CH639106A5

CH639106A5 - Process for the preparation of delta(15)-steroids

Info

Publication number: CH639106A5
Application number: CH1121878A
Authority: CH
Inventors: Helmut Hofmeister; Rudolf Wiechert; Klaus Annen; Henry Laurent
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1977-10-31
Filing date: 1978-10-31
Publication date: 1983-10-31
Also published as: ATA774478A; DK147005C; IT1159936B; DD139583A6; ES473096A2; HU178117B; AT365608B; IT7828810A0; CA1122591A; NL7808509A; DK147005B; DK485378A

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von '5-Steroiden der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeutet, durch entsprechende R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin Y eine mit Äthandithiol-( 1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit einer den Rest R2 abgebenden Verbindung umsetzt und anschliessend die Ketoschutzgruppe in 3-Stellung entfernt.

Im Schweizer Patent Nr. 630 392 wird u.a. die Herstellung von '5-Steroiden der allgemeinen Formel I
EMI1.3
beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe und R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.

Als Acylreste R' kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-16, insbesondere 1-11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Die Alkylgruppen der Trialkylsilylgruppe sollen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Trimethylsilylgruppe bevorzugt ist.

Die '5-Steroide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden.

Die Herstellung der '5-Steroide der allgemeinen Formel I erfolgt gemäss Patent Nr. 630 392 dadurch, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II
EMI1.4
worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4,5, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung Cl5-C16 OR' bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyloder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und,

je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert.

Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dimethylsilylreste, in Frage.

Als Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest.

Von den Sulfonylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-, Propionylsulfonyl- und p-Tosylrest geeignet.

Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkali

metallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid, -chloracetylid bzw. -methylacetylid.

Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines C4- oder Cs-Alkohols oder von Ammoniak oder in Form von zum Beispiel Butyllithium einwirken lassen. Lithiumchloracetylid kann aus 1,2-Dichlor äthylen und einer ätherischen Lithiummethyllösung gebildet werden.

Als metallorganische Äthinylverbindungen sind auch Äthinylmagnesium- oder Äthinylzinkhalogenide, insbesondere Äthinylmagnesiumbromid oder jodid, geeignet.

Als Lösungsmittel sind Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol usw. geeignet.

Die Umsetzung des 1 7-Oxosteroids mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels wird gemäss Patent Nr. 630 392 in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer als Ketal geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt sind Äthylenglykol und 2,2-Dimethyl-l,3-propan- diol.

Es wurde nun gefunden, dass die Ketalbildung in 3-Stellung besonders günstig verläuft, wenn man das 3,17-Diketon mit Äthandithiol-(l ,2) umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäss Schweizer Patent Nr. 630 392 zur Herstellung von A15-Steroiden der allgemeinen Formel I durch entsprechende R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Y in Formel II eine mit Äthandithi ol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet und die Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Position liegt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
EMI2.1
worin R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeutet, und diese Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin Y eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet, mit einer entsprechenden, den Rest R2 abgebenden Verbindung umsetzt und anschliessend die Ketoschutzgruppe in 3-Stellung entfernt. Die Vorteile des neuen Verfahrens bestehen darin, dass das 3,3-Dithioäthylenketal in fast quantitativer Ausbeute gebildet wird und dass eine Verbindung mit einer stabilen Schutzgruppe entsteht, die nach der R2-Alkinylierung leicht wieder abgespalten werden kann.

Bei dem erfindungsgemäss vorgesehenen Schutz der 3-Ketogruppe mit Äthandithiol-(1,2) entsteht eine einheitliche Verbindung mit einer 4-En-Struktur, die in einfacher Weise durch Kristallisation gereinigt werden kann. Bei dem Verfahren des Hauptpatents entsteht durch Schutz der 3-Ketogruppe mit 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol ein Substanzengemisch von 5(6)- und 5(10)-En-Struktur, das durch Chromatographie gereinigt werden muss.

Die Bildung des Thioketals erfolgt nach Synthesis 1974, Seite 32, in polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel in einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, oder in einer niederen Carbonsäure, insbesondere Eisessig, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel Bortrifluorid-Ätherat, bei Temperaturen von etwa 0-50"C.

Die Spaltung des Thioketals erfolgt nach Tetrahedron Letters 1972, Seite 1989, mit Methyljodid in einem wässrigen niederen Alkohol unter Zusatz von Calciumcarbonat.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern:
Beispiel 1
A. 50,0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion in 750 ml Methanol werden unter Argon bei Raumtemperatur mit 25 ml Äthandithiol-(1,2) und 10 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt. Innerhalb einer Stunde kristallisiert ein Teil des Produktes aus, während der Rest der Substanz durch Kühlung mit Eis/Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Es werden 54,0 g 3,3-Äthylendithio- 1 5o-hydroxy- 1 8-methyl-4- östren- 17-on erhalten.

Schmelzpunkt: 213,5 C.

B. Zu 14,6 g 3,3-Äthylendithio- 1 5a-hydroxy- 1 8-methyl-4- östren-17-on in 75 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 15 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft.

Nach 1,5 Stunden gibt man 75 ml Dimethylformamid und 45 g Natriumacetat (wasserfrei) hinzu, rührt das Gemisch 28 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dieses dann in Eis/ Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt. Es werden 12,1 g 3,3-Äthy lendithio- 1 8-methyl-4, 1 5-östradien- 1 7-on erhalten. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 215,8"C.

C. Acetylen wird ca. 45 Minuten durch eine mit Eis/ Wasser gekühlte Lösung von 140 ml Butyllithium (15%mg in Hexan) in 450 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschliessend tropft man 12,1 g 3,3-Äthylendithio-l 8-methyl-4, 15-östra- dien-17-on in 450 ml Tetrahydrofuran hinzu. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird in Aceton mit Aktiv-Kohle gereinigt. Es werden 12,0 g 1 7a-Äthinyl-3,3-äthylendithio- 1 8-methyl-4, 1 5-östradien- 17ss-ol erhalten. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 152,2"C.

D. 7,4 g 1 7a-Äthinyl-3,3-äthylendithio- 18-methyl-4, 15- östradien-17k-ol in 200 ml 95%igem wässrigen Methanol werden mit 20 ml Methyljodid und 3,5 g Calciumcarbonat 19 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 15-20% Aceton/Hexan werden 4,7 g 1 7a-Äthinyl- 1 7-hydroxy- 1 8-methyl-4, 15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 198"C erhalten.

Beispiel 2
Zu 65 ml 1,2-Dichloräthylen in 325 ml Äther tropft man bei 0 C unter Einleiten von Argon 320 ml einer 5%gen ätherischen Lithiummethyllösung. Nach 1 Stunde gibt man 28,2 g 3,3-Äthylendithio-l 8-methyl-4, 15-östradien-17-on in 700 ml Tetrahydrofuran zu und rührt bei Raumtemperatur. Nach 2,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 33,2g3,3-Äthylendithio-17a- chloräthinyl-1 8-methyl-4, 1 5-östradien- 1 713-ol als öliges Produkt.

[a]D = -115,2".

Beispiel 3
33,2 g 3,3-Äthylendithio- 1 7a-chloräthinyl-1 8-methyl-4, 15- östradien- 17ss-ol in 500 ml 95%igem Methanol werden mit 70 ml Methyljodid und 15 g Calciumcarbonat 22 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 13-15% Aceton/Hexan werden 16,5 g 17a-Chloräthinyl-17ss- hydroxy- 1 8-methyl-4, 1 5-östradien-3-on mit dem Schmelzpunkt 155"C erhalten.

Beispiel 4
Methylacetylen wird 30 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 50 ml n-Butyllithium (15%ig in Hexan) in 100 ml Tetrahydrofuran geleitet. Unter Rühren und Einleiten von Argon gibt man 2,0 g 3,3-Äthylendithio-18-methyl 4,15-östradien-17-on in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10% Aceton in Hexan eluiert man 1,9 g 3,3-Äthylendithio-l8- methyl-l 7a-propin-l -yl-4, 1 5-östradien- 1 7-ol als öliges Produkt.

[a]D = -66".

Beispiel 5
1,0 g 3,3-Äthylendithio-18-methyl-17&alpha;-propin-1 -yl-4, 15- östradien-17ss-ol in 40 ml 95% wässrigem Methanol werden analog Beispiel 6 mit Methyljodid und Calciumcarbonat umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton/Isopropyläther werden 320 mg 1 7-Hydroxy- 1 8-methyl- 1 7a-propin- 1 -yl-4, 1 5-östradien- 3-on vom Schmelzpunkt 82"C erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von '5-Steroiden der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeutet, durch entsprechende R2-Alkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II EMI1.2 worin Y eine mit Äthandithiol-( 1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit einer den Rest R2 abgebenden Verbindung umsetzt und anschliessend die Ketoschutzgruppe in 3-Stellung entfernt.

Im Schweizer Patent Nr. 630 392 wird u.a. die Herstellung von '5-Steroiden der allgemeinen Formel I EMI1.3 beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe und R2 eine Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.

Als Acylreste R' kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1-16, insbesondere 1-11, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Die Alkylgruppen der Trialkylsilylgruppe sollen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Trimethylsilylgruppe bevorzugt ist.

Die '5-Steroide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden.

Die Herstellung der '5-Steroide der allgemeinen Formel I erfolgt gemäss Patent Nr. 630 392 dadurch, dass man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II EMI1.4 worin Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4,5, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung Cl5-C16 OR' bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Silyl-, Acyl-, Sulfonyloder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und,

je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert.

Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dimethylsilylreste, in Frage.

Als Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest.

Von den Sulfonylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-, Propionylsulfonyl- und p-Tosylrest geeignet.

Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinyl-, Chloräthinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkali **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.