DE1468035B2 - Verfahren zur herstellung von 19aethylsteroiden und die verbindung 19aethyl-5alpha-androstan-3beta, 17betadiol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 19aethylsteroiden und die verbindung 19aethyl-5alpha-androstan-3beta, 17betadiol

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DE1468035B2 DE19641468035 DE1468035A DE1468035B2 DE 1468035 B2 DE1468035 B2 DE 1468035B2 DE 19641468035 DE19641468035 DE 19641468035 DE 1468035 A DE1468035 A DE 1468035A DE 1468035 B2 DE1468035 B2 DE 1468035B2
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Description

= CH
worin R3 Hydroxy oder Acetoxy und R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, und die gestrichelten 1(2)-, 4(5)-Bindungen fakultativ sind, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 10-Formylsteroid der Formel
O=CH R3
worin die gestrichelte 5(6)-Bindung fakultativ ist, R1 Hydroxy oder Acetoxy und R3 und R4 dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Triaryl-äthyliden-phosphoran umsetzt, das erhaltene 19-Äthylidensteroid durch Hydrierung und durch Hydrolyse von gegebenenfalls vorhandenen veresterten Hydroxygruppen (welche beiden Operationen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können), in ein 3-Hydroxy-19-äthyIsteroid überführt, dieses der Oxydation unterwirft und das erhaltene 3-Keto-19-äthylsteroid erwünschtenfalls in 1(2)-, 4(5)-Stellung dehydriert.
2.19-Äthyl-5a-androstan-3/9,17ß-diol.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-Äthylsteroiden der Formel
worin die gestrichelte 5(6)-Bindung fakultativ ist, R1 Hydroxy oder Acetoxy und R3 und R4 dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Triaryl-äthyliden-phosphoran umsetzt, das erhaltene 19-Äthylidensteroid durch Hydrierung und durch Hydrolyse von gegebe-, nenfalls vorhandenen veresterten Hydroxygruppen (welche beiden Operationen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können), in ein 3-Hydroxy-19-äthylsteroid überführt, dieses der Oxydation unterwirft und das erhaltene 3-Keto-19-äthylsteroid erwünschtenfalls in 1(2)-, 4(5)-Stellung dehydriert.
Die Herstellung der Phosphoran-Komponente, wie beispielsweise des Triphenyl-äthyliden-phosphorans der Formel
(C6Hs)3P = CHCH3
sowie deren Umsetzung mit dem 10-Formylsteroid (Wittig-Reaktion) können nach an sich bekannten Methoden erfolgen (vgl. zum Beispiel Angewandte Chemie 71, 260 [1959]). Man geht dabei zweckmäßig so vor, daß man das Phosphoran unmittelbar nach seiner Bereitung in situ mit dem 10-Formylsteroid bei Temperaturen zwischen etwa 35 und 135°C, vorzugsweise im Bereich von etwa 70 bis 80° C, umsetzt. Das resultierende 19-Äthylidensteroid kann beispielsweise dadurch isoliert werden, daß man die Reaktionslösung eindampft und den Eindampfrückstand chromatographiert. Verbindungen mit Acetoxygruppen in 3- und 17-Stellung, werden bei der Aufarbeitung zum Teil verseift. Solche Verbindungen können erwünschtenfalls vor der anschließenden Hydrierungsstufe durch Behandlung mit einem Acetylierungsmittel reacyliert werden.
Das erhaltene 19-Äthylidensteroid wird hierauf durch Hydrierung der im Molekül vorhandenen Äthylenbindungen und durch Hydrolyse von allenfalls vorhandenen veresterten Hydroxygruppen in das entsprechende 19-Äthylsteroid übergeführt. Hydrierung und allfällige Hydrolyse können dabei, wie erwähnt, in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Als Hydrierungskatalysatoren kommen die üblichen Metallkatalysatoren in Betracht, wie Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysatoren. Die Hydrierung kann in saurem Medium (z. B. in Eisessig) oder in neutralem Medium (z. B. in Äthanol, Benzol, Toluol usw.) vorgenommen werden. Bei Verwendung saurer Medien führt die Hydrierung von 5,6-ungesättigten Verbindungen bevorzugt zu 5a-Isomeren.
Die Hydrolyse von veresterten Hydroxygruppen kann nach üblichen Verseifungsmethoden durchgeführt werden, beispielsweise mit Alkalien, wie alkoholischer Kali- oder Natronlauge, oder mit Lithiumaluminiumhydrid.
Die 3-Hydroxygruppe der erhaltenen 3-Hydroxy-19-äthylsteroide wird hierauf zur Ketogruppe oxydiert. Die Oxydation kann auf an sich bekannte Art erfolgen, z. B. nach Oppenauer (vgl. zum Beispiel Organic Synthese 21, 18 [1941]) unter Verwendung von Aluminiumtrialkoholaten, wie Aluminium-tritert.butylat, oder mittels Oxyden mehrwertiger Metalle, wie Mangandioxyd, bevorzugt mit Chromtrioxyd.
Erwünschtenfalls lassen sich die erhaltenen 3-Keto-19-alkylsteroide auf an sich bekannte Art im A-Ring dehydrieren. Für die Dehydrierung geeignete Mittel sind z. B. Dichlordicyanobenzochinon in Benzol oder Dioxan und Chloranil in Amylalkohol. Die Dehydrierung kann ferner auch nach an sich bekannten Methoden durch Bromierung in Stellung 2 und/oder 4 und anschließende Dehydrobromierung vorgenommen werden, wodurch z. B. die entsprechenden A4- oder die 7)li4-3-Ketosteroide erhalten werden können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 10-Formylsteroide können, soweit es sich um noch nicht bekannte Verbindungen handelt, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind hormonal wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel verwendet werden.
Von vorbekannten Analoga unterscheiden sich die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in der biologischen Wirkung in überraschender Weise, wie sich aus den nachstehenden Versuchsresultaten ergibt. Juvenile, männliche Ratten erhielten während 6 Tagen täglich 4 mg Testsubstanz, gelöst in Ärachisöl (10 mg/ ml), subkutan. Eine KontroHgruppe erhielt nur Anichisöl. Die Gewichtszunahme von Hoden und Prostata wurde bestimmt.
Dabei wurden folgende prozentuale Differenzen zwischen den Meßwerten von Kontroll- und Testgruppe ermittelt:
Substanz
lg-Äthyl-^-androstadien-S,?-
dion -27 -47
19-Äthyl-5a-androstan-3,17-dion - 24 - 27 17/i-ol -48 -67
stadien-3-on-17/J-ol - 46 - 61
17«-Methyl-19-athyl- A1 >4-andro-
stadien-3-on-17£-ol · · +36 +240
5a-Androstan-3-on-17/iJ-ol +22 +128
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 9,6 g Triphenyläthylphosphoniumbromid in 1000 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren auf einmal eine ätherische Lösung von 2,2 g Phenyllithium, wobei Rotfärbung eintritt Nun setzt man eine Lösung von 1 g 19 - Oxo - Δ5 - androsten - 3/3,17/5 - diol - diacetat in
45
Prostata
55
60 40 ml Tetrahydrofuran auf einmal zu und rührt das Gemisch zwei Tage am Rückfluß. Dabei hellt sich die Farbe des Gemisches allmählich auf. Die gelbe Reaktionslösung wird dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Pyridin-Acetanhydrid (200 ml Pyridin, 100 ml Acetanhydrid) behandelt zwecks Wiedereinführung der teilweise abgespaltenen Acetylgruppen. Man erhält so 5 g eines orangegefärbten, teilweise kristallinen Produktes, welches durch Chromatographie an der 45fachen Menge Silicagel und anschließendes Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther gereinigt wird. Das so erhaltene 19-Äthyliden-zl5-androsten-3/S,17/9-dioldiacetat (600 mg; 60%) schmilzt nach Umkristallisation bei ll7°C.
400 mg der erhaltenen 19-Äthyliden verbindung werden in 15 ml Eisessig in Gegenwart eines Platinkatalysators (vorhydriertes PtO2) unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierungskurve steigt steil an, um sich nach der Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff brüsk abzuflachen. Nach Filtration vom Katalysator und Eindampfen des Filtrats erhält man 435 mg eines gelben Öls, welches in Äther gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur zwecks Verseifung der Acetoxygruppen mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid behandelt wird. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure extrahiert man das Gemisch mit Äther. Aus der Ätherlösung erhält man 342 mg rohes 19-Äthyl-5a-androstan-3/?,17/S-diol in Form eines hellgelben Schaums.
Zu einer Lösung dieses Diols in 15 ml Eisessig gibt man 1,37 ml einer Lösung von 400 mg Chromtrioxyd in 0,4 ml Wasser und 1,6 ml Eisessig und hält das Gemisch IV4 Stunden bei 500C. Zur braungrünen Lösung gibt man 15 ml Äthanol zwecks Zerstörung des überschüssigen Chromtrioxyds. Nach der Aufarbeitung erhält man 316 mg 19-Äthyl-5a-androstan-3,17-dion in Form eines gelben Öls, welches durch Chromatographie an der 80fachen Menge Silicagel und anschließendes Umkristallisieren aus Äther—Petroläther gereinigt wird. Schmelzpunkt: 123°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 19-Oxo-,d5-androsten-3/?,17/S-diol-diacetat kann wie folgt erhalten werden:
In eine Lösung von 8 g des Oxims von 19-Oxozl5-androsten-3/?,17/?-diol-diacetat in 800 ml Eisessig tropft man unter Rühren 400 ml einer wäßrigen, 5%igen Natriumnitritlösung und läßt das Gemisch nach einer Stunde Rühren 1 bis 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend gießt man das Gemisch auf 3000 ml Eiswasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 10,1 g eines gelben Öls, aus welchem durch Chromatographie an Silicagel und anschließende Kristallisation aus Äther—Petroläther die genannte 19-Oxo-Verbindung in einer Ausbeute von 45% erhalten werden kann. Schmelzpunkt: 150 bis 152°C.
Beispiel 2
2,4 g 19 - Äthyliden - As - androsten - 3/3,17/?.- dioldiacetat (hergestellt gemäß Beispiel 1, erster Absatz) werden in 150 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 2 g Natriumhydroxyd wird die Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das nach Aufarbeitung des Rückstandes erhaltene kristalline 19-Äthyliden-/l5-androsten-3/S,17£-diol sintert ab 90° C, wird dann wieder
I 468 035
fest und schmilzt schließlich bei 165° C (unkorrigiert). Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
4,3 g von so erhaltenem 19-Äthyliden-/l5-androsten- 3ß,nß-dio\ werden mit 1,5 g vorhydriertem Platinoxyd in 250 ml Eisessig unter Schütteln hydriert. Nach I1Z2 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 570 ml (Theorie 600 ml). Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand lassen sich 4,25 g rohes 19-Äthyl-5a-androstan-3/3,17/3-diol isolieren, das bei 177 bis 178° C unvollständig schmilzt. Es enthält als Nebenprodukt geringe Mengen an 5/Msomeren.
4,25 g des so erhaltenen rohen 19-Äthyl-5a-androstan-3/S,17/5-diols werden in 695 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 2° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 17,4 ml Jones-Reagens zugetropft. (Es wurde ein Jones-Reagens folgender Zusammensetzung verwendet: 66,8 g Chromtrioxyd, 57,5 ml konzentrierte Schwefelsäure, Wasser ad 250 ml.) Nach 5 Minuten werden weitere 17,4 ml des Jones-Reagens zugetropft. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 2,5 1 Eiswasser (30 g Natriumbicarbonat enthaltend) gegossen. Das resultierende trübe Gemisch wird 5mal mit je 600 ml Äther ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Rückstand verbleiben 3,92 g eines üls, in dem auf Grund dünnschichtchromatographischer Analyse das 5cc-Isomere, d. h. das 19-Äthyl-5a-androstan-3,17-dion stark überwiegt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Korngröße 0,05 bis 0,2 mm; EIution mit Benzol—Äther 98:2 und Äther; Fraktionen zu je 100 ml) erhält man 2,49 g reines 19-Äthyl-5«-androstan-3,17-dion.
94,8 mg 19-Äthyl-5a-androstan-3,17-dion werden zusammen mit 0,96 ml Eisessig (1,5% Wasser enthaltend), 97,2 mg Benzylalkohol und 321 mg N-Bromsuccinimid in ein Bombenrohr eingeschlossen und 3 Stunden bei 60° C gehalten. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird mit Wasser vermischt und die Mischung mit Äther mehrfach extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumthiosulfat- und Natriumbicarbonatlösung und zuletzt noch mit Wasser neutral gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen zur Trockne erhält man 180 mg rohes 2,4-Dibrom-W-äthyl-Sa-androstan-Sjn-dion, das sofort wie folgt weiter verarbeitet wird:
Die erhaltene rohe Dibromverbindung (180 mg) wird im Gemisch mit 1,0 ml Dimethylformamid, 85 mg Lithiumcarbonat und 65 mg Lithiumbromid 24 Stunden auf HO0C erhitzt, wobei die Suspension in Lösung geht. Die erhaltene Lösung wird mit 15 ml Wasser und einigen Tropfen Eisessig versetzt, 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit Methylenchlorid ausgezogen. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 120 mg eines Öls, aus welchem durch Säulenchromatographie an der 30fachen Menge Alox III mit einem Benzol/Petroläther-Gemisch (1:1) 19-Äthyl-/jli4-androstadien-3,17-dion vom Schmelzpunkt 180°C isoliert werden kann.

Claims (1)

D Ö U D D Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 19-Äthylsteroiden der Formel
CH,
(CH2)2 R3
worin R3 Hydroxy oder Acetoxy und R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, und die gestrichelten 1(2)-, 4(5)-ßindungen fakultativ sind und die Verbindung 1 9-Äthyl-5a-androstan-3ß, 17/?-diol.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 10-Formylsteroid der Formel
DE1468035A 1963-07-09 1964-06-02 Verfahren zur Herstellung von 19äthylsteroiden und die Verbindung 19äthyl-5alpha-androstan-3beta, 17betadioL Expired DE1468035C3 (de)

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