HU181969B - Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új 1 általános képletű

4-androsztén-3-on-származékok — ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy nitrocsoport, amennyiben

R₂ jelentése is nitrocsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-csoport, valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 1—7 szénf atomos alkanoilcsoport vagy nitrocsoport, amenyInyiben R, jelentése is nitrocsoport,

Rj jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport cs — A - - B - jelentése [a], [b], [c], [d], [e], [f] vagy [g] képletű, illetve általános képletű csoport, amelyekben

R₅ jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha — A—B —jelentése [a] képletű csoport, R, jelentése hidrogénatomtól eltérő, amenynyiben R₂ jelentése hidrogénatom, illetve mind R,, mind R₂ jelentésű nilrocsoportból eltérő — és sóik előállítására.

Az R₂, illetve R, jelentésében szereplő legfeljebb 7, illetve legfeljebb 4 szénatomos alkanoi lesöpörtök alifás karbonsavakból vezethetők le, például olyan egybázisú alkán karbonsavakból, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, oc-etil-vajsav, pivalinsav, valeriánsav, izovaleriánsav, α-etil-valeriánsav, trimetil-ecetsav, 2-metil-vajsav, 3-etil-vajsav, kapronsav, trietil-ecetsav vagy önantsav.

Mivel az acilcsoporl kémiai jellege nem döntő a találmány szerinti vegyületek tulajdonságai szempontjából, amennyiben az acilcsoport nem hat toxikusán, vagy a megfelelő sav a primer hidroxilcsoporttal észtert képez, más legfeljebb 7 szénatomos egy- vagy kétbázisú alkán karbonsavak is megfelelők.

Ilyenek például az olyan kétbázisú alkán karbonsavak, mint például az oxálsav, borostyánkősav, malonsav, glutársav, x-metil-glutársav, β-metil-glutársav, β,β-dimetil-glutársav, adipinsav és a pimelinsav.

R₂jelentésében az alkanoilcsoport egy vagy több karit) boxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituálva is lehet.

Különösen megfelelők mindenekelőtt a kétbázisú telített karbonsavak.

A sók ezeknek a kétbázisú savaknak a megfelelő he15 miacilátjaiból vezethetők le. Kationként különösen az alkálifémek ionjai, például a nátrium- és kálium-, valamint az ammóniumion jön számításba. Megfelelők azonban a kétértékű alkáliföldfémek is, mint például a kalcium, ekkor egy mólekvivalens kalciumra két mólekviva29 lens hemiacilát jut.

Rövidszénláncú alkilcsoportot jelentő R₅ csoportok legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok, mint a metil-, etil-, propil-, η-butil-, izobutil- és a terc-butil-csoport.

A találmány szerint előállítható vegyületek vagy maguk is farmakolegiailag értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy ismert jó gyógyszerek előállításához felhasználható köztitermékek. így például a 17a-(3-hidroxi-propil)-17P-hidroxi-7a-tioacetiI-4-androsztén-3-on előnyös köztitermékként az ismert aldoszteron-blokkoló

-1181969

Spironolakton [3-(17 j3-hidroxi-7a-tioacetil-3-oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsav-lakton] előállításához.

A találmány szerinti vegyületek többek között aldoszteron-antagonista típusú vizelethajtók, azaz visszájára fordítják a dezoxi-kortikoszteronnak a nátrium- és káliumkiürítésre gyakorolt hatását. A találmány szerinti vegyületek közül a 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-tioacetil-4-androsztén-3-on, a 17!3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(etil-tio)-4-androsztén-3-on, a 17β-acetoxi-17«-(3-acetoxi-propil)-7a-tioacetil-4-androsztén-3-on, a 17ö-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a-tioacetil-6a-metil-4-androsztén-3-on, a 17 β-hidroxi-17<z-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-6-metiI-4,6-androsztadién-3-on-káliumsó és a 17p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-nátriumsó a Hollmann tesztmodellben [G. Hoilmann et. al., Spirinolaktonok tubularis hatásai és renalis eliminációjuk, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak.

247, 419 (1967); P. Marx, A d-aldoszteron és spironolakton antagonistáinak renalis hatásai, Diss. Med. Fák. FU Berlin 1966] meglepően felülmúlták az ismert kálium-canrenoát hatását.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyüle10 tek hatására vonatkozó számszerű adatokat az alábbi táblázat szemlélteti; a farmakológiai hatást az ismert aldoszteron-antagonista spirolaktonével {7a-acetiltio-4-androsztén-[17( p-l')-spiro-5']-perhidrofurán-2',3-dion} hasonlítottuk össze.

A találmány szerinti vegyület	Viszonylagos hatékonyság, a spirolaktonhoz viszonyítva	Megjegyzés
17«-(3-hidroxi-propiI)-17p-hidroxi-6a-metil-7«-acetiItio-4- -androsztén-3-on 17a-(3-hidroxi-propil)-17p-hidroxi-7a-acetiltio-4- -androsztén-3-on	1.5-2,0 0,9—1,12	beleszámítva a hatás meghosszabbított időtartamát a hatás gyorsabban jelentkezik
17a-(3-acetiloxi-propil)-17S-hidroxi-6a-metil-7«-acetiItio-4- -androsztén-3-on	1,09—1,37
17a-(3-etoxikarboniloxi-propiI)-17 β-h idroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-on	0,9—1,21
17«-szukciniloxi-propiI-17p-hidroxi-6«-metil-7a-acetiltio-4-androsztén-3-on, káliumsó	0,99—1,54

A találmány szerint az I általános képletü vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy

a) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [d] általános kép- 40 letű csoport, és R,—R₅ kelentése a fenti, egy II általános képletü Δ⁴’⁶-teli tétlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R_p R₂, R₃ és R₄ jelentése fent megadott — valamely megfelelő oldószerben kálium-cianiddal melegítünk, az adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat elő- 45 zetesen savakkal szemben ellenálló védőcsoportokkal, előnyösen nitrátésztercsoportként, védjük, a keletkezett

3-oxo-4,4,7a-(amino-metilidin)-5-ciano-androsztán-származékot melegen, savas közegben megfelelő 3-oxo-4«,7a-karbonil-5-ciano-androsztánná alakítjuk és me- 50 légén egy R₅OH általános képletü alkohollal képezett alkálifém-alkoholáttal — ahol R₃ jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [c] általános képle- 55 tű csoport, és Rj—R₃ jelentése a fenti, egy II általános képletü A^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R,—R₄ jelentése a fenti — valamely R₅COSH általános képletü —ahol R₃ jelentése a fenti — tioalkánkarbonsavval reagáltatunk egy protikus szerves 60 oldószerben vagy ilyenek elegyében, adott esetben valamely oldásközvetítő jelenlétében, vagy

c) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [b] képletü cső- , port, és Rj—R₄jelentéseafenti, 65 egy II általános képletü Á^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R₍—R₄ jelentése a fenti — dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezünk, dimetil-szulfoxid oldószerben, majd kívánt esetben az R₂ trifenilmetilcsoportot lehasítjuk, vagy

d) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [c] általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése a fenti, és Rj—R₄ jelentése a fenti, egy II általános képletü megfelelő A^4,6-telítetIen 3-oxo-androsztadiént — ahol R,—R₄ jelentése a fenti — bázikus oldószerben valamely R₃SH általános képletü alkántiollal — ahol R₃ jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy

e) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében — A — B —jelentése az [f] képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében — A — B — jelentése az [f] képletü vagy [g] általános képletü csoport, R| és R₂ jelentése hidrogénatom és R₃—R₃ jelentése a fenti, egy III általános képletü 4-androsztén-3-ont — ahol R₃ és R₄ jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — pirrolidinnel vagy morfolinnal, illetve aceton-dimetil-ketállal, ortohangyasavészterrel vagy benzil-alkohollal vagy monotioglikollal vagy benzilmerkaptánnal 3-enamin-, illetve 3-enol-A^3,5-vegyületté izomerizálunk, a A^J-kettőskötésre formaldehidet addicionáltatunk, a kapott 6-(hidroxi-metilén)-vegyületből vizet hasítunk le, az igy kapott 6-exo-metilcn-szteroidol nemesfém katalizátor jelenlétében ciklohexénnel 6-metil-A⁶-2181969

-szteroiddá izomerizáljuk és kívánt esetben a A⁶-kettőskötésre egy R₅COSH általános képletű tioalkánkarbonsavat — ahol R₅ jelentése a fenti — addicionáltatunk, vagy

f) az olyan I általános képletű 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propiI)-4,6-androsztadién-3-on-származékok előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport R₂ jelentése trifenilmetilcsoport vagy valamely, adott esetben karboxilcsopotttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, R₃ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R₄jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A — B —jelentése az [a] képletű csoport, egy II általános képletű 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-A^4,6-3-oxo-szteroidot, amelynek képletében R, és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése a fenti, észterezünk vagy éterezünk és kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₂jelcntése valamely kétbázisú sav gyöke, R, jelentése hidrogénatom, és R₃, R₄, valamint — A — B —jelentése a fenti, ammónium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítunk át, vagy kívánt esetben egy 17β,22-di-(l—4 szénatomos alkanoil-oxi)-származékot parciálisán 17p-alkanoiloxi-22-hidroxi-származékká hidrolizálunk; kívánt esetben az a)—e) eljárás egyikével kapott I általános képletű 4-androsztén-3-ont — ahol R₍ és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃, R₄, R₅ és — A — B — jelentése a fenti — éterezünk vagy észterezö katalizátor hozzáadása mellett észterezünk és kívánt esetben sóvá alakítunk át,

A találmány aj eljárása szerint az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek a 7«-helyzetben egy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaznak, a A^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént célszerűen egy megfelelő protikus oldószerben oldjuk, és kálium-cianiddal reagáltatjuk. Megfelelő oldószerek az alkoholok, például metanol vagy etanol, adott esetben egy közvetítő oldószer, például etil-acetát jelenlétében. Melegítés alkalmazása gyorsítja a reakciót, amely visszafolyatás hőmérsékletén néhány óra alatt befejeződik. Az így kapott 3-oxo-4,4,7x-(amino-metilidin)-5-ciano-androsztánt extraháljuk, cs enyhén savas vizes oldatban melegítjük úgy, hogy a hőmérséklet a 80—100°C-ot ne haladja meg. Savanyításra minden erősen disszociáló sav, például sósav, kénsav vagy perklórsav megfelel. Lehűtés után a megfelelő 3-oxo-4a,7x-karboniI-5-ciano-androsztán kiválik, amelyet az elkülönítés után egy alkálifém-alkoholáttal, például nátrium-etanoláttal melegítünk, ahol az alkoholéiul célszerűen közvetlenül a reakcióelegyben állítjuk elő, úgy hogy egy rövidszénláncú R₅OH általános képletű alkoholhoz — ahol R₅ a fentebb megadott jelentésű — egy alkálifémet, például nátriumot vagy káliumot adunk.

A találmány b) eljárása szerint az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek 7a-helyzetben —S—CO—R₅ általános képletű csoportot tartalmaznak — ahol R₅ a fentebb megadott jelentésű a II általános képletű kiindulási anyagot egy protikus oldószerben vagy ilyenek elegyében oldjuk, egy R₅COSH általános képletű alifás tiokarbonsavat adunk hozzá, ahol R₅ a fentebb megadott jelentésű és a reakcióelegyet szobahőmérséklettől az oldószer forrást hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten melegítjük. Megfelelő oldószer például a metanol, aceton cs tetrahidrofurán vagy ezek elegye. Az adott esetben alkalmazott oldásközvetitö oldószerek, például diizopropil-éter, benzol és heptán a reakció végbemenetelét nem zavarják.

A találmány c) eljárása szerint az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek a 6,7-helyzetben egy metiléncsoport ot tartalmaznak, a Á^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént célszerűen dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezzük. Ecélból a A^4,6-szteroidot védőgáz, például nitrogén vagy argon alatt lassan hozzáadjuk trimetil-szulfoxónium-jodid és nátrium-hidrid ásványolajjal és dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához vagy trimetil-szulfoxónium-jodid és nátrium-hidroxid dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. A reakció 20—40 '’Con 10—30 óra alatt befejeződik. A reakcióterméket extraháljuk, és a 6 β,7β-metilén-vegyületet a 6,7«-metilén-vegyülettől kromatográfiával választjuk el és tisztítjuk.

Amennyiben célszerű a szabad hidroxiiesoportokat védeni, úgy például nitiooxi-csoportok vihetők be az 1 618 998 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat eljárása szerint.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületek olyan észterezett hidroxiiesoportokat tartalmaznak, például védőcsoportokat, amelyeket az előállítási eljárás során alakítottunk ki, úgy az észterkötések önmagukban ismert módszeiekkelhidrolizálhatók. Salétromsavésztercsoportokat célszerűen ecetsavas oldatban cinkkel redukálunk hidroxilcsoporttá.

A találmány d) eljárása szerint olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek 7a-helyzetben alkil-tio-csoportot tartalmaznak, a II általános képletű kiindulási anyagot alkalmas oldószetben megfelelő alkántiollal reagáltatjuk. Alkalmas oldószerek különösen az olyan szerves bázisok, mint a piridin, piperidin, kollidin és lutidin. A reakcióelegyet célszerűen szobahőmérséklet feletti hőmérsékletre melegítjük, jóllehet alacsonyabb hőmérséklet is lehetséges, azonban ez nemkívánt túl hosszú reakcióidőhöz vezet, alkalmazható a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet is.

A találmány e) eljárása szerint olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek 6-metil-Á⁶- vagy 6«-metil-7a-alkanoil-lio-csoportot tartalmaznak, a III általános képletű vegyületekben enaminálással vagy enoléterezéssel 3-enamin-, illetve 3-enoléter-Á^3,5-csoporttá izomerizáljuk a 3-oxo-A⁴-csoportot.

Enaminálás céljából a kiindulási szteroidot például pirrolidinnel vagy morfolinnal melegítjük alkalmas oldószerben, például metanolban, diklór-metánban vagy benzolban, adott esetben p-toluol-szulfonsav hozzáadásával.

Enoléter előállítása céljából a kiindulási szteroidot célszerűen például 2,2-dimetoxi-propánnal, ortohangyasavészterrel vagy benzil-alkohollal melegítjük alkalmas oldószerben, például benzolban, dimetil-formamidban vagy dioxánban p-toluolszulfonsav vagy kénsav jelenlétében. A megfelelő tio-enoléterek képzése mono-tioglikollal vagy benzilmerkaptánnal lehetséges piridin-etanol-elegyben.

Az így képződött 3,5-dién-aminra, illetve 3-alkoxi-3,5-diénre formaldehidet addicionáltatunk. E célból szobahőmérsékleten lassan formaldehidet adunk a valamilyen alkalmas oldószerben oldott A^3,5-szteroidhoz. Alkalmas oldószerek az alifás alkoholok, például a metanol és etanol, aromás szénhidrogének, például benzol cs toluol, valamint cikloalifás szénhidrogének, például ciklohexán.

-3181969

Végül az így képződött 6-hidroxi-metil-származékból vizet hasítunk le. E célból a 6-(hidroxi-metil)-szteroidot valamilyen protikus oldószerben savval kezeljük. Alkalmas például a dioxán vagy tetrahidrofurán és sósav vagy p-toluolszulfonsav kombinációja, illetve a metán-szulfo- 5 klorid piridinben, adott esetben lítium-bromid hozzáadásával, hőbehatás mellett.

Az igy nyert 6-exo-metilén-szteroidot végül 6-metil-A⁶-szteroiddá izomerizáljuk. E célból a 6-exo-metilén-szteroidot például ciklohexénnel melegítjük hosszabb ideig egy nemesfémkatalizátor, például palládium jelenlétében. A forrás hőmérsékletén a reakció már néhány óra alatt végbemegy. Nátrium- vagy kálium-acetát hozzáadása meggyorsítja a reakciót, amelyet célszerűen valamilyen protikus oldószerben, például metanolban vagy 15 etanolban végzünk.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületnek egy alkanoil-tio-csoportot kell tartalmaznia, úgy a 6-metil-A⁶-szteroidot a megfelelő tiosavval egy protikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban, adott esetben 20 víz jelenlétében reagáltatjuk, minek során a hőmérsékletet rövid időre szobahőmérséklet fölé emeljük, azonban mindenesetre az oldószer forrást hőmérséklete alatt tartjuk.

Ha egy szabad hidroxilcsoportot, például a 17a-pro- 25 pilcsoporton levő primer hidroxilcsoportot az f) eljárás szerint vagy utólagos műveletként észterezni kell, úgy ilt is alkalmazhatunk önmagukban ismert módszereket. Az éterezést előnyösen a megfelelő alkil-halogeniddel végezzük. Halogenidekként a kloridok, bromidok és 30 előnyösen a jodidok megfelelők. A hidroxil-vegyületet például egy poláros oldószerben oldjuk, és egy bázis jelenlétében az alkilezőszerrel szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. Bázisként például bárium-oxid, nátrium-hidrid, kálium-karbonát és alkáli- 35 -alkoholátok, például nátrium-etilát megfelelők. Poláros oldószerekként a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrahidrofurán, dioxán, ketonok, például aceton és metil-izobutil-keton, valamint alkoholok, például etanol, butanol és tere-butanol jönnek számításba.

A primer hidroxilcsoport, illetve a hidroxi-propilcsoport észterezése önmagukban ismert módszerekkel történik. Alkalmas módszer például egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel egy tercier amin, például piridin, kollidin, trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin je- 45 lenlétében szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten végzett reakció. A primer hidroxilcsoport a savanhidriddel egy erős sav, például p-toluolszulfonsav alkalmazásával vagy a megfelelő savval és trifluor-ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten is észterezhető.

Ha egy szabad hidroxilcsoportot, például a 17a-propilcsoporton levő hidroxilcsoportot parciálisán kell észterezni, úgy itt is alkalmazhatók önmagukban ismert módszerek. Különösen alkalmas az észterezés a meg- 55 felelő sav nehézfémsójával, például ólom-acetáttal vagy ólom-etoxi-acetáttal a megfelelő savanhidrid, például ecetsavanhidrid vagy etoxi-ecetsavanhidrid jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten.

A találmány szerinti olyan vegyületek előállítása céljából, amelyekben R, és/vagy R₂ savgyököt jelent, vagy a már a B-gyűrűben szubsztituált 17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-A⁴-3-oxo-szteroidokat vagy a Δ^4,6-3-οχο-szteroidokat reagáltatjuk egy alifás savanhidriddel, amikor először a primer hidroxilcsoport észtereződik, és csak hosszabb reakcióidő után vagy magasabb hőmérsékleten a 17p-hidroxilcsoport. E célból a kiindulási szteroidot célszerűen valamilyen bázikus oldószerben, például piridinben, piperidinben, trietil-aminban, kollidinben vagy lutidinben oldjuk, és hozzáadjuk a megfelelő savanhidridet. Az észterezéshez előnyös azonban egy észterező katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin hozzáadása is.

A primer hidroxilcsoport már rövid idő alatt, azaz 10 2—5 óra elteltével észtereződik, míg a tercier hidroxilcsoport észterezése hosszabb reakcióidőt igényel. A reakció természetesen melegítéssel, például forráshőmérsékletig történő melegítéssel meggyorsítható, mikoris a reakcióidő néhány órára lerövidül.

A találmány szerinti eljárás azonban úgy is kivitelezhető, hogy először egyik savval a primer hidroxilcsoportot, és utána a másik savval a tercier hidroxilcsoportot észterezzük. A primer hidroxilcsoport észterezése a 17a-(3-hidroxi-propil)-vegyületnek a megfelelő alifás tiosavval, például tioecetsavval, tiopropionsavval vagy tiovajsavval történő egyszerű melegítésével is sikerülhet.

A találmány szerinti eljárás úgy is kivitelezhető, hogy a II általános képletü A^4,6-szteroidokból — ahol R, és R₂ jelentése hidrogénatom— kiindulva először a diésztert állítjuk elő, majd a primer acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel elszappanosítjuk, és a kapott vegyületet egy alifás tiosavval reagáltatjuk.

Az elszappanosítást célszerűen enyhe körülmények között, például metanolos kálium-hidroxiddal hidegen végezzük.

Az is lehetséges azonban, hogy a 7-(acil-tio)-csoport bevitele mellett egyidejűleg a primer 22-hidroxilcsoport is észtereződik. E célból a reakciót a kívánt tiosavval melegen kell végezni, további oldószer alkalmazása nélkül.

Ha a primer 22-hidroxiIcsoportot egy kétbázisú savval észterezzük, a hemiacilát például metanolos káliumvagy nátrium-metilát-oldattal végzett reakcióval a kívánt alkálisóvá alakítható. Az ammóniumsó előállítása céljá40 ból célszerűen ammónia metanolos oldatát alkalmazzuk.

A találmány szerinti reakciótermékeket önmagukban ismert módszerekkel, például kicsapással, szűréssel vagy extrakcióval különítjük el, és például kromatográfiásan cs/vagy átkristályosítással tisztítjuk.

A kiindulási anyagként alkalmazott A^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadién például úgy állítható elő, hogy először a 2 327 448 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat eljárása szerint 3-oxo-450 -androsztén-17-onból előállítjuk a 17p-hÍdroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztént, és végül kialakítjuk a A⁶-kettőskötést, például az Agnello által leírt [Agnello et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960)] eljárás szerint.

A 17 p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metiI-4,6-ösztradién-3-on kiindulási anyag a következőképp állítható elő:

6,85 g kálium-terc-butanolátot 32 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálva 50 g 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17-onnal [C. Rufer et al.; Liebigs 60 Ann. Chem. 752, 1 (1971)] elegyítünk, cs 1,7 ml propargilalkohol 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét csepegtetjük hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 35 °C fölé. Utána 3 órát kevertetjük 35 °C-on, majd a reakcióelegyet 13 ml 20%-os kcnsawal pH 3,0-ig 65 savanyítjuk, és visszafolyatás közben történő forralással

-4181969 még 10 percet kevertetjük. A reakcióelegyet utána jeges vízbe öntjük, és a csapadékot kiszűrjük. Etil-acetátban oldjuk, mossuk vízzel, vízmentesítjük, és bepároljuk. 5,5 g 17p-hidroxi-l7a-(3-hidroxi-propioniI)-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk.

g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propinil)-3-metoxi-18-metiI-l,3,5(10)-ösztratrién 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 500 mg 5%-os Pd/CaCO₃-tal rázatjuk hidrogéngázban szobahőmérsékleten és normál nyomáson, amíg a hidrogénfogyás befejeződik. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 4,8 g 17[8-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk.

g 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —60 °C-on 450 ml cseppfolyós ammóniával elegyítjük, és végül 5 g lítiumot adunk hozzá apró darabkákban. A kék oldatot —60 °C-on 2,5 órát kevertetjük, és utána elszíntelenedésig cseppenként etanolt adunk hozzá. Az ammóniát végül hagyjuk eldesz♦ tillálni, a maradékot éterrel elegyítjük, nátrium-klorid’ oldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban és 65 ml diklór-metánban oldjuk, és 15 ml 3 n sósavoldattal 1 órán át » forraljuk. Az enoléter hasítása után az oldatot bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. 2 g 173-liidroxi-17a-(3-hidroxi-propiI)-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk.

g 17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-17j3-hidroxi-4-ösztrén-3-on, 1,35 g tetraklór-l,4-benzokinon és 0,03g p-toluolszulfonsav 200 ml xilollal készült oldatát 1 órát forraljuk. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens-kromatográfiásan tisztítjuk. 140 mg 17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6-ösztradién-3-ont kapunk amorf anyagként.

UV: £285=22 000 (metanol).

A 173-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-on kiindulási vegyület a következőképp állítható elő:

900 ml cseppfolyós ammóniához —60 °C-on hozzáadjuk 10 g 17a-(3-hidroxi-propil)-3-metoxi-l,3,5(10)-ösztradién-17p-ol [G. E. Arth et al.; J. Med. Chem. 6, 618 (1963)] 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána 10 g lítiumot adunk hozzá kis darabkákban. Az oldatot 2,5 órát kevertetjük —60 °C-on, majd etanol hozzáadásával lassan elszíntelenítjük, és keverés közben hagyjuk eldesztillálni az ammóniát. A maradékot éterrel oldjuk, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban és 130 ml diklór-metánban oldjuk, és 30 ml 3 n sósavoldattal 1 órán át forradljuk. Az oldat bepárlása után a maradékot diklór-metánnal oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. 7,1 g 17a-(3-hidroxi-propil)-17jí-hidroxi-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből végzett átkristályosítás után 166—167 °C.

UV: ε₂₄₁ = 17 100 (metanol).

4,0 g 17x-(3-hidroxi-propil)-17P-hidroxi-4-ösztrén-3on, 3,3 g letraklór-l,4-benzokinon és 0,05 g p-toluolszulfonsav 400 ml xilollal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens-kromatográfiásan tisztítjuk. 350 mg 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja aceton/hexán elegyből átkristályosítva 193—194,5 °C.

UV: £_2S4=26 900 (metanol).

A találmány szerinti I általános képletü, gyógyászatilag hatásos vegyületek önmagukban ismert galenusi módszerekkel gyógyszerekké, különösen szájon át való alkalmazásra megfelelő gyógyszerekké alakíthatók.

A találmány szerinti vegyület dózisa ember esetén 20—500 mg/nap.

A találmány szerinti 17a-(3-hidroxi-propil)-17j3-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-on különösen az ismert spironolakton előállítására szolgáló köztiterméknek alkalmas. A 17a-(3-hidroxi-propil)-17j3-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-ont önmagukban ismert módszerekkel krómsavval laktonizálás közben spironolaktonná oxidáljuk a következők szerint:

0,5 g 17a-(3-hidroxi-propil)-17p-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-ont 0 °C-on 10 ml acetonban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz lassan 0,52 ml Jonesreagenst csepegtetünk, úgy hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. Utána 1 órát kevertetjük 0—5 °C-on. A fölös Jones-reagenst metanollal elbontjuk, a kivált krómsókat kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és metanolt hozzáadva kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 0,38 g 3-(17 P-hidroxi-7x-acetiltio-3-oxo-4-androsztén-17a-il)-propionsav-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 202—205 °C.

A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik.

1. példa g 17x-(3-hidroxi-propil)-17p-hidroxi-4,6-androsztadién-3-ont 5 ml metanolban oldunk, és az oldathoz melegen 0,43 ml tioecetsavat adunk. Végül a reakcióelegyet 1 órán át forrásban tartjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal kristályosítjuk. A kristályokat leszívatjuk, és megszárítjuk. 0,75 g 17a-(3-hidroxi-propil)-17P-hidroxi-7oe-acetiltio-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 187—192 °C.

UV: £₂₃₉=18 400.

2. példa

a) 49 ml ecetsavanhidridet lehűtünk —10 °C-ra, és cseppenként 29,5 ml salétromsavval (d = 1,51) elegyítjük ; ehhez az elegyhez keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 10 g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-on 200 ml kloroformmal készült oldatát, úgy hogy a hőmérséklet ne emelkedjék — 5 °C fölé. A reakcióelegyet 20 percig —5 °C és —10 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük, és végül jeges vízbe öntjük.

A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat semlegesre mossuk, és vákuumban bepároljuk, így 17 p-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont kapunk.

b) 6,5 g 17fi-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propiI)-4,6-androsztadién-3-ont 65 ml metanol, 8 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyében 5 g kálium-cianiddal reagáltatunk, és 6 órán át melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén. Végül vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyít5

-5181969

II jük, és híg sósavoldattal semlegesítjük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, diklór-metánban szuszpendáljuk, és 6 n sósavoldattal többször extraháljuk. A sósavas extraktumot jeges hűtés közben nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk.

3,4 g nyers 4,4,7z-(amino-metilidin)-5-ciano-17[í-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-5 p-androsztán-3-ont kapunk.

c) Az így kapott nyersterméket 100 ml 1 n sósavoldatban keverés közben 6 órán át melegítjük forró vízfürdőn. A reakcióelegyet lehűtjük, a keletkezett 4a,7«-karbonil-5-ciano-17[3-nitrooxi-17oc-(3-nitrooxi-propil)-5 β-androsztán-3-ont kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk.

d) 2,1 g nátriumot feloldunk 200 ml etanolban, hozzáadunk 3 g 4a,7a-karboniI-5-ciano-17(i-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propiI)-53-androsztán-3-ont, és 23 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, jégre öntjük, és kénsavval megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk.

így 1,7 g 17p-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 178—180 °C.

ej Az így kapott salétromsavészter redukciója céljából 1,6 g-ot 10 ml tetrahidrofuránban és 10 ml ecetsavban 10 percig kevertetünk 3,5 g cinkporral 0—5 °C-on. A cinkport kiszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és jeges vízbe öntjük. A kivált 17 p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-etilésztert kiszűrjük, és aceton—hexán-elegy bői átkristályosítjuk. Olvadáspont: 152—153,5 °C.

bán bepároljuk, és a maradékot aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk.

így 17 [}-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(propionil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C.

6. példa

1,8 g trimetil-szulfoxónium-jodidot és 2,8 g nátrium-hidroxidot 32 ml dimetil-szulfoxidban 15 percig kevertetünk argongáz bevezetés közben. Utána 1 g 17β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont adunk hozzá, és 24 órán át továbbkevertetjük 35 °C-on argongáz alatt. Ezt követően ecetsavas jeges vízbe öntjük, a kivált terméket kiszűrjük, és diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot rétegkromatográfiásan tisztítjuk kloroform— metanol (9 : 1) rendszerben. Acetonból végzett átkrístályosítás után 530 mg 17 3-hidroxi-17z-(3-hidroxi-propil)-6β,7 β-meιilén-4-androsztén-3-ont kapunk.

UV₂₆₃ „_m=18 300. Olvadáspont: 170 172 °C.

7. példa g 17β-nitrooxi-17α-(3-nitrooxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 10 ml metanolban 2 ml tioecetsavval 1,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk. 850 mg 7α-(3οεη1-ηο)-17β-ηίΐΓοoxi-17a-(3-nitrooxi-propiI)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 178—179 °C.

3. példa

4a,7a-karbonil-5-ciano-17p-nitrooxi-17«-('3-nitrooxi-propil)-5(3-androsztán-3-ont a 2. példád) pontja szerint nátrium-metanoláttal 17P-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-metilészterré alakítunk, és a védőcsoportokat redukcióval eltávolítjuk.

17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-4-andros7tén-7a-karbonsav-metilésztert kapunk.

4. példa g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont 20 ml dimetil-formamidben 1,2 g ólom-II-(etoxi-acetát)-tal és 10 ml etoxi-ecetsavanhidriddel elegyítünk, és szobahőfokon 68 órát hagyjuk állni. Utána jeges vízbe öntjük, kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Aceton—hexán-elegyből történt kétszeri átkristályosítással 790 mg 17S-hidroxi-17«-[3-(etoxi-acetoxi)-propiI]-7«-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 130—131 °C.

8. példa g 17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6-ösztradién-3-on 5 ml metanollal készült oldatát 1 ml tioecetsavval 7₂ órán át forró vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. 0,35 g 7α-(1κ:6ΐί1-ίιο)-17β-Ι^Γοχί-17α-(3-Ηί0roxi-propil)-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 188—190 °C (metanolból kristályosítva).

UV: ε₂₃₈= 19 900 (metanol).

9. példa

A 8. példában leírt eljárás szerint 17β4ιίάΓοχί-17α-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6-ösztradién-3-onból tiopropionsavval reagáltatva 17β-hidroxi-17α-('3-hidroxi-propil)-18-metil-7z-(propionil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 179—188 °C (metanolból).

5. példa g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 8 ml metanolban 1 ml tiopropionsavval 1,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Utána vákuum6

10. példa g (13,8 mmol) trimetil-szulfoxónium-jodid 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 330 mg (13,8 mmol) nátrium-hidridet adunk 50°',',-os ásványola-6181969 jós szuszpenzióként. Az oldatot szobahőfokon nitrogénatmoszférában kevertetjük, míg a hidrogénfejlődés befejeződik. Utána 3 g (0,87 mmol) 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6-ösztradién-3-ont adunk hozzá, és addig kevertetjük szobahőfokon nitrogénatmoszférában, amíg a kiindulási anyag rétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakcióelegyet ecetsavas jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot szilikagélen gradiens kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Először 790 mg 17j3-hidroxi-17a-G-hidroxi-propil)-18-metil-6a,7a-metilén-4-ösztrén-3-ont majd 180 mg 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-63,7 3-metilén-4-ösztrén-3-ont eluálunk.

11. példa

250 mg 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4-ösztrén-3-ont oldunk 2 ml piridinben, hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet, és 20 órát hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Utána az anyagot jeges vízben kicsapjuk, diklór-metánnal oldjuk, az oldatot mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. 180 mg 7a-(acetil-tio)-17 3-hidroxi-17oc-(3-acetoxi-propil)-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk.

12. példa

All. példában leírt módon 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-6p,73-metilén-4-ösztrén-3-ont ecetsavanhidriddel 17 (i-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-18-metiI-6[3,7fi-nietÍIén-4-ösztrén-3-onná alakítunk.

13. példa

1,4 g (trifenil-metil)-klorid 5 ml vízmentes piridinnel készült oldatát 1,62 g 7a-(acetil-tio)-17[j-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)- 18-metil-4-ösztrén-3-onnal elegyítjük, és szobahőfokon 3 napig állni hagyjuk. Utána a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. A maradékot gradienskromatográfiásan tisztítjuk. 1,25 g 7a-(acetil-tio)-17ft-hidroxi-18-metil-17a-[3-(trifenil-metoxi)-propil]-4-ösztrén-3-ont kapunk.

14. példa g 17B-hidroxi-17z-(3-hidroxi-piOpil)-4,6-ösztradién-3-on 5 ml metanollal készült oldatát 1 ml tioecetsavval nitrogénatmoszférában forró vízfürdőn */₂ órán át melegítjük. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. 0,4 g 7a-(acetil-tio)-17[í-hidroxi-17<z-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 177—179 °C (aceton—hexán elegyből).

UV: ε₂₃₈ 19 000 (metanol).

15. példa

A 14. példához hasonlóan 17[i-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propíl)-4,6-öszlradién-3-onból és tiopropionsavból 17 (ϊ-h idroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(propionil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 164— 175 °C (aceton—hexán-elegyből).

UV: ε₂37-’18 800 (metanol).

16. példa g (9,2 mmol) trimetil-szulfoxónium-jodid 40 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 220 mg (9,2 mmol) nátrium-hidridet adunk 50/ó-os ásványolajos szuszpenzióként. Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában addig kevertetjük, amíg a hidrogénfejlődés befejeződik. Utána 2 g (7 mmol) 17 Ö-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont adunk hozzá, és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában addig kevertetjük, amíg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. A reakcióelegyet ecetsavas jeges vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot gradienskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Először 850 mg 17p-hidroxi-17ot-(3-hidroxi-propil)-6a,7a-metilén-4-ösztrén-3-ont nyerünk ki, majd 190 mg-ot a kívánt 17f)-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6 β,7 53-metiIén-4-ösztrén-3-onból.

17. példa

500 mg 7«-(acetil tio)-17 3-hidroxi-17z.-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont feloldunk 2 ml piridinben, 1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az anyagot diklór-metánban oldjuk, az oldatot mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. 350 mg 7a-(acetil-tio)-17 β-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-4-ösztrén-3-ont kapunk. Olvadáspont: 77—80 °C (pentán—diizopropiléter-elegyből).

UV: e₂₃₇= 19 000 (metanol).

18. példa

A 17. példában leírt módon 17{3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6 β,7 p-metilén-4-ösztrén-3-ont ecetsavanhidriddel 17 ^-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-6 β,7 β-metilén-4-ösztrén-3-onná alakítunk.

19. példa

2,8 g (10 mmol) trifenil-metil-kloiid 10 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 3,2 g (8 mmol) 7a-(acetil-tio)-17[j-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont adunk, és 3 napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Utána a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. A maradékot gradienskromatográfiásan tisztítjuk. 2,5 g 7a-(acetil-tio)-17j3-hidroxi-17a-[3-(trifenil-metoxi)-propil]-4-ösztrén-3-ont kapunk.

-7181969

20. példa

1,5 g 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17«-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont oldunk 5 ml piridinben, és 3 órán át forraljuk argonatmoszférában 0,75 g borostyánkősavanhidriddel, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána az elegyet kénsavas jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extrák tumot telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. Amorf anyagként 7a-(acetil-tic)-17p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniIoxi)-propil]-4-ösztrén-3-on marad vissza.

UV: ε_23Β= 19 500 (metanol).

21. példa

A 20. példa szerint előállított hemiszukcinát 500 mgját 15 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldat pH-ját

5,5 ml 0,1 n kálium-metanolát-oldattal 8-ra állítjuk, vákuumban bepároljuk, és 200 ml éterrel kicsapjuk. A kivált káliumsót kiszűrjük, metanolban oldjuk, és ismételt éteres átcsapással tisztítjuk. 190 mg amorf 7a-(acetil-tio)-17[i-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniIoxi)-propiI]-4-ösztrén-3-ont kapunk káliumsóként.

UV: ε₂₃₉= 18 900 (metanol).

22. példa g 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 20 ml piridin és 20 ml etántiol elegyében 20 órán át kevertetünk 50 °C-on egy üvegautoklávban. Lehűtés után 4 ml tri-etil-amint adunk hozzá, és további 25 órát kevertetjük 50 °C-on. Utána jéghideg telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, a kivált terméket kiszűrjük, és aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 7a-(etil-tio)-17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-on 205—207 °C-on olvad.

23. példa

0,5 g 17(i-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 10 ml piperidin és 10 ml butántiol elegyében 5 órán át kevertetünk forrásponton egy üvegautoklávban, majd szobahőmérsékleten 42 órán át állni hagyjuk. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepárol juk, és a maradékot aceton—hexán-elegyből kristályosítjuk. 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(butil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amely 196—205 °C-on bomlás közben olvad.

24. példa

0,75 g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-on 15 ml piperidin és 15 ml etántiol elegyével készült oldatát egy üvegautoklávban argonatmoszférában 5 órán át kevertetjük 50 °C-on, majd 50 órát hagyjuk állni szobahőfokon. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékot aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk, és amorf anyagként 17P-hidroxi-17«-(3-hidroxi-propil)-7«-(etil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk.

25. példa

A 24. példához hasonlóan 0,8 g 173-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6-ösztradién-3-ont (17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(etil-tio)-18-metil-4-ösztrén-3-onná alakítunk, amelyet amorf anyagként kapunk meg.

26. példa

15,0 g 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont 75 ml metanol és 7,5 ml pirrolidin elegyében 15 percen át visszafolyatás közben forralunk. Utána jeges fürdőben lehűtjük, a kikristályosodott csapadékot kiszűrjük, és kevés jéghideg metanollal lemossuk. 12,0 g 17a-(3-hidroxi-propil)-3-pirro1idinil-3,5-androsztadién-17β-olt kapunk.

UV: ε₂₇₆ = 21 300.

11.5 g 17a-(3-hidroxi-propil)-3-pirrolidinil-3,5-androsztadién-17p-olt 794 ml etanolban és 397 ml benzolban oldunk, utána 1 órán át kevertetjük szobahőfokon. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 5,25 g 17[3-hidroxi-6fi-(hidroxi-metil)-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont kapunk.

UV: ε₂₄₁=11 100.

5,25 g 17fi-hidroxi-6P-(hidroxi-metiI)-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont 260 ml dioxánban 2,5 órát kevertetünk szobahőmérsékleten 15,2 ml 5 n sósavoldattal. A reakcióelegyet utána fölös mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük, az oldatlan maradékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 3,8 g 17 β-hidroxi-I7a-(3-hidroxi-propil)-6-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk. Acetonból átkristályosított minta 178—

179,5 °C-on olvad.

UV: ε₂₆₁-11 000.

3.5 g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metilén-4-androsztén-3-ont 122 ml etanolban 1,75 g vízmentes nátrium-acetáttal és 257 mg 5%-os palládiumos szénnel elegyítünk, és forralás közben 8 óra alatt 0,7 ml ciklohexán 20 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá részletekben. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal oldjuk, vízzel mossuk, vízmentesítjük, bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. 1,9 g 17β-ΰϊ0Γοχί-17α-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont kapunk. Diizopropiléter—aceton-elegyből átkristályosított minta 197—202 C-on olvad.

UV: ε₂₉₁=21 100.

27. példa

500 mg 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont 5 ml tioecetsavban 6,5 órát kevertetünk, 100 °C-on, Utána éterrel hígítjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot prepaiatív rétegkromatográfiásan tisztítjuk. 330 mg 7a-(acetiI-tio)-17a-(3-acetoxi-propil)-17p-hidroxi-6a-metil-4-androsztén-3-ont kapunk olajként.

UV: ε₂₃₈ 1 9 2 00.

-8181969

28. példa

1,0 g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont 10 ml metanolban 2 ml vízzel és 2 ml lioecetsavval elegyítünk, és 18 órát kevertetjük 50 °C-on. Utána éterrel hígítjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatíal mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után diizopropiléter—aceton-elegyből átkristályosítjuk. 650 mg 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6a-metil-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 175—175,5 “C.

UV: ε₂₃₉—18 500.

29. példa

250 mg 7a-(acetil-tio)-17[3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6a-metil-4-androsztén-3-ont 1 ml piridinben 0,5 ml vajsavanhidriddel 24 órát hagyunk állni szobahőmérsékleten. Jeges vízbe öntés után a kivált olajat elkülönítv jük, éterrel oldjuk, vízzel mossuk, és vízmentesítjük.

A bepárlás után kapott maradékot preparatív rétegkromatográfiásan tisztítjuk, és 210 mg 7«-(acetiI-tio)-17a-(3-butiriloxi-propil)-17p-hidroxi-6a-metil-4-androsztén-3-ont kapunk olajként.

UV: ε₂₃₉= 18 600.

30. példa

400 mg 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont 4 ml metanolban 0,8 ml vízzel és 0,8 ml tiopropionsavval 48 órát kevertetünk 50 °Con. A reakcióelegyet a 28. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, és preparatív rétegkromatográfiásan tisztítjuk. 210 mg 17[3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6a-metil-7a-(propionil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk.

UV: ε₂₃₉= 18 2 00.

31. példa

350 mg 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-oní 3,5 ml piridinben 350 mg borostyánkősavanhidriddel 1 órát forralunk. Utána jeges vízbe öntjük keverés közben, a kiváló olajat elkülönítjük, diklór-metánban oldjuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 420 mg 17(3-hidroxi-6-metil-17a-[3-(3-karboxi-propioniIoxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-ont kapunk amorf anyagként.

UV: e_29]=20 500.

32. példa

420 mg 17(3-hidroxi-6-metil-17<x-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-ont 20 ml vízmentes metanolban oldunk, és 6,4 ml 0,1 n metanolos kálium-metanolát-oldatot adunk hozzá az ekvivalenciapontig. A reakcióelegyet vízmentes éretbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és megszárítjuk. 340 mg 17P-hidroxi-6-metil-17<x-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-káliumsót kapunk amorf anyagként. Olvadáspont: 130 °C (bomlás közben).

UV: ε_29ι = 21 300.

33. példa

350 mg 17p-hidroxi-6-metil-17a-[3-(3-karboxí-propioniloxi)-propiI]-4,6-androsztadién-3-ont a 32. példában leírtakhoz hasonlóan nátrium-metanolát-oldattal elegyítünk, és feldolgozzuk. 310 mg 17(}-hidroxi-6-metil-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-nátriumsót kapunk.

UV: s₂₉₁ = 21 000.

34. példa

A 31. példában leírtak szerint 17 p-hidroxi-17<z-(3-hidroxi-propíl)- 18-metil-4,6-ösztradién-3-ont borostyánkősavanhidriddel piridinben 17p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-18-melil-4,6-ösztradién-3-onná alakítunk, amelyet amorf anyagként kapunk meg.

UV: ε₂₈₄ = 24 100 (metanol).

35. példa

A 32. példában leírt módon 17ö-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-18-metil-4,6-ösztradién-3-onból a káliumsót amorf anyagként kapjuk meg.

' UV: ε₂₈₅ = 22 9 00 (metanol).

36. példa g 7a-(acetil-tio)-17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont 50 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 4,5 g borostyánkősavanhidridet, és argongáz bevezetése közben 30 percig forraljuk. Lehűtés után kénsavas jeges vízbe öntjük keverés közben, a kivált terméket kiszűrjük, semlegesre mossuk, és megszárítjuk. Diklórmetán—metanol-elegyböl átkristályosítva 10,4 g 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 201—203 C (bomlás).

37. példa

Az előző példában előállított hemiszukcinát l,l g-ját 150 ml vízmentes metanolban oldjuk, és az oldat pH-ját 0,l n metanolos kálium-metanolát-oldaltal 8-ra állítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel kicsapjuk, és a káliumsót kiszűrjük. Többszöri átcsapás után 850 mg 7«-(acetil-tio)-l7p-hidroxi-l7a-[3-(3-karboxí-propioniIoxi)-propiI]-4-androsztén-3-on-káliumsót kapunk, amely 150 °C-on bomlik.

38. példa l g 7a-(acetil-tio)-l7P-hidroxi-l7a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont 4 ml piridin, 10 ml dimetil-formamid, 2 ml ecetsavanhidrid és 100 mg 4-(dimetiI-amino)9

-9181969

-piridin elegyében 72 órát kevertetünk szobahőfokon. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, szűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Dietiléter—pentán-elegyből átkristályosítva 110—112 °C olvadáspontú 17[i-acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a.-(acetil-tio)-4-androsztén-3ont kapunk.

-propil)-4,6-öszlradién-3-ont kapunk. Az így kapott 17P-acetoxi-17«-(3-acetoxi-propil)-4,6-ösztradién-3-on 100 mg-ját 1 ml metanolban oldjuk, és 0,5 ml tioecetsavval 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás és kromatográfiás tisztítás után 17[i-acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a-(acetil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk.

39. példa

0,64 g 17α-(3-ρΓορίοηί1οχί-ρΓορί1)-17β-1ιίθΓθχί-7α-(propionil-tio)-4-androsztén-3-ont — (amelyet úgy állítottunk elő, hogy 2 g 17^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propi!)-4,6-androsztadién-3-ont 5,4 ml tiopropionsavban kevertettünk 90 °C-on 4 órát argongázbevezetés közben, majd vákuumban végzett bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk; hexán—etil-acetát (1:1) eleggyel 1,89 g olajszerű 17a-(3-propioniloxi-propil)-17j3-hidroxi-7a-(propionil-tio)-4-androsztén-3-ont eluáltunk ; UV: £239 = 17 200 — oldunk 2,5 ml piridinben, 1,25 ml ecetsavanhidriddel és 60 mg 4-(dimetiI-amino)-piridinnel elegyítjük, és szobahőmérsékleten 67 órát kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, az oldatot 1 n kénsavoldattal és vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék rétegkromatográfiás tisztítása után 17a-(3-propioniloxi-propil)-17!3-acetoxi-7a-(propioniI-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk.

UV: ^238^17 800 (metanol).

40. példa

17(3-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7z-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont — (amelyet a következőképp állítottunk elő: 2 g 17a-(3-hidroxi-propil)-17p-hidroxi-4,6-androsztadién-3-ont 1,8 ml tioecetsavval melegítünk 90 °C-on 30 percig. Utána a fölös tioecetsavat csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk, így 1,1 g 173-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amely 135—140 °C-on bomlás közben olvad) — a 39. példához hasonlóan acetilezünk. így 17]3-acetoxi-17z-(3-acetoxi-propil)-7a-(acetii-tio)-4-androsztén-3ont kapunk, amely azonos a 38. példa szerinti előállított vegyülettel.

41. példa

150 mg 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6p,7f}-metilén-4-androsztén-3-ont 2 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében argongázbevezetés közben 8 órán át forralunk. A 39. példa szerinti feldolgozás után 17β-acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-6p,7 3-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk.

42. példa

300 mg 17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propi1)-4,6-ösztradién-3-ont 2 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében védőgázban 24 órát forralunk. Feldolgozás és kromatográfiás tisztítás után 140 mg 17P-acetoxi-17a-(3-acetoxi10

43. példa

500 mg 17[3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont 2 ml tiopropionsavban keverés és argongázbevezetés közben 4 órát melegítünk 90 °C-on. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán—aceton (2 : 1)eleggyel. így 120 mg 17a-(3-propioniloxi-propil)-17p-hidroxi-7a-(propionil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelyet a 41. példához hasonló módon 1,2 ml ecetsavanhidrid és 2,4 ml piridin elegyében 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében 67 órát reagáltatunk szobahőfokon, majd feldolgozzuk. Rétegkromatográfiás tisztítás után 17oc-(3-propioniloxi-propil)-17 (3-acetoxi-7a-(propioni1-tio)-4-ösztrén-3-ont * kapunk.

44. példa « g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 40 ml piridin és 20 ml ecetsavanhidrid elegyében argongázbevezetés közben 24 órát forralunk. Feldolgozás és kromatografálás után 17p-acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 84—85 °C. Az így nyert diacetát 3 g-ját 12 ml metanol és 12 ml diklór-metán elegyében oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, és 0,18 g kálium-hidroxid 6 ml metanollal készült oldatával elegyítjük. Argonatmoszférában 10 órát kevertetjük 20 °C-on, ecetsavval semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, és bepároljuk. Diizopropil-éterrel történt elkeverés után 2,6 g amorf 17(3-acetoxi-17z-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont kapunk. Az így kapott l7[3-acetoxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-on 1 g-ját 5 ml metanolban 0,5 ml tioecetsavval 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Vákuumban végzett bepárlás és aceton—hexánelegyből történt kristályosítás után 17(3-acetoxi-17z-(3-hidroxi-propil)-7«-(acetil-tio)-4-androszíén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 135—140 °C.

45. példa g 17fj-hidroxi-177.-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztiadién-3-ont a 44. példában leírtakhoz hasonlóan 10 ml piridinben 5 ml ecetsavanhidriddel 17(3-acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-4,6-ösztradién-3-onná alakítunk. Az igy nyert diacetát 1 g-ját 5 ml metanol és 5 ml diklór-metán elegyében oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, és 0,6 g kálium-hidroxid 2 ml metanollal készült oldatával 60 percet kevertetjük 20 ^;C-on argonatmoszférában. Ecetsavval történő semlegesítés után bepároljuk, és feldolgozzuk. Kromatográfiás tisztítás után 0,8 g 17p-acetoxi-17z-(3-hidroxi-propii)-4,6-öszlradíén-3-ont kapunk. Az így kapott 17(3-acetoxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-on

-10181969

0,5 g-ját 3 ml metanolban 0,5 ml tioecetsavval reagáltatjuk. Feldolgozás és tisztítás után 17[3-acetoxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(acetil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk.

46. példa

1,5 g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont feloldunk 5 ml piridinben, hozzáadunk

1,5 g borostyánkősavanhidridet, és 1 órát forraljuk argongázbevezetéssel. Lehűtés után jeges vízbe keverjük, sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 2 g amorf 17P-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-ont kapunk.

UV: s₂₈₅ = 23 7 00.

47. példa

Az 50. példában előállított hemiszukcinát 300 mg-ját 15 ml vízmentes metanolban oldjuk, és 5,5 ml 1 n nátrium-metanolát-oldattal 8-ra állítjuk a pH-t. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és 200 ml éterbe öntjük. 210 mg 17P-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 120 °C (bomlás).

UV: ε₂₈₅= 24 100.

48. példa

A 46. példában előállított hemiszukcinát 400 mg-ját 20 ml vízmentes metanolban 5,4 ml 0,1 n kálium-metanolát-oldatial pH 8-ra állítjuk. A 47. példában leírt éteres átcsapás után 285 mg 17p-hidroxi-17«-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-káliumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 145 °C (bomlás).

49. példa

A 46. példában leírtakhoz hasonló módon piridinben glutársavanhidriddel történő észterezéssel, majd ezt követően a 48. példában leírtakhoz hasonlóan, kálium-metanoláttal történő reagáltatással 17(3-hidroxi-17a-[3-(4-karboxi-butiriloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-káliumsót állítunk elő, amelynek olvadáspontja 98 °C (bomlás).

50. példa g 17(i-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-on 4 ml piridinnel készült oldatát 1 g borostyánkősavanhidriddel argonatmoszférában 1 órán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és jeges vízbe keverjük, híg sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. 1 g nyers 17 fi-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-ösztradién-3-ont kapunk amorf anyagként.

UV (metanol: s₂₈₄ = 26 800.

51. példa

500 mg 17p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-ösztradién-3-on 15 ml vízmentes metanollal készült oldatát pH-mérő alkalmazása mellett 0,1 n nátrium-metanolát-oldattal pH 8-ra állítjuk, vákuumban bepároljuk, és 200 ml éterbe öntjük. A nátriumsót kiszűrjük, metanolban oldjuk, és ismét kicsapjuk éterrel. 350 mg 17{i-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)propil]-4,6-ösztradién-3-on-náíriumsót kapunk.

UV (metanol): s₂₈₅ = 25 900.

52. példa

600 mg 17 P-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)propil]-4,6-ösztradién-3-on 30 ml vízmentes metanollal készült oldatát 0,1 n kálium-metanolát-oldattal pH 8-ig lúgosítjuk. A 47. példában leírthoz hasonló éteres átcsapás után 320 mg 17[i-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-ösztradién-3-on-káliumsót kapunk.

UV (metanol): ε₂₈₄ 26 300.

53. példa

Az 50. példában leírt módon 17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-on glutársavanhidriddel piridinben történő észterezésével, és ezt követően kálium-metanoláttal végzett reakcióval 17(i-hidroxi-17a-[3-(4-karboxi-butiriloxi)-propil]-4,6-ösztradién-3-on-káliumsót állítunk elő.

54. példa g 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 350 ml piridinben 70 g (trifenil-metil)-ldoriddal 40 percig melegítünk forró vízfürdőn. A reakcióelegyet lehűtjük, keverés közben lassan 8 liter jeges vízbe öntjük, a kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszáritjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatogralaljuk, és dietiléter—pentán-elegyből átkristályosítjuk. 61,4 g 173-hidroxi-17a-[3-(trifeniI-metoxi)-propil]-4,6androsztadién-3-onl kapunk, amelynek olvadáspontja 168—169 °C.

55. példa g trimetil-szulfoxónium-jodidot és 4,6 g 55/ó-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót 500 ml dimetil-szulfoxidban 1,5 órát kevertetünk argonatmoszférában. Utána 55 g 17(J-hidroxi-17a-[3-(trifeniI-metoxi)-propil]•4,6-androszíadién-3-ont adunk hozzá, és 24 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. Végül vízzel elegyítjük, etilacetáttal extraháljuk, és az elválasztott etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélem kromatografáljuk. Hexán—etilacetát-eleggyel eluálva 26,5 g 6,7-metilén-adduktumot kapunk, amely 70% β-metilén- és 30% a-metilén-vegyületből áll.

Az éterkötés hasítása céljából 26,5 g 6,7-metilén•vegyületet 170 ml 80%-os eceísavban oldunk, és 15 percig forró vízfürdőn melegítjük. Az oldatot ezután jeges

-11181969 vízbe öntjük, a kivált terméket kiszűrjük, megszárítjuk, cs aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk. 10 g 17β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6p,7 fi-meiilén-4-undrosztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 182— 184 °C.

^{UV: ε}266=^{18 80θ}·

Az anyalúgok kromatografálásával, és aceton— hexán-elegyből történő többszöri átkristályosítással 1,2g 17 β-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-propil)-6a,7a-metilén-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 191-192°C.

UV: ε₂₆„=17 000.

56. példa g 17α-(3-hidroxi-propil)-17β-l^idroxi-4,6-androsztadién-3-ont felszuszpcndálunk 15 ml aceton és 6 ml metanol elegyében, 1,29 ml tioecetsavat adunk hozzá, és 45 percig forraljuk. A reakció befejeződése utáni feldolgozás az 1. példában leírtak szerint történik. így 2,4 g 17a-(3-hidroxi-propiI)-^j-hidroxi-7a-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 187—192 °C.

UV: ε₂₃₉=18 400.

57. példa

0,5 g 17α-(3-hidroxi-propi1)-í7β-hidroxί-4,6-androsztadién-3-ont 2,5 ml tetrahidrofurán és 1 ml metanol elegyében szuszpendálunk, és 0,22 ml tioecetsavval elegyítjük. 1 órás visszafolyatás közben történő forralás után az 1. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk. 0,34 g 17-(3-li idroxi-prop i l)-17 3-h id roxi-7<z-íacet i 1-1 io) -4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 187—192 °C.

UV:'s₂₃₉= 18 400.

58. példa

1,5 g 17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-propil)-6β,7β-metilén-4-androsztén-3-ont 5 ml piridinben 1,5 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk, és 105 percig kevertetjük 22 C-on. Feldolgozás és hexánnal történő eldörzsölés után 1,7 g amorf 17 β-Ηί4Γοχί-17α-(3-3οεΐοχί-ρΓορί1)-6 β,7 β-ιτletilén-4-androsztén-3-ont kapunk.

59. példa

500 mg 17É-hidroxi-17«-(3-hidro,\i-propiI)-4,6-androsztadién-3-ont 15 ml dietil-karbonátban 10 mg nátrium-metanoláttal elegyítünk, és keverés és argongázbevezetés közben 10 percig 140 °C-on melegítjük. Utána lehűtjük, ecetsavval semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. Rétegkromatográfiás tisztítás után 400 mg 17 β-hidroxi-17a-[3-(etoxi-karboniloxi)-propiI]-4,6-androsztadién-3-ont kapunk színtelen olajként.

UV: ε₂₈₅~-26 100.

60. példa

Az 59. példában előállított etilkarbonát 300 mg-ját 3 ml metanolban 0,3 ml tioecetsavval 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk argonatmoszférában. Vákuumban végzett bepárlás és éter—pentán (75:25) rendszerben történő rétegkromatografálás után 210 mg ^i-hidroxi-17a-[3-(etoxi-karboniIoxi)-propiI]-7a-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk.

Claims (35)

1. Eljárás az I általános képletü 4-androsztén-3-onszármazékok —ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy nitrocsoport, amennyiben R₂jelentése is nitrocsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-csoport, valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált 1—7 szénatomos alkanoilcsoport vagy nitrocsoport, amennyiben R, jelentése is nitrocsoport,

R₃ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A — B —jelentése [a], [b], [c], [d], [ej, [f] vagy Tg] képletü, illetve általános képletü csoport, amelyekben

R₅ jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha — A — B —jelentése [a] képletü csoport, Rj jelentése hidrogénatomtól eltérő, amennyiben R₂jelentése hidrogénatom, illetve mind Rj, mind R₂jelentése nitrocsoporttól eltérő — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan í általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [d] általános képletü csoport, és Rj—R₅ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü Á^4,6-telííetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti —valamely megfelelő oldószerben kálium-cianiddal melegítünk, az adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat előzetesen savakkal szemben ellenálló védőcsoportokkal, előnyösen nitrátésztercsoportként, védjük, a keletkezett 3-oxo-4,4,7a-(amino-metilidin)-5-ciano-androsztán-származékot melegen, savas közegben megfelelő

2. Eljárás az I általános képletü 7-helyettesített 4-androsztén-3-on-származékok — ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, amennyiben R₂jelentése is nitrocsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, trifenil-metil-csoport, valamely adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb 7 szénatomos alkanoilcsoport, vagy nitrocsoport, amennyiben R, jelentése is nitrocsoport,

R₃ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A — B —jelentése [b], [c] vagy [d] képletü, illetve általános képletü csoport, amelyekben

Rj jelentése valamely rövidszénláncű alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [d] általános képletű csoport, és R,—R₅ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü A^4,6-;eIítetlen 3-oxo-androsz.tadiént — ahol R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — valamely megfelelő oldószerben kálium-cianiddal melegítünk, emellett adott esetben a szabad hidroxilcsoportokat előzetesen savakkal szemben ellenálló védőcsoportokkal védjük, a keletkezett 3-oxo-4,4,7a-(amino-metiIidin)-5-ciano-androsztánt melegen, savas közegben a megfelelő 3-οχο-4α,7α-karboniI-5-ciano-androsztánná alakítjuk és melegen egy RjOH általános képletü alkohollal képezett alkálifémalkoholattal — ahol R₅ jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [c] általános képletű csoport, és R_t—R₅ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü A^4,6-teIítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R[—R₄ jelentése a fenti — valamely RjCOSH általános képletü — ahol R₅ jelentése a fenti — tioalkánkarbonsavval reagáltatunk egy protikus szerves oldószerben vagy ilyenek elegyében, adott esetben oldásközvetítő jelenlétében, vagy

c) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [b] képletü csoport, és R₍—R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü A^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R_r R₄ jelentése a fenti — dimetil-szulfoxónium-mctiliddel metilénezünk, dimetil-szulfoxid oldószerben, majd kívánt esetben az R₂ trifenilmetilcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott vegyületben jelenlevő szabad primer hidioxilcsoportot éterezzük vagy észterezzük. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az T általános képletü 7-helyettesített

3-oxo-4a,7a-karbonil-5-ciano-androsztánná alakítjuk és melegen egy R5OH általános képletü alkohollal képezett alkálifém-alkoholáttal — ahol R₅ jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [cj általános képletü csoport, és Rj—R₅ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü A^4,6-teIítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol Rj—R₄ jelentése a fenti — valamely RjCOSH általános képletü — ahol R₅ jelentése a fenti — tioalkánkarbonsavval reagáltatunk egy protikus szerves oldószerben vagy ilyenek elegyében, adott esetben valamely oldásközvetítő jelenlétében, vagy

c) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B — jelentése [b] képletü csoport, és Rj—R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü A^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol R_t—R₄jelentése a fenti — dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezünk, dimetil-szulfoxid oldószerben, majd kívánt esetben az R₂ trifenilmeti(csoportot lehasítjuk, vagy

-12181965

d) az olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben — A — B —jelentése [e] általános képletű csoport, ahol R₅ jelentése a tárgyi körben megadott, és R_t—R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy II általános képletü megfelelő A^4,6-telítetlen 3-oxo-androsztadiént — ahol Rj—R₄ jelentése a fenti — bázikus oldószerben valamely R₅SH általános képletü alkántiollal — ahol R₅ jelentése a fenti — teagállatunk, vagy

e) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében — A — B —jelentése az [f] képletű vagy [g] általános képletü csoport, R, és R₂ jelentése hidrogénatom és R₃—R₅ jelentése a tárgyi kör szerinti, egy III általános képletü 4-androsztén-3-ont — ahol R₃ és R₄ jelentése az 1 általános képlettel kapcsolatban megadott — pirrolidinnel vagy morfolinnal, illetve accton-dimetil-ketállal, ortohangyasavészterrel vagy benzil-alkohollal vagy monotioglikojlal vagy benzilmerkaptánnal 3-enamin-, illetve 3-enol-A^3,5-vegyületté izcmerizálunk, a A⁵-kettőskötésre formaldehidet addicionáltatunk, a kapott 6-(hidroxi-metilén)-vegyületből vizet hasítunk le, az így kapott 6-exo-metiIén-szteroidot nemesfém katalizátor jelenlétében ciklohexénnel 6-rnetil-A⁶-szteroiddá izomerizáljuk és kívánt esetben a A⁶-keiíőskötésre egy RjCOSH általános képletü tioalkánkarbonsavat — ahol R₅ jelentése a fenti — addicionáltatunk, vagy

f) az olyan I általános képletü 17β-1ιίΰΓοχϊ-17α.-(3-hidroxi-propiI)-4,6-androsztadién-3-on-származékok előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatomvagy valamely 1—4 szénatomos alkanoilcsoporl, R₂ jelentése trifenilmetilcsoport vagy valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncű alkoxicsoporttal szubsztituált 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, Rj jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A — B — jelentése az [a] képletü csoport, egy TI általános képletü 17[i-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-A⁴’⁶-3-oxo-sztcroidot, amelynek képletében R, és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄ jelentése a fenti, észterezünk vagy éterezünk és kívánt esetben egy^olyan 1 általános képletü vegyületet, amelyben R₂ jelentése valamely kétbázisú sav gyöke, R, jelentése hidrogénatom és R₃, R₄ és — A — B —jelentése a fenti, ammónium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítunk át, vagy kívánt esetben egy 17p,22-di-(l,4-szénatomos alkanoiloxi)-származékot parciálisán 17(3-alkanoil-22-hidroxiszármazckká hidrolizálunk ; kívánt esetben egy az a)— e) eljárás egyikével kapott I általános képletü 4-androsztén-3-ont — ahol R, és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃, R₄, R₅ és — A — B —jelentése a fenti —éterezünk vagy cszterező katalizátor hozzáadása mellett észterezünk és kívánt esetben sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

4.)

4. Eljárás az 1 általános képletü 7-helyettesített 4-androsztén-3-on-származékok — ahol a képletben

R j jelentése hidrogénalom,

-13181969

Rí jelenlése hidrogénatom, trifenil-metil-csoport vagy valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált legfel7 szénatomos alkanoilcsoport,

R₃ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A — B — jelentése [f] vagy [g] képletü, illetve általános képletü csoport, amelyben

R₅ jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü 4-androsztén-3-ont — ahol R₃ és R₄ jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — pirrolidinnel vagy morfolinnal, illetve aceton-dimetil-ketállal, ortohangyasavészterrel, benzilalkohollal vagy monotioglikollal vagy benzilmerkaptánnal 3-enamin-, illetve 3-enoléter-A^3,5-vegyületté izomerizálunk, a Δ⁵kettőskötésre formaldehidet addicionáltatunk, a kapott

4-androsztén-3-on-származékok — ahol a képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb 7 szénatomos alkanoilcsoport,

Rj jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és — A B —jelentése [b], [c] vagy [d] képletü, illetve általános képletü csoport, amelyekben

Rj jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont a), b) vagy c) eljárással előállított I általános képletü 4-androsztén-3-ont, ahol R₃, R₄ és — A — B — jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott, R ! és R₂jelentése hidrogénatom — adott esetben észterező katalizátor hozzáadásával — észterezünk, kívánt esetben egy kapott diésztert parciálisán elszappanosítunk. (Elsőbbsége: 1976. június 16.)

5. Eljárás az I általános képletü 17p-hidroxi-17a-(3-aciloxi-propil)-4,6-androsztadién-3-onok — ahol a képletben

R_t jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése valamely, adott esetben karboxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált legfeljebb 7 szénatomos alkanoilcsoport,

R₃ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport é> — A — B —jelentése [a] képletü csoport — és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely Ií általános képletü 17[3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-A‘^,,6-3-oxo-szteroidot— aholR[ és R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ és R₄jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott — észterezünk és kívánt esetben, amennyiben R₂ jelentése valamely kétbázisú sav gyöke, a hemiacilátot ammónium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

6. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja

17p-hidroxi-17a-(3-hidioxi-propil)-7«-acetiltio-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

6-(hidroxi-metilén)-vegyületből vizet hasítunk le, az így kapott 6-exo-metilén-szteroidot nemesfém katalizátor jelenlétében ciklohexénnel 6-metil-A⁶-szteroiddá izomerizáljuk és kívánt esetben a A⁶-kettőskötésre egy R₅COSH általános képletü tioalkánkarbonsavat — ahol R₅ jelentése a fenti — addicionáltatunk és/vagy a primer 22-hidroxi-csoportot éterezzük vagy észterezzük és kívánt esetben a kétbázisú savak észtereiből alkálifémvagy ammóniumsót állítunk elő. (Elsőbbsége: 1976. október 8.)

7. A 2. igénypont a) eljárásának a foganatosítási módja 17p-nitrooxi-17«-f3-nitrooxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7«-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 173-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

8. A 2. igénypont a) eljárásának a foganatosítási módja 17 P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja

17p-hidroxi-17«-[3-(etoxi-acetoxi)-propil]-7a-(acetil-tio) -4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) eljárással előállított 17 fl-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(acetil-tio)-4-androsztén-ont acilezzük. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

10. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja 17^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(propionil-tio)-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil) -4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1976. március 5.)

11. A 2. igénypont e) eljárásának foganatosítási módja 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6p,7 (3-metiIén-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17f3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1976. március 5.)

12. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja 17p-nitrooxi-17a-(3;niírooxi-propiI)-7ac-acetil-tio-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17(3-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1976. március 5.)

13. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17«-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17J3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metiI-4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

14. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja 17 P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-7a-(propioniI-tio)-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként I7p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

15. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja 7a-(acetil-tio)· 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-g>nt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976, március 5.)

16. A 2. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja 17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(propionil)-tio)-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17 [3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil) -4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

17. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7a-(acetil-tio)-17a-(3-acetoxi-propil)-17[3-hidroxi-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) eljárással előállított 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont acilezzük. (Elsőbbsége:

1976. március 5.)

18. Az 1. igénypont d) eljárásának foganatosítási módja 7a-(etil-tio)-17 [3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1977. március 4.)

19. Az 1. igénypont d) eljárásának foganatosítási módja 7a-(butil-tio)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17P-hidroxi-17«-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége : 1977. március 4.)

-14181969

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17p-acetoxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7«-acetil-tio-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) eljárással előállított 7a-acetil-lio-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont acilezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17 P-acetoxi-17a-(3-propioniIoxi-propil)-7a-(propionil-tio)-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 17(3-hidroxi-17<z-(3-propioniloxi-propil)-7a-(propionil-tio)-androszt-4 én-3-ont acetilezünk. (Elsőbbsége : 1977. március 4.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-(3-acetoxi-propil)₇7a-(acetil-tio)-17f5-acetoxi -4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 17p-hidroxi-17a-(3-acetoxi-propil)-7a-(acetil-tio)-androszt-4-én-3-ont acetilezünk. (Elsőbbsége: 1977. március

23. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 17 ^-acetoxi-7a-(acetil-tio)-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17 P-acetoxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1977. március 4.)

24. Az 1. igénypont e) eljárásának foganatosítási módja 17 P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1977. március 4.)

25. Az 1. ‘igénypont e) eljárásának foganatosítási módja 7«-(acetil-tio)-17x-(3-acetoxi-propil)-17p-hidroxi-6«-metil-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként 17p-hidroxi-i7a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont tioecetsavban tioalkanoilezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

26. Az 1. igénypont e) eljárásának foganatosítási módja 7a-(acetil-tio)-17 ^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6a-metil-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 17 P-hidroxi-17<z-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont oldószerben tioacetilezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7a-(acetil-tio)-17a-(3-butiriIoxi-propil)-17f3-hidroxi-6a-metil-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az e) eljárással előállított 7a-(acetil-tio)-17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6a-metil-4-androsztén-3-ont acilezzük. (Elsőbbsége: 1977. máicius 4.)

28. Az 1. igénypont e) eljárásának foganatosítási módja 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-propionil-tio)-6a-metil-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont tiopropionsavban tioalkanoilezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17 P-hidroxi-17«-[3-(3-karboxi-propioniioxi)-propil]-6-metil-4,6-androsztadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az e) eljárással előállított 17 β-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-onl acilezzük. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 17[3-hidroxi-17«-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-6-melil-4,6-androsztadién-3-on-káIiumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy az e) eljárással előállított

17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6-androsztadién-3-ont acilezzük, majd sót képezünk. (Elsőbbsége:

1977. március 4.)

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 17p-hidroxi-17a-[3-(3-karbcxi-propioniloxi)-propil]-6-metil-4,6-androsztadién-3-on-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy az e) eljárással előállítottak 17P-hidroxi-17x-(3-hidroxi-propil)-6-metil-4,6 -androsztadién-3-ont acilezzük, majd sót képezünk. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

32. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [7P-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniioxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17 β-hidroxi- 17ot-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

33. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17S-hidioxi-17a-[3-(3-hidroxi-propioniloxi)-propil]-4,6-andtosztadién-3-on-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

34. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17 P-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propiI]-4,6-androsztadién-3-on-káliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17 P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

35. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17 p-hidroxi-17a-[3-(4-karboxi-butiriloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-on-káliumsó eíőáliítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

35. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17 p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4,6-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

37. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17P-hidroxi-17a-[3-(3-kaiboxi-propioniloxi)-propii]-4,6-ösztradién-3-on-nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

38. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17 P-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propiI]-4,6-ösztradién-3-on-káliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

39. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l73-hidro.\i-I7x-[3-(3-karboxi-butirilüxi)-propirj-4,6-ösztradién-3-on-káliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)

40. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7«-(acetiI-tio)-17p-hidroxi-17«-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7a-(acetil-tio)-17P-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont acilezzük. (Elsőbbsége: 1976. június 16.)

41. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási

-15181969 módja 7a-(acetil-tio)-17 p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4-ösztrén-3-on-káliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) eljárással előállított 7a-(aceíil-tio)-17[i-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-ösztrén-3-ont acilezzük, majd sót képezünk. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

42. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 7a-(acetil-tio)-17p-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil]-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) eljárással előállított 7a-(acetil-tio)- 10 -17fí-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont acilezzük. (Elsőbbsége: 1976. június 16.)

43. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 7y.-(acetil-tio)-17 3-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propioniloxi)-propil-4-androsztén-3-on-káliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a b) eljárással előállított 7a-(acetiI-tio)-17J3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4-androsztén-3-ont acilezzük, majd sót képezünk. (Elsőbbsége : 1977. március 4.)

44. A 2. igénypont c) eljárásának foganatositási módja 17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-6x,7a-metilén-4-androsztén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17p-hidroxi-17a-[3-(trifeniI-metoxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

45. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatositási módja 17a-[3-(etoxi-karboniIoxi)-propil]-17 β-hidroxi-4,6-androsztadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont alkalmazunk. (Elsőbb- 30 sége: 1977. március 4.)

46. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1., 18—21., 24., 41. és 43. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületből — ahol R,, R₂, R₃, R₄ és — A — B —jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy valamely sójából és adott esetben már ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozóés segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1977. március 4.)

47. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2., 6—17. és 44. igénypon5 tok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületből — ahol R,, R₂, R₃, R₄ és — A — B —jelentése a 2. igénypontban megadott — és adott esetben más ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1976. március 5.)

48. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3., 40. és 42. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képit) letű vegyületből — ahol R_1; R₂, R₃, R₄és — A — B —jelentése a 3. igénypontban megadott — és adott esetben más ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1976. június

2ü 16.)

49. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított T általános képletü vegyületből — ahol R_b R₂, R₃, R₄ és — A — B —jelentése a 4. igénypont25 bán megadott — vagy sójából és adott esetbeú más isméit hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- cs segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1976. október 8.)

50. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 5. és 32—39. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyületből — ahol R,, R₂, R₃, R₄ és — A — B — jelentése az 5. igénypontban megadott — vagy sójából

35 és adott esetben más ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1976. szeptember 30.)