trace of ferric chloride and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; after 10 minutes, 4.5 g of (dl) -3-methoxy-18-methylestra-2,5 (10) -dien-17-one (H. Smith et al, J. Chem. Soc, 1964, p 4472) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 50 ml of anhydrous ether. The mixture is stirred under reflux for 2 hours and the ammonia is allowed to evaporate. Add water to the residue and isolate the steroid product with ether. A solution of the product (dl) -17a- (hexa-l ', 3'-diinyl) -17j8-hydroxy-18-methyl-3-methoxy-oestra-2,5 (10) -diene is added in 100 ml of methanol 6O 0 C treated for 15 minutes with dilute hydrochloric acid, which consists of 20 ml of conc. Hydrochloric acid and 50 ml of water had been obtained. The solution is diluted with water and the steroid product is isolated with ether. It is purified from ether and gives (dl) -17a- (Hexa- ^ 3'-diinyl) -17 ^ hydroxy-18-methyl-19-norandrost-4-en-3-one with a temperature of 138 ° C, λ% »> °» = 240 ΐημ (ε = 16 290).
In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthylöstra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, Seite 4472) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandelt werden und liefert (dl)- 17a-(Hexa- l',3'-diinyl)- 17/3-hydroxy- 18-äthyl-19-norandrost-4-en-3-on. In the same way, (dl) -3-methoxy-18-äthylöstra-2,5 (10) -dien-17-one can be used (H. Smith et al., J. Chem. Soc, 1964, p. 4472) following the procedure of this example and gives (dl) - 17a- (hexa- l ', 3'-diinyl) - 17/3-hydroxy-18-ethyl-19-norandrost-4-en-3-one.
Herstellung des gemäß Beispiel 31 eingesetzten
AusgangsmaterialsPreparation of that used according to Example 31
Starting material
4545
Das Ausgangsmaterial für Beispiel 31 wurde auf folgendem Wege hergestellt: Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd (aus 20 g Natrium) in 500 ml wasserfreiem Äthanol gibt man langsam unter Rühren 151g Diäthylmethylmalonat und anschließend 174 g m-Methoxybenzylbromid (Lapworth und Shoestring, J. Chem. Soc, 1922, Seite 1391) hinzu, worauf man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Produkt mit Äther; nach Destillation unter vermindertem Druck erhält man Diäthyl-(m-methoxybenzyl) - methylmalonat, Kp.03mm = 138—142° C, rfg = 1,4902. · 'The starting material for Example 31 was prepared as follows: 151 g of diethyl methylmalonate and then 174 g of m-methoxybenzyl bromide (Lapworth and Shoestring, J. Chem. Soc, 1922, page 1391), whereupon the mixture is refluxed for 2 hours. Water is added and the product is isolated with ether; after distillation under reduced pressure, diethyl (m-methoxybenzyl) methylmalonate is obtained, b.p. 03 mm = 138-142 ° C., rfg = 1.4902. · '
307 g des vorstehend genannten Esters werden langsam zu einer Lösung von 290 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die kalte Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert,und der gefällte Festkörper wird abgetrennt. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man (m-Methoxybenzyl)-methylmalonsäure mit dem F. = 146—147° C.307 g of the above-mentioned ester slowly becomes a solution of 290 g of potassium hydroxide added to 300 ml of water, and the mixture is refluxed for 2 hours. The cold solution is with conc. Acidified hydrochloric acid, and the precipitated solid is separated off. By recrystallization (m-methoxybenzyl) methylmalonic acid with a m.p. = 146-147 ° C. is obtained from water.
62,5 g der vorstehend genannten Säure werden 2 Stunden auf 2000C erhitzt und dann unter vermindertem
Druck destilliert, wobei (dl)-a-(m-Methoxybenzyl) - propionsäure mit dem Kp.x m m = 140—
144°C erhalten wird; ^T = 1,5218.
. Eine Lösung von 225 g der vorstehend genannten Säure in 250 ml wasserfreiem Äther wird langsam
unter Rühren zu einer Suspension von 70 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther gegeben,
und die Mischung wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf
das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von Wasser und anschließend von verdünnter Schwefelsäure
zersetzt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und unter vermindertem Druck destilliert,
wobei man (dl)-2-(m-Methoxybenzyl)-propan-l-ol, Kp-i mm = 116°C, ηΐ4 = 1,5225 erhält.62.5 g of 2 hours heated to 200 0 C and then distilled under reduced pressure, the above-mentioned acid, (dl) -a- (m-methoxybenzyl) - propionic acid with the xmm Kp = 140- 144 ° C is obtained. ; ^ T = 1.5218.
. A solution of 225 g of the above acid in 250 ml of anhydrous ether is slowly added with stirring to a suspension of 70 g of lithium aluminum hydride in 500 ml of anhydrous ether, and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The mixture is cooled and the excess reagent is decomposed by the careful addition of water and then dilute sulfuric acid. The product is isolated with ether and distilled under reduced pressure, giving (dl) -2- (m-methoxybenzyl) propan-l-ol, bp-i mm = 116 ° C., ηΐ 4 = 1.5225.
Unter Rühren gibt man zu einer gekühlten Lösung von 180 g des vorstehend genannten Alkohols in 300 ml wasserfreiem Benzol langsam eine Lösung von 135 g Phosphortribromid in 150 ml wasserfreiem Benzol hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird auf zerstoßenes Eis gegossen, und das Produkt wird nach Isolierung mit Äther unter vermindertem Druck destilliert, wobei (dl)-l-Brom-2-(m-methoxybenzyl)-propan, Kp.0j4 mm = 1040C, ηΐ5 = 1,5405 erhalten wird.While stirring, a solution of 135 g of phosphorus tribromide in 150 ml of anhydrous benzene is slowly added to a cooled solution of 180 g of the abovementioned alcohol in 300 ml of anhydrous benzene, and the mixture is stirred under reflux for 4 hours. The cooled solution is poured onto crushed ice, and the product is distilled after isolation with ether under reduced pressure to yield (dl) -l-bromo-2- (m-methoxybenzyl) propane, Kp. 0j4 mm = 104 0 C, ηΐ 5 = 1.5405 is obtained.
Unter Rühren werden zu einer Suspension von 11,4 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise 114 g des vorstehend genannten Bromids hinzugesetzt. Die entstehende Lösung wird auf überschüssiges, festes Kohlendioxyd gegossen, das man verdampfen läßt. Man gibt Wasser zum Rückstand hinzu und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an, worauf man das Produkt mit Äther isoliert. Durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man (dl)-/3-(m-Methoxybenzyl)-buttersäure mit dem Kp.0>5 mm = 152°C, ηIs = 1,5198.With stirring, 114 g of the abovementioned bromide are added dropwise to a suspension of 11.4 g of magnesium in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The resulting solution is poured onto excess, solid carbon dioxide, which is allowed to evaporate. Water is added to the residue and the solution is acidified with conc. Hydrochloric acid, whereupon the product is isolated with ether. Distillation under reduced pressure gives (dl) - / 3- (m-methoxybenzyl) butyric acid with a boiling point of 0> 5 mm = 152 ° C., ηI s = 1.5198.
Eine Suspension von 43 g der vorstehend genannten Säure und 125 ml Polyphosphorsäure werden auf 1000C erhitzt und 45 Minuten lang kräftig geschüttelt. Die entstehende Lösung wird auf zerstoßenes Eis gegossen und so lange gerührt, bis ein farbloser Feststoff erhalten wird. Dieser wird gesammelt und aus Petroläther (Siedebereich 40—6O0C) umkristallisiert, wobei man (dl)-6-Methoxy-3-methyltetral-l-on mit dem F. 72,5° C erhält.A suspension of 43 g of the acid mentioned above and 125 ml of polyphosphoric acid are heated to 100 ° C. and shaken vigorously for 45 minutes. The resulting solution is poured onto crushed ice and stirred until a colorless solid is obtained. This is collected and recrystallized from petroleum ether (boiling range 40-6O 0 C) to give 6-methoxy-3-methyltetral-l-one is obtained (dl) with the F. 72.5 ° C.
Eine Lösung von 25 g des vorstehend genannten Tetraions in 120 ml wasserfreiem Äther und 60 ml Tetrahydrofuran wird bei -200C unter Stickstoff zu einer Lösung von Vinylmaghesiumbromid (hergestellt aus 12,5 g Magnesium und 75 ml Vinylbromid) in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten und unter Rückfluß 90 Minuten gerührt. Man fügt langsam zur gekühlten Lösung wässeriges Ammoniumchlorid hinzu und isoliert das Produkt mit Äther. Die Lösung des Produktes in 50 ml Xylol gibt man innerhalb von 30 Minuten zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 15 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 250 ml Xylol und 9 g Triäthylendiamin und setzt das Kochen unter Rückfluß weitere 2 Stunden fort. Die überwiegenden Anteile des Xylols verdampft man unter vermindertem Druck, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40—6O0C) erhält manA solution of 25 g of the above Tetraions in 120 ml of anhydrous ether and 60 ml of tetrahydrofuran at -20 0 C under nitrogen to a solution of Vinylmaghesiumbromid (prepared from 12.5 g of magnesium and 75 ml of vinyl bromide) was added in 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran . The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and under reflux for 90 minutes. Aqueous ammonium chloride is slowly added to the cooled solution and the product is isolated with ether. The solution of the product in 50 ml of xylene is added within 30 minutes to a refluxing solution of 15 g of 2-methylcyclopentane-1,3-dione in 250 ml of xylene and 9 g of triethylenediamine and refluxing is continued for a further 2 hours . Most of the xylene is evaporated off under reduced pressure, whereupon the residue is mixed with water and the product is isolated with ether. Recrystallization from petroleum ether (boiling range 40-6O 0 C) gives
(dl) - 3 - Methoxy - 7 ξ - methyl - 8(14) - seco - östra-U,5(10),9(ll)-tetraen-14,l7-dion mit dem F. = 76° C, ^ mi,xiOH== 266 ΐημ (f = 17060), , ...,(dl) - 3 - methoxy - 7 ξ - methyl - 8 (14) - seco - östra-U, 5 (10), 9 (ll) -tetraen-14, l7-dione with a m.p. = 76 ° C, ^ mi, x iOH == 266 ΐημ (f = 17060),, ...,
Eine Lösung von 20 g des vorstehend genannten Diketons in 360 ml Methanol und 50 ml 2n-Salzsaure erhitzt man . unter Stickstoff und Rückfiußkühiüng 45 Minuten lang, worauf mit Wasser verdünnt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus Äther umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy -7f * methyl -Östra- l,3,5(10),8,14-pentaen- 17-on,A solution of 20 g of the aforementioned diketone in 360 ml of methanol and 50 ml of 2N hydrochloric acid one heated. under nitrogen and reflux for 45 minutes, after which it is diluted with water will. The product is isolated with ether and recrystallized from ether, (dl) -3-methoxy -7f * methyl-Östra- l, 3.5 (10), 8.14-pentaen- 17-one,
F. = 153°C, λ^°" = 317 ΐημ (f = 29 850) erhält. 15 g des vorstehend genannten Produktes werden in 150 ml Benzol über 4 g 5%igem Palladium-Kalziumcarbonat-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei (dl) - 3 - Methoxy - 7 ξ - methyl - östra - 1,3, 5(10),8-tetraen-17-on, F. = 101,5°C, λ£™= 277πΐμ (f = 16 630) erhalten wird.F. = 153 ° C., λ ^ ° "= 317 ΐημ ( f = 29,850). 15 g of the above-mentioned product are hydrogenated in 150 ml of benzene over 4 g of 5% palladium-calcium carbonate catalyst. The catalyst is filtered off , the filtrate was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from methanol, where (dl) - 3 - methoxy - 7 ξ - methyl - oestra - 1,3, 5 (10), 8-tetraen-17-one, m.p. = 101 , 5 ° C, λ £ ™ = 277πΐμ (f = 16 630) is obtained.
B ei s pi el 31 (dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3-methoxy-7f-methyl-östra-l,3,5(10),8-tetraen-17/3-olFor example 31 (dl) -17a- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -3-methoxy-7f-methyl-oestra-1,3,5 (10), 8-tetraene-17/3 -oil
OHOH
CH, OCH, O
CH,CH,
2,5 g Mexa-l,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,7 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf nach 5 Minuten 1,2 g (dl)-3-Methoxy-7f-methylöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Chromatographieren des Produktes über Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Äther/Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O0C) erhält man (dl)-17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3 - methoxy -7 ξ - methyl - östra - 1,3,5(1O),8 - tetraen-17j8-ol, F. = 122°C, λ ££'0H = 277 πΐμ (e = 19 300).2.5 g of Mexa-1,3-diine are added to sodium amide, which was prepared from 0.7 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia, whereupon after 5 minutes 1.2 g (dl ) -3-Methoxy-7f-methylöstra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17-one in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred under reflux for 2 hours and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added to the residue and the steroid product is isolated with ether. By chromatography of the product on alumina and subsequent crystallization from ether / petroleum ether (boiling range 40 to 6O 0 C) there is obtained (dl) -17a- (hexa-l ', 3'-diinyl) -3 - methoxy -7 ξ - methyl - östra - 1,3,5 (1O), 8 - tetraen-17j8-ol, m.p. = 122 ° C, λ ££ ' 0H = 277 πΐμ ( e = 19,300).
B e i s ρ i e 1 32 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-17a-(hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-olB e i s ρ i e 1 32 3- (2'-diethylaminoethoxy) -17a- (hexa-l ', 3'-diinyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17 / S-ol
H,CH, C
^-C = C-C = C-C2H5 ^ -C = CC = CC 2 H 5
(C2Hs)2NCH2 · CH2O(C 2 Hs) 2 NCH 2 • CH 2 O
0,75 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,21 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 1,85 g 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (F. Bergel und A.R. Todd, Biochem. Journal, 1938, 32, Seite 2145) in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ■ hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. 0.75 g of hexa-l, 3-diine are added with stirring to sodium amide, which consists of 0.21 g of sodium and one Trace ferric nitrate has been made and is in 100 ml of refluxing liquid ammonia; After 5 minutes, 1.85 g of 3- (2'-diethylaminoethoxy) -östra-1,3,5 (10) -trien-17-one are added (F. Bergel and A.R. Todd, Biochem. Journal, 1938, 32, Page 2145) in 65 ml of anhydrous tetrahydrofuran ■ and the mixture is stirred under reflux for 2 hours.
Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Eine ätherische Lösung des Produktes wird mit 150 ml 2 n-wässeriger Salzsäure geschüttelt. Man trennt die wässerige Schicht ab und macht alkalisch, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther gewonnen wird, wobei man 3 - (2' - Diäthylaminoäthoxy) - 17a - (hexa -1 ',3' - diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17^-ol, [α]?,7 = -40° (c = 0,85, in C2H5OH) erhält.Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. After adding water, the steroid product is isolated by extraction with ether. An ethereal solution of the product is shaken with 150 ml of 2N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer is separated off and made alkaline, whereupon the steroid product is obtained by extraction with ether, 3 - (2 '- diethylaminoethoxy) - 17a - (hexa -1', 3 '- diinyl) -estra-1,3 , 5 (10) -trien-17 ^ -ol, [α] ?, 7 = -40 ° (c = 0.85, in C 2 H 5 OH).
Unter Rühren fügt man zu einer Lösung 0,25 g der vorstehend genannten Verbindung in 10 ml wasserfreiem Äther tropfenweise eine Lösung von 0,21 g Maleinsäure in 25 ml wasserfreiem Äther hinzu. Man trennt die kristalline Fällung ab, wäscht mit Äther und trocknet; dabei erhält man 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-17a-(hexa-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol-maleat, [α]2/ = -34° (c = 0,83, in C2H5OH) mit dem F. = 145° C.While stirring, 0.25 g of the above-mentioned compound in 10 ml of anhydrous ether is added dropwise to a solution of 0.21 g of maleic acid in 25 ml of anhydrous ether. The crystalline precipitate is separated off, washed with ether and dried; this gives 3- (2'-diethylaminoethoxy) -17a- (hexa-l ', 3'-diinyl) -östra-1,3,5 (10) -trien-17 / S-ol-maleate, [α] 2 / = -34 ° (c = 0.83, in C 2 H 5 OH) with the F. = 145 ° C.
17a-(Penta-l',3'-diinyl)-östra-l,3,5(10)-trien-3,17jS-diol17a- (Penta-l ', 3'-diynyl) -estra-1,3,5 (10) -triene-3,17jS-diol
OHOH
-C=C- C=C-CH3 -C = C- C = C-CH 3
HOHO
1010
na-Hexa-l'^'-diinyl-l^norandrost-4-en-17/S-ol-3-on na-Hexa-l '^' - diinyl-l ^ norandrost-4-en-17 / S-ol-3-one
OHOH
H,CH, C
C=C-C=C-C2H5 C = CC = CC 2 H 5
4,09 g Penta-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigen Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Äther und Äther/Petroläther erhält man 17a-(Penta-l',3'-diniyl)-östra-l,3, 5(10)-trien-3,17/9-diol, F. = 138 — 158°-C (Aufschäumen), Xmax = 281 ηΐμ (ε = 1870), Xinf = 287 ηΐμ (ε = 1700), [α] 3 D° = -48° (c = 0,81, in Dioxan).4.09 g of penta-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide which has been prepared from 1.15 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; After 5 minutes, 7.5 g of estrone in 320 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 3 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. After adding water, the steroid product is isolated by extraction with ether. After purification from ether and ether / petroleum ether, 17a- (penta-l ', 3'-diniyl) -östra-l, 3, 5 (10) -triene-3,17 / 9-diol, F. = 138 - 158 ° -C (foaming), X max = 281 ηΐμ (ε = 1870), X inf = 287 ηΐμ (ε = 1700), [α] 3 D ° = -48 ° (c = 0.81, in dioxane) .
17a-Hexa-l',3'-diinyl-3-methoxyöstra-2,5( 10)-dien-1Tß-o\ 17a-Hexa-1 ', 3'-diinyl-3-methoxyestra-2,5 (10) -diene-1 Tß-o \
OHOH
35 0,8 g na-Hexa-l'^'-diinyl-S-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17<z-ol werden in 30 ml Methanol bei 60°C 15 Minuten lang mit 15 ml 3 n-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Umkristallisation aus Methanol reinigt. Man erhält 17a - Hexa -l',3' - diinyl -19 - norandrost - 4 - en- Πβ-οΙ-3-οη, F. = 163° C, [α]? = -101° (c = 0,6, in Dioxan); A c?h5oh= 240 mμ (ε = 17 300); y S= 3005, 35 0.8 g of Na-Hexa-l '^' - diinyl-S-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17 <z-ol are dissolved in 30 ml of methanol at 60 ° C for 15 minutes with 15 ml of 3N aqueous hydrochloric acid treated. The solution is cooled and poured into ice water, whereupon the resulting precipitate is separated off, washed with water, dried and purified by recrystallization from methanol. One obtains 17a - hexa -l ', 3' - diinyl -19 - norandrost - 4 - en- Πβ-οΙ-3-οη, mp = 163 ° C, [α]? = -101 ° (c = 0.6, in dioxane); A c? H 5 oh = 240 mμ (ε = 17,300); y S = 3005,
2235, 1679, 1620 cm"1; γ S= 1255, 1048 cm"1.2235, 1679, 1620 cm "1; γ S = 1255, 1048 cm" 1 .
17a-n-Hepta-l',3'-diinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol 17a-n-hepta-1 ', 3'-diinyl-3-methoxyestra-1, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol
OHOH
4040
C-C=C-Cs=C-C2H5 CC = C-Cs = CC 2 H 5
CH, OCH, O
5,0 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten werden 7,0 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus Methanol gereinigt; man erhält 17a-Hexa-l',3'-diinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/S-ol mit dem F. = 910C, [α]? = +35° (c = 0,9, in Dioxan); yS= 3605, 2240, 1695, 1667 cm"1; γ Si = 1223, 1022 cm"1.5.0 g of hexa-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide which has been prepared from 1.15 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 7.0 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. 3 g of solid ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is purified by extraction with ether and recrystallization from methanol; 17a-hexa-l ', 3'-diinyl-3-methoxyöstra-2,5 (10) -dien-17 / S-ol with the F. = 91 0 C, [α]? = + 35 ° (c = 0.9, in dioxane); yS = 3605, 2240, 1695, 1667 cm "1; γ Si = 1223, 1022 cm" 1 .
5555
6060
5,0 g n-Hepta-l,3-diin (C. P r e ν ο s t, Ann. Chim., 1928, 10, Seite 113) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und iii 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 8,0 g östron-3-methyläther in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man gibt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Hexan gereinigt. Man erhält 17a-n-Hepta-1',3'-diinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol als feine, farblose Nadeln vom F. 65,50C; [a]D = -48,5° (c = 0,67, in Dioxan); kmax = 220 πΐμ (ε = 8700), 279 ΐημ (ε = 1980), 287 πΐμ (ε = 1890); λίη/ = 259 πΐμ (ε = 587); γ S = 3610, 2240, 1610, 1497 cm"1; γ «»,= 1256, 1044 cm"1.5.0 g of n-hepta-1,3-diyne (C. P re ν ο st, Ann. Chim., 1928, 10, page 113) are added with stirring to sodium amide, which is composed of 1.15 g of sodium and a Trace ferric nitrate has been obtained and there is 200 ml of refluxing liquid ammonia; 5 minutes later, 8.0 g of estrone 3-methyl ether in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. 3 g of solid ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is obtained by extraction with ether and purified by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from hexane. To obtain 17a-n-hepta-1 ', 3'-diinyl-3-methoxyöstra-l, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol as fine, colorless needles, melting at 65.5 0 C; [a] D = -48.5 ° (c = 0.67, in dioxane); k max = 220 πΐμ (ε = 8700), 279 ΐημ (ε = 1980), 287 πΐμ (ε = 1890); λ ίη / = 259 πΐμ (ε = 587); γ S = 3610, 2240, 1610, 1497 cm "1; γ « », = 1256, 1044 cm" 1 .
609 543/422609 543/422
17a-n-Hepta-1 ',3 '-diinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17jS-ol 17a-n-hepta-1 ', 3' -diynyl-3-methoxyestra-2,5 (10) -dien-17jS-ol
OHOH
V^ V^ == V_^V ^ V ^ == V_ ^
IOIO
CH3OCH 3 O
5,0 g n-Hepta-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das' aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,0 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man versetzt mit 3 g festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, wobei man 17a-n-Hepta-l',3'-diinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-l 7£-ol, γ S = 3604, 2245, 1695, 1666 cm"1 erhält, das in der nächsten Stufe verwendet wird.5.0 g of n-hepta-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide which was obtained from 1.15 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; After 5 minutes, 7.0 g of 3-methoxyestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. 3 g of solid ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is isolated by extraction with ether, 17a-n-hepta-l ', 3'-diinyl-3-methoxy-oestra-2,5 (10) -diene-l 7E-ol, γ S = 3604 , 2245, 1695, 1666 cm " 1 which is used in the next stage.
na-n-Hepta-l'^'-diinyl-l^norandrost-4-en-17^-ol-3-on na-n-Hepta-l '^' - diinyl-l ^ norandrost-4-en-17 ^ -ol-3-one
5,3 g n-Octa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferritnitrat erhalten worden ist und in 250 ml flüssigem, unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,1 g östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluß 2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd sowie Eluieren mit Gemischen aus Petroläther und Benzol gereinigt und aus Hexan umkristallisiert; man erhält 17a-n-Octa-l',3'-diinyl-3 - methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17/S-öl, F. 74,5° C, [a]V = -40° (c = 1,1, in CHCl3); λ%£°" = 278 πΐμ (e = 1990), 287 πΐμ (f 1870); λ &H>0H = 259 πΐμ (ε = 410), 219,5 ΐημ (e = 8900).5.3 g of n-octa-1,3-diyne are added with stirring to sodium amide which has been obtained from 1.2 g of sodium and a trace of ferrite nitrate and is present in 250 ml of liquid, refluxing ammonia; After 5 minutes, 7.1 g of estrone 3-methyl ether in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is obtained by extraction with ether and purified by chromatography over aluminum oxide and eluting with mixtures of petroleum ether and benzene and recrystallized from hexane; 17a-n-octa-l ', 3'-diinyl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17 / S-oil, mp 74.5 ° C, [a] V = -40 ° (c = 1.1, in CHCl 3 ); λ% £ ° " = 278 πΐμ (e = 1990), 287 πΐμ (f 1870); λ & H > 0H = 259 πΐμ (ε = 410), 219.5 ΐημ (e = 8900).
Be i s ρ i e 1 38Be i s ρ i e 1 38
17α-η- Octa-1 ',3 '-diinyl-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on 17α-η-octa-1 ', 3' -diynyl-19-norandrost-4-en-17 /? - ol-3-one
OHOH
OHOH
= C-Cs=C-C3H7 = C-Cs = CC 3 H 7
3535
4040
Die vorstehend erhaltene Verbindung wird in 250 ml Methanol bei 6O0C 15 Minuten mit 125 ml 3 η-wässeriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, und der sich abscheidende Festkörper (6,3 g) wird abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt; man erhält 17«-n-Hepta-l',3-diinyl-19-norandrost-4-en-17/S-ol-3-on, F. = 199,50C, [α]Is = -95° (c = l,0,inDioxan);A££>OH= 240 mμ (f = 17 100); γ ^1 = 3698,1677, 1622 cm"1.The compound obtained above is treated in 250 ml of methanol at 6O 0 C for 15 minutes with 125 ml of 3 η-aqueous hydrochloric acid. The solution is cooled and the solid which separates out (6.3 g) is separated off and purified from methanol / methylene chloride; obtained 17 "-n-hepta-l ', 3-diinyl-19-norandrost-4-ene-17 / S-ol-3-one, m.p. = 199.5 0 C, [α] = I s - 95 ° (c = 1.0, in dioxane); A ££> OH = 240 mμ (f = 17 100); γ ^ 1 = 3698, 1677, 1622 cm " 1 .
na-n-Octa-l'^'-diinyl-S-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/6i-ol na-n-octa-l '^' - diinyl-S-methoxy-oestral, 3,5 (10) -trien-17 / 6i-ol
OHOH
CH3OCH 3 O
55 5,3 g n-0cta-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt ; fast unmittelbar nachher setzt man 7,1 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und bei 60° C in 100 ml Methanol 20 Minuten mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung wird in Eiswasser gegossen und die entstehende Fällung abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei man 17an - Octa -1 ',3' - diinyl -19 - norandrost - 4 - en -17/3 - ol-3-on, F. = 228,50C, [α]2/ = - 81° (c = 1,2, in CHCl3); λ CjH5Oh = 239 ηΐμ (ε = 17 000) erhält. 55 5.3 g of n-octa-l, 3-diyne are added with stirring to sodium amide, which was obtained from 1.2 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia; Almost immediately thereafter, 7.1 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is obtained by extraction with ether and treated with dilute hydrochloric acid at 60 ° C in 100 ml of methanol for 20 minutes. The methanolic solution is poured into ice water and the resulting precipitate is separated off and purified from methanol / methylene chloride, 17ane - octa -1 ', 3' - diinyl -19 - norandrost - 4 - ene -17/3 - ol-3-one , mp = 228.5 0 C, [α] 2 / = - 81 ° (c = 1.2, in CHCl3); λ CjH 5 Oh = 239 ηΐμ (ε = 17,000).
17a-Hexa-1 ',3 '-diinyl-4-methyl-östral,3,5(10)-trien-17i?-ol 17a-hexa-1 ', 3' -diynyl-4-methyl-estral, 3,5 (10) -triene-17i? -Ol
6060
= C-C = C-C2H5 = CC = CC 2 H 5
5,0 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 7,0 g 4-Methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-Hexa-l',3'-diinyl-4-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/S-ol, Xmax = 241 ΐημ (e = 378), 255 ηΐμ (f = 369); yW= 3623, 2245 cm"1; F. = 189°C, [α]!' = -45° (c = 0,6, in Dioxan) erhält.5.0 g of hexa-1,3-diyne are added, with stirring, to sodium amide, which was obtained from 1.15 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; after 5 minutes, 7.0 g of 4-methylestra-1,3,5 (10) -trien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid product is obtained by extraction with ether and purified by chromatography on an aluminum oxide column, eluting with toluene and recrystallization from methanol, 17a-hexa-l ', 3'-diinyl-4-methyl-oestra-l, 3.5 ( 10) -trien-17 / S-ol, X max = 241 ΐημ (e = 378), 255 ηΐμ (f = 369); yW = 3623, 2245 cm "1; F. = 189 ° C, [α]! ' = -45 ° (c = 0.6, in dioxane) is obtained.
B e i s ρ i e 1 40 3-Methoxy-17a-(6'-methylhepta-1 ',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17/J-olFor example, 1 40 3-methoxy-17a- (6'-methylhepta-1 ', 3'-diynyl) -estra-1,3,5 (10) -trien-17 / J-ol
OHOH
CH,CH,
^-C = C-C = C-CH2-CH^ -C = CC = C-CH 2 -CH
CH3 CH 3
CH3OCH 3 O
5,3 g 6-Methylhepta-l,3-diin (hergestellt aus 1,4-Dichlorbut-2-in, Natriumamid und Isobutylbromid in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium gewonnen wurde und in 200 ml flüssigem, unter Rückfluß siedendem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7,1 g östron-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt, und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Das Steroid wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über 150 g Aluminiumoxyd gereinigt; man eluiert mit Benzol, kristallisiert aus Hexan um und erhält 3 - Methoxy-17a - (6' - methylhepta -1 ',3' - diinyl) - östral,3,5(10)-trien-17/S-ol als Nadeln mit dem F. 91° C, [α]? = -40,9° (c = 0,45, in CHCl3).5.3 g of 6-methylhepta-1,3-diyne (prepared from 1,4-dichlorobut-2-yne, sodium amide and isobutyl bromide in liquid ammonia) are added with stirring to sodium amide which has been obtained from 1.2 g of sodium and present in 200 ml of liquid, refluxing ammonia; then, after 5 minutes, a solution of 7.1 g of estrone methyl ether in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred for 2 hours, ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid is obtained by extraction with ether and purified by chromatography over 150 g of aluminum oxide; it is eluted with benzene, recrystallized from hexane and 3-methoxy-17a - (6 '- methylhepta -1', 3 '- diinyl) - estral, 3,5 (10) -trien-17 / S-ol is obtained as needles with a temperature of 91 ° C, [α]? = -40.9 ° (c = 0.45, in CHCl 3 ).
B e i s pi e 1 41 17/S-Hydroxy-17a-(6'-methylhepta-r,3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-onExample 1 41 17 / S-Hydroxy-17a- (6'-methylhepta-r, 3'-diynyl) -19-norandrost-4-en-3-one
OHOH
CH,CH,
r" C = C C = C CH7 CHr "C = CC = C CH 7 CH
CH,CH,
5,3 g 6-Methylhepta-l,3-diin (hergestellt wie in Beispiel 40 angegeben) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,2 g Natrium erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt, und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Das durch Extraktion mit Äther gewonnene Steroid wird bei 60° C in 100 ml Methanol mit verdünnter Salzsäure 20 Minuten lang behandelt. Durch Verdünnen mit Wasser und Reinigen des gefällten Materials aus wässerigem Methanol erhält man Π β -Hydroxy- 17α -(6' -methylhepta - l',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on als Prismen mit dem F. 227,5°C, [α]2/ = -82,7° (c = 0,5, in CHCl3), λ c,h,oh = 240 ηΐμ (f = 16 500).5.3 g of 6-methylhepta-1,3-diyne (prepared as indicated in Example 40) are added, with stirring, to sodium amide which was obtained from 1.2 g of sodium and is present in 200 ml of refluxing liquid ammonia; then, after 5 minutes, a solution of 7 g of 3-methoxy-oestra-2,5 (10) -dien-17-one in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred for 2 hours, ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. The steroid obtained by extraction with ether is treated at 60 ° C. in 100 ml of methanol with dilute hydrochloric acid for 20 minutes. By diluting with water and cleaning the precipitated material from aqueous methanol, Π β -hydroxy-17α - (6'-methylhepta-l ', 3'-diinyl) -19-norandrost-4-en-3-one as prisms are obtained the temperature 227.5 ° C, [α] 2 / = -82.7 ° (c = 0.5, in CHCl 3 ), λ c, h, oh = 240 ηΐμ (f = 16 500).
B e i s ρ i e 1 42B e i s ρ i e 1 42
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17/S-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-on 17a- (hexa-1 ', 3'-diinyl) -17 / S-hydroxyandrosta-4,6-dien-3-one
OHOH
H,CH, C
4,0 g Hexa-l,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,825 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 250 ml unter Rück-4.0 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which is made up of 0.825 g of sodium and a trace of ferric nitrate was obtained and in 250 ml with back-
fluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5,0 g Androsta-4,6-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Man setzt dem Rückstand Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Das Produkt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt und anschließend aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert; dabei erhält man 17a-(Hexal',3'-diinyl)-17/8-hydroxy-adrosta-4,6-dien-3-on mit dem F. 219°C, [α]!2 = -313,8° (Chloroform), λ C^h5OH = 284 ηΐμ (? = 25 500).flow of boiling liquid ammonia is present; after 5 minutes, 5.0 g of androsta-4,6-diene-3,17-dione in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred under reflux for 3 hours, 3 g of ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added to the residue and the steroid product is isolated with ether. The product is purified by chromatography on aluminum oxide and then recrystallized from a mixture of acetone and hexane; this gives 17a- (Hexal ', 3'-diinyl) -17 / 8-hydroxy-adrosta-4,6-dien-3-one with a mp of 219 ° C, [α]! 2 = -313.8 ° (chloroform), λ C ^ h 5 OH = 284 ηΐμ (? = 25 500).
B e i s ρ i e 1 43B e i s ρ i e 1 43
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-17jS-hydroxy-6-methy 1-.
androsta-4,6-dien-3-on17a- (Hexa-1 ', 3' -diynyl) -17jS-hydroxy-6-methy 1-.
androsta-4,6-dien-3-one
OHOH
2020th
= C C = C C2H5 = CC = CC 2 H 5
androst-4-en-3-onandrost-4-en-3-one
OHOH
= C-CsC-C2H5 = C-CsC-C 2 H 5
3,2 g Hexa-l,3-diin setzt man zu Natriumamid, das aus 0,58 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt, zu, worauf man nach 5 Minuten 4 g S-Methoxy-o-methylandrosta-3,5-dien-17-on (B u r η et al., Tetrahedron, 1965, 21, Seite 569) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zufügt. Man rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß, gibt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt [17a-(Hexa-l,3'-diinyl) -17/? - hydroxy - 3 - methoxy - 6 - methylandrosta-3,5-dien] mit Äther. Eine Lösung des Produktes in 80 ml Methanol wird bei 60° C 30 Minuten mit 8 ml 2 η-Salzsäure behandelt. Die Lösung wird auf 40 ml eingeengt, mit 40 ml Wasser verdünnt und das Pro: dukt mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton und erhält 17a-(Hexa-1 ',3' - diinyl) -1 Iß - hydroxy - 6α - methylandrost - 4 - en-3-on, F. 215,5 — 216,5° C, [α] ? = -17,9° (in CHCl3), ^QH5OH = 240 ΐημ (ε = 15 600).3.2 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which was obtained from 0.58 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia, whereupon 4 g are added after 5 minutes S-methoxy-o-methylandrosta-3,5-dien-17-one (Bur η et al., Tetrahedron, 1965, 21, page 569) in 180 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is stirred under reflux for 2 hours, 2 g of ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product [17a- (hexa-1,3'-diinyl) -17 /? - hydroxy - 3 - methoxy - 6 - methylandrosta-3,5-diene] with ether. A solution of the product in 80 ml of methanol is treated with 8 ml of 2η hydrochloric acid at 60 ° C. for 30 minutes. The solution is concentrated to 40 ml, diluted with 40 ml water and the Pro: domestic product isolated with ether. It is purified by recrystallization from acetone and 17a- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -1 Iβ -hydroxy-6α-methylandrost-4-en-3-one, melting point 215.5-216.5 ° C., is obtained , [α]? = -17.9 ° (in CHCl 3 ), ^ QH 5 OH = 240 ΐημ (ε = 15,600).
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17iS-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on 17a- (Hexa-1 ', 3'-diynyl) -17iS-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one
3030th
2 g Hexa-l,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,41 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 125 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann werden nach 10 Minuten 2,5 g 6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion (Ellis et al., J. Chem. Soc, 1960, Seite 2828) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß, versetzt mit 1,5 g Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Man reinigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschließende Umkristallisation aus Aceton; dabei erhält man 17a - (Hexa -1',3' - diinyl) -17/? - hydroxy - 6 - methylandrosta-4,6-dien-3-on mit dem F. = 263 bis 2650C, [α] 2 = -244° (Chloroform), Ac^oH = 289 ΐημ (, = 22 330). :,i^;2 g of hexa-1,3-diyne are added to sodium amide, which was obtained from 0.41 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 125 ml of refluxing liquid ammonia; then, after 10 minutes, 2.5 g of 6-methylandrosta-4,6-diene-3,17-dione (Ellis et al., J. Chem. Soc, 1960, page 2828) in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added. The mixture is stirred under reflux for 3 hours, 1.5 g of ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. The residue is mixed with water and the steroid product is isolated with ether. It is purified by chromatography over aluminum oxide and subsequent recrystallization from acetone; this gives 17a - (hexa -1 ', 3' - diinyl) -17 /? - hydroxy - 6 - methylandrosta-4,6-dien-3-one with the F. = 263 to 265 0 C, [α] 2 = -244 ° (chloroform), Ac ^ oH = 289 ΐημ (, = 22 330 ). :, i ^;
Bei spiel 44
17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-17/3-hydroxy-6ff-methyl-Example 44
17a- (hexa-l ', 3'-diinyl) -17 / 3-hydroxy-6ff-methyl-
5555
60 OH 60 OH
4,26 g Hexa-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,17 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5,46 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. D j e r a s s i, L. M iramontte s, G. Rosenkranz und F. S ο η dh e i m e r, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76 Seite 4092) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-17a-(hexar,3'-diinyl)-19-norandrosta-3,5-dien-17^-ol wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 0,25 ml konz. Salzsäure versetzt, worauf man die Mischung 15 Minuten lang erwärmt und in Wasser gießt. Die entstehende Fällung wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/ Äther-Gemischen und durch Umkristallisation aus Methanol/Petroläther gereinigt; man erhält 17a-(Hexa -1 ',3' - diinyl) -17/3 - hydroxy -19 - norandrost - 4 - en-3-on, F. = 163° C, das mit dem Produkt des Beispiels 34 identisch ist.4.26 g of hexa-l, 3-diyne are added to sodium amide, which consists of 1.17 g of sodium and a trace, with stirring Ferric nitrate has been prepared and is in 150 ml of refluxing liquid ammonia; then, after 5 minutes, 5.46 g of 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-one (C. D j e r a s s i, L. M iramontte s, G. Rosenkranz and F. S ο η dh e i m e r, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76 page 4092) in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred under reflux for 3 hours. One relocates with solid ammonium chloride and allows the ammonia to evaporate. After adding water it becomes isolating the steroid product by extraction with ether. The amorphous 3-ethoxy-17a- (hexar, 3'-diinyl) -19-norandrosta-3,5-dien-17 ^ -ol obtained is dissolved in 150 ml of methanol, with 0.25 ml of conc. Hydrochloric acid is added and the mixture is kept for 15 minutes warmed and poured into water. The resulting precipitate is extracted with ether and chromatographed over aluminum oxide, eluting with toluene / ether mixtures and by recrystallization Methanol / petroleum ether purified; one obtains 17a- (hexa -1 ', 3' - diinyl) -17/3 - hydroxy -19 - norandrost - 4 - en-3-one, M.p. = 163 ° C, which is identical to the product of Example 34.
17a-(Hepta-1 ',3 '-diinyl)-1lß-hy droxy-19-norandrost-4-en-3-on 17a- (hepta-1 ', 3' -diynyl) -1 lß- hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one
IOIO
4,53 g Hepta-l,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,05 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluß siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; anschließend gibt man nach 5 Minuten 6,0 g 3-Äthoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. Dj er as si, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, Seite 4092) in 230 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflußkühlung4.53 g of hepta-1,3-diyne are added to sodium amide, which consists of 1.05 g of sodium and a trace, with stirring Ferric nitrate has been prepared and is in 200 ml of refluxing liquid ammonia; then, after 5 minutes, 6.0 g of 3-ethoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-one are added (C. Dj er as si, L. Miramontes, G. Rosenkranz and F. Sondheimer, J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, p 4092) in 230 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux
2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und läßt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser zugesetzt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe2 hours long. Solid ammonium chloride is added and the ammonia is allowed to evaporate. It will Water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether. The amorphous obtained
3 -Äthoxy -1 la - (hepta -1 ',3' - diinyl) -19 - norandrosta-3,5-dien-17/3-ol wird in 300 ml Methanol gelöst und bei 6O0C 15 Minuten mit 190 ml 3 η-Salzsäure behandelt. Man versetzt mit Wasser und trennt die Fällung ab; man reinigt aus Methylenchlorid/Methanol und erhält 1 la -(Hepta -1 ',3 '-diinyl) -17/?- hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on, F. = 199,50C, das mit dem gemäß Beispiel 36 erhaltenen Produkt identisch ist.3 -ethoxy la -1 - (hepta -1 ', 3' - diinyl) -19 - norandrosta-3,5-dien-17/3-ol is dissolved in 300 ml methanol and treated at 6O 0 C for 15 minutes with 190 ml Treated 3 η-hydrochloric acid. Water is added and the precipitate is separated off; it is purified from methylene chloride / methanol and 1 la - (Hepta -1 ', 3' -diinyl) -17 /? - hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one, m.p. = 199.5 0 C, which is identical to the product obtained according to Example 36.
17a-(Hexa-1 ',3 '-diinyl)-17/S-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-on 17a- (Hexa-1 ', 3' -diynyl) -17 / S-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-one
OHOH
-C = C-C2H5 -C = CC 2 H 5
3,7 g Hexa-l,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 0,85 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluß siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5,7 g 3-Äthoxy-6 - methyl - 19 - norandrosta - 3,5 - dien - 17 - on {F. = 155°C,[apD 6 = -139° (in CHCl3), lmax = 247 πΐμ (ε = 19 150)} in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß, fügt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; nach Chromatographieren über Aluminiumoxyd erhält man 17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3-äthoxy-17jS-hydroxy - 6 - methyl -19 - norandrosta - 3,5 - dien {ymax = 3400, 1650 und 1625 cm"1). 2 g dieser Verbindung werden in 10 ml Äthanol mit 2 Tropfen 2 n-Salzsäure behandelt, und die Mischung wird am Wasserbad kurz erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Produkt mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 17a-(Hexar,3'-diinyl)-17j9-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-on, [α]? = -94° (c = 0,9, in CHCl3), Xmax = 240 ΐημ (β = 14 650) erhält.3.7 g of hexa-1,3-diyne are added, with stirring, to sodium amide, which was obtained from 0.85 g of sodium and a trace of ferric nitrate and is present in 250 ml of refluxing liquid ammonia; then, after 5 minutes, 5.7 g of 3-ethoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-diene-17-one {F. = 155 ° C, [ap D 6 = -139 ° (in CHCl 3 ), l max = 247 πΐμ (ε = 19 150)} in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is stirred under reflux for 2 hours, 2 g of ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. Water is added and the steroid product is isolated with ether; After chromatography over aluminum oxide, 17a- (hexa-1 ', 3'-diynyl) -3-ethoxy-17jS-hydroxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-diene {y max = 3400, 1650 and 1625 are obtained cm " 1 ). 2 g of this compound are treated in 10 ml of ethanol with 2 drops of 2N hydrochloric acid, and the mixture is briefly heated on a water bath. After adding water, the product is isolated with ether and purified by thin layer chromatography, 17a - (Hexar, 3'-diinyl) -17j9-hydroxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-one, [α]? = -94 ° (c = 0.9, in CHCl 3 ), X max = 240 ΐημ (β = 14 650) is obtained.
609 543/422609 543/422
Claims (1)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4707865 | 1966-07-27 | ||
| GB3927665 | 1966-07-27 | ||
| DEB0088910 | 1966-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1568175C3 true DE1568175C3 (en) | 1977-06-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3628189A1 (en) | EESTROGEN EFFECTIVE AGENTS AND 14,17SS-ETHANO-14SS-ESTRATRIENE | |
| DE1568175B2 (en) | 17 ALPHA-ALKA-1 ', 3-DIINYL STEROIDS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| CH507224A (en) | Process for the preparation of 7 (a and B) -methyl-3B-hydroxy-5-androstenes, 2a, 7 (a and B) -dimethyl-3B-hydroxy-5-androstenes and their 19-nor derivatives | |
| DE1568175C3 (en) | 17 alpha-alka-1 ', 3-diinyl steroids and process for their preparation | |
| DE1618871C3 (en) | Process for the production of a steroid ketone derivative. Eliminated from: 1468988 | |
| CH550156A (en) | Steroids - used as pro-estrogens, hypocholesteremics, and anti-fertility cpds. (opt. combined with a gestagen) | |
| DE1568502C3 (en) | 3-cyanomethylene androstenes and oestrenes and processes for their preparation | |
| EP0017094B1 (en) | 11-methylene steroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2207421C3 (en) | 15?, 16? -Methylene-4-oestrene-17? -ols or acylates, processes for their production and medicaments containing them | |
| DE1468985A1 (en) | 17alpha-alkyl-, 17alpha-alkenyl- and 17alpha-alkynyl-4,5-epoxy-19-norandrostane-17beta-diols and their carboxylic acid esters and processes for the preparation of these compounds | |
| DE1493165C3 (en) | 1-hydroxyestradiol derivatives, processes for their preparation and agents containing them | |
| DE1568134C3 (en) | 17 alpha-alka-1 ', 3-dlinyl steroids and a process for their preparation | |
| EP0092173B1 (en) | 11-beta-chlorosteroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AT276642B (en) | Process for the preparation of new 17α-alka-1 ', 3'-diinyl steroids | |
| DE1593613C3 (en) | 7 (alpha and beta) -methyl androstened derivatives and process for their preparation | |
| DE3144049A1 (en) | 16 beta -Methyl-8 alpha -oestradiols, process for their preparation and pharmaceutical products containing these | |
| CH495965A (en) | 16alpha-alkyl estrane derivs | |
| DE1493163C3 (en) | nalpha-ethynyl-ie-methyl-delta high 4-oestrene-3 beta-17 betadiols, processes for their preparation and agents containing them | |
| DE1593448C (en) | 13beta-ethyl-gon-4-en-3-one-thioketals, their preparation and agents containing them | |
| DE1668652B2 (en) | METHOD OF INTRODUCING HYDROCARBON SUBSTITUENTS IN THE 10-POSITION OF 19-NOR-STEROID DERIVATIVES AND 5,10- EPOXY-13 BETA (C LOW 1-6)-ALKYL- DELTA HIGH H 9(11)-19-NOR-STEROIDS AS INTERMEDIATE AND SOME 5(10), 9(11) OUTPUT CONNECTIONS | |
| AT233177B (en) | Process for the preparation of the new 6α-methyl-17α-hydroxyprogesterone and its esters | |
| DE1468988C (en) | Alpha-chloroethinyl-1-beta-ethyl-4-or-5 (10) -gon-3-ketone. ' | |
| AT234916B (en) | Process for the production of alkyl ethers of tertiary steroid alcohols | |
| DE1793749C3 (en) | Process for the production of 1,4-diene steroids | |
| CH500956A (en) | 17alpha-buta-1 3-diynyl-17beta-hydroxy steroids |