FI78710C - Foerfarande foer framstaellning av nya 19-tio-androstanderivat och deras 4,5-dihydroanaloger. - Google Patents

Description

78710

Menetelmä uusien 19-tio-androstaani-johdannaisten ja niiden 4,5-dihydroanalogien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 19-tio-and- 5 rostaani-johdannaisten ja niiden 4,5-dihydroanalogien val- A 4 mistamiseksi. Edullisesti valmistetaan uusia 19-tio-A -androsten-3-onijohdannaisia, jotka on lisäksi substituoi-tu 17-asemassa. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää estrogeenien biosynteesin inhibiittoreina (aromataasi-10 inhibiittoreina) farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät näitä androstaani-johdannaisia aktiivisena aineosana.

Androgeenien muuttuminen estrogeeneiksi on fysiologisesti tärkeä reaktio kehossa, erityisesti naisten 15 kehossa. Tämä muuttuminen tapahtuu reaktiosarjän kautta, jota yhteisesti nimitetään termillä: aromatisaatio. Tässä aromatisaatiossa steroidi 3-okso- Δ -10-metyylijärjestelmä muutetaan aromaattiseksi (fenoli) rengas-A:ksi. Tässä entsyymeillä on tärkeä osuus. Aromatisaatiosta vas-20 taavien entsyymien ryhmää tai yhtä entsyymiä tästä ryhmästä nimitetään aromataasi- nimellä.

Normaalisti toimivassa, terveessä kehossa vallitsee optimi tasapaino androgeenien ja estrogeenien välillä ja aromatisaatio tapahtuu, kun tarvitaan pitämään yllä 25 tätä tasapainoa niin kauan kuin mahdollista. Normaaliolo-suhteissa aromatisaatio tapahtuu kehossa eri kudoksissa: naisen ovarioissa, perifeerisisissä kudoksissa, kuten esimerkiksi rasvakudoksessa ja lihaskudoksessa, sekä (vaikkakin vähäisemmässä määrin) lisämunuaisen kuorikerrokses-30 sa, hypotalamuksessa ja aivoissa.

On kliinisiä oireita, jotka johtuvat estrogeenien ylimääräisestä tuotannosta (hyperestrogeenisuudesta).

Täten esimerkiksi naisilla vaihdevuosien jäädessä pois on suurempi vaara saada kasvaimia, (rintasyöpä tai koh-35 tusyöpä), mikä johtuu vaihdevuosien poisjäämisvaiheessa esiintyvien estrogeenien ylimäärän kroonisesta vaikutuksesta. Lisääntymiskykyisten vuosien aikaan liikalihavuut- 2 78710 ta seuraa naisilla usein munasolun irtoamattomuus, joka on luultavasti seuraus rasvakudoksen liiallisesta aromati-saatiosta ja niin ollen ylenmääräisestä estrogeenin tuotosta. Myös miehillä voi liiallinen estrogeenin tuotanto tai 5 liian korkea estrogeeni/androgeeni-suhde perifeerisessä tai muussa kudoksessa aiheuttaa sairauksia (nuorukaisilla naisnisäisyyttä, eturauhasen liikakasvua).

Hyperestogeenisuuden hoitoon ja/tai ehkäisevään käsittelyyn on ehdotettu aromataasi-inhibiittoreita, 10 siis aineita, jotka estävät aromataasin toiminnan. Verrattuna estrogeenien vastaisesti aktiivisiin aineisiin, joita myös on ehdotettu tähän tarkoitukseen, aromataasi-inhibiittoreilla on etuna, että niiden avulla voidaan säädellä estrogeenien tuotantoa estämällä täysin niiden 15 vaikutusta kohde-elimiin. Täten voidaan aromataasi-inhibiittoreita käyttää myös edullisesti hoidettaessa ja/tai ennalta ehkäistäessä eturauhasen liikakasvua, joka aiheutuu estrogeeni/androgeeni- suhteen noususta.

Tunnettuja yhdisteitä, joilla on aromataasia in-20 hiboivaa toimintaa, ovat esimerkiksi testolaktoni (US-patentti 2 744 120), 4-hydroksi- Δ -androsteeni-3,17-dioni sekä sen esterit (katso esimerkiksi US-patentti 4 235 893), 10-(1,2-propadienyyli)- Ζλ -estreeni-3,17-dioni (US-patentti 4 289 762) sekä 10-(2-propynyyli)-25 Δ 4-estreeni-3,17-dioni £j.A.C.S. 103 (1981) 3221 ja US-patentti 4 322 4167-

Uusi androstaani-johdannaisten ryhmä, jolla on aromataasia inhiboivia ominaisuuksia käsittää uudet 19-tio-androstaani-johdannaiset sekä niiden 4,5-dihydro-30 analogit. Uusilla 19-tio-androstaani-johdannaisilla on yleinen kaava: CHJ^j 2 35 oXXj 3 78710 iossa R1 on H, alkyyli-(1-4C), aralkyyli-(7-9C), aryyli- 6-9C) tai asyyli, joka on johdettu orgaanisesta karbok-syyli-haposta, jossa on 1 - 18 C-atomia; 5 Rj on O, tai asetaali-ryhmäi

Rj on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyli-ryhmä: ja R4 on h tai hydrokarbyyli (1-4C), ja se on mieluummin H? ja jossa kaavassa katkoviivat ilmaisevat kaksoissidoksen valinnaisen läsnäolon 1,2-asemassa ja/tai 6,7-asemassa.

10 Hydrokarbyyli-(1-4C)-ryhmä voi olla esimerkik si metyyj.r, etyyli, vinyyli, etinyyli, propyyli, 2-propenyyli, butyyli ja niiden haarautunut analogi.

Aralkyyli-ryhmä on esimerkiksi bentsyyli tai fe-nyylietyyli.

15 Aryyli-ryhmä on esimerkiksi fenyyli, tolyyli tai ksylyyli, ja se on mieluummin fenyyli.

R^ on mieluummin metyyli tai etyyli tai mieluiten metyyli.

R2 on mieluummin 0.

20 R^ on, jos se on läsnä, mieluummin OH.

R4 on mieluummin H, ja kun se on hydrokarbyyli-ryhmänä, se on mieluummin etinyyli tai allyyli.

4,5-dihydro-analogit ovat mieluummin 5c/-H-yhdis- teitä.

25 Asyyli-ryhmä, joka on valinnaisesti läsnä 19-subs- tituentissa tai asemassa 17, voi olla johdettu esimerkiksi etikkahaposta, propionihaposta, voihaposta, trimetyylietik-kahaposta, fenyylietikkahaposta, syklopentyylipropioni-haposta, syklo-oktyylietikkahaposta, syklo-oktyylikarbok-30 syylihaposta, fenyylipropionihaposta, valeriaanahaposta, kapronihaposta, pelargonihaposta, lauriinihaposta, palmi-tiinihaposta, bentsoehaposta tai meripihkahaposta.

Asetaali-ryhmä, joka on valinnaisesti läsnä asemassa 17, voi olla esimerkiksi dialkoksi-ryhmä, kuten esi-35 merkiksi dimetoksi- tai alkyleenidioksi-ryhmä, kuten esimerkiksi etyleenidioksi, propyleenidioksi tai neopentylee-nidioksi.

4 7871 0

Eetteri-ryhmä, joka on valinnaisesti läsnä asemassa 17, voi olla alkyylieetteri, kuten esimerkiksi me-tyylieetteri, etyylieetteri, syklopentyylieetteri, syklo-heksenyylieetteri tai muu samankaltainen, aromaattinen 5 eetteri, kuten esimerkiksi bentsyylieetteri, tai hetero-syklinen eetteri, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyyli-eetteri.

Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää aineina, jotka inhiboivat estrogeenien biosynteesiä, s.o. aroma-10 taasin inhibiittoreina. Uusia yhdisteitä voidaan sentäh-den käyttää kliinisissä oireissa, joissa halutaan, että estrogeenin biosynteesi pitäisi inhiboida tai tukahduttaa, kuten jo edellä on osoitettu.

Sopivia farmaseuttisina valmisteina, joilla on 15 aromataasia inhiboivia ominaisuuksia, ovat ne jotka sisältävät aktiivisena aineosana yhden tai useampia uusia 19-tio-androstaani-johdannaisia. Uusia yhdisteitä voidaan annostella tavanomaisella tavalla, yhdistettyinä farmaseuttisiin apuaineisiin, suun kautta, ruoansulatuskana-20 van ulkopuolisesta tai paikallisesti (ulkoisesti), tablettien, pillereiden, rakeiden, pastillien, jauheiden, emulsioiden, suspensioiden, liuosten, peräpuikkojen imp-lantablettien, voiteiden, vaahtojen tai pesunesteiden muodossa. Annostelumuodot voidaan valmistaa tunnettujen 25 galeenisten menetelmin mukaisesti.

Uusia 19-tio-androstaani-johdannaisia ja niiden 4,5-dihydroanalogeja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 19-tio-30 androstaani-johdannaisten ja niiden 4,5-dihydroanalogien valmistamiseksi on tunnusomaista, että vastaava 19-sul-fonaatti- tai 19-halogeeni-johdannainen, jolla on 3-ok-so AA tai 3-hydroksi- Δ5-rakenne, saatetaan reagoimaan tiolin tai tiokarboksyylihapon metallisuolan kans-35 sa, minkä jälkeen tarvittaessa liitetään substituentit asemissa 3, 17 ja 19 ja muodostetaan kaksoissidokset 5 78710 renkaassa A tai renkaassa B yhdellä tai useammalla seu-raavista reaktioista: a) hydrolysoimalla 19-asyylitioyhdiste 19-merkaptoyhdis-teen saamiseksi, 5 b) saattamalla 19-merkaptoyhdiste reagoimaan karboksyyli-hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa 19-asyylitio-yhdisteen saamiseksi, A 5 A 4 c) muuttamalla 3-hydroksi- A -yhdiste 3-okso- A -yhdisteeksi Oppenauer-hapetuksella, 10 d) muodostamalla Λ~*~ ja/tai dehydrogenointiaineen avulla, e) hapettamalla 17-hydroksiryhmä 17-oksoryhmäksi, f) pelkistämällä 17-okso-ryhmä 17-hydroksiryhmäksi, g) muuttamalla 17-okso-ryhmä 17-asetaaliryhmäksi, 15 h) saattamalla 17-okso-ryhmä reagoimaan tyydytetyn tai tyydyttämättömän alifaattisen hiilivedyn metallijohdannaisen kanssa 17-iL-alkyloitu-17^-hydroksiyhdisteen saamiseksi, i) esteröimällä tai eetteröimällä 17-hydroksi-ryhmä, 20 j) hydrogenoimalla Δ^-yhdiste vastaavan 4,5-dihydro-yhdisteen saamiseksi, ja/tai k) hydrogenoimalla 3^-OH- Δ ^-yhdiste vastaavaksi 3/*-OH-S<.-H-yhdisteeksi ja hapettamalla 3/'-OH-ryhmä 3-oksoryh-mäksi.

25 Esimerkiksi on mahdollista aloittaa 19-sulfonaa- tista (esimerkiksi 19-tosulaatista tai 19-mesylaatista) A 4 A 5 tai 3-okso- A - tai 3-hydroksi- A -androsteenin 19-ha-logeeni-johdannaisesta (esimerkiksi 19-bromi- tai 19-jodi-johdannaisesta) ja käsitellä sitä alkaanitiolin tai tio-30 karboksyylihapon metallisuolalla (mieluummin litiumnat-rium- tai -kaliumsuolalla). Tällä tavalla saadaan 19-al-kyylitio- tai 19-asyylitio-androstaani-yhdiste. Jos tämä reaktio suoritetaan kaliumtioasetaatin kanssa, saadaan 19-asetyylitio-yhdiste, joka sinänsä on jälleen mielen-35 kiintoinen lähtöaine muille keksinnönmukaisi.lle 19-tio- androstaani-johdannaisille. 19-asetyylitio-ryhmän hydro- 6 78710 lyysi antaa 19-tiolin, joka voi reagoida hydrokarbyylin, aralkyylin, aryylin tai asyylihalogenidin kanssa, jotta saadaan 19-tio-androstaani-johdannaisia, joilla on haluttu 19-substituentti. Asyylihalogenidin tilalla voidaan 5 käyttää myös muita karboksyylihappojen toiminnallisia johdannaisia, kuten esimerkiksi asyylianhydridiä.

19-tioli voidaan saadan myös suoraan 19-sulfonaa-tista tai 19-halogeeni-johdannaisten reaktion avulla MSH:n kanssa, jossa M on aikaiimetalli, mieluummin nat-10 rium.

Toinen valmistusmenetelmä alkaa 19-aldehydistä. Ensiksi sellaisen androstaani-johdannaisen 19-aldehydi-ryhmä muutetaan dialkyylitio-asetaaliksi, jonka jälkeen saadun tioasetaalin yksi alkyylitio-ryhmä lohkaistaan 15 pelkistäen metallihydridin avulla, mieluummin Lewis-ha- pon läsnäollessa (katso esimerkiksi Alankomaiden patentti 6 405 765). Tämä menetelmä sopii erityisesti keksinnön-mukaisten 19-tio-eettereiden valmistamiseen.

On myös mahdollista aloittaa 19-haposta ja muut-20 taa tämä 19-nor-androstaani-19-karboksyylihappo vastaa vaksi 19-tioliesteriksi käsittelemällä sitä N,N-dimetyy-lifosforamidiinihapon dikloridilla ja trietyyliamiinilla ja sen jälkeen alkaanitiolilla. Tämän jälkeen saatu tio-liesteri pelkistetään LiAlH^/AlCl^-seoksella, joka on 25 eetterissä (katso esim. Synth. Comm. 9 (2) (1979) 91-96 sekä J. Org. Chem. 32 (1967) 1630-1631.

19-hydroksi-androstaani-j ohdanna i s ta vo idaan myös käyttää lähtöaineena 19-tionadrostaani-yhdisteiden valmistusta varten. 19-hydroksi-ryhmä voidaan eetteröidä 30 alkaanitiolilla, aryylialkaanitiolilla tai aryylitiolilla, trifluorietikkahapon vaikutuksen alaisena. (Tässä tapauksessa, ottaen huomioon tioli-yhdisteiden happamen luonteen, tätä reaktiota voidaan pitää myös esteröintinä).

On myös mahdollista käsitellä 19-hydroksiandrostaani-joh-35 dannaista DCCItllä (disykloheksyylikarbodi-imidillä) ja 7 78710 alkaanitiolilla, jolloin saadaan 19-alkyylitioandrostaa-neja (vertaa esimerkiksi Ber. 107 (1974) s. 496).

19-hydroksikarbyyli-, 19-aralkyyli- tai 19-aryy-litio-ryhmän liittämistä varten lähtöaine on tavallises- λ 5 5 ti S/'-hydroksi- A -androsteeni-johdannainen, joka 19-tioryhmän liittämisen jälkeen muutetaan 3-okso- A -järjestelmäksi hapettamalla, esimerkiksi Oppenauer-ha-petuksen avulla.

Liitettäessä 19-merkapto- tai 19-asyylitio-ryhmä 10 lähtöaine on tavallisesti 3-okso- A^-androsteeni-johdannainen tai sen 4,5-dihydro-analogi.

Sen jälkeen, kun 19-tio-ryhmä on liitetty, voidaan vielä liittää substituentit, joita halutaan johonkin kohtaan steroidi-rengasta.

15 ja/tai voidaan haluttaessa saada aikaan kloraniilin tai DDQ:n (diklooridisyaanibentsokinoni) avulla.

Vielä voidaan liittää substituentteja asemaan 17 ja muuntaa niitä. Esimerkiksi voidaan hapettaa 17-hydrok-20 siryhmä 17-okso-ryhmäksi käyttäen Oppenauerin menetelmää tai kromitrioksidin avulla. Läsnäoleva 17-okso-ryh-mä voidaan haluttaessa pelkistää 17-hydroksi-ryhmäksi esimerkiksi metallihydridi - kompleksin, kuten esimerkiksi natriumboorihydridin avulla alkalisessa metanolissa, 25 tai se voidaan muuntaa halutuksi asetaali-ryhmäksi esimerkiksi etyleeniglykolin tai 1,3-propaanidiolin kanssa trietyyliortoformaatin ja paratolueenisulfonihapon läsnäollessa tapahtuvan reaktion avulla.

Hydrokarbyyli-ryhmän liittäminen asemaan 17 suo-30 ritetaan siten, että 17-oksosteroidi reagoi tyydyttyneen tai tyydyttymättömän alifaattisen hiilivedyn metallijohdannaisen kanssa, jos on tarpeen, täten liitetty sivuketju muunnetaan edelleen esim. pelkistämällä tyydyttymätön ryhmä vähemmän tyydyttymättömäksi tai tyydyttyneeksi 35 ryhmäksi.

78710

Metallijohdannainen saattaa olla Grignardin yhdiste, esimerkiksi kyseessä olevan hiilivedyn magnesium-bromidi- tai alkyylilitium-yhdiste. Kondensaatio-reaktion tietyssä muodossa, jolla valmistetaan \1β - hydroksi-5 17β^-alkynyyli-yhdisteitä, 17-okso-steroidi reagoi kolmin kertaisesti tyydyttymättömän hiilivedyn kanssa alkalime-tallin tai alkalimetalli-yhdisteen, esimerkiksi alkali-metalliamidin tai - alkoholaatin tai kolminkertaisesti tyydyttymättömän hiilivedyn alkalimetalli- tai maa-alka-10 limetalli-yhdisteen kanssa.

Asemaan 17 saatetaan esteri-ryhmä liittää sinänsä tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi siten, että 17<ö -hydroksisteroidi reagoi kyseessä olevan hapon tai sen toiminnallisen johdannaisen, kuten esimerkiksi anhydridin 15 tai halogenidin kanssa, tai reagoimalla reaktiotuotteen kanssa, joka on saatu 17- oksosteroidin kondensaation avulla tyydyttymättömän hiilivetyradikaalin metallijohdannaisen kanssa ilman edeltävää hydrolyysiä kyseessä olevan hapon tai sen toiminnallisen johdannaisen kanssa.

20 Esteröinti saatetaan vaihtoehtoisesti suorittaa siten, että steroidi reagoi karboksyylihappoanhydridin, kuten esimerkiksi etikkahappoanhydridin kanssa, 4-dimetyyli-aminopyridiinin läsnäollessa, mieluummin myös tertiaarisen amiinin, kuten esimerkiksi trimetyyliamiinin läsnäollessa.

25 \1 β-hydroksyylirryhmän eetteröinti saatetaan suorittaa standardimenetelmin. Alkyylieettereitä saatetaan valmistaa siten, että 17-hydroksi-yhdiste reagoi alkyylihalogenidin, esim. metyylijodidin tai etyylijodidin kanssa hopeaoksidin tai hopeakarbonaatin läsnäollessa 30 tai NaH:n läsnäollessa dimetyylisulfoksidissa tai tetra- hydrofuraanissa. Tetrahydropyranyyli-eetteri voidaan saada 17^ -hydroksisteroidin reagoidessa dihydropyraanin kanssa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.

35 4,5-dihydro-yhdisteitä saatetaan saada pelkistä mällä vastaava -yhdiste esimerkiksi hydraamalla Pd/C:llä, 9 78710 jolloin saadaan 5X--H- ja 5/'-H-yhdisteiden seos, joka saatetaan erottaa esimerkiksi kromatografisesti. Edullisesti saadaan 4,5-dihydro-5oC-H-yhdiste hydraamalla 3/5-OH-A ^-johdannainen, joka antaa 3/*-OH-5oj-H-yhdisteen, min-5 kä jälkeen 3 y?-OH-ryhmä hapetetaan 3-oksoryhmäksi esimerkiksi kromihapolla (Jones hapetus).

Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkein.

Esimerkki 1 a) 7 g kaliumtioasetaattia lisättiin liuokseen, 10 jossa oli 7 g 3^,19-dihydroksi- A^-androsten-17-oni-3- asetaatti-19-tosylaattia (Chem. & Ind. 1963, s. 39) 140 ml:ssa dimetyyliformamidia, jonka jälkeen sekoitettua liuosta kuumennettiin 100°C:een typpikehän alla 1 tunnin ja 15 minuutin ajan. Sen jälkeen kun seos oli 15 jäähdytetty huoneenlämpötilaan ja kaadettu jääveteen, reaktioseosta uutettiin metyleenidikloridin ja tetrahyd-rofuraanin seoksella. Uutteen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla piihappo-geelin kautta. Saanto: 2,4 g 3/l-hydroksi-19-asetyylitio-20 A ^-androsten-17-oniasetaattia.

b) 513 mg natriummetoksidia lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,77 g 3yl-hydroksi-19-asetyylitio- A androsten-17-oniasetaattia 90 ml:ssa metanolia typpiat-mosfäärissä. Kun seosta oli sekoitettu 3 tunnin ajan 25 huoneenlämpötilassa, reaktioseos neutraloitiin 50 %:lla vahvalla etikkahapolla ja se kaadettiin jääveteen. Mety-leenidikloridi/tetrahydrofuraanilla suoritettu uuttaminen, uutteen haihduttaminen, jäännöksen kromatografoin-ti piihappogeelin kautta sekä metyleenidikloridi/dietyy-30 lieetteristä suoritettu uudelleenkiteyttäminen antoi 0,53 g 3/*-hydroksi-19-merkapto- A -androsten-17-onia, jonka sulamispiste oli 178,5-180,5°C.

c) 1,5 ml sykloheksanonia ja liuos, jossa oli 0,3 g alu-miniumisopropoksidia 1 mltssa kuivaa tolueenia, lisättiin 35 liuokseen, jossa oli 0,25 g 3/*-hydroksi-19-merkapto- A ^-androsten-17-onia 10 mlrssa kuivaa tolueenia. Seosta 10 7871 0 keitettiin 45 minuutin ajan typpikehän alla. Sen jälkeen kun oli lisätty 1,6 g natriumkaliumtartraattia, reaktio- seos kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenidikloridilla.

Uutteen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin 5 kromatografoimalla piihappogeelillä. Saanto 0,24 g 19-a4 merkapto - ΖΛ-androsteeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste oli 141 - 143°C, &/*0 = + 142° (dioksaani).

Esimerkki II

56,6 mg natriummetoksidia sekä 0,035 ml metyyli-10 jodidin liuosta 1,8 ml:ssa metanolia lisättiin typpikehän alla liuokseen, jossa oli 0,15 g 19-merkapto- ^f-andros-teeni-3,17-dionia 5 ml:ssa metanolia. Sitten seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen se kaadettiin veteen ja neutraloitiin etikkaha-15 polla. Reaktioseos uutettiin metyleenidikloridilla, ja uutteen haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kiteyttämällä metyleenidikloridi/dietyylieetteristä.

a4

Saanto: 0,1 g 19-metyylitio- Δ -androsteeni-3,17-dionia, sulamispiste 160 - 162,5°C, = + 185,6° (dioksaani).

20 Vastaava 19-etyylitio-yhdiste (s.p. 120°C; ^<*7^ * 184° dioksaanissa) sekä 19-propyylitio-yhdiste valmistettiin samalla tavalla syrjäyttämällä metyylijodidi vastaavasti etyylijodidilla ja propyylijodidilla.

Esimerkki III

25 a) 8,3 g tosyylikloridia lisättiin 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 10 g 19-hydroksi-testosteroni-17-bentsoaattia (Bull.Acad.Pol.Sei.Ser.Sei.Chim. 16 (6), (1968), s. 289 -293) 100 ml:ssa pyridilniä. Reaktioseos jätettiin seisomaan 16 tunniksi huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen kun 30 oli lisätty hiukan jäitä, reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, ja sitten se laimennettiin vedellä. Kiteet, jotka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin asetonista. Saanto: 11,2 g 19-hydroksi-testosteroni-17-bentsoaatti-19-tosy-35 laattia, sulamispiste 153 - 155°C.

n 78710 b) Metyylimerkaptaania laskettiin 25 ml:aan dimetoksi-etaania -5°C:ssa, kunnes 300 mg oli absorboitunut. Seokseen lisättiin 3 ml 2 N natriummetoksidi-liuosta, joka oli metanolissa. Sen jälkeen, kun metanoli oli poistettu 5 tislaamalla tyhjössä, jäännökseen lisättiin sekoittaen 2,8 g 19-hydroksitestosteroni-17-bentsoaatti-19-tosylaat-tia, jonka jälkeen reaktioseosta sekoitettiin kahden tunnin ajan 60°C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktioseos oli jäähdytetty, se kaadettiin 250 ml:aan vettä. Saatu seos teh-10 tiin happameksi 1 N suolahapolla ja uutettiin metyleeni-dikloridilla. Uutetta pestiin, kunnes se oli neutraali, se kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin kaut- λ4 ta. Saanto: 0,9 g 17,¾ -hydroksi-19-metyylitio- A -andros-15 ten-3-oni-17-bentsoaattia.

c) 0,3 g Y1 β-hydroksi-19-metyylitio- A?-androsten-3-oni-17-bentsoaattia lietettiin 20 ml saan metanolia. Lisättiin 0,3 g KOH:a 2 ml:ssa vettä, jonka jälkeen reaktioseosta keitettiin yhden tunnin ajan typpikehän alla. Jäähdytys, 20 tekeminen happameksi 2N suolahapolla ja laimentaminen vedellä, sen jälkeen uuttaminen, uutteen haihdut telminen ja kromatografinen puhdistus antoivat 0,21 g 17^ -hydroksi-19-metyylitio- A^-androsten-3-onia, jonka sulamispiste oli 158°C, = + 113,6° (dioksaani) .

25 Esimerkki iy 0,1 g kromitrioksidia lisättiin 5 ml:aan kuivaa pyridiiniä 0°C:ssa typpikehän alla. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 10 minuutin ajan, lisättiin 0,2 g .4 17^-hydroksi-19-metyylitio- A -androsten-3-onia liuotet-30 tuna 2 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yhden tunnin ajan, se kaadettiin 70 ml:aan vettä. Seosta uutettiin kolme kertaa 10 ml:11a metyleenidikloridia, ja yhdistettyä uutetta pestiin 1 N rikkihapolla, kunnes se antoi selvän happamen reaktion, 35 ja sitten sitä pestiin vedellä, kunnes se oli neutraali.

i2 78710

Sen jälkeen kun uute oli kuivattu ja haihdutettu, saatu jäännös kiteytettiin metyleenidikloridin ja eetterin seoksesta. Saanto: 0,17 g 19-metyylitio- Δ*-androsten-3,17-dionia, sulamispiste 160 - 162°C# = + 185° 5 (dioksaani).

Esimerkki V

a) Liuokseen, jossa oli 0,90 g 3/j? -hydroksi-19-merkapto-A^-androsten-17-onia 30 ml:ssa metanolia, lisättiin typpikehän alla 0,34 g natriummetoksidia, jonka jälkeen 10 lisättiin liuos, jossa oli 0,21 ml metyylijodidia 10 ml:ssa metanolia.

Sitten seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, ja sen jälkeen se kaadettiin 360 mitään vettä ja neutraloitiin etikkahapolla. Reaktioseosta uutet-15 tiin metyleenidikloridilla (3 x 100 ml), ja uute pestiin 100 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja sitten haihdutettiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin ase-toni/eetteristä. Saanto: 0,85 g 3/$-hydroksi-19-metyylitio-A5-androsten-17-onia.

20 b) 0,5 ml etikkahappoanhydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,85 g 3/3-hydroksi-19-metyylitio- Ap-androsten-17-onia 2 mltssa kuivaa pyridiiniä. Sen jälkeen kun se oli jätetty seisomaan 16 tunniksi huoneenlämpötilaan, reaktioseos kaadettiin 20 ml:aan vettä. Metyleenidiklori-25 dilla suoritettua uuttamista (3 x 10 ml) seurasi yhdistetyn uutteen pesu 1 N rikkihapolla, kunnes saatiin hapan reaktio. Sitten uute pestiin vedellä, kunnes se oli neutraali, ja neutraali uute kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kiteyttäminen 30 asetonista antoi 0,78 g -hydroksi-19-metyylitio-androsten-17-oni-3-asetaattia.

c) 4,0 g -hydroksi-19-metyylitio- A -androsten-17-oni- 3-asetaattia liuotettiin 50 ml:aan metyleenidikloridia ja 50 ml:aan etyleeniglykolia. Liuokseen lisättiin 15 ml 35 trietyyliortoformiaattia ja sen jälkeen 50 mg paratolu-eenisulfonihappoa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli i3 7871 0 palautusjäähdytetty 2 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja kaadettiin 1 litraan 1 %:ista natriumbikarbonaatti-liuosta, joka oli valmistettu veteen. Metyleenikloridi erotettiin ja vesijäännös uutettiin lisäksi kolme kertaa 5 100 ml:11a metyleenidikloridia. Yhdistetty uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, ja sitten se haihdutettiin kuiviin. 4,5 gramman suuruinen kuiva jäännös, joka sisälsi 3/?-hydroksi-19-metyylitio- Δ^-androsten-17-oni-3-asetaatti-17-etyleeniasetaalia, rea-10 goi sitten, kuten on kuvattu esimerkissä V d).

d) 600 mg kaliumhydroksidia vedessä lisättiin liuokseen, a 5 jossa oli 4,5 g raakaa 2>β -hydroksi-19-metyylitio- ίλ -androsten-17-oni-3-asetaatti-17-etyleeniasetaalia, 90 ml:ssa metanolia. Sen jälkeen kun seos oli jätetty sei-15 somaan 4 tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan, lisättiin 600 mg etikkahappoa, jonka jälkeen puolet metanolista haihdutettiin pois tyhjössä ja jäännös laimennettiin 450 ml:11a vettä. Metyleenidikloridilla suoritettu uuttaminen (3 x 100 ml), uutteen pesu vedellä, kuivaus natriumsul-20 faatin päällä ja haihduttaminen antoivat 4,1 g 3/3-hydrok- si-19-metyylitio- Δ5 -androsten-17-oni-17-etyleeni-asetaalia.

e) 4,1 g 3β -hydroksi-19-metyylitio- Δ^-androsten-17-oni-17-etyleeni-asetaalia lietettiin 200 ml:aan tolueenia.

Sen jälkeen kun oli lisätty 15 g aluminiumisopropoksidia, 25 joka oli 54 ml:ssa tolueenia, lisättiin 31 ml syklohek-saania. Tätä seosta palautusjäähdytettiin puolen tunnin ajan. Sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä 32 g Seig-nette-suolaa, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja kaadettiin 1 litraan vettä. Seos uutettiin metyleenidikloridi/ 30 tetrahydrofuraani-seoksella. Haihduttamisen jälkeen saatu ohut öljy kromatografoitiin 250 g:n päällä piihappogeelia käyttäen 7:3 tolueeni/etyyliasetaatti-seosta eluenttina. Halutut jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviksi tyhjössä, ja jäännös kiteytettiin asetonista. Saanto: 3,1 g 35 19-metyylitio- Δ4 -androst.en-3,17-dioni-17-etyleeni-ase-taalia, öljy, jonka = +59,2° (dioksaani) .

i4 78710

Esimerkki VI

a) Liuos, jossa oli 120 mg NaOH:a 1,2 ml:ssa metanolia, lisättiin sekoitettuna liuokseen, jossa oli 1,4 g 3JB, 19-dihydroksi- Ä*-androsten-17oni-3-asetaatti-19-tosy- 5 laattia 28 ml:a metanolia ja 45 ml tetrahydrofuraania sisältävässä seoksessa, lämpötilassa, joka oli 0°C - 5°C. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa, sitten se neutraloitiin etikkahapolla ja kaadettiin jääveteen. Saostuma koottiin imemällä ja kuivattiin. 10 Saanto: 1,17 g 3β, 19-dihydroksi-A5_androsten-17-oni-19-tosylaattia, sulamispiste 138 - 139°C; ~ -36° (diok- saani).

b) Typpikehässä 2,16 g CH.jSLi:a (saatu pelkistämättä di- metyylidisulfidi litiumilla nestemäisessä NH,:ssa) lisät- 3 5 15 tiin liuokseen, jossa oli 4,58 g 3Ä , 19-dihydroksi- Δ -androsten-17-oni-19-tosylaattia 46 ml:ssa dimetyyliforma-midia. Seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan 70°C:ssa, ja sitten se kaadettiin jääveteen. Yhden tunnin mittaisen sekoituksen jälkeen saostuma koottiin imemällä. Saanto: 20 3,0 g 3β -hydroksi-19-metyylitio- A^-androsten-17-onia.

c) Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä Ie) 3,0 g 3yg -hydroksi-19-metyylitio- A^-androsten-17-onia hapetettiin ja tuote eristettiin kromatografian avulla. Saanto: a4 1,35 g 19-metyylitio- A -androsten-3,17-dionia, sulamis-25 piste 160 - 162,5°C, 1%?*° = + 185,6° (dioksaani).

Esimerkki VII

Typpikehässä lisättiin 0,29 g NaBH.:a sekoitet- 4 a4 tuun liuokseen, joka sisälsi 5 g 19-metyylitio- A -andros-ten-3,17-dionia seoksessa, jossa oli 60 ml tetrahydrofu-30 raania sekä 60 ml metanolia, -12° C:n lämpötilassa. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -12°C:ssa, ja sitten se neutraloitiin etikkahapolla (50 %) ja kaadettiin jääveteen. Seosta uutettiin metyleenidikloridi/tetrahydro-furaanilla. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin 35 metyleenidikloridi/dietyylieetteristä. Saanto: 3,4 g \ΐβ - 15 7871 0 λ4 hydroksi-19-raetyylitio- Δ-androsten-3-onia, sulamispiste 156 - 158° C, = + 113,6° (dioksaani) .

Esimerkki VIII

a) Typpikehässä ja 0° C:ssa lisättiin 0,9 ml heksanoyyli- 5 kloridia sekoitettuna liuokseen, jossa oli 1,0 g 17β - λ4 hydroksi-19-metyylitio- Δ -androsten-3-onia 10 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, ja sitten se kaadettiin jääveteen ja sitä sekoitettiin vielä 2 tunnin ajan. Metyleenikloridilla 10 suoritettu uuttaminen, uutteiden haihduttaminen ja jäännöksen kromatografia antoivat 0,8 g 17/9-hydroksi-19-metyylitio- A^-androsten-3-oni-17/?-kaproaattia öljynä, jonka = + 87,4° (dioksaani).

b) Samall§ tavalla, käyttämällä heksanoyylikloridin ti-15 lalla vastaavasti dekanoyylikloridia ja syklo-oktyyliase- tyylikloridia saatiin seuraavat 17^ -esterit: O Λ » 17y£-dekanoaatti, öljy, jonka ^/D = + 76,9° (dioksaani) 17/? -syklo-oktyyliasetaatti, öljy, jonka 1°$^ — + 80,0° (dioksaani).

20 Esimerkki IX

a) Typpikehän alla lisättiin 4,0 ml propionihappoanhydri- a4 diä liuokseen, jossa oli 1,3 g 19-merkapto- Δ -androstee-ni-3,17-dionia 65 mlrssa pyridiiniä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, sitten sitä sekoitettiin 25 jään kanssa yhden tunnin ajan ja se kaadettiin jääveteen lisäten samanaikaisesti 40 ml 2 N suolahappoa. Metyleeni-dikloridilla suoritettu uuttaminen, uutteiden haihduttaminen ja jäännöksen kromatografia tuottivat 1,24 g 19- λ4 propionyylitio- Δ -androsteeni-3,17-dionia öljynä, jonka 30 ^d° = + 176'8° (dioksaani).

b) Samalla tavalla valmistettiin seuraavat 19-asyylitio-yhdisteet: a4 19-butyryylitio-Δ -androsteeni-3,17-dioni , öljy, jonka = + 168,7° (dioksaani); 1« 78710 a4 19-heksanoyylitio- -androsteeni-3,17-dioni, öljy, jonka = + 162,0° (dioksaani) ; D a4 19-pivaloyylltio- Cl· -androsteeni-3,17-dioni, sulamispiste 115 - 117°C, &?20 = + 173,8° (dioksaani); 5 19-syklo-oktyyliasefyylitio- A4-androsteeni-3,17-dioni, öljy, jonka + 148,9° (dioksaani); “ Ls ^ 19-dodekanoyylitio-A-androsteeni-3,17-dioni.

Esimerkki X

4 a) Suspensioon, joka sisälsi 3,18 g 19-merkapto- tl· -and-10 rosteeni-13,17-dionia 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,19 g NaOCH^a sekä 1,04 ml alkyylibromidia. Huoneen lämpötilassa suoritetun 20 minuutin mittaisen sekoituksen jälkeen reaktioseos kaadettiin 3,2 litraan jäävettä, tehtiin happameksi 32 ml:11a etikkahappoa. Yhden tunnin ku-15 luttua saostuma koottiin imemällä ja kiteytettiin metylee- nikloridi/dietyylieetteristä. Saanto: 3,04 g 19-aliyyli- Δ4 o -androsteeni-3,17-dionia, sulamispiste 140 - 142,5 C, = + 190,9° (dioksaani).

b) Samalla tavalla, käyttämällä vastaavasti allyylibromi- 20 din tilalla butyylibromidia ja bentsyylibromidia, saatiin seuraavat yhdisteet: λ4 19-butyylitio- A -androsteeni-3,17-dioni, öljy, jonka = + 17 3,8° (dioksaani); 19-bentsyylitio- Δ4 -androsteeni-3,17-dioni, sulamispiste 25 123 - 124°C, = + 155,1° (dioksaani) .

Esimerkki XI

Typpikehässä lisättiin 3,25 g C~H..SNa:a liuokseen,

5 ^ D

jossa oli 4,43 g 3£, 19-dihydroksi A-androsten-17-oni-19-tosylaattia 88 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta se-30 koitettiin yhden tunnin ajan 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin jääveteen. Metyleenidikloridi/ tetrahydrofuraani11a suoritettu uuttaminen, uutteiden haihduttaminen sekä piihappogeelin avulla suoritettu kro-matografia tuotti 3,16 g 3/J-hydroksi-19-etyylitio-Δ5-35 androsten-17-onia. Esimerkissä I c) kuvatulla tavalla suo- i7 7871 0 ritettu tämän tuotteen Oppenauer-hapetus sekä hapetetun .4 tuotteen kiteyttäminen antoivat 1,3 g 19-etyylitio-A-androsteeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste oli 117 - 120° C, ~ + 184,2° (dioksaani) .

5 Esimerkki XII

Typpiatmosfäärissä lisättiin 1,04 g natriumtio-fenolaattia liuokseen, jossa oli 1,84 g 3/3, 19-dihydrok-si- ^*-androsten-17-oni-19-tosylaattia 37 mlrssa dimetyy-liformamidia. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 80°C:ssa, 10 sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen, tehtiin happameksi 0,6 ml:11a etikkahappoa. Iletyleenikloridi/tet-rahydrofuraani11a suoritettu uuttaminen, uutteiden haihduttaminen sekä jäännöksen kromatografia tuottivat 0,9 g 3/S-hydroksi-19-fenyylitio- Δ -androsten-17-onia, joka 15 esimerkissä Ie) kuvatulla tavalla suoritetun Oppenauer- hapetuksen ja kromatografian avulla antoi 0,5 g 19-fenyyli-tio- A^-androsteeni-3,17-dionia, öljyä, jonka - 190,3° (dioksaani).

Esimerkki XIII

20 Typpikehässä lisättiin 2,1 g kloraniilia sekoi- tettuun liuokseen, jossa oli 3 g 19-metyylitio- A -and-rosten-3,17-dionia seoksessa, joka sisälsi 24 ml jääetik-kaa ja 6 ml tolueenia. Samalla sekoittaen reaktioseosta kuumennettiin 120°C:n öljyhauteella 2 tunnin ajan. Jääh-25 dyttämisen ja vedellä suoritetun laimentamisen jälkeen seos uutettiin metyleenidikloridilla. Uutteiden haihduttaminen ja öljymäisen jäännöksen kromatografia piihappogee-lin päällä antoi 1,8 g 19-metyylitio- &'^-androstadieeni- 3.17- dionia amorfisena aineena, jonka /of/^ - + 157,8° 30 (dioksaani).

Esimerkki XIV

a) Seosta, jossa oli 4 g 19-hydroksi- Z^-androsteeni- 3.17- dioni-19-tosylaattia (Steroids 4, 1964, s. 1) sekä 5 g kaliumtiotioasetaattia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, 35 sekoitettiin typpikehässä 16 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen, ja kun seos oli kaadettu veteen sitä 18 78 71 0 uutettiin metyleenidikloridi/tetrahydrofuraanilla. Uutteiden haihduttaminen ja jäännöksen kromatografia antoi- 4 vat 1,55 g 19-asetyylitio- A -androsteeni-3,17-dionia öljynä, jonka - +170,2° (dioksaani).

5 b) Typpikehässä lisättiin 0,5 g NaOCH,:a sekoitettuna J a4 liuokseen, jossa oli 3,1 g 19-asetyylitio- A -androsteeni- 3.17- dionia 155 ml:ssa metanolia. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan, reaktioseos neutraloitiin etikkahapolla (50 %) ja kaadettiin jääveteen. Saostuma 10 imettiin pois ja kiteytettiin metyleenidikloridi/dietyyli- λ4 eetteristä. Saanto: 1,72 g 19-merkapto-A -androsteeni- 3.17- dionia, sulamispiste 141 - 143°C, ^7^°= + 142° (dioksaani).

c) Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä VII 1 g λ4 15 19-merkapto- A -androsteeni-3,17-dionia pelkistettiin, / 4 jotta saatiin 0,57 g 17β-hydroksi-19-merkapto- A -andros-teeni-3-dionia, jonka sulamispiste oli 113 - 115°C, A<7q°= + 65,2°(dioksaani).

Esimerkki XV

20 Asetyleeniä johdettiin suspensioon, jossa oli 5,9 g kalium-t.-butoksidia 26 mlissa tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka oli 0°C:n ja 5°C:n välillä, 30 minuutin ajan. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,5 g 3β-hydroksi-19-metyylitio- A^-androsten-17-onia 15 ml:ssa 25 tetrahydrofuraania, jonka jälkeen reaktioseokseen johdettiin asetyleeniä 45 minuutin ajan. Asetyleenin ylimäärä poistettiin seoksesta typen avulla, jonka jälkeen seos neutraloitiin 2 N rikkihapolla. Metyleenidikloridilla suoritettu uuttaminen, uutteiden haihduttaminen ja jäännöksen 30 kromatografia antoivat 0,5 g 17o/-etinyyli-19-metyylitio-A^-androsteeni-3^,17^-diolia, joka esimerkin Ie) mukaan suoritetulla Oppenauerin hapetuksella antoi 17o^ -etinyyli-17# -hydroksi-1 9-metyy 1 i tio- ^-androsten-3-onia , sp .

158 - 160,5°C, = +41,6° (dioksaani).

35 i j iiitUKK i /Λ/_1

Vetyä johdettiin liuoksen läpi, jossa oli 0,5 g 3p-hydroksi-19-metyylitio-Δ'-androsten-17-onia 100 ml:ssa

i9 7 8 71 O

metanolia 0,1 g:n läsnäollessa esihydrattua Pd/C:a (10 %). Reaktion jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäännöksen kromatografia tuotti 3/3 -hydroksi-19-metyylitio-5o( -andros-5 tan-17-onia, joka hapetettaessa 50 ml:ssa asetonia 0,5 ml:n kanssa 8N kromihappoliuosta, metanolilisäyksen, veteen suoritetun kaatamisen, uuttamisen ja kromatografiän avulla antoi 19-metyylitio-5V-androstaani-3,17-dionia, sp. 170,5-172,5°C.

Claims (8)

1. 2o 7871 0
2. 1. Menetelmä uusien 19-tio-androstaani-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 il ' fR; ja niiden 4,5-dihydroanalogien valmistamiseksi, jolloin on H, alkyyli-(1-4C), aralkyyli-(7-9C), aryyli-(6-9C) tai asyyli, joka on johdettu 1-18 hiiliatomia 15 sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta, r2 on O, ->LR4 tai asetaaliryhmä, R^ on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R^ on H tai hydrokarbyyli—(1-4C) ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta 1,2-asemassa ja/tai 6,7-20 asemassa, tunnettu siitä, että vastaava 19-sulfo- naatti- tai 19-halogeeni-johdannainen, jolla on 3-okso-^ tai 3-hydroksi- Δ^-rakenne, saatetaan reagoimaan tiolin tai tiokarboksyylihapon metallisuolan kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa liitetään substituentit asemis-25 sa 3, 17 ja 19 ja muodostetaan kaksoissidokset renkaassa A tai renkaassa B yhdellä tai useammalla seuraavista reaktioista: a) hydrolysoimalla 19-asyylitioyhdiste 19-merkaptoyhdis-teen saamiseksi, 30 b) saattamalla 19-merkaptoyhdiste reagoimaan karboksyyli-hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa 19-asyylitio-yhdisteen saamiseksi, c) muuttamalla 3-hydroksi- Δ^-yhdiste 3-okso- Δ ^-yhdisteeksi Oppenauer-hapetuksella, 35 d) muodostamalla Δ^ ja/tai Δ^ dehydrogenointiaineen avulla, 78710 e) hapettamalla 17-hydroksiryhmä 17-oksoryhmäksi, f) pelkistämällä 17-okso-ryhmä 17-hydroksiryhmäksi, g) muuttamalla 17-okso-ryhmä 17-asetaaliryhmäksi, h) saattamalla 17-okso-ryhmä reagoimaan tyydytetyn tai 5 tyydyttämättömän alifaattisen hiilivedyn metallijohdannaisen kanssa 17-cC-alkyloitu-17^-hydroksiyhdisteen saamiseksi, i) esteröimällä tai eetteröimällä 17-hydroksi-ryhmä, A 4 j) hydrogenoimalla Δ -yhdiste vastaavan 4,5-dihydro- 10 yhdisteen saamiseksi, ja/tai k) hydrogenoimalla 3/4-OH- Δ -yhdiste vastaavaksi 3^-OH- 5.Λ.-Η-yhdisteeksi ja hapettamalla 3y?-OH-ryhmä 3-oksoryh-mäk s i.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R^on metyyli tai etyyli, edullisesti metyyli.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rj on O.
5. 4. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetel-20 mä, tunnettu siitä, että R2on °^R4 (/JR3)' R4 on H ja R^ on edullisesti OH.
6. 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2on ->dR4 (^R-j) » R3 on OH ja R^ on etinyyli tai allyyli.
7. 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-yhdiste, jossa 5-H-atomi on %-asemassa. 22 7871 0
8. 1. Förfarande för framställning av nya 19-tioandro-standerivat med den allmänna formenl 5 fl S CH2^ -f och av deras 4,5-dihydroanaloger, varvid är H, alkyl-(1-4C), aralkyl-(7-9C), aryl-(6-9C) eller acyl som 15 härletts av en organisk karboxylsyra med 1-18 kolatomer; R2 är O, Ot/R4 (/&R3) eller en acetalgrupp; R3 är en fri, förestrad eller företrad hydroxylgrupp; R4 är H eller hydrokarbyl-(1-4C); och en bruten linje betecknar en eventuell dubberbindning i 1,2-ställning och/eller 6,7- 20 ställning, kännetecknat därav, att ett mot- svarande 19-sulfonat- eller 19-halogenderivat med 3-oxo-4 5 Zs - eller 3-hydroxi-^-struktur omsätts med ett metall-salt av en tiol eller av en tiokarboxylsyra, varefter, ifall behövligt, införs substituenterna i ställningarna 25 3, 17 och 19 och bildas dubbelbindningarna i ringen A el ler ringen B genom en eller flera av de följande reaktion-erna: a) genom hydrolys av en 19-acyltioförening för att erhäl-la en 19-merkaptoförening, 30 b) genom reaktion av en 19-merkaptoförening med ett funk- tionellt derivat av en karboxylsyra för att erheillä en 19-acyltioförening, 5 c) genom överföring av en 3-hydroxi-Δ -förening i en 3-oxo-2^-förening genom Oppenauer-oxidation, 35 d) genom bildning av Zi} och/eller med tillhjälp av ett dehydrogeneringsmedel, e) genom oxidation av en 17-hydroxigrupp tili en 17-oxo-grupp,