JPH10273479A - 性ステロイド活性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
によって進行が助長される疾病を治療するのに有用な化
合物、およびその化合物を含む薬剤組成物を提供する。 【解決手段】 一般構造(A)を有する化合物。式中、
R1 およびR2 はそれぞれ、直鎖または分枝鎖アルキレ
ン、フェニレン等であり、Bは−O−、−S−等であ
り、Lは少なくとも1つの窒素原子を有する複素環をG
とともに形成する部分か低級アルキル等であり、Gは少
なくとも1つの窒素原子を有する複素環をLとともに形
成する部分か低級アルキル等であり、Zは低級アルキレ
ン、−O−、−S−等であり、R3 およびR10はそれぞ
れ水素、ヒドロキシル等であり、R6は水素、低級アル
キル等である。この化合物は抗エストロゲン作用を示す
かまたはエストロゲン合成を阻害するための薬剤組成物
に用いることができる。 【化1】
Description
を有するが、実質的にアゴニスト効果を欠く、抗エスト
ロゲン化合物のような性ステロイド活性の新規の阻害剤
に関する。より特定的に、この発明のある好ましい実施
例はエストロゲン受容体に対し高い親和性を有するが、
そのような受容体を活性化しない、および/または性ス
テロイドまたはそれらの先駆物質の生成を阻害する、あ
るエストラジオールおよびジフェニルエチレン類似体に
関する。
て、ある性ステロイドにより誘導された影響を大幅に低
減する、または可能であれば排除することは重要であ
る。この目的のために、性ステロイドによって刺激され
た受容体部位を遮断することも、またそれらの部位で作
用することができる性ステロイドの量を低減することも
また望ましい。たとえば、抗エストロゲンの投与に代わ
るまたはそれと同時に行なう治療は、受容体部位を活性
化するのにあまり利用されないようにエストロゲンの生
成を遮断する試み(たとえば卵巣摘出による)を含み得
る。しかしながら、エストロゲン生成を遮断するための
先行技術の方法はエストロゲンにより誘導される機能を
十分に阻害しない。実際、性ステロイドが全くない場合
でも、いくつかの受容体が活性化され得る。Simardおよ
びLabrieの「ケオキシフェンは下垂体性腺刺激細胞にお
いて純粋の抗エストロゲン活性を示す(Keoxifene show
s pure antiestrogenic activity in pituitary gonado
trophs)」、Mol.Cell.Endocrinol.39:141-144、(198
5)、特に頁144を参照されたい。
トは単に性ステロイド生成を阻害するにすぎない治療よ
り大きな治療効果を生じ得る。しかしながら、先行技術
のアンタゴニストはしばしば受容体に対して不十分な親
和性を有し、いくつかは受容体を結合できるにもかかわ
らず、それ自身がアゴニストとして作用し、活性化させ
ないようにしている正にその受容体を望ましくないこと
に活性化してしまうかもしれない。
で、またはない状態で効果的にエストロゲン受容体を遮
断することが抗エストロゲンに対し、当該技術分野にお
いて求められている。WakelingおよびBowlerの「ステロ
イド純粋抗エストロゲン(Steroidal Pure Antioestrog
ens )」、J.Endocrinol. 112:R7-R10(1987)におい
て、ステロイド誘導体は抗エストロゲンとして作用する
が、あるエストロゲン活性を示すといわれている。化合
物の正味の効果はそのアゴニスト(望ましくない)およ
びアンタゴニスト(望ましい)活性の双方によってもた
らされる。
トロゲンの使用があるヒトの胸の腫瘍細胞を抑制し得る
ことが開示される。
1-141 (1978 )は、抗エストロゲンであるタモキシフ
ェンが処置を施された女性の患者の約30パーセントで
進行した乳癌の緩解に効果的であることを開示してい
る。
体形成ホルモン解放ホルモンアゴニストであるブセレリ
ン(Buserelin )とを組合わせて使用することもまた、
乳癌の治療で知られている。たとえばKlijn 他のJ.Ster
oid Biochem.420:no.6B 、1381(1984)を参照された
い。しかしながら、このような癌の他覚的な緩解は容認
できないほどに低いままである。
体、たとえば7α−(CH2 )10CONMeBu置換体
は抗エストロゲン活性を有することが発見されている
(Bowler他、1985; 欧州特許出願0138054;Wakelingおよ
びBowler、J.Steroid Biochem.30:141-147(1988)。米
国特許第4,659,516 号も参照されたい。置換基(C
H2 ) 9 SOC5 H6 F5 もまたある化合物に対して使
用されてきた(Wakeling他、Cancer Res.51:3867-3873
、1991)。
合物もまた米国特許第4,732,912 号において論じられる
(たとえば実施例5および16を参照されたい)。EP
特許No. 166 509、EP特許No. 124 36
9、EP特許No. 160 508、EP特許No. 163
416、米国特許第4,760,601 号、米国特許第4,751,
240 号およびWakeling A.E. およびBowler、J.、J.Endo
crinol. 112:R7-R10(1987)も参照されたい。
持つエストラジオール誘導体は、エストロゲン受容体の
アフィニティクロマトグラフィ精製のためにそのカルボ
キシ基を介してアガロースまたはポリアクリルアミド樹
脂に結合された場合、エストロゲン受容体に対するその
親和力を維持した(Bucourt 他、J.Biol.Chem. 253:822
1 、1978)。
6−メチレンエストロンのようないくつかのステロイド
誘導体は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼ活性の阻害剤として説明されてきた(Thomas他、J.
Biol.Chem. 258:11500、1983)。
いるある非ステロイド化合物はFurr他、J.Endocrinol.
113:R7-R9 (1987)によって説明されている。
ルモン分泌が外科的または化学的手段、たとえばLHR
Hアゴニスト、たとえば[D- Trp6 、des−Gl
y−NH2 10]LHRHエチルアミドの使用によって遮
断される、ヒトを含む敏感な雄の動物の前立腺癌の治療
の方法に関するものである。この治療は抗エストロゲ
ン、たとえばフルタミドを、性ステロイド生合成の少な
くとも1つの阻害剤、たとえばアミノグルテチミドおよ
び/またはケトコナゾールとともに投与することを含
む。ホルモン依存性癌を治療するための組合わせ治療に
関するPCT/U.S.85/01454(国際公開番
号WO86/01105)も参照されたい。
とLHRHアゴニストとの組合わせを使用する前立腺癌
の治療の方法に関するものである。
導体に関し、より特定的には抗アンドロゲン特性を有す
る新規のアシルアニリドに関するものである。
びKochの「エストラジオールおよびエストロンのエスト
ロゲンおよび抗エストロゲン誘導体による生体外プロラ
クチン合成の調節(Regulation of Prolactin Synthesi
s in vitro by estrogenic and antiestrogenic deriva
tives of estradiol and Estrone)」、Endocrinology
124 (4 ):1717-1725(1989)において、ある11β−
置換エストラジオール誘導体に対する抗エストロゲン効
果が述べられている。
1,540 号および米国特許第4,139,638 号において、ある
4′−置換および3′−,4′−二置換アニリドは抗ア
ンドロゲン特性を有することが開示されている。
に副作用を起こすことなくアンドロゲンおよび/または
エストロゲン形成を効率的に阻害し得る化合物を開発し
ようとしてきた。より特定的には、テストステロン、ア
ンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび
エストラジオールの生合成に含まれる17β−ヒドロキ
システロイドデヒドロゲナーゼの阻害について何人かの
研究者が研究してきた。ヒトの胎盤のエストラジオール
17β−デヒドロゲナーゼに対するいくつかのアフィニ
ティラベル阻害剤について説明されている(C,C.Chinお
よびJ.C.Warren,J.Biol.Chem.250:7682-7686,1975;Y.M.
Bhatnagar 他、J.Biol.Chem.253:811-815,1978;C.C.Chi
n 他、J.Biol.Chem.255:3660-3664,1980;J.L.Thomas お
よびR.C.Strickler,J.Biol.Chem.258:1587-1590 、198
3)。
(1982)ならびにR.J.AuchusおよびD.F.Covey 、Bioche
mistry 25; 7295-7300(1986)は、17β−エストラジ
オールデヒドロゲナーゼの阻害剤として、17β−プロ
ピニル−置換プロゲスチンおよびプロピニル−置換3−
ヒドロキシ−14,15−セコエストラ−1,3,5
(10)−トリエン−17−オンの使用をそれぞれ開示
している。
(1983)は、16−メチレンエストラジオールおよび1
6−メチレンエストロンが17β−ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼ活性の阻害剤であると説明した。
避するが性ステロイド合成を阻害するのに十分に効果的
であるわけではなかった。
ゲンアンタゴニストとしての1−(アミノアルキル)−
2−フェニルインドール(1-(aminoalkyl)-2-phenyli
ndoles as Novel Pure Estrogen Antagonists )」、J.
Med.Chem. 1990;33:2635-2640 で他の抗エストロゲンに
ついて論じている。米国特許第4,094,994 号では、ある
抗エストロゲンの使用があるヒトの胸の腫瘍細胞を阻害
することが述べられている。DE3821148もまた
参照されたい。
1990;A.P.Sharma 他、J.Med.Chem.33:3216-3222および3
222-3229 (1990)は、以下の分子構造を有する抗エス
トロゲンとして、2,3−ジアリール−2H−1−ベン
ゾピラン類似体の合成および生物活性を説明した。
(1989)は抗エストロゲンとしてのベンゾフランおよび
トリアリールフラン類似体の合成および生物活性を説明
している。
対応欧州出願は、欧州出願No.0367576として1990年
5月9日に公開された。これに対する欧州サーチレポー
トは以下の刊行物を示した。
ての17−アシルステロイドの合成および使用に関する
ものである。サーチレポートは7頁の化合物I′Cを強
調した。
ての7−置換19−ノル−ステロイドに関するものであ
る。サーチレポートは頁22、23の実施例2、3およ
びクレームを強調した。
プロゲステロン生合成の阻害および受精能の制御のため
の17α−置換エキレニンに関するものである。
はコレステロールの血清濃度を下げるための17−カル
ボキシル化エストラジオールについて論じている。
et 5 、頁889-902 )はビンブラスチン種に結合するの
に適した16および17−置換エストラジオールの合成
を説明した。
られたものである。
害する方法を提供することである。このような方法は性
ステロイド関連疾患の治療に有用である。
の純粋の抗エストロゲンを提供することである。
特にエストロゲン合成を阻害することが可能な組成物を
提供することである。
り親和性を有するが、これらの受容体に関して望ましく
ないアゴニスト活性を実質的に欠き、かつホルモン活性
を実質的に欠く抗エストロゲンを提供することである。
疾患の治療に有用な治療用抗エストロゲン組成物を提供
することである。これらの疾患は乳癌、子宮癌、卵巣
癌、子宮内膜症、子宮線維腫、性的早熟および良性の前
立腺過形成を含むが、これらに制限されない。
疾患およびアンドロゲン関連疾患の双方の治療に有用な
性ステロイド活性の阻害剤を提供することである。アン
ドロゲン関連疾患は前立腺癌、尋常性ざ瘡、多毛症、性
的早熟、良性の前立腺過形成、脂漏症、アンドロゲン脱
毛症および性的逸脱を含むが、これらに限定されない。
アンドロゲン活性の制御はまた男性の避妊にも有用であ
るかもしれない。
のここに特定されるジフェニルエチレン誘導体を含む製
薬組成物が提供される。ジフェニルエチルフレームワー
クの一実施例は以下に例示され、
任意に取捨選択可能な二重結合を表わす。ある好ましい
置換基は以下のものを含むが、それに限定されない。
ロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
アルキルスルホニル低級アルコキシ、アリールスルホニ
ル低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニト
ロ、ニトリルおよびニトロソからなるグループから好ま
しくは独立して選択される。
ドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アルキルスルホニル低級アルコキシ、アリールスル
ホニル低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、
ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アジド、(C1 −C7 )
アルカノイルメルクリル(mercuryl)、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、AXR21、Y7 −A
1 [Y−A11]u −XR21およびA1 [Y−A11]u −
XR21からなるグループから好ましくは独立して選択さ
れ、Aは直鎖または分枝鎖(C1 −C30)アルキレン、
(C2 −C30)アルケニレン、(C2 −C30)アルキニ
レンまたは前述のもののフルオロ置換類似体であり、u
は0から5の整数であり、Y7 は存在しないかまたはカ
ルボニルおよびカルボキシルからなるグループから選択
され、A1 およびA11は、同じであっても異なっていて
もよく、かつ独立して、存在しないか、もしくは直鎖ま
たは分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレ
ン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび
前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループから
選択され、A1 およびA11はともに合計で3から20の
炭素原子を有し、Yは−O−、−S−、−Se−、−S
O−、−SO2 −、−CO−、−NR22−、−SiR22
R22−、−CR22OR22−、−NR22CO−、−NR22
CS−、−CONR22−、−COO−、−COS−、−
SCO−、−CSS−、−SCS−、−OCO−および
フェニレン(R22は水素または低級アルキルである)か
らなるグループから選択され、R21は水素、直鎖または
分枝鎖低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキ
ニル、(C3 −C7 )シクロアルキル、ハロゲノ(低
級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキル、(低級)
アルコキシカルボニル(低級)アルキル、(C6 −
C10)アリール、(C6 −C10)アリールアルキル、ジ
(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルおよび前述の
もののフルオロ置換類似体からなるグループから選択さ
れ、Xは−CONR23−、−CSNR23−、−NR24C
O−、−NR24CS−、−NR24CONR23−、−NR
24−C(NR25)−NR23、−SO2 NR23−、−CO
−、−CSS−、−SCS−、−O−、−NR23−、−
(NO)R23−、−(PO)R23−、−NR24COO
−、−NR24SO2 −、−S−、−SO−および−SO
2 −(R23は水素、低級アルキル、少なくとも1つの窒
素原子、およびある実施例では酸素、硫黄、シリコン、
セレニウムおよび窒素からなるグループから選択される
少なくとも1つの他のヘテロ原子を有する飽和または不
飽和複素環をR21とともに形成する種から選択され、R
24は水素または低級アルキルであり、R25は水素、ニト
リルまたはニトロである)からなるグループから選択さ
れる。ある好ましい実施例において、XR21はテトラゾ
ール環、CONCx H2x、CSNCx H2xまたは−NC
x H2x(xは4−6の整数である)を形成する。
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキ
シカルボニルオキシ、カルボキシ、(C1 −C20)アル
カノイルオキシ、(C3 −C20)アルケノイルオキシ、
(C3 −C20)アルキノイルオキシ、(C7 −C11)ア
ロイルオキシおよびアルキルシリルオキシからなるグル
ープから好ましくは独立して選択される。
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、ニトリ
ル、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ
低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、少なくとも1つのヘテ
ロ原子(酸素、硫黄、シリコン、セレニウム、窒素から
選択される)を有する置換された5−7員複素環、−C
H2 )s W(Wはニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニ
トロソ、アルコキシ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲ
ン、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであ
り、sは1から6の整数である)、および次式の部分か
らなるグループから独立して選択され、
ル、カルボニルまたはカルボキシルからなるグループか
ら選択され、フェニル環はハロゲン化されてもよく、R
61は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、ニ
トロソまたはX6 (CH2 )n Y6 (X6 は−O−、−
S−、−Se−、−SO−、−SO2 −および−CO−
からなるグループから選択され、Y6 はヒドロキシル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジメ
チルN−オキシド、N−アジリジル、グアニジン、N−
ピロリジノ、N−ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、
N−モルホリノおよびアルコキシからなるグループから
選択され、nは1から6の整数、好ましくは3である)
であり、R6 およびR7 はさらにAXR21、Y7 −A1
−[Y−A11]u-−XR21およびA1 −[Y−A11]u
−XR21からなるグループから好ましくは独立して選択
され、Aは直鎖または分枝鎖(C1 −C30)アルキレ
ン、(C2 −C30)アルケニレン、(C2 −C30)アル
キニレンおよび前述のもののフルオロ置換類似体からな
るグループから選択され、uは0から5の整数であり、
Y7 は存在しないか、またはカルボニル、カルボキシ
ル、−CH2 S−および−CH2 O−からなるグループ
から選択され、A1 およびA11は同じでも異なってもよ
く、かつ存在しなくてもよく、または、直鎖または分枝
鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直鎖ま
たは分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述のもの
のフルオロ置換類似体からなるグループから選択されて
もよく、A1 およびA11はともに合計で2から30の炭
素原子を有し、Yは−O−、−S−、−Se−、−SO
−、−SO2 −、−CO−、−NR22−、−SiR22R
22−、−CR22OR22−;−NR22CO−、−NR22C
S−、−CONR22−、−CSNR22−、−COO−、
−COS−、−SCO−、−CSS−、−SCS−、−
OCO−およびフェニレン(R22は水素または低級アル
キルである)からなるグループから選択され、R 21は水
素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、(C3 −C7 )シクロアルキル、
ハロゲノ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキ
ル、(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル、
(C6 −C10)アリール、(C7 −C11)アリールアル
キル、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキルおよ
び前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループか
ら選択され、Xは−CONR23−、−CSNR23−、−
NR24CO−、−NR24CS−、−NR24CONR
23−、−NR24−C(NR25)−NR23−、−SO2 N
R23−、−CO−、−CSS−、−SCS−、−O−、
−NR23−、−(NO)R23−、−(PO)R23−、−
NR24COO−、−NR24SO2 −、−S−、−SO−
および−SO2 −(R23は、水素、低級アルキル、およ
び少なくとも1つの窒素原子、およびある好ましい実施
例では酸素、硫黄、シリコン、セレニウムおよび窒素か
らなるグループから選択される少なくとも1つの他のヘ
テロ原子を有する飽和または不飽和複素環をR21ととも
に形成する種、ならびに前述したもののフルオロ置換類
似体からなるグループから選択され、R24は水素または
低級アルキルであり、R25は水素、ニトリルまたはニト
ロである)からなるグループから選択される。ある好ま
し実施例において、XR21はテトラゾール環を形成す
る。
換基と組合わせて、−CH2 −、−CHX−、−CX2
−(Xはハロゲン、カルボキシルまたはアルコキシカル
ボニルである)、−O−、−S−、−Se−、>N−C
N、>NR29および>NCO 2 R29−(R29はヒドロキ
シまたは低級アルキルである)、低級アルキレン、−
(CH2 )r O(CH2 )s −、−(CH2 )r S(C
H2 )s −、−(CH2)r Se(CH2 )s −、−
(CH2 )r SO(CH2 )s −、−(CH2 )rSO
2 (CH2 )s −、(CH2 )r CO(CH2 )s −、
−(CH2 )r NR 22(CH2 )s −、−(CH2 )r
SiR22R22(CH2 )s − または −(CH2 )r
CR22(CH2 )s −(R22は水素または低級アルキル
であり、rおよびsは0から3の独立した整数である)
からなるグループから選択される部分、または次式の部
分を形成する種であってもよく、
は上に規定されたとおりであり、Zは存在しないか、ま
たは低級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、−(C
H2)n O−、−(CH2 )n S−、−(CH2 )n S
e−、−(CH2 )n SO−、−(CH2 )n SO
2 −、−(CH2 )n CO−、−(CH2 )n NR
22−、−(CH2 )n SiR22R22−および−(C
H2 )n CR22OR22−からなるグループから選択さ
れ、R12は上に規定されたとおりであり、nは0から3
の整数であり、R71は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルシリ
ルからなるグループから選択され、また、R6 およびR
7 は、式Iの他の置換基とともに以下の式の部分を形成
する種であってもよい。
よびR21は上に規定されたとおりである。
のR基の組合わせである部分は、R 6 およびR7 の組合
わせ、R6 のR1 またはR12との組合わせ、またはR7
のR 5 もしくはR8 との組合わせである。
て一般式Vの飽和または不飽和エストロゲン核を有する
性ステロイド活性阻害剤を提供し、
ル、アルコキシカルボニル、(C1−C20)アルカノイ
ル、(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アル
キノイル、(C7 −C11)アロイルおよびアルキルシリ
ルであり、点線は任意に取捨選択可能なπ結合である。
いくつかの実施例において、任意に取捨選択可能なπ結
合は芳香族性がそのような同時の存在から生じる場合に
は同時には存在せず、R15はeから5番の炭素への直接
結合か、もしくは5番炭素へのメチレンまたはエチレン
結合、または低級アルキル置換基であり、eは炭素、硫
黄および窒素からなるグループから選択され、qは存在
しないかまたは二価メチルまたはエチル部分であり、前
記阻害剤はさらに式−R1 [−B−R2 −] x L−Gの
側鎖を有し、前記側鎖の少なくとも1つは炭素2、炭素
4、炭素5、炭素10、炭素11、炭素13、qおよび
e原子からなるグループから選択される位置で置換さ
れ、xは0から6の整数であり、LおよびGの少なくと
も1つはその置換点から少なくとも3つの介在原子だけ
離れた極性部であり、R1 およびR2 は独立して存在し
ないか、もしくは直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖ま
たは分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレ
ン、フェニレンおよび前述のもののフルオロ置換類似体
からなるグループから選択され、Bは存在しないか、ま
たは−O−、−S−、−Se−、−SO−、−SO
2 −、−NR3 −、−SiR3 2−、−CR3 OR3 −、
−NR3 CO−、−NR3 CS−、−CONR3 −、−
CSNR3 −、−COO−、−COS−、−SCO−、
−CSS−、−SCS−、−OCO−およびフェニレン
(R3 は水素または低級アルキルである)からなるグル
ープから選択され、Lは少なくとも1つの窒素原子を有
する複素環をGとともに形成する部分であるか、または
低級アルキル、−CONR4 −、−CSNR4 −、−N
R5 CO−、−NR5 CS−、−NR5 CONR4 −、
−NR5 C(NR6 )−NR4 −、−SO2 NR4 −、
−CSS−、−SCS−、−(NO)R4 −、−(P
O)R 4 −、−NR5 COO−、−NR5 SO2 −、−
O−、−NR4 −、−S−、−SO−および−SO2 −
(R4 およびR5 は水素および低級アルキルからなるグ
ループから独立して選択され、R6 は水素、ニトリルお
よびニトロからなるグループから選択される)からなる
グループから選択され、さらにGは少なくとも1つの窒
素原子を有する複素環をLとともに形成する部分である
か、または水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、(C3 −C7 )シクロアルキル、ブロモ
(低級)アルキル、クロロ(低級)アルキル、フルオロ
(低級)アルキル、ヨード(低級)アルキル、シアノ
(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキル、(低
級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル、(C6 −
C10)アリール、(C7 −C11)アリールアルキル、ジ
(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル、前述のもの
のフルオロ置換類似体からなるグループから選択され
る。
剤または担体および治療的に効果的な量の前述の性ステ
ロイド活性阻害剤を含む製薬組成物を提供する。
置で好ましくはヒドロキシ置換され、7の位置でC1 −
C4 アルキルと好ましくは置換される。上述の式Vの化
合物は、許容可能な希釈剤または担体を含む好ましくは
製薬組成物の一部として使用され、性ステロイド活性を
阻害することによって性ステロイド依存性疾患を治療す
る。
許容可能な希釈剤または担体、および分子構造の一部と
して、以下の式のエストロゲン核を有する治療的に効果
的な量の性ステロイド活性阻害剤を含む製薬組成物を提
供し、
構造の一部として、前記エストロゲン核の環炭素上に置
換された式R1 (B−R2 )x LGの側鎖を含み、次
式:
なくともLおよびGのうちの1つは少なくとも3つの介
在原子だけ前記環炭素から離れた極性部であり、R1 お
よびR2 は独立して存在しないか、または、直鎖または
分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直
鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述の
もののフルオロ置換類似体からなるグループから選択さ
れ、Bは存在しないか、または−O−、−S−、−Se
−、−SO−、−SO2 −、−NR30−、−SiR30 2
−、−CR30OR30−、−NR3 CO−、−NR30CS
−、−CONR30−、−CSNR30−、−COO−、−
COS−、−SCO−、−CSS−、−SCS−、−O
CO−およびフェニレン(R30は水素または低級アルキ
ルである)からなるグループから選択され、Lは少なく
とも1つの窒素原子を有する複素環をGとともに形成す
る部分であるか、または低級アルキル、−CONR
4 −、−CSNR4 −、−NR5 CO−、−NR5 CS
−、−NR5 CONR4 −、−NR5 C(NR60)NR
4 −、−SO2 NR4 −、−CSS−、−SCS−、−
(NO)R4 −、−(PO)R4−、−NR5 COO
−、−NR5 COO−、−NR5 SO2 −、−O−、−
NR 4 −、−S−、−SO−および−SO2 −(R4 お
よびR5 は水素および低級アルキルからなるグループか
ら独立して選択され、R60は水素、ニトリルおよびニト
ロからなるグループから選択される)からなるグループ
から選択され、Gは少なくとも1つの窒素原子を有する
複素環をLとともに形成する部分であるか、または水
素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
(C3 −C7 )シクロアルキル、ブロモ(低級)アルキ
ル、クロロ(低級)アルキル、フルオロ(低級)アルキ
ル、ヨード(低級)アルキル、シアノ(低級)アルキ
ル、カルボキシ(低級)アルキル、(低級)アルコキシ
カルボニル(低級)アルキル、(C6 −C10)アリー
ル、(C7 −C11)アリールアルキル、ジ(低級)アル
キルアミノ(低級)アルキル、および前述のもののフル
オロ置換類似体からなるグループから選択され、Zは低
級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、−(CH2 )
n O−、−(CH2 )n S−、−(CH2 )n Se−、
−(CH2 )n SO−、−(CH2 )nSO2 −、−
(CH2 )n CO−、−(CH2 )n NR22−、−(C
H2 )n SiR22R22−および−(CH2 )n CR22O
R22(R22は水素または低級アルキルであり、nは0か
ら3の整数である)からなるグループから選択され、R
3 およびR10は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオ
キシ、カルボキシル、(C1 −C20)アルカノイルオキ
シ、(C3 −C20)アルケノイルオキシ、(C3 −
C20)アルキノイルオキシ、(C7 −C11)アロイルオ
キシアルキルシリルオキシ、OR′3 、またはOR′10
(R′3 およびR′10は水素、アルキル、(C1 −
C20)アルカノイル、(C3 −C20)アルケノイル、
(C3 −C20)アルキノイルまたは(C7−C11)アロ
イルである)からなるグループから独立して選択され、
さらにR6 は水素、低級アルキル、低級アルケニルおよ
び低級アルキニルからなるグループから選択され、Lお
よびGがともに窒素ヘテロ環であるとき、このような環
は好ましくは−NCx H2xまたは−NCx-1 H2x-2O
(xは4から6の整数)である。
ロピルである。エテニルまたはエチニルのような不飽和
類似体もまた使用され得る。いくつかの実施例におい
て、AおよびD環のうちの少なくとも1つは、ヒドロキ
シルまたは生体内でヒドロキシルに転換される部分(た
とえば位置3および10の水素、アセトキシ、ベンゾイ
ルオキシ、アカノイルオキシ、アルケノイルオキシおよ
びアロイルオキシ)と置換される。たとえば、R3 およ
び/またはR10はヒドロキシルであってもよい。閉環
部、Z、は好ましくは−O−、−S−、−NH−または
−CH2 −であり、いくつかの実施例においては、炭
素、硫黄または窒素を含む二価部分である。好ましい側
鎖(たとえばR1 (B−R2 )x LG)はこの詳細な説
明および実施例で論じられる。
の上に側鎖が置換される環窒素を含んでもよい。このよ
うに、この発明は製薬的に受容可能な担体または希釈剤
および治療的に効果的な量の以下の式の化合物を含む製
薬組成物を提供し、
し、R5 およびR6 は独立して水素、ヒドロキシ、また
は生体内でヒドロキシに変換される部分であり、R100
は4−10の介在原子だけB環からLを離す二価部であ
り、Lは−CO−、−SO−、−CON<、−N<およ
び−SON<からなるグループから選択される二価また
は三価の極性部であり、G1 は存在しないか、または水
素、C1 〜C5 炭化水素、飽和または不飽和C 5 〜C7
シクロアルキル、G2 およびLを結合して5−ないし7
−員複素環を形成する二価部、および前述のもののハロ
置換誘導体からなるグループから選択され、G2 は存在
しないか、または水素、C1 〜C5 の炭化水素、G1 お
よびLを結合して5−ないし7−員複素環を形成する飽
和または不飽和二価部、および前述のもののハロ置換誘
導体からなるグループから選択される。
受容可能な担体または希釈剤および以下の式を有する治
療的に効果的な量のエストロゲン活性阻害剤を含む製薬
組成物を提供し、
り、R5 およびR6 は独立して水素、ヒドロキシル、ま
たは生体内でヒドロキシルに変換される部分であり、Z
は二価の閉環部であり、R100 は4−10の介在原子だ
けB環からLを離す二価の部分であり、Lは−CO−、
−SO−、−CON<、−N<および−SON<からな
るグループから選択される二価または三価の極性部であ
り、G1 は存在しないか、または水素、C1 〜C5 の炭
化水素、飽和または不飽和C5 〜C7 のシクロアルキ
ル、G2 およびLを結合して5−ないし7−員複素環を
形成する二価部、および前述のもののハロ置換誘導体か
らなるグループから選択され、G2 は存在しないか、ま
たは水素、C1 〜C5 の炭化水素、置換または非置換C
5 〜C7 のシクロアルキル、G1 およびLを結合して5
−ないし7−員複素環を形成する二価部、および前述の
もののハロ置換誘導体からなるグループから選択され
る。
窒素原子を含む。別の実施例において、Zは−CH
2 −、−NH−、−S−または−O−である。
とも1つは少なくとも2つの炭素原子を有することが好
ましい。G1 およびG2 は、いくつかの実施例におい
て、独立して存在しないか、または水素、C1 〜C5 の
炭化水素、置換または非置換C5〜C7 のシクロアルキ
ルおよび前述のもののハロ置換誘導体からなるグループ
から選択される。R100 は、いくつかの実施例におい
て、B環から4−10の介在原子だけLを離す直鎖また
は分枝鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン
である。R100 の不飽和はたとえばフェニレンまたはア
ルキニレンを含んでもよい。R100 に対する好ましい部
分は上述の側鎖R1 (B−R2 )x LGからのR1 (B
−R2 )x 、または上述の側鎖A′−(Y−A″)u X
R21からのA′−(Y−A″)u を含むが、それらに限
定されない。好ましい側鎖は−(CH2)10CONCH
3 C4 H9 、−(CH2 )9 SOC5 H6 F5 、−(C
H2 )6NC5 H10および−φ−O(CH2 )2 NC5
H10を含むが、それらに限定されない。G1 、G2 およ
びLが組合わさって窒素含有複素環部を形成するとき、
このような部分は好ましくは−NCx H2xまたは−NC
x-1 H2x-2O(xは5−7の整数)であるが、それに限
定されない。
活性阻害剤」という言葉は、たとえば性ステロイド合成
の阻害または性ステロイド受容体のアンタゴニスト遮断
を含むいずれのメカニズムによっても性ステロイドの活
性を抑制するいずれの化合物をも含む。「アンドロゲン
活性阻害剤」および「エストロゲン活性阻害剤」はそれ
ぞれアンドロゲンおよびエストロゲンの活性を阻害する
ことが可能な性ステロイド阻害剤である。たとえば、エ
ストロゲン活性阻害剤はエストロゲン受容体を遮断し、
それによってそうでなければそれらの受容体を活性化し
得るエストロゲン化合物に利用できないようにする抗エ
ストロゲンを含むが、それに限定されない。性ステロイ
ド活性阻害剤はまた天然の性ステロイド(たとえば17
β−エストラジオール)生成の阻害剤、または天然の性
ステロイド先駆物質の生成の阻害剤などの、性ステロイ
ド受容体を活性化することが可能な化合物の形成を阻害
する化合物をも含む。これらの性ステロイド生成阻害剤
が動作し得る1つのメカニズムは、天然の性ステロイド
またはその先駆物質の生成に触媒作用を及ぼす酵素を遮
断することによるものである(たとえばアロマターゼ、
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、3β
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなどのような
酵素の阻害剤)。
核」という言葉は、ここに特定された側鎖置換基が存在
しない場合に、卵巣を摘出されたネズミの対照グループ
に対して、課題の化合物で処置(体重100グラム当た
り0.5mgを1日に2回)された卵巣を摘出されたネ
ズミの子宮が7日間の期間にわたって少なくとも100
%重量が増加することによって決定されるようにエスト
ロゲンとして作用することができるいずれの化合物をも
含む。処置は去勢の日に始めるべきである。厳密なテス
トは、この段落で述べられたパラメータ以外はSimard
他、Mol.Endocrinol. 2: 775-784(1988)で報告される
ものである。
てはまる。そうではないと特に指定されない限り、置換
基はα立体化学を有してもよいし、β立体化学を有して
もよく、原子価が許す場合にはα位置で1つの置換基を
表わし、β位置で別の置換基を表してもよい。任意に取
捨選択可能なπ結合の存在はお互いから独立している。
すべての構造物はその塩を含む。それに対して置換基が
なにも示されてないまたは説明されていないエストロゲ
ン核の原子は、そのような置換が核がここに規定される
「エストロゲン核」として機能するのを妨げない限り、
任意に置換されてもよいし置換されなくてもよい。規定
された置換基を有する原子は、その原子価がそのような
さらなる置換を許す場合には他の置換基によって任意に
さらに置換されてもよい。ここで使用されるように、
「低級」という言葉は、化学成分を説明する場合には、
8またはそれより少ない原子を有する部分を意味する。
たとえば、「低級アルキル」はC1 〜C8 のアルキルを
意味する。2つより多い原子を有する部分であれば何で
も、そうでないと特定されない限り、直鎖であってもよ
いし分枝鎖であってもよい。
い実施例において、上述の構造Iの核の上のR3 および
R10置換基は、ヒドロキシル、(C1 −C20)アルカノ
イルオキシ(C3 −C20)アルケノイルオキシ、(C3
−C20)アルキノイルオキシ、(C7 −C10)アロイル
オキシであり、および/またはR7 置換基はA′−[Y
−A11]u −X−R21である。R7 置換基は7と20と
の間の炭素原子を有することもまた好ましい。上述の構
造IのR6 は低級アルキル、エチル、フルオロエチル、
または(CH2 )2 Wであることもまた好ましく、Wは
ハロゲンまたは低級アルコキシであり、不飽和低級アル
ケニルまたはアルキニル基もまた使用され得る。ある実
施例では、製薬組成物は式Iによって示される1つ以上
の化合物を含み得る。好ましくは、少なくとも1つの抗
エストロゲン化合物は以下の式によって示され、
およびR21は式IでR6 およびR7に対して前に規定さ
れたように規定され、二重結合はトランス配置であり、
R′3 およびR′10は水素、アルキル、(C1 −C20)
アルカノイル(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C
20)アルキノイルまたは(C7 −C11)アロイルであ
り、R6 は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロ
ゲノ低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、(酸素、硫黄、シ
リコン、セレニウム、窒素から選択された)少なくとも
1つのヘテロ原子を有する置換された5〜7員複素環、
−(CH2 )s W(Wはニトリル、ヒドロキシル、アジ
ド、ニトロソ、アルコキシ、ニトロ、チオニトリル、ハ
ロゲン、アルキルスルホニル、アリールスルホニルであ
り、sは1から6の整数である)からなるグループから
好ましくは選択されるか、または以下の式を有し、
ニルもしくはカルボキシルからなるグループから選択さ
れ、フェニル環はハロゲン化されてもよく、R61は水
素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、ニトロソ
またはX6 (CH2 )n Y6 であり、X6 は−O−、−
S−、−Se−、−SO−、−SO2 −および−CO−
からなるグループから選択され、Y6 はヒドロキシル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジメ
チルN−オキシド、N−アジリジル、グアニジノ、N−
ピロリジノ、N−ピペジリノ、N−メチルピペラジノ、
N−モルホリノおよびアルコキシからなるグループから
選択され、nは1から6の整数、好ましくは3である。
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
シリル、アミノ、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アジ
ド、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、AX
R21およびA1 [Y−A11]u−X−R21からなるグル
ープから好ましくは独立して選択され、A、A1 、
A11、Y、X、R21およびuはR6 およびR7 から前に
規定されたとおりである。
は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮線維症、
性的早熟および良性の前立腺過形成の治療で使用され得
る。
て投与された場合、それらは好ましくは50kgの体重
当たり1日当たり約1mgから約2000mgの活性処
方(たとえば性ステロイド活性阻害剤)の投与量で、最
も好ましくは50kgの体重当たり1日当たり約10m
gから約100mgの投与量で投与される。
ロゲンを含む)治療的に効果的な量の1つ以上の性ステ
ロイド活性阻害剤を含み、製薬的に許容される希釈剤ま
たは担体が活性化合物とともに含まれる。希釈剤または
担体は製薬組成物が投与されるべき態様に依存して既知
の技術に従って変わる。
くとも1つの性ステロイド活性の阻害剤を含み、前記製
薬組成物におけるそのような阻害剤のすべての総濃度は
(重量で)組成物の約1%から約95%であり、好まし
くは約5%から約20%である。この組成物は好ましく
は製薬的に受容可能な希釈剤、たとえばテトラジンを含
むまたは含まないデンプンまたはラクトースをさらに含
む。
イド活性の阻害剤は好ましくは約1mg/mlと約10
0mg/ml(好ましくは約2mg/mlから約10m
g/ml)との間の濃度で、塩水、水、エタノール水、
ジメチルスルホキシド水および油からなるグループから
好ましくは選択される担体に加えられる。
1日当たり50kgの体重当たり、約1mgから約10
00(好ましくは5から50)mgの抗エストロゲンを
導入するのに十分な濃度で、この発明に従う抗エストロ
ゲンおよび担体を含む。この容量フローはもちろん製薬
組成物が投与されつつある濃度とともに変わる。
り、活性化合物総量の血清濃度を約0.2μg/mlな
いし10μg/mlに維持するために必要に応じて投薬
量を変えることが好ましい。
組成物を既知の方法に従って持続的放出のために製剤し
てもよい。これらの放出が持続される製剤は好ましくは
経口、筋内または皮下投与のために適切な態様で調製さ
れる。
な量の次式の化合物を含む薬剤組成物を含み、
表わし、R′3 、R′10、A1 、Y、A11、X、R21お
よびuは、式VIにおいて上で規定したとおりであり、
特にA 1 −[Y−A11]u-XR21は、−CO−p−C6 H
4 −O−(CH2 )n CONR 21R22であり、ここでR
21およびR22は、式IにおいてR6 またはR7 に関して
上で規定したとおりであり、nは1ないし15の整数で
ある。また、薬剤組成物は、治療上効果的な量の次式の
化合物を含み、
任意に選択可能な二重結合を表わし、R′3 、R′10、
およびR6 は上で規定したとおりであり、R21は水素、
直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アルケニルもしく
は低級アルキニル、(C3 −C 7 )シクロアルキル、ハ
ロゲノ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキ
ル、(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル、
(C6 −C10)アリール、(C7 −C11)アリールアル
キル、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル、お
よび上述のもののフルオロ置換された類似体からなる群
から選択され、Xは、−CONR23−、−CSNR
23−、−NR24CO−、−NR24CS−、−NR 24CO
NR23−、−NR24C(NR25)NR23−、−SO2 N
R23−、−CO−、−CSS−、−SCS−、−O−、
−NR23−、−(NO)R23−、−(PO)R23−、−
NR24COO−、−NR24SO2 −、−S−、−SO
−、または−SO2 −であり、ここでR23は、水素、低
級アルキル、および、R21とともに少なくとも1個の窒
素原子を有する飽和または不飽和複素環を形成する種、
ならびに上述のもののフルオロ置換された類似体からな
る群から選択され、R24は水素または低級アルキルであ
り、R25は水素、ニトリルまたはニトロであり、または
XR21はテトラゾール環を形成する。また、薬剤組成物
は、治療上効果的な量の次式の化合物を含み、
わし、R′3 、R6 、R′10、A1 、A11、Y、X、R
21およびuは上で規定したとおりである。また、薬剤組
成物は、治療上効果的な量の次式の化合物を含み、
は任意に選択可能なπ結合を表わし、R′3 、R′10、
R6 、A1 、A11、Y、X、R21およびuは上で規定し
たとおりであり、R7 は好ましくは水素、ハロゲン、低
級アルキル、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ニトリル、低
級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノからな
る群から選択される。また、薬剤組成物は、治療上効果
的な量の次式の化合物を含み、
表わし、R′3 、R′10、A1 、A11、Y、X、R21お
よびuは式IおよびVIに関して上で規定したとおりで
あり、α配置においてはA1 −[Y−A11]u XR21が
好ましく、Zは存在しないかまたは低級アルキレン、ハ
ロゲノ低級アルキレン、−(CH2 )n O−、−(CH
2 )n S−、−(CH2 )n Se−、−(CH2 )n S
O−、−(CH2 )n SO2 −、−(CH2 )n CO
−、−(CH2 )n NR22−、−(CH2 )n SiR22
R22−、もしくは−(CH2 )n CR22OR22−からな
る群から選択される(ここでR22は上で規定したとおり
であり、nは0ないし3の整数である)。
ロゲンに関連した疾患の好ましい治療方法およびエスト
ロゲン受容体をブロックするための好ましい方法は、そ
のような治療が必要なときに治療上効果的な量(上述)
の上で規定したような性ステロイド活性阻害剤を患者に
投与することを含む。
L−Gと置換するのに適切な好ましいエストロゲン核
は、文献においてエストロゲン活性を有すると報告され
た化合物、すなわちエストラジオール等の天然のエスト
ロゲン、そのエストロゲン誘導体、およびエストロゲン
核を規定するものとして上で述べた、卵巣切除したラッ
トの子宮の重量のしきい値を増加させる他の核を含む
が、それらに制限されない(シマード(Simard)他、Mo
l. Endocrinol. 2:775-784,1988 )。
のものを含むが、それに制限されない。
素またはヨウ素であり、R3 およびR 4 は、水素、低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル、(C1 −
C20)、アルカノイル、(C3 −C20)アルケノイル、
(C3 −C20)アルキノイルおよび(C7 −C11)アロ
イル、アルキルシリル、1−アルキルオキシ−アルキ
ル、ならびに1−アルキルオキシシクロアルキルからな
る群からそれぞれ独立して選択され、または、
アルコキシカルボニル、(C1 −C20)、アルカノイ
ル、(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アル
キノイルおよび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリ
ル、1−アルキルオキシ−アルキル、ならびに1−アル
キルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、ま
たは、
アルコキシカルボニル、(C1 −C20)、アルカノイ
ル、(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アル
キノイルおよび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリ
ル、1−アルキルオキシ−アルキルならびに1−アルキ
ルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、また
は
ルコキシカルボニル、(C1 −C20)、アルカノイル、
(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アルキノ
イルおよび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリル、
1−アルキルオキシ−アルキルならびに1−アルキルオ
キシシクロアルキルからなる群から選択され、または、
ルコキシカルボニル、(C1 −C20)、アルカノイル、
(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)、アルキ
ノイルおよび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリ
ル、1−アルキルオキシ−アルキル、ならびに1−アル
キルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、ま
たは、
あり、R5 およびR6 は、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、(C1−C20)、アルカノイル、
(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アルケノ
イル、(C3 −C20)アルキノイルおよび(C7 −
C11)アロイル、アルキルシリル、1−アルキルオキシ
−アルキル、ならびに1−アルキルオキシシクロアルキ
ルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
R5 およびR6 は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、(C1−C20)、アルカノイル、(C3
−C20)アルケノイル、(C3 −C20)アルキノイルお
よび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリル、1−ア
ルキルオキシ−アルキル、ならびに1−アルキルオキシ
シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択さ
れ、または、
あり、R5 およびR6 は、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、(C1−C20)、アルカノイル、
(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アルキノ
イルおよび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリル、
1−アルキルオキシ−アルキル、ならびに1−アルキル
オキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択され、または、
あり、R5 およびR6 は、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、(C1−C20)、アルカノイル、
(C3 −C20)アルケノイル、(C3 −C20)アルキノ
イルおよび(C7 −C11)アロイル、アルキルシリル、
1−アルキルオキシ−アルキル、ならびに1−アルキル
オキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択され、または、
エチレンであり、R5 およびR6 は、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、(C7−C11)アロイ
ル、アルキルシリル、1−アルキルオキシ−アルキル、
および1−アルキルオキシシクロアルキルからなる群か
らそれぞれ独立して選択され、または、
級アルキレン、−(CH2 )n O−、−(CH2 )n S
−、−(CH2 )n Se−、−(CH2 )n SO−、−
(CH2 )n SO2 −、−(CH2 )n CO−、−(C
H2 )n NR22−、−(CH 2 )n SiR22R22−また
は−(CH2 )n CR22OR22からなる群から選択され
(ここでR22は上で規定したとおりであり、nは0ない
し3の整数である)、R3 およびR10は、好ましくは、
水素、ヒドロキシル、OR3 ′、OR10′、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ、カルボキシル、(C1 −C20)アルカノイ
ルオキシ、(C3 −C20)アルケノイルオキシ(C3 −
C20)アルキノイルオキシ、(C7 −C11)アロイルオ
キシおよびアルキルシリルオキシからなる群からそれぞ
れ独立して選択され、ここでR′3 およびR′10は、水
素、アルキル、(C1 −C20)アルカノイル、(C3 −
C20)アルケノイル、(C3 −C20)アルキノイルまた
は(C7 −C 11)アロイルであり、R6 は、好ましく
は、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級ア
ルキル、ハロゲノ低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキ
ニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、少な
くとも1個のヘテロ原子(酸素、硫黄、ケイ素、セレ
ン、および窒素から選択される)を有する置換された5
ないし7員複素環、ならびに−(CH2 )s W(ここで
Wはニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、アル
コキシ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲン、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニルであり、sは1ないし6
の整数である)からなる群から選択されるか、または次
式を有するもの。
ル、カルボニルもしくはカルボキシルからなる群から選
択され、ここでフェニル環はハロゲン化されてもよく、
R61は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、
ニトロソまたはX6 (CH2 )n Y6 であり、ここでX
6 は、−O−、−S−、−Se−、−SO−、−SO2
−、および−CO−からなる群から選択され、Y6 はヒ
ドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ジメチルN−オキシド、N−アジリジル、グア
ニジノ、N−ピロリジノ、N−ピペリジノ、N−メチル
ピペラジノ、N−モルホリノおよびアルコキシからなる
群から選択され、nは1ないし6の整数であり、好まし
くは3である。
の例において述べたようなエストロゲン核を、上述の側
鎖(たとえば、−R1 −[−B−R2 −]X L−G)を
含むここで述べた好ましい置換基で置換することにより
得られる。本発明に従った好ましい性ステロイド活性阻
害剤は以下のものを含むが、それらに制限されるわけで
はない。
6′α−ブロモ−3′,17′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(「EM105」):
6′α−ブロモ−3′,17′α−ジヒドロキシ−エス
トラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(「EM171」):
6′α−クロロ−3′,17′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(「EM139」):
6′α−クロロ−3′,17′α−ジヒドロキシ−エス
トラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(「EM170」):
6′α−ヨード−3′,17′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(「EM156」):
(3′−ヒドロキシ−17′−オキソ−エストラ−
1′,3′,5′(10′),15′−テトラエン−
7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM112」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−17′α−エチニル
−エストラ−1′,3′,5′(10′),15′−テ
トラエン−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM1
23」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−17′α−エチニル
−エストラ−1′,3′,5′(10′),14′−テ
トラエン−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM1
40」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−15′β,16′β
−メチレン−エストラ−1′,3′,5′(10′),
15′−トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(「EM136」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−17′α−エチニル
−エストラ−15′β,16′β−メチレン−エストラ
−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イ
ル)ウンデカンアミド(「EM138」):
(3′−ヒドロキシ−15′β,16′β−メチレン−
17′−オキソ−エストラ−1′,3′,5′(1
0′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(「EM137」):
(3′−ヒドロキシ−16′−メチレン−17′−オキ
ソ−エストラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン
−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM17
5」):
(3′,17′β−ジベンゾイル−14′β,15′β
−エポキシ−エストラ−1′,3′,5′(10′)−
トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM1
80」):
(3′,17′β−ジベンゾイル−14′α,15′α
−エポキシ−エストラ−1′,3′,5′(10′)−
トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM1
81」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウン
デカンアミド(「EM108」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)12
−トリデシンアミド(「EM163」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)13
−テトラデシンアミド(「EM195」):
(3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)7−
オクチンアミド(「EM157」):
(6′−ヒドロキシ−2′−(4″−ヒドロキシフェニ
ル)−3′エチル−インドール−N′−イル)ウンデカ
ンアミド(EM215):
(6′−ヒドロキシ−2′−(4″−ヒドロキシフェニ
ル)−3′,4′−ジヒドロナフタレン−3′−イル)
ウンデカンアミド
[4,4′−(1,2−ジメチル−1,2−エタニジ
ル)ビス−フェノール−3−イル)]ウンデカンアミド
(EM406):
フェニル)−1−メチル−3−(6″−ピペリジノ)ヘ
キシル−3,4−ジヒドロナフタレン(EM473)
(6′−ヒドロキシ−2′−(4″−ヒドロキシフェニ
ル)−1′−メチル−3′,4′−ジヒドロナフタレン
−3′−イル)ウンデカンアミド(EM690)
フェニル)−1−メチル−3−ペンタフルオロペンチル
スルフィニルノニル−3,4−ジヒドロナフタレン(E
M732)
メチル−3−[4″(2″′−ピペリジノエトキシ)フ
ェニル]−3,4−ジヒドロナフタレン(EM765)
メチル−3−[4″−(2″′−ピペリジノエトキシ)
ベンジル]−3,4−ジヒドロナフタレン(EM43
1)
キシ−3′−(4″−ヒドロキシフェニル)−4′−メ
チル−2H−ベンゾチオピラン−2′−イル)ウンデカ
ンアミド(EM941)
フェニル)−4−メチル−2−[3′−(2″−ピペリ
ジノ)エトキシ]プロピニル−2H−ベンゾピラン(E
M555)
(7′−ヒドロキシ−3′−(4″−ヒドロキシフェニ
ル)−4′−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
ウンデカンアミド(EM467)
フェニル)−4−メチル−2−(6″−ピペリジノ)ヘ
キシル−2H−ベンゾピラン(EM721)
X L−Gで置換される場合、側鎖は約7ないし30個の
炭素原子を有し、かつLが少なくとも3つ、好ましくは
6つの介在原子によって核から分離されていることが好
ましい。いくつかの実施例においては、極性部分(G、
Lまたはその両方)は、好ましくは、少なくとも8個の
介在原子によって核から分離される。
それらに制限されない。
細胞株の成長阻害能力に関してテストした。その結果
は、図5に示されており、以下により詳細に議論する。
キーム33(ここでは頁)に記載されている。化合物2
3の合成はスキームAに記載されており、出発原料およ
び試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社(Al
drich Chemical company Inc. )(ウィスコンシン州ミ
ルウォーキー(Milwaukee ))から購入した。このよう
にして、酸塩化物1(20.0g;0.1mol)を室
温で攪拌しながらメタノール(60ml)に一滴ずつ添
加した。この溶液を1時間還流した。減圧下で溶媒を取
除き、その結果得られた油を酢酸エチル中に溶解した。
有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。こ
の有機溶液を乾燥させ(MgSO4 )、溶媒を減圧下で
取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エ
チル:ヘキサン;1:9)にかけることにより精製し、
化合物2(スキームA)(18.0g;92%)を生成
した。
8mol)およびニトリル3(ウィスコンシン州ミルウ
ォーキー(Milwaukee )のアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー社(Aldrich Chemical company Inc. )から入
手可能)をベンゼン(750ml)中に溶解した。この
溶液を還流し、ディーンスターク(Dean Stark)装置を
用いていくらかのベンゼン(100ml)を取除いた。
この溶液を放置して冷却し、その後ナトリウムエトキシ
ド(9.2g;0.135mol)を添加した。その結
果得られた混合物を18時間還流し、それを1N塩酸水
溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ(MgS
O4 )、減圧下で溶媒を取除いた。シリカゲルクロマト
グラフィ(酢酸エチル:ヘキサン;1:4)にかけるこ
とにより残渣を精製し、化合物4(23g;69%)を
生成した。(δNMR;300MHz;溶媒:CDCl
3 ;スタンダード:TMS)3.78(3H;s;OM
e)3.84(3H;s;OMe)3.95(3H;
s;OMe)5.84(1H;s;O=C−CH−C
N)6.43(1H;d;J2.5Hz;CHフェニ
ル)6.54(1H;dd;J2.5Hzおよび8.5
Hz;CHフェニル)6.89および7.35(2H;
AB系;J8.5Hz;CHフェニル)7.79(1
H;d;J8.5Hz;CHフェニル) 酢酸(400ml)中のケトン4(37.8g;0.1
2mol)と濃塩酸水溶液(200ml)との溶液を、
3時間90℃に維持した。反応混合物を濃水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、それを酢酸エチルで抽出した。そ
の有機抽出物を乾燥させ(MgSO4 )、溶媒を減圧下
で取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸
エチル:ヘキサン;1:9)にかけることによって精製
し、化合物5(17.0g;49%)および6(6.6
g;20%)を生成した。
6g;24.3mmol)との混合物に、ピリジン塩酸
塩(90g)を添加した。この混合物を220℃で20
分間加熱した。1N塩酸水溶液(250ml)を添加
し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出し
た。この有機抽出物を乾燥させ(MgSO 4 )、溶媒を
減圧下で取除いた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ
(酢酸エチル:ヘキサン;3:7)にかけることによっ
て精製され、化合物23(14.1g;69%)を生成
した。
(頁)を参照して以下に記載する。 ジエーテル24 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(200ml)中のト
リフェノール23(14.1g;57.8mmol)の
混合物に、0℃で勢いよく攪拌しながらp−トルエンス
ルホン酸一水和物(2.0g)を注意深く添加した。反
応混合物を0℃でさらに1時間攪拌した。エーテル(3
00ml)を添加し、溶液を1N水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4 )、
溶媒を減圧下で取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ(酢酸エチル:ヘキサン;1:9)にかけること
によって精製し、化合物24(23.4g;98%)を
生成した。(δNMR;300MHz;溶媒:CDCl
3 ;スタンダード:TMS)1.5−2.1(12H;
m;O−CH−CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −O
THP)3.55−3.65(2H;m;O−CH−C
H2 −CH2 −CH 2 −CH2 −O THP)3.75
−3.95(2H;m;O−CH−CH2 −CH2 −C
H2 −CH2 −O THP)4.16(2H;s;Ph
−CH2 −C=O)5.40(1H;t;J3Hz;O
−CH−CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −O TH
P)5.49(1H;t;J3Hz;O−CH−CH2
−CH2−CH2 −CH2 −O THP)6.55(1
H;dd;J2.5Hzおよび8.5Hz;CHフェニ
ル)6.61(1H;d;J2.5Hz;CHフェニ
ル)7.03および7.17(2H;AB系;J8.5
Hz;CHフェニル)7.77(1H;d;J8.5H
z;CHフェニル)12.60(1H;s;Ph−O
H) クロマン−4−オン25(R=H)およびカルコン26
(R=H) 乾燥ベンゼン(750ml)中のアルデヒド(OHCC
6 H4 OH)(7.6g;62.18mmol)とジエ
ーテル24(24.4g;59.2mmol)との混合
物に、ピペリジン(500μl)を添加した。この溶液
を48時間還流し、ディーンスターク(Dean Stark)装
置を用いて絶えず水を取除いた。減圧下で溶媒を取除
き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル:
ヘキサン;1:9)にかけることにより精製し、化合物
25(R=H)(14.3g;47%)および26(R
=H)(8.4g;27%)を生成した。この最終化合
物は、メタノール中の酢酸ナトリウムとともに加熱する
ことにより化合物25(R=H)に変換できる。
ダード:TMS) 1.5−2.1(12H;m;O−CH−CH2 −CH
2 −CH2 −CH2 −O THP)3.45−3.65
(2H;m;O−CH−CH2 −CH2 −CH 2 −CH
2 −O THP)3.8−3.95(2H;m;O−C
H−CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −O THP)
4.05−4.1(1H;m;O−CH−CH−C=
O)5.25−5.35(1H;m;O−CH−CH−
C=O)5.35−5.55(2H;m;O−CH−C
H2 −CH2 −CH2 −CH2 −OTHP)6.6−
7.1(10H;m;CHフェニル)7.85−7.9
5(1H;m;CHフェニル) スキームA
l)、1−(2−クロロエチル)塩酸ピペリジンCl
(CH2 )2 NC5 H10の混合物。アセトン(100m
l)中のHCl(1.18g;6.5mmol)および
炭酸ナトリウム(0.97g;9.1mmol)を48
時間環流下で攪拌して維持した。沈澱物を濾過して取り
除き、アセトンで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で取り
除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:
アセトン;7:3+トリエチルアミン数滴)にかけるこ
とによって精製し、化合物25(R=(CH2 )2 NC
5 H10)(1.57g;66%)を生成した。エーテル
(30ml)中の化合物25(R=(CH2 )2 NC5
H10)(90mg;143μmol)の溶液に、ヨウ化
メチルマグネシウム(エーテル中の3.0M溶液;1.
2ml;3.6mmol)を0℃で攪拌しながら添加し
た。混合物を室温でさらに3時間攪拌し、その後塩化ア
ンモニウム飽和溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ
(MgSO4 )、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシ
リカゲルを介して素早く濾過すると(酢酸エチル:アセ
トン;1.1)、次の反応において直接用いられる化合
物27(R=(CH2 )2 NC5 H10、Rc=CH3 )
(90mg;97%)が得られた。
物中の化合物27(R=(CH2 ) 2 NC5 H10、Rc
=CH3 )(90mg;139μmol)の溶液を、1
00℃で10分間維持した。溶媒を減圧下で取り除き、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル:アセ
トン;3:2)にかけることによって精製し、化合物2
8(EM343、R=(CH2 )2 NC5 H10、Rc=
CH3 )(40mg;62%)を生成した。(δNM
R;300MHz;溶媒:CD3 OD;スタンダード:
TMS)、1.46(2H;m;シクロ−N−CH2 −
CH2 −CH2 −CH2 −CH2 )1.60(4H;
m;シクロ−N−CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −C
H2 −)2.02(3H;s;CH3 −C=C)2.5
6(4H;m;シクロ−N−CH2 −CH2 −CH2 −
CH2 −CH2 −)2.76(2H;t;J5Hz、O
−CH2 −CH2 −N)4.06(2H;t;J5H
z;O−CH2 −CH2 −N)5.77(1H;s;O
−CH−Ph)6.12(1H;d;J2.5Hz;C
Hフェニル)6.35(1H;dd;J2.5Hz,8
Hz;CHフェニル)6.70(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)6.77(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)6.98(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)7.12(1H;d;J8Hz;C
Hフェニル)7.19(2H;d;J8.5Hz;CH
フェニル)質量分析:M+459 その後生成物EM343を、ZR−75−1ヒト肺ガン
細胞株を用いた効力テストのために調製した。 ストック細胞培養物の維持 ZR−75−1細胞(83番目の継代)をアメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Cu
lture Collection)(メリーランド州ロックビル(Rock
ville )から入手し、1nMのE2 、2mMのL−グル
タミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、15mMのN
−2−ヒドロキシエチル−ピペラジン−N′−2−エタ
ンスルホン酸、100IUペニシリン/ml、100μ
gストレプトマイシン/mlおよび10%(v/v)子
ウシ血清(ユタ州ローガン(Logan )ハイクロン(Hycl
one ))で補足されたフェノール−レッドを含まないR
PMI1640において、空気95%、CO2 5%の加
湿雰囲気下、37℃で通常通り培養した。培地および培
地補足物はすべてシグマ(Sigma )から購入した。0.
02%のEDTA(w/v)を含むパンクレアチン溶液
で処理することによって細胞を毎週二次培養した。ここ
に記載した実験に用いた細胞培養物は、継代89ないし
94であった。 細胞増殖の測定 対数増殖期の細胞を採取し、短時間遠心分離処理を行な
い、RPMI1640において再懸濁した。その後細胞
をLIMBRO24−ウェルプラスチック培養プレート
(2cm2 /ウェル)において3倍に培養した。培養密
度はZR−75−1細胞成長へのホルモンの効果に影響
を及ぼすため、細胞を1×104 細胞/ウェルの密度で
培養した。72時間後、培地を、図5のX軸に沿って示
したステロイドおよび/または阻害剤(たとえばEM3
12またはEM343)の濃度をさらに含む同じ組成物
の新しい培地と取り替えた。コントロール培地はエタノ
ール媒質のみを受け取った。その後2日ごとに培地(同
じ組成物)を変えながら細胞を10日間37℃で成長さ
せた。阻害剤がない場合、0.1nMエストラジオール
(E2 )を含む培地において、ZR−75−1細胞の倍
加時間は約48時間である。
後、酵素作用を妨げるために、37℃で5〜10分間パ
ンクレアチン溶液(シグマ(Sigma ))0.5mlを添
加し、その後5%のデキストランでコーティングされた
チャコール−子ウシ血清を含むRPMI1640 0.
5mlを添加することにより、細胞を採取した。細胞数
(0.10−mlアリコート)は、上述のようにDNA
含有量を測定することにより決定される(シマード(Si
mard)他、内分泌学(Endocrinology )126:322
3−3231,1990)。
度で細胞成長をかなり阻害する。最大の半分の効果は、
2.55×10-10 Mの濃度で生じる。理論に縛られる
ことなく、本発明のある特定の好ましい実施例において
用いられるB環アルキル置換(たとえば、EM343の
メチル置換)は、そのような置換がない化合物に関して
効果を高めると考えられている。たとえば、サイード
(Saeed )他(J. Med.Chem. 33:3210-3216, 1990)お
よびシャルマ(Sharma)他(J. Med. Chem. 33:3216-32
22 および 3222-3229, 1990)によって報告された次に
示す本発明の別の種は、
関して本出願人の研究所において行なわれたEM343
との比較テストで抗エストロゲン活性を有し、EM−3
12のIC50値は8.43×10-10 Mで3倍高い(図
5)。
の好ましい抗エストロゲンに関する多数の好ましい合成
スキームの幾つかのフローチャートの説明および図であ
る。以下に示すステップは例示的なものである。当業者
は、代替的な合成経路、ならびに本発明に従った種々の
抗エストロゲンおよび他の性ステロイド活性阻害剤を生
成できる変形例を容易に認識できるであろう。
計でIRスペクトルを測定した。プロトンNMRスペク
トルを、バリアン(Varian)EM−160A(特定した
場合、60MHz)またはバリアン(Varian)XL−2
00(MHz)装置に記録した。以下の略語を用いてい
る:s、一重項;d、二重項;dd、二重項の二重項;
t、三重項;q、四重項;およびm、多重項。化学シフ
トは、内部標品としてのテトラメチルシラン(TMS)
に関してppmのδ値で報告される。質量スペクトル
(MS)は、V.G.マイクロマス16F装置で得られ
た。薄層クロマトグラフィ(TLC)を、0.25mm
のキーゼルゲル(Kieselgel)60F254プレート
(ドイツ連邦共和国ダルムシュタット(Darmstadt )、
E.メルク(E. Merck))で行なった。フラッシュクロ
マトグラフィに関しては、メルク−キーゼルゲル(Merc
k-Kieselgel )60(230−400メッシュA.S.
T.M.)を用いた。クロマトグラフィにおいて用いた
すべての溶媒を蒸留した。特に述べていない限り、出発
原料および反応物は市販により入手し、それだけで、ま
は標準的な手段によって精製して用いた。精製しかつ乾
燥させた溶媒および反応物をすべてアルゴン下で保存し
た。組立られかつアルゴンで冷却される装置において、
不活性雰囲気下で無水反応を行なった。有機溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で回転式エバポレータ
ーで蒸発させた。以下の方法で無水溶媒を調製した。
r)分光光度計1310において得られた。UVスペク
トルをメタノール中でベックマン(Beckman )DU−6
分光光度計に記録した。H−NMRスペクトルは、20
0MHzでバリアン(Varian)XL−200スペクトロ
メーターで得られた。化学シフトは、テトラメチルシラ
ンを内部標品としてppm単位で報告される。質量スペ
クトルはマイクロマス16Fスペクトロメーターで得ら
れた。
ス(4−ヒドロキシフェニル)−12−ペンタデセンア
ミド (EM−142、x=10の化合物5) この化合物の合成は、スキーム1(以下)において説明
し、ここでx=10である。
ル)−11−ペンタデセノール(3) THF(10ml)中の4′−メトキシ−2−エチル,
2−(4−メトキシフェニル)アセトフェノン(2)
(710mg、2.5mmol、既知の方法によってデ
ソキシアニソイン、臭化エチルおよびLDAから調製さ
れる)を、アルゴン下で、11−ブロモ−テトラヒドロ
ピラニルウンデカノール(6.6g、19.7mmo
l)、マグネシウム(0.6g、24.7mmol)お
よびTHF(10ml)から調製されるグリニャール
(Grignard)試薬に添加した。その混合物を18時間攪
拌し、その後1N HClで酸性化し、エーテルで3回
抽出した。有機相を水で洗浄し(3回)、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィにかけた(キーゼルゲル(Kies
elgel )、60F254、メルク(Merck )、0.06
3−0.200mm、100g)。ヘキサン−酢酸エチ
ル(9:1v/v)の混合物で溶離することにより、ジ
アステレオ異性体の混合物として12,13−ビス−
(4−メトキシフェニル)−テトラヒドロピラニルペン
タデカン−1,12−ジオール(991mg、76%)
が得られた;無色油、IRvmax (ニート)3480、
1600cm-1;′H−NMR(δ、CDCl3 );
0.62(3H,t,J=7.3Hz,CH 2 C
H 3 )、2.73(1H,2d,J=9.7Hz,−C
HCH2 CH3 )、3.25−4.00(4H,m,−
CH 2 OCHOCH 2 −)、3.76および3.79
(6H,2s,−OCH3 )、4.57(1H,t,J
=1.1Hz,−O2 −CH−CH2 )ならびに6.7
1−7.30(8H,m,H−Ar)ppm MSm/
e=523(M+ −H2 O) メタノール(30ml)および5N HCl(5ml)
中に溶解した上述のジアステレオ異性体(920mg、
1.8mmol)を1時間還流し、その後集めて、エー
テルで3回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、最後にシ
リカゲルクロマトグラフィにかけた(キーゼルゲル(Ki
eselgel )、60F254、0.063−0.200m
m、メルク(Merck )、100g)。ヘキサン−酢酸エ
チル(7:3v/v)で溶離することにより、12,1
3−ビス(4−メトキシフェニル)−11−ペンタデセ
ノール(3)(710mg、65%、化合物2から)が
得られた。無色油、IRv max (ニート)、3340、
1600、1030cm-1;UVγmax (logε)=
231(4.27)nm;′H−NMR(δ,CDCl
3 )、0.88(3H,t,J=7.3Hz,−CH2
CH 3 )、3.30(1H,t,J=9.7Hz,−C
H−CH2 CH3 )、3.63(2H,t,J=6.6
Hz、−CH 2 OH)、3.76および3.78(6
H,2s,−OCH3 )、5.51(1H,t,J=
8.8Hz,1−C=CH−)および6.63−7.1
0 8H,m,H−Ar)ppm;MSm/e=438
(M+ )。
ス(4−メトキシフェニル)−11−ペンタデセンアミ
ド(4) アセトン(17ml)中のアルコール3(710mg、
1.56mmol)の冷却溶液に、ジョーンズ(Jones
)試薬(8N−クロム酸溶液、0.77ml)を添加
した。30分後、イソプロパノール(5ml)を添加
し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有
機層を塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
蒸発乾固した。粗12,13−ビス(4−メトキシフェ
ニル)−11−パンタデセノン酸を精製せずに次の工程
において用いた。無水塩化メチレン(4ml)中のその
溶液に−10℃で攪拌しながらトリイソブチルアミン
(470μl、1.96mmol)およびクロロギ酸イ
ソブチル(280μl、2.1mmol)を添加した。
40分後、N−メチルブチルアミン(1.5ml)を添
加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。塩化メチレ
ン(50ml)を添加した。有機溶液を1N HCl、
重炭酸ナトリウム飽和溶液および水で洗浄し(3回)、
硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発乾固した。残渣をシリ
カゲルによる「フラッシュクロマトグラフィ」により精
製した(キーゼルゲル60、メルク、0.063mm未
満、50g)。ヘキサン−酢酸エチル(4:1v/v)
の混合物で溶離することにより、N−ブチル,N−メチ
ル−12,13−ビス(4−メトキシフェニル)−11
−ペンタデセンアミド(4)(549mg、68%)が
得られた。無色油;IRvmax (ニート)、1640、
1600cm-1;UVγmax (logε)=230、
(4.39)nm;1 H−NMR(δ,CDCl3 )、
0.85−0.98(6H,m,2−CH2 CH 3 )、
2.27(2H,t,J=7.1Hz,CH 2 CO
N)、2.91および2.96(3H,2s,−NCH
3 、3.25−3.36(3H,m,−NCH 2 および
CH3 CH2 CH−)、3.77および3.78(6
H,2s,OCH 3 )、5.50(1H,J=7.1H
z,−C=CH−)ならびに6.69−7.01(8
H,m,H−Ar)ppm;MSm/e=521
(M+ )。
ス(4−ヒドロキシフェニル)−12−ペンタデセンア
ミド (EM−142、x=10の化合物5) CH2 Cl2 (1ml)中の上述のジメトキシアミド4
(117mg、0.22mmol)に、アルゴン下で0
℃で1.0M三臭化ホウ素(675μl)を添加した。
溶液を1時間攪拌し、その後水に注ぎ、エーテルで抽出
した(3回)。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルによる
「フラッシュクロマトグラフィ」により精製した(キー
ゼルゲル(Kieselgel )60、メルク(Merck )、0.
063mm未満、30g)。ヘキサン−酢酸エチル
(4:1v/v)の混合物で溶離することにより、N−
ブチル,N−メチル−12,13−ビス(4−ヒドロキ
シフェニル)−12−ペンタデセンアミド(EM−14
2、x=10の化合物5)(34mg、31%)が得ら
れた。無色油、IRvmax (ニート)、3300、16
00cm-1;UVγmax(logε)=235(4.2
5)nm;1 H−NMR(δ、CDCl3 )、0.76
(3H,t,J=7.3Hz,−CH2 CH 3 )、0.
96(3H,t,J=7.3Hz,N(CH2 )3 CH
3 )、2.05−2.20(4H,m,CH 2 −C=C
−CH2 −)、2.35(2H,t,J=7.0Hz、
−CH2 CON−)、2.97および3.00(3H,
s,−NCH 3 )、3.29および3.41(2H,2
t,J=7.3Hz、−N−CH 2 −)および6.59
−7.09(8H,m,H−Ar)ppm;MSm/e
=493(M+ )。
例1のEM−142を、ラット子宮の細胞質ゾルエスト
ロゲン受容体において[3 H]エストラジオールを用い
た競合的結合によってテストした。図1は、EM−14
2の結合親和性を、エストラジオール、ジエチルスチル
ベストロールおよびICI164384(ウェイクリン
グ(Wakeling)およびバウラー(Bowler)、1987)
と比較して示している。(インキュベーションは25℃
で3時間行なわれた。)EM−142は、17β−エス
トラジオール自体よりも3分の1弱いだけであり、かつ
抗エストロゲンICI164384よりも強力である。
巣切開から5日後に検体とされた成長雌の卵巣切開され
たBalb/cマウス(体重=19−20g)の子宮重
量へのエストラジオールにより誘発される刺激を抑制す
ることによりインビボで測定した。エタノール中に含ま
れるEM−142および/またはエストラジオールは、
0.9%(w/v)塩化ナトリウムと1%(w/v)ゼ
ラチンとの溶液中0.2mlにおいて異なる濃度のEM
−142で適切なグループに1日2回、卵巣切開の日か
ら始めて全部で9回皮下注射した。エストラジオールは
0.2ml中0.01μgの量で、1日2回、卵巣切開
の翌朝から始めて全部で8回注射した。
脂肪および結合組織を取り除いて、重量を測った。図2
に示す結果は9−10匹のマウスのグループの平均±S
EMである。0.3μgという非常に少ない量でもE2
により誘発される子宮の成長へのかなりの阻害効果があ
り、量をより多くするとE2 の効果は完全に反転するこ
とがわかる。実際に最大の半分の阻害効果は約3μgで
観察され、用いられた量において、20μgで、エスト
ロゲン作用の完全な反転が生じる。EM−142では、
子宮の重量に対するエストロゲンの効果がなく、したが
ってその強力な抗エストロゲン活性を示すことに注目さ
れたい。
ドロキシフェニル)ペンタデカンアミド (6)
ドロキシフェニル]ベンゾチオフェン−3−イル)ホル
ミル]フェノキシ]ヘキサンアミド(12)
1′ ,2′−ビス(4″−ヒドロキシフェニル)−1′
−ブテニル)フェノキシル]ヘプタンアミド(18)
(4″−ヒドロキシフェニル)−3′−メチル−インド
ール−N′−イル)ウンデカノンアミド(22)
−ジエチル−1,2−エタニジル)ビス−フェノール−
3−イル]ウンデカノンアミド(28)
(4−ヒドロキシフェニル)−(1′,2′−ジヒドロ
ナフタ−レン−3′−イル)ウンデカノンアミド(3
4)
−(3′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エスト
ラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α−
イル)ウンデカンアミド(9)の合成 (スキーム8、下記))19−ノル−テストステロン−アセテート3−酢酸エノ
ール(2) ドライエライト(drierite)乾燥管を付与され
た装置において、無水酢酸(200ml)中19−ノル
−テストステロン(10)(100g、0.365モ
ル)、ピリジン(32ml)および塩化アセチル(32
0ml)の溶液を、磁石攪拌下で還流させながら3時間
加熱した後、真空下で濃縮させて乾燥させた。乾燥した
残留物は無水エタノール中で粉砕され、濾過されて、か
つ少量の無水エタノールで洗浄された。乾燥後に、19
−ノル−酢酸テストステロン3−酢酸エノールが、融点
176−177℃の白い粉末(121.4g、収率93
%)として得られた。この構造については分光手段によ
っても確認した。17β−アセトキシ−エストラ−4,6−ジエン−3−
オン(3) DMF(330ml)と水(7.2ml)の混合物中酢
酸エノール(121g、0.337モル)の0℃の冷却
懸濁液に、窒素下で1時間にわたってN−ブロモスクシ
ンイミド(63g)を添加した。得られた溶液を0℃で
さらに0.5時間攪拌した。それから炭酸リチウム(6
0.8g)と臭化リチウム(30.4g)を添加した。
混合液を3時間95℃で加熱してから、氷酢酸165m
lを含む氷冷水1.7リットル内に注ぎ込んだ。15時
間攪拌した後、未精製の17β−アセトキシ−エストラ
−4,6−ジエン−3−オン(3)を濾過し、水で洗浄
し、乾燥装置内で乾燥させ、イソプロピルエーテルから
二度再結晶させた(72g,収率68%、融点110
℃)。この構造については分光手段によって確認した。7α−(11′−アセトキシ−ウンデシル)17β−ア
セトキシエストラ−4−エン−3−オン(4) A.試薬および溶剤の調製 11−ブロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエー
テル 11−ブロモ−ウンデカノール(100g,398mm
ol)を無水エーテル(768ml)に溶かし、この溶
液を氷/H2 O浴で0℃まで冷却した。この溶液にHC
lガス(2.13g、58.4mmol,26mlのH
Cl/エーテル)を添加した。
l)中で新しく蒸留した3,4−ジヒドロ−2H−ピラ
ン(39.9g、43.3ml)の溶液を90分間にわ
たって添加した。この溶液を室温で16時間にわたって
攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウムをこの混合液に
添加した。残留物を濾過して、溶剤を真空下に蒸発させ
た。
81%)として石油エーテル(30−60)を用いて、
塩基性アルミナ(250g、ウエルム(Woelm )、グレ
ードII)を通して濾過した。B.グリニャール試薬 乾いた三つ口フラスコ(1000ml)において、乾燥
アルゴン下で、マグネシウム(12.0g、494mm
ol)を入れ、ヨウ素で活性化させた。マグネシウムを
炎で加熱してヨウ素を取り除き、装置を乾燥させた。そ
の後この系を−20℃まで冷却し、無水THF(420
ml)中11−ブロモ−ウンデカノールテトラヒドロピ
ラニルエーテル(73.8g、211mmol)の溶液
を滴下して加えた。この混合液を1日中−20℃で乾燥
アルゴン下に攪拌した。
セトン浴で−35℃(±2℃)まで冷却した。無水塩化
銅(I)(1.18g、12mmol)を添加し、この
混合物を0.5時間にわたって攪拌した。C.グリニャール試薬の添加 0.5時間の後、上記と同じ装置を用いて(Ar、−3
5℃)、無水THF(300ml)中17β−アセトキ
シエストラ−4,6−ジエン−3−オン(3)(32.
0g、102mmol)の溶液をグリニャール試薬に6
時間かけて滴下して加えた(赤い色が現われて消え
た)。この混合物をさらに1時間攪拌し、冷却浴を除去
した後、酢酸(40ml)で酸性にし(約0℃)、水で
希釈しかつエーテル(3x)で抽出した。このエーテル
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で有機層を乾かしかつ減圧下に蒸
発させて乾燥させた。
NHCl(180ml)中に溶かし、1時間45分環流
させた後減圧下で濃縮して氷浴中で冷却した。この混合
物を濾過して白い沈澱物を取り除いた。この溶液を水で
希釈し塩化メチレン(3x)で抽出した後、この有機層
を無水MgSO4 上で乾燥させて減圧下で蒸発させて乾
燥させた。最終的に、生成物(55.9g、茶色の油)
についてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なった。
(キーセルゲル(Kieselgel )60F254、メルク
(Merck )、0.063−0.200mm、1500
g)。塩化メチレンと酢酸エチルの混合物(4:1から
1:2v/v)で溶出した後純酢酸エチルで溶出したと
ころ粗7α−(11′−ヒドロキシ−ウンデシル)−1
7β−ヒドロキシエストラ−4−エン−3−オン(3
4.8g)が得られ、これを無水ピリジン(200m
l)および無水酢酸(200ml)に溶かし、室温で1
7時間攪拌した後、氷水に注いだ。得られた物質を塩化
メチレン(3X)で抽出し、1N塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウムおよび水(3X)で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させた
後、7α−および7β−ジアセトキシエノン混合物(3
5g)とグリニャール試薬の分解生成物とを、ヘキサン
およびジエチルエーテルの混合物(2:3v/v)で展
開したシリカゲル(Kieselgel 60、Merck ,230メ
ッシュASTM、2.0kg)上のフラッシュクロマト
グラフィによって分離した。溶出した第1の生成物は純
粋なアモルファス7α−(11′−アセトキシウンデシ
ル)17β−アセトキシ−エストラ−4−エン−3−オ
ン(4)(20.8g,39.4mmol、ジエノンか
らの収率は39.0%)であった。さらに溶出を行なっ
て7β−異性体(5)(5.4g、10.3mmol、
10%)を得た。これらの構造については分光手段によ
って確認した。7α−(11′−ヒドロキシ−ウンデシル)エストラ−
1,3,5(10)−トリエン−3′17β−ジオール
(6a) 乾燥アルゴン下で、無水アセトニトリル(150ml)
中7α−(11′−アセトキシウンデシル)17β−ア
セトキシ−エストラ−4−エン−3−オン(4)(1
7.0g、32.4mmol)の溶液を、温かいアセト
ニトリル(75ml)中臭化第二銅(14.8g、6
6.2mmol)および臭化リチウム(2.89g、3
3.6mmol)の懸濁液に急速に添加した。この混合
物を30分間にわたって加熱して環流させ、激しく攪拌
した後、室温まで冷却した。炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液(50ml)を添加した後酢酸エチル(3x15
0ml)で有機化合物を抽出した。この有機物の層を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しか
つ真空下に蒸発させて乾燥させた。残留物についてシリ
カゲル(Kieselgel 60F254 Merck 0.063−
0.200mm;1000g)上でクロマトグラフィを
行なった。ヘキサン−酢酸エチル(1:1v/v)で溶
出したところ7α−(11′−アセトキシ−ウンデシ
ル)エストラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン
−3,17β−ジオール,17β−アセテート(6b)
(8.51g、50.3%)および出発生成物(1.3
3g、15%)が得られた。
g、16.2mmol)をメタノール(90ml)およ
び水酸化ナトリウム30%(w/v)(9ml)に溶か
した。この混合物を無水窒素下で90分間環流させた。
得られた溶液を真空下に濃縮し、塩酸(10%,v/
v)で希釈した。この混合物を、酢酸エチル(4×15
0ml)で溶出し、この酢酸エチル溶出物を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空
下で蒸発させた。この蒸発によって黄色い泡状の7α−
(11′−ヒドロキシウンデシル)エストラ−1,3,
5(10)−トリエン−3,17β−ジオール(6a)
(6.99g、98%brut)が得られ、その構造に
ついて分光手段によって確認した。3−ベンゾイルオキシ7α−(11′−ヒドロキシウン
デシル)エストラ−1,3,5(10)−トリエン−1
7β−オール(7) 上記のトリオール(6.99g、15.8mol)をア
セトン(25ml)および水酸化ナトリウムの水溶液
(1N、19.1ml)に溶解させた。混合物を氷/水
浴で0℃まで冷却した。塩化ベンゾイル(2.22m
l、19.1mmol)を滴下して加えた。この混合物
を0℃で40分間攪拌した後水で希釈した。この溶液を
酢酸エチル(3X)を用いて抽出し、有機層を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液でまず洗浄し、最後に水で洗浄
した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過しかつ真空下で蒸発させて乾燥させた。
その後、残留物について直ちにシリカゲル(Kieselgel
60F254、0.063−0.200mm、500
g)上でクロマトグラフィを行なった。このクロマトグ
ラフィは、まず溶媒として塩化メチレン(約1リット
ル)を使用し、次に純粋な3−ベンゾイルオキシ7α−
(11′−ヒドロキシウンデシル)エトスラ−1,3,
5(10)−トリエン−17β−オール(7)を、塩化
メチレン−酢酸エチル(5:1約1リットル、および
4:1;v/v)を用いて無色のオイル(6.50g、
75%)として溶出した。この構造については分光手段
によって確認した。11−(3−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エス
トラ−1′,3′,5′(10)−トリエン−7′α−
イル)ウンデカン酸(8) アセトン(100ml)中3−ベンゾイルオキシ−7α
−(11′−ヒドロキシウンデシル)エストラ−1,
3,5(10)−トリエン−17β−オール(7)
(4.3g)の冷却溶液に、ジョーンズ試薬(8N−ク
ロム酸溶液6.7ml)を滴下して加えた。30分後、
イソプロパノール(40ml)を添加し、この混合物を
真空下に濃縮させた。水を加えて、この混合物を酢酸エ
チルで4回抽出した。有機層を塩水で2度洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗
な11−(3′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−
エストラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−
7′α−イル)ウンデカノン酸(8)(3.94g)を
次のステップでは精製を行なわずに使用した。
(3′−ヒドロキシ−17′−オキソ−エストラ−
1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イ
ル)ウンデカンアミド(9b) 無水CH2 Cl2 (100ml)中に溶かしかつ−10
℃で冷却した、11−(3′−ベンゾイルオキシ−1
7′−オキソ−エストラ−1′,3′,5′(10′)
−トリエン−7′α−イル)ウンデカン酸(8)(3.
94g、7.22mmol)に、トリブチルアミン
(2.18ml、9.15mmol)とクロロギ酸イソ
ブチル(1.30ml、10.0mmol)とを添加し
た。この溶液を35分間攪拌し、N−メチルブチルアミ
ン(13ml、109.7mmol)を添加した。この
混合物を室温まで温めて1時間攪拌した。その後、CH
2 Cl2を添加して、有機相を1NHCl、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および最後に水で洗浄して、無水
MgSO4 で乾燥させて、溶媒を減圧下で取り除いた。
この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精
製した。EtOAc/ヘキサン(1.5:8.5v/
v)の混合物で溶出したところ、無色のオイルで、N−
ブチル、N−メチル−11−(3′−ベンゾイルオキシ
−17′−オキソ−エストラ−1′,3′,5′(1
0′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(9a)(4.25g,96%)が生じ、IRv(nea
t)1750、1725および1640cm-1であっ
た。上記のベンゾイルオキシアミド(341mg、0.
54mmol)をメタノール(10ml)に溶かし0℃
で冷却した。これに続いて、2NNaOH(5ml)を
添加し、この混合物を0℃で60分間攪拌した。この溶
液を1NHClで中和し、CH2 Cl2 で抽出した。有
機相を無水MgSO4 で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り
除いた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによ
り精製した。EtOAc/ヘキサン(3:7v/v)の
混合物で溶出したところ、N−ブチル,N−メチル−1
1−(3′−ヒドロキシ−17′−オキソ,エストラ−
1′,3′,4′(10)−トリエン−7′α−イル)
ウンデカンアミド(9b)(284mg,97%)が無
色のオイルとして得られた。1 H−NMRδ(CDC1
3 )0.91(s,3H,18′−CH3 ),2.76
app(d,1H,J=16.3Hz,ABX系の部
分,6′−H)2.96および2.98(2s,3H,
N−CH3 ),3.27および3.38(2tapp ,2
H,J=7.5Hz,N−CH2 −)16.63(br
oad d,1H,4′−H),6.70(broad
d,1H,J=8.5Hz,2′−H),7.12
(d,1H,J=8.4Hz,1′−H);IRvmax
(neat)3270,1730,1615cm-1;M
S m/e 523(M+ ,100%),508(M+
−CH3 ,32%),142(C2 H4 CON(C
H3)C4 H9 + ,47%)。 16−ハロ−エストラジオールウンデカンアミド(スキ
ーム9)N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′,17′β
−ジアセトキシ−エストラ−1′,3′,5′(1
0′),16′−テトラエン−7α−イル)ウンデカン
アミド(10) ケトンアミド9b(163mg、0.50mmol)を
酢酸イソプレニル(10ml)に溶解した。p−トルエ
ンスルホン酸(44mg)を添加して、この溶液を7時
間かけて元の容積の約3分の2まで蒸留した後、攪拌し
て12時間還流させた。その後、溶液を氷水浴で冷却し
て、50mlの冷却エーテルで抽出した。エーテルを、
冷却した飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。有機
相は無水MgSO4 で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除
いた。残留物を、溶出液としてベンゼン−ジエチルエー
テル(3:7v/v)の混合物を用いて、アルミナ(1
5mm×50mmアルミナWoehlm中性、活性II)
を通して濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけ精製
した。EtOAc/ヘキサン(1:4v/v)の混合物
で溶出したところ、N−ブチル,N−メチル−11−
(3′,17′β−ジアセトキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′),16′−テトラエン−7′α−
イル)ウンデカンアミド(10)(244mg、80
%)が無色の油で生じた。1 H−NMRδ(CDC
13 ),0.92および0.95(2t,3H−3′,
J=7.0Hz,N(CH2 )3 CH3 )、2.18
(s,3H,17′−OCOCH3 )、2.28(s,
3H′−OCOCH3 )、2.76app(d,1H,
J=16.1Hz,ABX系の部分,6′−H)、2.
90および2.96(2s,3H,N−CH3 )、3.
26および3.35(2tapp ,2H,J=7.6H
z,N−CH2 −)、5.52(m,1H,16′−
H)、6.80(broad s,1H,4′−H)、
6.85(dd,1H,J1 =9.1HzおよびJ2 =
3.0Hz,2′−H)、7.27(d,1H,J=
9.1Hz,1′−H);IRvmax (neat)17
50,1635,1200cm1 ;MS m/e607
(M+ ,2%)5(M+ −COCH2 ,100%)、5
50(M+ −COCH2−CH3 ,13%)、523
(M+ −2COCH2 ,45%)、142(C2 H 4 C
ON(CH3 )C4 H9 + ,55%)、129(C4 H
9 (CH3 )NCOCH3 + ,38%)、114(C4
H9 (CH3 )NCO+ ,60%)、86(C4 H
9 (CH3 )N+ ,25%);正味質量計算値C38H57
O5 N607.4239、実測値607.4234。N−n−ブチル,N−メチル−11−(16′α−クロ
ロ−3′アセトキシ−17′−オキソ−エストラ−
1′,3′,4′(10′)−トリエン−7′α−イ
ル)ウンデカンアミド(11,x=Cl) アセトン5mlに溶かしたジアセテートアミド10に、
酢酸中酢酸ナトリウム(2.6当量)と水の溶液(1:
11.3v/v)を添加した後、t−ブタノール(4m
l)およびジャベル水(ジャベックス(Javex )6.1
%、50ml)から調製した次亜塩素酸tert−ブチル
(1eq.)で処理した。得られた透明な溶液を55℃
まで温めて1時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて
乾燥させた。残留物をエーテル(100ml)に溶か
し、水(20ml)を添加した。有機相を水で洗浄し、
無水MgSO4 で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残
留物を、EtOAc/ヘキサン(3:7v/v)の混合
物で行なったシリカゲルクロマトグラフィにより精製
し、無色の油として、N−ブチル,N−メチル−11−
(16′α−クロロ−3′−アセトキシ−17′−オキ
ソ−エストラ−1′,3′,4′(10′)−トリエン
−7′α−イル)ウンデカンアミド11,X=Cl)
(115mg,89%)が得られた。1 H−NMRδ
(CDC13 )0.92および0.95(2t,3H,
J=7.0Hz,N(CH2 )3 CH3 )、0.96
(s,3H,18′−CH3 )、2.28(s,3H,
3′−OCOCH3)、2.80app(d,1H,J
=16,6Hz,ABX系の部分,6′−H)、2.9
0および2.96(2s,3H,N−CH3 )、3.2
4および3.35(2tapp ,2H,J=7.4Hz,
−N−CH2 −)、4.46(d,1H,J=6.6H
z,16′β−H)、6.82(broads,1H,
4′−H),6.86(dd,1H,J=9.1Hzお
よびJ2 =2.6Hz,2′−H)、7.29(d,1
H,J=9.1Hz,1′−H);IRvmax (nea
t1750,1640,1205cm-1;MS m/e
601,599(M+,24%,68%)、142
(C2 H4 CON(CH3 )C4 H9 + ,100%)、
114(C4 H9 (CH3 )NCO+ ,93%)。N−ブチル,N−メチル−11−(16′α−クロロ−
3′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウン
デカンアミド(“EM139”)および(“EM17
0”) アルゴン下で無水テトラヒドロフラン(THF)中ハロ
ケトンアミド(11,X=CL)の攪拌溶液を、2−プ
ロパノール/ドライアイス浴で−70℃まで深冷した。
水素化アルミニウムリチウム1.0Mの溶液(2eq)
を滴下して加えた。30分後、反応物を5分間で0℃に
徐々に戻し、THF−EtOAc(5ml)(1:1v
/v)の混合物を滴下により加えてクエンチし、(10
%)HClでpH4まで酸性にした。この混合物を室温
で5分間攪拌した後EtOAcで抽出を行なった。有機
相を水で洗浄し、無水Na2 SO4 上で乾燥させて、減
圧下デ蒸発させた。残留物を、溶出液としてEtOAc
/ヘキサン(4:6v/v)の混合物を用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィを行なった。N−ブチル,N−メチル−11−(16′α−クロロ−
3′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウン
デカンアミド(“EM170”) が無色の油で得られ(15mg,29%)、分析サンプ
ルはHPLC精製により得られた。1 H−NMRδ(C
DC13 ,400MHz)0.79(s,3H,18′
−CH3 ),0.93および0.96(2t,3H,J
=7.3Hz,N(CH2 )3 CH3 )、2.80(2
H,J6,6 =17.1HzおよびJ6,7 =4.5Hz,
Δδ=24.34(Hz、系ABX,6′−H)、2.
94および2.99(2s,3H9 N−CH3 )、3.
26(dd,J1 =7.6HzおよびJ2 =7.4H
z)および3.32−3.43(m)−[2H,−N−
CH2−]、3.71(d,1H,J=4.5Hz,1
7′β−H)、4.63(ddd,1H,J16,15 =1
0.2HZ,J16,17 =4.5HZおよびJ16,15 =
3.9Hz,16′β−H)、6.50(d,1H,J
=24Hz,3′−OH)、6.60(d,1H,J=
2.5Hz,4′−H)、6.66(dd,1H,J1
=8.4HzおよびJ2 =2.5Hz,2′H)、7.
14(d,1H,J=8.5Hz,1′−H);IRv
max (neat)3300,1615,1495c
m1 ;MS m/e 561,559(M+ ,40%,
100%)、523(M+ −HCl,20%)、142
(C2 H4 CON(CH3 )C4 H9 + ,44%)、1
14(C4 H9 (CH3 )CNO+ ,37%);C34H
54O3 N35Clの正味質量計算値559.3785、実
測値559.3821。
3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′3′
5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカン
アミド(“EM139”) が無色の油として得られ(25mg,55%)、分析サ
ンプルはHPLC精製により得られた。1H−NMRδ
(CDC13 ,400MHz)、0.81(s,3H,
18′−CH3 ),0.93および0.96(2t,3
H,J=7.3Hz,(CH2 )3 CH3 )、2.78
2H,J6,6 =16.2HzおよびJ6, 7 =4.5H
z,Δ5 =24.34 Hz、系ABX,6′−H)、
2.94および2.99(2s,3H,N=CH3 )、
3.27(dd,J1 −7.6HzおよびJ2 −7.5
Hz)および3.31−3.45(m,2H,−N−C
H2),3.86(dd,1H,J17,17-OH=3.4H
zおよびJ17,16 =5.9Hz,17′α−H)、およ
び4.11(ddd,1H,J16,15 =10.8zJ
16-17 =5.9zおよびJ16,15 =2.5Hz,16′
β−H)、6.56(d,1H,J=19.7Hz,
3′−OH)、6.61(d,1H,J=2.5Hz,
4′−H)、6.66(dd,1H,J1 =8.4Hz
およびJ2 =2.6Hz,2′−H)、7.13(d,
1H,J=8.4Hz,1′−H);IRv max (ne
at)3320,1615.1490cm1 ;MS m
/e 561,559(M+ ,38%,100%)、5
23(M+ −HCl,16%)、142(C2 H2 CO
N(CH3 )C4 H9 + ,80%)、114(C4 H9
(CH 3 )NCO+ ,76%);C34H54O3 N35Cl
の正味質量計算値559.3785、実測値559.3
825。
6′α−ブロモ−3′−アセトキシ−17′−オキソ−
エストラ−1′,3′,5′−(10′)−トリエン−
7′α−イル)ウンデカンアミド(11,X=Br) 酢酸10mlに溶かした上記のジアセテート10(24
4mg、0.40mmol)に、室温で10分間攪拌を
行ないながら、50mg(0.6mmol)の酢酸ナト
リウム、1.6mlの酢酸、0.04mlの水と63.
9ml(0.02ml、0.40mmol)の臭素とか
らなる臭素化溶液を滴下に添加した。この反応の途中
に、赤い色が現われて消えた。この溶液に、50mlの
エーテルを加えて、有機相をまず水(4×50ml)で
洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50
ml)で洗浄し、最後に水(3×50ml)で洗浄し
た。合わせた相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
て、溶媒を真空中で除去した。残留物についてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィを行なった。(Kieselgel 、6
0F254、Merck 、0.063−0.200mm)。
ヘキサン−酢酸エチルの混合物(4:1v/v)で溶出
を行なったところ、無色の油として、N−ブチル,N−
メチル−11−(16′α−ブロモ−3′−アセトキシ
−17′−オキソ−エストラ−1′,3′,5′(1
0′),トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(11,X=Br)(201mg、78%)が得られ
た。1 H−NMRδ(CDC13 ),0.94(s,3
H,18′−CH3 ),2.28(s,3H,3′−O
COCH3 ),2.28app(d,1H,J=16.
4Hz,ABX系の部分、6′−H)、2.90および
2.96(2s,3H,H−CH3 )、3.24および
3.35(2tapp ,2H,J=7.7Hz,−N−C
H2 −)d,4.58(t,1H,J=3.6Hz,1
6β−H),6.82(broad s,1H,4′−
H)、6.88(dd,1H,J=8.0HzおよびJ
2 =4.0Hz,2′−H)、7.29(d,1H,J
=8Hz,1′−H),6.88(dd,1H,J=
8.0HzおよびJ2 =4.0Hz,2′−H)、7.
29(d,1H,J=8Hz,1′−H);MS m/
e 644(M+ ,7%),565(M+ −Br,77
%)、522(M+ −Br−COCH2 ,55%)、1
42(C2 H4 CON(CH3 )C4 H9 + ,67
%)、114(C 4 H9 (CH3 )NCO+ ,66
%)、88(100%)。N−ブチル,N−メチル−11−(16′α−ブロモ−
3′,17′−ジヒドロキシ−エストラ−1′,3′,
4′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカン
アミド(“EM105”)および(“EM171”) アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン(10ml)中
ブロモケトンアミド11(X=Br)(295mg、
0.46mmol)の溶液を−70℃まで深冷させ、エ
ーテル(0.92ml、0.92mmol)中1.0M
の水素化アルミニウムリチウム溶液を高速マグネチック
攪拌で滴下して加えた。30分後、反応を、THF−酢
酸エチル(1:1v/v)の混合物を滴下して加えるこ
とによりクエンチし、かつ10%塩酸で酸性にした。こ
の混合物を室温で5分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出
した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−
酢酸エチル(7:3v/v)の混合物で溶出したとこ
ろ、以下のものが得られた。N−n−ブチル,N−メチル−11−(16′α−ブロ
モ−3′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウン
デカンアミド(“EM171”) 無色の油(63mg,21%)。1 H−NMRδ(DC
D13 ,400MHz)0.81(s,3H,18′−
CH3 ),0.93および0.96(2t,3H,J=
7.3Hz,N(CH2 )3 CH3 ),2.79(2
H,J6,6 =16.6Hz,J6,7 =4.7Hz,=Δ
δ=24.34Hz,系ABX、6′−H)、2.94
および2.99(2s,3H,N−CH3 )、3.27
(dd,2HJ1 =7.7HzおよびJ2 =7.5H
z,−NCH2 −),3.31−3.44(m,2H,
−N−CH2 −),3.66(dd,1H,J17,17 =
1.4Hz,J17,16 =4.3Hz,17′β−H),
4.68(dt,1H,J16,1 7 =4.3Hz,m,J
16,15 =9.7Hz,16′β−H),6.60(d,
1H,J=2.4Hz,4′−H),6.65(dd,
1H,J=8.5HzおよびJ2 =2.5Hz,2′−
H)、7.14(d,1H,J=8.5Hz,1′−
H);IRvmax (neat)3300,1615,1
495cm-1;MSm/e 605,603(M+ ,1
7%)、523(M+ −HBr,81%)、142(C
2 H2 CON(CH3 )C4 H9 + ,100%)、11
4(C4 H 9 (CH3 )NCO+ ,97%);C34H54
O3 N79Brの正味質量計算値603.8289、実測
値603.3304,およびN−n−ブチル,N−メチル−11−(16′α−ブロ
モ−3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7α−イル)ウンデ
カンアミド(“EM105”) 無色の油(170mg,50%)。分析サンプルはHP
LC精製によって得られた。1 H−NMRδ(CDC1
3 ,400MHz)、0.80(s,3H,18,−C
H3 ),0.93および0.96(2t,3H,J=
7.3Hz,N(CH2 )3 CH3 ),2.80(2
H,J6,6 =16.4,J6,7 =4.6Hz,Δδ=2
4.34Hz,系ABX、6′−H)、2.94および
2.99(2s,3H,N−CH3 )、3.27(d
d,2H,J1 =7.7HzおよびJ2=7.5Hz,
−N−CH2 −),3.31−3.45(m,2H,−
N−CH 2 −),4.02(dd,1H,J17,17 =
3.7Hz,およびJ17,16 =6.1Hz,17′α−
H),4.15(ddd,1H,J16,15 =10.2H
z,J16,17 =6.1HzおよびJ16,15 =2.9H
z,16′β−H),6.61(d,1H,J=2.5
Hz,4′−H),6.66(dd,1H,J=8.4
HzおよびJ2 =2.5Hz,2′−H)、7.12
(d,1H,J=8.4Hz,1′−H);IRvmax
(neat)3320,1610,1490cm-1;M
S m/e 605,603(M+ ,29%)、523
(M+ −HBr,100%)、142(C2 H4 CON
(CH3 )C4 H9 + ,70%)、114(C4 H
9 (CH3 )NCO+ ,60%);C34H54O3 N79B
rの正味質量計算値603.3289、実測値603.
3289。N−ブチル,N−メチル−11−(16′α−ヨード−
3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7α−イル)ウンデ
カンアミド(“EM156”) アルゴン雰囲気下で、新しいエチルメチルケトン(25
ml)中16α−ブロモジオールEM105(55m
g、0.091mmol)と無水ヨウ化ナトリウム(1
36mg,0.91mmol)の混合物を暗所で12時
間還流させた。その後、溶媒を蒸発させて、水を加え、
得られた物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を5%チ
オ硫酸ナトリウムで洗浄しかつ水で洗浄して、無水硫酸
ナトリウム上で乾かし、減圧下で濃縮乾燥させた。残留
物をクロマトグラフィで精製した。ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:1、v/v)の混合物で溶出したところ、出発
材料とヨード化合物の混合物(52:48)が得られ、
そのHPLC分離により、無色の油として、N−ブチ
ル,N−メチル−11,(16′−α−ヨード−3′,
17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,3′,5′
(10′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミ
ド(“EM156”)(21mg、36%)が得られ
た。1 H−NMRδ(CDC13 ,400MHz)0.
78(s,3H,18′,−CH3 ),0.93および
0.96(2t,3H,J=7.3Hz,N(CH2 )
3 CH3 ),2.79(2H,J6,6 =16.5Hz,
J6,7 =4.4Hz,Δδ=24.34Hz,系AB
X、6′−H)、2.94および2.99(2s,3
H,N−CH3 )、3.27(dd,2H,J1 −7.
6HzおよびJ2 −7.5Hz,−N−CH2 )3.3
2−3.44(m,2HN−CH2),4.09−4.
17(m,2H,16′βHおよび17α−H),6.
60(d,1H,J=2.4Hz,4′−H),6.6
5(dd,1H,J=8.4HzおよびJ2 −2.4H
z,2′−H)、7.13(d,1H,J=8.4H
z,1′−H);IRv(neat)3310,161
0,1490cm-1;MS m/e 651(M+ ,8
%)、523(M+ −HI,100%)、508(M+
−HI−CH3 ,38%)、142(C2 H4 CON
(CH3 )C4 H9 + ,54%),114(C4 H
9 (CH3 )NCO+ ,49%);C34H54O3HI−
HIの正味質量計算値523.4028、実測値52
3.4028。
性 上記スキーム9に示される化合物「EM139」はエス
トロゲン活性阻害剤である。「EM139」は、エスト
ロゲン受容体を遮断することによって実質的に受容体の
活性なしに作用する抗エストロゲンとしての作用の有効
性(図3参照)、ならびにアンドロゲンおよびエストロ
ゲン両方の合成に関わりがある反応を触媒する酵素であ
る、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
(図4参照)(以後17β−HSDと呼ぶ)を阻害する
作用においての有効性の両方についてテストされた。
卵巣を摘出され卵巣を摘出後5日目に献体された成体メ
スのBalb/cマウス(体重=19−20g)におい
て、エストラジオール誘因の刺激による子宮重量の増加
を阻害する能力として測定された。「EM139」およ
び/またはエタノール中に溶かしてエストラジオール
を、0.9%(w/v)塩化ナトリウムと1%(w/
v)ゼラチンの溶液で、「EM139」の濃度を変え
て、適当なグループに分けて皮下注射した(図3のX軸
に沿って示す)。0.2mlの上記調剤を卵巣摘出の日
から始めて1日2回、合計9回注射した。エストラジオ
ールは、卵巣摘出の朝から始めて日に2回、0.2ml
中0.01μgの投与量で合計8回注射された。
合組織を除去して重さを測定した。図3に示される結果
は、9から10匹のマウスのグループの平均±SEMを
示したものである。図3からわかるように、EM139
はエストラジオールが原因の子宮重量の増加を低減する
うえでかなり有効であった。
39」の有効性をテストするため、17β−ヒドロキシ
ステロイドデヒドロゲナーゼで触媒した、エストラジオ
ールからエストロンへの変換に対する影響を観察した。
この反応の後、NADHの形成をモニタした(340n
mで)。補酵素NADがNADHに変換される率は、エ
ストラジオールがエストロンに変換される率に従って直
接的に変化している。「EM139」がエストロンの生
成を阻害する能力はエストロゲン形成逆反応を阻害する
能力を表わす。というのもこれらの反応は両方とも17
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによる触媒
反応だからである(Thomas et al,. J.Biol. Chem. 258
:11500-11504, 1983 年)。17β−ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼ(17β−HSD)をヒトの胎
盤から精製して均質化した。トリ−HCl(50m
M),EDTA(2mM)、NaN3 (5mM)の混合
液1.0ml中、1μg17β−HSD、5mMNA
D、20μM17β−エストラジオール、および所定濃
度のテスト化合物(図4のX軸に沿って示す)を含む反
応容器を準備した。pHは7.5にした。反応は25℃
で15分間続けられた。NADHの形成は340nmで
測定された。図4に示されるとおり、EM139の濃度
を上げると反応はかなり阻害された。
−ジヒドロキシ−17′α−エチニル−エストラ−
(1′,3′,5′−(10′),15′−テトラエン
−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM123」)
(スキーム10)N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′−ベンゾイ
ルオキシ−17′α−エチレンジオキシ エストラ−
1′,3′,5′(10′)−,トリエン−7′α−イ
ル)ウンデカンアミド(12) N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′−ベンゾイ
ルオキシ−17′−オキソ エストラ−1′,3′,
5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカン
アミド(9a)(3.63g)、エチレングリコール
(215ml)、p−トルエンスルホン酸(530m
g)および無水ベンゼン(250ml)の混合物をディ
ーン−スターク(Dean-Stark) 装置を用いて24時間
還流させた。冷却した後、この混合物を水に注ぎ、エー
テルで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄した後、塩水(3x)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾かして、蒸発乾燥させた。残留物について
シリカゲル(Kieselgel 60、Merck 、230メッシュ
ASTM、300g)上でフラッシュクロマトグラフィ
を行ない精製した。ヘキサン−酢酸エチル(6:4v/
v)の混合物で溶出したところ、オイルで、純粋なN−
ブチル,N−メチル−11−(3′−ベンゾイルオキシ
−17′−エチレンジオキシ エストラ−1,3′5′
(10′),トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミ
ド(3.58g、92%)が得られ、その構造について
は分光手段によって確認した。N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′−ベンゾイ
ルオキシ−16′α−ブロモ−17′−エチレンジオキ
シ−エストラ−1′,3′,5′(10′),トリエン
−7′α−イル)ウンデカンアミド(13) 0℃に冷却された無水テトラヒドロフラン(10ml)
中上記エチレンジオキシアミド12(370mg、0.
55mmol)に、アルゴン下で同じ溶媒7ミリリット
ル中ピリジニウムブロミドペルブロミド(406mg、
1.36mmol)の溶液を滴下して添加した。0℃で
1.5時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(300m
g)を加え、得られた溶液を25分間攪拌した。その
後、チオ硫酸ナトリウム(10%、v/v、10ml)
およびピリジン(0.5ml)の溶液を添加して、得ら
れた混合物をさらに4時間攪拌した後水に注いでエーテ
ルで3回抽出した。有機層をそれぞれ1N塩酸、水、飽
和炭酸水素溶液および水(3x)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾かし、蒸発させて乾燥させた。残留物につ
いてシリカゲル(50g)上でクロマトグラフィを行な
った。ヘキサン−酢酸エチル(4:1v/v)の混合物
で溶出したところ、N−n−ブチル,N−メチル−11
(3′−ベンゾイルオキシ−16′α−ブロモ−17′
−エチレンジオキシ−エストラ−1′,3′,5′(1
0′),トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(13)(313mg、76%)が無色の油で得られ
た。IRvmax(neat)1730,1630,15
95および1255cm-1;1H−NMR,0.93
(3H,s,18′−CH3 ),2.28(2H,t
d,J=7.5および2.6Hz,−CH2 CON
−)、2.90および2.95(3H,2s,−N−C
H3 ),3.24および3.35(2H,2t,J=
7.3Hz,−N−CH2 −)、3.85および4.3
5(4H,m,−OCH2 Ch2 O−),4.56(1
H,m,H−C.16′)、6.91(1H,d,J=
2.2Hz,H−C.4′),6.98(1H,dd,
J=8.4および2.2Hz,H−C.2′),7.3
2(1H,d,J=8.4Hz,H−C.1′),7.
49(2H,tapp J=7.0Hz,H−C.3″およ
びH−C.5″)、7.63(1H,tapp ,J=7.
0Hz H−C.4″および8.17(2H,d,J=
7.0Hz,H−C.2″およびH−C.6″)、MS
m/e,671(M+ −Br,11%)、114(C
4 H9 (CH3 )NCO+ ,13%)、105(C6 H
5 + CO+,100%)、86(C4 H9 (CH3 )N
+ ,10%),77(C6 H5 + ,25%)。N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′−ヒドロキ
シ−17′−オキソ−エストラ−1′,3′,5′(1
0′),15′−テトラエン−7′α−イル)ウンデカ
ンアミド(“EM112”) 73℃に温めた無水ジメチルスルホキシド中ブロモケタ
ール(13)(517mg、0.69mmol)の溶液
に、アルゴン下でカリウム−t−ブトキシド(1.55
g、13.8mmol)を添加した。混合物をこの温度
で5時間攪拌した後冷却し、氷水に注ぎ、1N塩酸で酸
性にして、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(3
x)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発乾燥
させた。残留物をアセトン(30ml)、水(7ml)
に溶かし、p−トルエンスルホン酸(60mg)を添加
した。得られた溶液を室温で5時間攪拌した後、水に注
いだ。有機化合物をエーテルで3回抽出し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄しかつ水(3x)で洗浄して、
硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発乾燥させた。残留物
は「フラッシュクロマトグラフィ」によって精製した
(100g)。ヘキサン−酢酸エチル(1:1v/v)
の混合物で溶出したところ純粋のN−ブチル,N−メチ
ル−11−(3′−ヒドロキシ−17′−オキソ−エス
トラ−1′,3′,5′(10′),15′−テトラエ
ン−7′α−イル)ウンデカンアミド「EM112」
(178mg、49%)が無色の油として得られた。I
Rvmax (neat),3290,1695,1620
および1600cm-1;1 H NMR,0.92および
0.95(3H,2t,J=7.3および7.0Hz,
−N−(CH2 )3 CH3 ),1.11(3H,d,1
8′−CH3 ),2.32(2H,td,J=2.5お
よび7.0Hz,H−C.2),2.94および2.9
9(3H,2s,N−CH3 )、3.27および3.3
8(2H,2t,J=7.7および7.3Hz,−N−
CH2 −),6.11(1H,dd,J=6.2および
3.3Hz,H−C.15′)、6.66(1H,d,
J=2.6Hz,H−C.4′),6.71(1H,d
d,J=8.4および2.6Hz,H−C.2′),
7.13(1H,d,J=8.4Hz,H−C.
1′),7.60(1H,dd,J=6.2および1.
5Hz,H−C.16′)および7.70(1H,br
oad s, w1/2 =16Hz,OH)、MS m/
e,521(M+ ,53%)、507(M+ −CH2 ,
9%)、506(M+ −CH3 ,7%)、142(C2
H4 CON(CH3 )C4 H9 + ,25%)、114
(C4H9 (CH3 )NCO+ ,60%)および86
(C4 H9 (CH3 )N+ ,22%,44(100
%)。N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′,17′β
−ジヒドロキシ−17′−α−エチニル−エストラ−
1′,3′,5′−(10′),15′−テトラエン−
7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM−123」) 0℃で冷却したヘキサン(1ml)に対して、トリメチ
ルシリルアセチレン(0.112ml)、ヘキサン
(0.25ml)中n−ブチルリチウム1.6M、無水
THF数滴を加えかつ最後に無水THF(1.2ml)
中エノンアミドEM112(57mg)の溶液を添加し
た。この混合物を0℃で30分間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加した後、この混合物を酢酸エチル
(3x)で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下
で除去した。メタノールにこの残留物(61mg)を溶
解したものに、5N水酸化カリウム溶液(0.177m
l)を加え、混合したものを50分間還流した。冷却
し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、この混合物
を酢酸エチルで3回抽出した。この有機層を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。有機
溶媒を減圧下で除去した。残留物についてシリカゲル
(5g)上でクロマトグラフィを行なった。ヘキサンと
酢酸エチル(7:3v/v)の混合物で溶出したところ
N−ブチル,N−メチル−11−(3′,17′β−ジ
ヒドロキシ−17′α−エチニル−エストラ−1′,
3′,5′−(10′),15′−テトラエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(「EM−123」)(34
mg、63%)が得られた。IRvmax (neat),
3290,2150,1620および1600cm-1;
1 H NMR,0.92および0.95(3H,2t,
J=7.3および7.0Hz,N−(CH2 )3 C
H3 ),0.95(3H,s,18′−CH3 ),2.
32(2H,td,J=7.0および2Hz,−CH2
CON−),2.66(1H,s,−CH)、2.93
および2.98(3H,2s,N−CH3 ),3.27
および3.38(2H,t,J=7.0Hz,−N−C
H2 −)、5.78(1H,dd,J=5.9および
3.3Hz,H−C.15′),6.05(1H,d
d,J=5.9および1.5Hz,H−C.16′),
6.62(1H,d,J=2.5Hz,H−C.
4′),6.67(1H,dd,J=8.4および2.
6Hz,H−C.2′)および7.13(1H,d,J
=8.4Hz,H−C.1′)ppm;MS m/e
547(M+ ,12%)、142(C2 H4 CON(C
H3 )C4 H9 +,21%)、114(C4 H9 (CH
3 )NCO+ ,50%)、88(100%)および86
(C4 H9 (CH3 )N+ ,34%)。
−3′ヒドロキシ−15′β,16′β−メチレン−エ
ストラ1′,3′,5′(10′)トリエン−7′α−
イル)ウンデカンアミド(14) 無水ピリジン(15ml)と無水酢酸(10ml)に溶
かしたフェノール−エノンEM−112(101mg、
0.19mmol)の溶液を室温で20時間攪拌した。
この混合物を氷水に注ぎ、エーテルで3回抽出した。有
機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水
でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かして、蒸
発乾燥させた。残留物をシリカゲル(20g)上の「フ
ラッシュクロマトグラフィ」により精製した。ヘキサン
−酢酸エチルの混合物(7:3v/v)で溶出を行なっ
たところ、N−ブチル,N−メチル−11−(17′−
オキソ−3′アセトキシ−エストラ−1′,3′,5′
(10′),15′−テトラエン−7′α−イル)ウン
デカンアミドが得られた。
ラジウム(II)(11mg)に対し、エーテル含有ジア
ゾメタン溶液(ジアザルド1gから調製)を、10分間
攪拌を続けながら0℃で滴下した。蒸発させた後、残留
物をメタノール(50ml)に溶解させて、0℃まで冷
却した。2N水酸化ナトリウム溶液(1ml)を添加し
て、75分間攪拌した後この混合物を1N塩酸で中和
し、エーテルで3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾かして蒸発乾燥させた。残留物
をHPLCで精製して無色の油である、N−ブチル、N
−メチル−11−(17′−オキソ−3′ヒドロキシ−
15′β,16′β−メチレン−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウン
デカンアミド(14)(79mg、76%)を得た。I
Rvmax (neat)3260,1705,1610お
よび1570cm-1;1 H NMR(400MHz)
0.93および0.96(3H,2t,J=7.3H
z,N(CH2 )3 CH3 ),0.99(3H,s,1
8′−CH3 ),1.98(1H,td,J=8.3お
よび3.96Hz,H−C.16′),2.80(1
H,d,J=16.6Hz,Hβ−C.6′),2.9
4および2.98(3H,2s,N−CH3 )、3.2
7(1H,dd,J=7.58および6.66Hz)お
よび3.38(1H,m)(双方ともに−N−CH
2 −)、6.64(1H,d,J=2.6Hz,H−
C.4′),6.66(1H,dd,J=8.2および
2.6Hz,H−C.3′)および7.10(1H,
d,J=8.2Hz,H−C.1′)ppm;MSm/
e 535(M+ ,74%)、522(M+ −CH2 ,
49%)、129(C4 H9 (CH3 )NCOC
H3 + ,37%)、114(C4 H9 (CH3 )NCO
+ ,67%および88(100%)。N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′,17′β
−ジヒドロキシ−15′β,16′β−メチレン−エス
トラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α
−イル)ウンデカンアミド(EM−136) メタノール(8ml)に溶かしてシクロプロピルケトン
14(10mg、18.7μmol)に対し、ホウ水素
化ナトリウム(1.5mg)を添加した。この混合物を
室温で18時間攪拌した。水を加えた後、この混合物を
減圧下で濃縮させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチル
で3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させて濾過した。有機溶媒を減圧下に除去
して、残留物をシリカゲル(5g)上で「フラッシュク
ロマトグラフィ」により精製した。ヘキサンと酢酸エチ
ル(5:5v/v)の混合物で溶出したところ無色の油
で、N−ブチル、N−メチル−11−(3′,17′β
−ジヒドロキシ−15′β,16′β−シクロプロピル
−エストラ−1′,3′,5′(10′)−トリエン−
7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM−136」)
が得られた。IRv max (neat)3300,161
5,1580および1450cm-1;1 HNMR(40
0MHz),0.31(1H,dd,J=14.0およ
び7.8Hz,H−C.1″),0.83(3H,s,
18′−CH3 ),0.93および0.96(3H,2
t,J=7.3Hz,N(CH2 )3 CH3 )、2.7
7(1H,d,J=17.1Hz,Hβ−C.6′),
2.94および2.98(3H,2s,N−CH3 ),
3.27(1H,dd,J=7.7および7.5Hz)
および3.39(1H,m)双方ともに−N−CH
2 −)、4.09(1H,broad s,w=10H
z,H−C.17′),6.64(2H,m,H−C.
4′およびH−C.2′)および7.11(1H,d,
J=8.3Hz,H−C.1′)ppm;MS m/e
537(M+ ,18%)、519(M+ −H2 O,5
6%)、504(M+ −H2 O−CH3 ,100%)、
142(C2H4 CON(CH3 )C4 H9 + ,70
%)、114(C4 H9 (CH3 )NCO+ ,50%)
および86(C4 H9 (CH3 )N+ ,33%)。N−n−ブチル,N−メチル−11−(3′,17′β
−ジヒドロキシ−17′α−エチニル−15′β,1
6′β−メチレン−エストラ−1′,3′,5′(1
0′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(「EM−138」) 0℃で冷却したヘキサン(500μl)に対し、トリメ
チルシリルアセチレン(54.6μl)、ヘキサン(1
20.4μl)中1.6Mn−ブチルリチウム、無水T
HF数滴を加え、最後に無水THF(350μl)中シ
クロプロピルケトン14(25.8mg)の溶液をゆっ
くりと加えた。この混合物を0℃で75分間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム溶液(1ml)を加えた後、この
混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過した。溶媒を
減圧下で取り除いた。メタノール(900μl)に残留
物を溶解させたものに、水酸化カリウム溶液(70μ
l)を添加して、30分間還流した。冷却し、飽和塩化
アンモニウム溶液(1ml)を添加した後、混合物を酢
酸エチルで3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させて濾過した。有機溶媒を減圧
下に除去した。残留物をシリカゲル(5g)上で「フラ
ッシュクロマトグラフィ」によって精製した。ヘキサン
と酢酸エチル(5:5v/v)の混合物で溶出したとこ
ろN−ブチル,N−メチル−11−(3′,17′β−
ジヒドロキシ−17′α−エチニル−15′β,16′
β−シクロプロピル−エストラ−1′,3′,5′(1
0′)−トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド
(「EM−138」)(12mg,44%)が無色の油
として得られた。IRvmax (neat)3590,1
620,1600および1450cm-1;1 H NMR
(400MHz),0.39(1H,ddd,J=1
4.6および7.9Hz,H−C.1′),0.93お
よび0.96(3H,2t,J=7.4および7.3H
z,−N(CH2 )3 −CH3 )、0.96(3H,
s,18′−CH3 ),2.70(1H,s,−CC
H),2.77(1H,d,J=16.5Hz,Hβ−
C.6′),2.94および2.98(3H,s,N−
CH3 ),3.27(1H,dd,J=7.7および
7.6Hz)および3.38(1H,m)(双方ともに
−N−CH2 −)、6.42(1H,m,OH),6.
65(2H,m,H−C.4′およびH−C.2′)お
よび7.12(1H,d,J=8.3Hz,H−C.
1′)ppm;MS m/e 561(M+ ,15
%)、142(C2 H4 CON(CH3 )C4 H9 + ,
66%)、114(C4 H9 (CH3 )CO+ ,53
%)、88(100%)および86(C4 H9 (C
H3 )N+ ,35%)。
ol)が無水CH2 Cl2 (30ml)に溶かされ、塩
化オキサリル(12ml)が添加され、反応物を室温で
2時間攪拌した。その後無水ベンゼンを混合物に加え
て、溶媒を減圧下で蒸発させて(2x)、真空下で乾燥
させた。この未精製の物質を無水CH2 Cl2 (10m
l)に溶かし、0℃で、3−メチル3−オキセタンメタ
ノール(17mmol)、CH2 Cl2 (7ml)およ
びピリジン(1.4ml)の溶液に加えた。反応はこの
温度で4−8時間続けられた。その後、混合物をCH2
Cl 2 で希釈し、NaHCO3 (10%,v/w)で洗
浄し、有機相をMgSO4 上で乾燥させた。溶媒を取り
除いた後、残留物をクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸
エチル−トリエチルアミン/80:20:1、v/v/
v)で精製してブロモエステルを得た。3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの6−ブ
ロモヘキサノエートエステル(15) 明るい黄色の液体(収率91%);IRv(neat)
2930,2860,1725 1450,1370,
1160cm-1;NMR−60δ(CDCl3)1.3
1(s,3H),1.1−2.1(m,6H),2.3
6(t,J=6.0Hz,2H),3.36(t,J=
6Hz,2H),4.13(s,2H),4.41(A
B系Δv−=8.3,J=6Hz,4H).3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの9−ブ
ロモノナノエートエステル(16) 無色の液体(収率86%);IRv(neat)292
0,2840,1725 1450,1370,115
0cm-1;NMR−60δ(CDCl3 )1.31
(s,11H),1.2−2.2(m,4H),2.4
0(t,J=6.0Hz,2H),3.45(t,J=
6.0Hz,2H),4.20(s,2H),4.20
(s,2H),4.48(AB系Δv=8.2,J=
6.0Hz,4H).3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの11−
ブロモウンデカノエートエステル(17) 無色の液体(収率85%);NMR−60δ(CDCl
3 )1.33(s,15H),1.0−2.0(m,4
H),2.30(t,J=6.0Hz,2H),3.3
5(t,J=6.0Hz,2H),4.12(s,2
H),4.40(AB系Δv−8.2,J=6.0H
z,4H).3−メチル−3−ヒドロキシメチルオキセタンの12−
ブロモドデカノエートエステル(18) 無色の液体(86%収率):IRv(neat)291
0,2840,1720 1450,1370,115
5cm-1;NMR−60δ(CDCl3 )1.30
(s,17H),1.1−2.0(m,4H),2.3
0(t,J=6.0Hz,2H),3.33(t,J−
6.0Hz,2H),4.11(s,2H),4.40
(AB系Δv=8.0,J−6.0Hz,4H). オルトエステル形成に関する一般的な経路(スキーム1
2) 0℃の無水CH2 Cl2 (10−40ml)中ブロモエ
ステル(3.4−14.2mmol)の溶液に対し、蒸
留された三フッ化硼素エテレート(0.85−3.55
mmol)を攪拌しながら加えた。0℃で4時間おいた
後、反応混合物をトリエチルアミン(3.4−14.2
mol)を加えてクエンチし、ジエチルエーテルで希釈
して、濾過しアミン−BF3 錯体を取り除いた。濾液を
蒸発させて残留物をクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸
エチル−トリエチルアミン/80:20:1,v/v/
v)によって精製し、ブロモオルトエステルを得た。1−(5′−ブロモペンタニル)−4−メチル−2,
6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン
(19) 無色のオイル(収率68%);IRv(neat)29
40,2915,2855 1450,1390,10
50,980cm-1;NMR−60δ(CDCl3 )
0.79(s,3H),1.2−2.0(m,8H),
3.35(t,J=6.0Hz,2H),3.87
(s,6H);MSm/e(相対強度)280(M+ ,
0.2),278(M+ ,0.2),250(8.
1),248(8.5),197(7.2),195
(7.7),179(58),177(61),72
(54),69(100).1−(8′−ブロモオクタニル)−4−メチル−2,
6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン
(20) 非晶質の白い固体(収率69%);IRv(KBr)2
940,2900,2840 1450,1390,1
045,985,950cm-1;NMR−60δ(CD
Cl3 )0.80(s,3H),1.33(s,8
H),1.0−2.1(m,6H),3.40(t,J
=6.0Hz,2H),3.93(s,6H);MSm
/e(相対強度)323(M+ ,2.1),321(M
+ ,2.0),292(4.4),290(5.1),
239(8.6),237(7.1),221(4
3),219(33),69(71),55(10
0).1−(10′−ブロモデカニル)−4−メチル−2,
6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン
(21) 白い固体(収率74%);m.p.51−530 C;I
Rv(KBr)2940,2900,2850 283
0,1455,1390,1055,985,955c
m-1;NMR−60δ(CDCl3 )0.80(s,3
H),1.27(s,12H)1.1−2.1(m,6
H),3.39(tJ=6.0Hz,2H),3.87
(s,6H);MSm/e(相対強度)350(M+ ,
1.2),348(M+ ,1.1),321(3.
0),319(7.6),269(7.5),248
(97),144(37),55(100).1−(11′−ブロモウンデカナニル)−4−メチル−
2,6,7,トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ
ン(22) 白い固体(収率76%);m.p.47.5,48.5
0 C;IRv(KBr)2900,2835,146
0,1045,975cm-1;NMR−60δ(CDC
l3 )0.79(s,3H),1.25(s,14
H),1.1−2.1(m,6H),3.37(t,J
=6.0Hz,2H),3.85(s,6H);MSm
/e(相対強度)364(M+ ,3.5),362(M
+ ,3.4),334(13),332(13),28
3(15),263(85),261(97),144
(51),55(100). 4.17α−アルキニルアミドエストラジオールの調製
(スキーム13) 結合反応に関する一般的な経路(スキーム13) アルゴン雰囲気下に、炎で乾燥させたフラスコで、市販
のエチニルエストラジオールとジヒドロピランから合成
した3,17β−ビステトラヒドロピラニルエチニルエ
ストラジオール23(1.5mmol)を、無水THF
(40ml)とHMPA(6.0mmol)に溶かし
た。この溶液を−78℃で冷却し、n−BuLi(3.
0mmol)を添加した。2時間後、無水THF(10
ml)中適当なブロモオルトエステル19−22(6.
0mmol)を−78℃で添加した。この混合物をゆっ
くりと室温に戻し、この温度で1晩置いた。その後、塩
水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
相をMgSO4 上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し
た。この未精製の物質をクロマトグラフィ(ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミン/96:4:1から5
0:50:1、v/v/v)で精製して、結合物質24
−27、未反応のステロイド23(61、62、57
%)および少量の未同定の物質が得られた。1−{3′,17′β−ビス[(テトラヒドロ−2“H
−ピラン−2”イル)オキシ}エストラ−1′3′,
5′(10′)−トリエン−17′a−イル}−7−
(4′−メチル−2′,6′,7′,トリオキサビシク
ロ[2′.2′.2′]オクタン−1′−イル)−1−
ヘプチン(24) 無色油(収率15%);IRv(neat)2920,
2855,2230,w,1600,1485cm-1;
NMR−60δ(CDCl3 )0.75(s,3H),
0.88(s,3H),2.80(n,2H),3.2
−4.1(m,4H),3.80(s,6H),4.9
−5.3(m,1H),5.34(s,1H),6.7
5(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1
H);MSm/E(相対強度)579(M+ −DHP,
4.0),564(1.1),494(12),477
(12),374(13),85(1000.1−{3′,17′β−ビス[(テトラヒドロ−2“H
−ピラン−2”イル)オキシ]エストラ−1′,3′,
5′,(10′)−トリエン−17′α−イル}−10
−(4′−メチル−2′,6′,7′(トリオキサビシ
クロ[2′.2′.2′]オクタン−1′−イル)−1
−デシン(25) 無色油(収率15%);IRv(neat)2915,
2850,2210w,1600,1485cm-1;N
MR−200δ(CDCl3 )0.79(s,3H),
0.90(s,3H),2.24(t,J=6.6H
z,2H),2.83(m,2H),3.55(m,2
H),3.89(s,6H),3.95(m,2H),
4.98および5.19(2s,1H),5.39
(s,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H)
6.84(dd,J1 =2.6HzおよびJ2 =8.4
Hz,1H),7.22(d,J=8.4hZ,1
H);MSm/e(相対強度)620(M+ −DHP,
4,8),535(13),518(8.9),85
(100).1−{3′,17′β−ビス[(テトラヒドロ−2“H
−ピラン−2”イル)オキシ]エストラ−1′,3′,
5′,(10′)−トリエン−17′α−イル}−12
−(4′−メチル−2′,6′,7′(トリオクキビシ
クロ[2′.2′.2′]オクタン−1′−イル)−1
−ドデシン(26) 無色粘性油(収率42%);IRv(neat)292
0,2850,2210 vw,1600,1485c
m-1;NMR−200δ(CDCl3 )0.79(s,
3H),0.90(s,3H),2.25(t,J=
6.6Hz,2H),2.83(m,2H),3.55
(m,2H),3.89(s,6H),3.95(m,
2H),50および5.2(2s,1H),5.39
(s,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H)
6.84(dd,J1 =2.6およびJ2 =8.4H
z,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H);
MSm/e(相対強度)649(M+ −DHP,6,
1),634(0.7),564(22),547(1
6),85(100).1−{3′,17′β−ビス[(テトラヒドロ−2″H
−ピラン−2”イル)オキシ]エストラ−1′,3′,
5′(10′)−トリエン−1−17′α−イル}−1
3(4′−メチル−2′,6′,7′(トリオキサビシ
クロ[2′.2′.2′]オクタン−1′−イル)−1
−トリデシン(27) 無色粘性油(収率35%);IRv(neat)291
5,2850,2290 vw,1600,1490c
m-1;NMR−200δ(CDCl3 )0.80(s,
3H),0.90(0.3H),2.25(t,J=
6.6Hz,2H),2.83(m,2H),3.53
(m,2H),3.89(s,6H),3.95(m,
2H),50および5.2(2s,1H),5.39
(s,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H)
6.84(dd,J1 =2.6およびJ2 =8.4H
z,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H). オルトエステルとジ−THP加水分解に関する一般的な
経路 オルトエステルとジ−THP基(0.22−0.63m
mol)を有する物質をMeOH(80−120ml)
に溶解し、p−トルエンスルホン酸(0.17−0.2
3mmol)を添加した。この溶液を室温で2から3時
間攪拌した。その後、水を添加し、MeOHを減圧下で
取り除いて、残留物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸
発させた後、この未精製の物質をカラムクロマトグラフ
ィ(ヘキサン−酢酸エチル/5:5v/v)によって精
製し、遊離水酸基を有するエステル化合物を得た。2′,2′−ジヒドロキシメチルプロパノールの8−
(3′,17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−17′α−イル)−
7−オクチノエートエステル(28) 無色粘性油(収率70%);IRv(フィルム)334
0,2910,2850,1710,1600,148
5cm-1;NMR−200δ(CDCl3 )0.83
(s,3H),0.86(s,3H),2.27(t,
J=6.4Hz,2H),2.38(t,J=7.1H
z,2H),2.81(m,2H),3.54(s b
road,4H),4.17(s,2H),4.87
(s,1H),6.56(d,J=2.6Hz,1
H),6.63(dd,J1 =2.6HzおよびJ2 =
8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,
1H);MSm/e(相対強度)512(M+ ,1
4),494(97),479(17),466(1
1),270(48),159(100).2′,2′−ジヒドロキシメチルプロパノールの11−
(3′,17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−17′α−イル)−
10ウンデシノエートエステル(29) 無色粘性油(収率61%);IRv(neat)336
0,2910,2840,2210 vw,1710,
1600,1485cm-1;NMR−200(CDCl
3 )δ0.84(s,3H),0.86(s,3H),
2.24(t,J=7.0Hz,4H),2.79
(m,2H),3.34(s broad,2H),
3.56(s broad,4H),4.13(s,2
H),6.57(sapp ,1H),6.63(dd,J
1 =2.6HzおよびJ2 =8.4Hz,1H),7.
14(d,J=8.4Hz,1H);MSm/e(相対
強度)554(M+ ,5.0),536(57),52
0(10),507(7.6)435(14),419
(20),270(39),160(85),133
(100).2′,2′−ジヒドロキシメチルプロパノールの13−
(3′,17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−17′α−イル)−
12−トリデシノエートエステル(30) 無色粘性油(収率78%);IRv(フィルム)336
0,2915,2840,1710,1600,149
0cm-1;NMR−200δ(CDCl3 )0.83
(s,6H),2.25(m,4H),2.78(m,
2H),3.53(s broad,4H),4.09
(s,2H),6.6(m,2H),7.10(d,J
=8.0Hz,1H);MSm/e(相対強度)582
(M+ ,1.0),563(38),548(5.
7),535(3.5),463(5.7),446
(13),270(44),160(57),133
(58),55(100).2′,2′−ジヒドロキシメチルプロパノールの14−
(3′,17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−17′α−イル)−
13−テトラデシノエートエステル 無色粘性油(収率83%);IRv(フィルム)336
0,2910,2840,2220 vw,1710,
1605,1490cm-1;NMR−200δ(CDC
l3 )0.85(s,3H),0.87(s,3H),
2.25(t,J=6.6Hz,2H),2.33
(t,J=7.1Hz,2H),2.80(m,2
H),2.9(m,2H),3.58(s broa
d,4H),4.20(s,2H),5.72(s,1
H),6.56(d,J=2.6Hz,1H),6.6
2(dd,J1 =2.6HzおよびJ2 =8.4Hz,
1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H). アミド形成に続くエステルの加水分解の一般的手順 MeOH(12−50ml)中のエステル(0.14−
0.49mmol)の溶液に、KOH10%w/v水溶
液(6−25ml)が加えられ、混合物が24時間アル
ゴン雰囲気下で還流された。その後、水が加えられ、M
eOHが減圧下で蒸発された。その結果としてできた溶
液はHClで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有
機相が水、塩水で洗浄され、MgSO4 で乾燥された。
精製することなく、粗カルボン酸(IR酸吸収帯170
0および2400−3600cm -1)が、乾燥CH2 C
l2 (20−70ml)およびトリブチルアミン(0.
58−2.04mmol)中で溶解された。混合物は−
10℃で冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.68−
2.41mmol)を加えて、30分間反応させた。こ
のとき、過剰のN−メチルブチルアミン(4.2−1
6.0mmol)が加えられ、冷却浴が除去された。2
時間後、CH2 Cl2 が加えられ、有機相はHCl(1
N)で洗浄され、MgSO4 で乾燥された。溶媒は除去
され、粗アミドはカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−
酢酸エチル/7:3、v/v)により精製された。
(i−ブチルオキシカルボニルオキシ)−17′β−ヒ
ドロキシエストラ−1′,3′,5′(10′)−トリ
エン−17′α−イル]−7−オクチンアミド(32) 無色油(収率79%);IRv(ニート)3380、2
920、2850、1745、1620cm-1;NMR
−200δ(CDCl3 )0.87(s、3H)、0.
91および0.94(2t、J=7.3Hz、3H)、
1.00(d、J=6.6Hz、6H)、2.85
(m、2H)、2.89および2.91(2s、3
H)、3.22および3.33(2t、J=7.5H
z、2H)、4.02(d、J=7.0Hz、2H)、
6.88(d、J=2.6Hz、1H)、6.93(d
d、J1 =2.6HzおよびJ2 =8.4Hz、1
H)、7.29(d、J=8.4Hz、1H);MS
m/e(相対強度)579(M+ 、12)、561(2
6)、546(11)、461(6.7)、447
(3.7)、270(84)、57(100)。C36H
53O5 Nについて計算されたEMS M + :579.3
923;実測値;579.3970。
(i−ブチルオキシカルボニルオキシ)−17′β−ヒ
ドロキシエストラ−1′,3′,5′(10′)−トリ
エン−17′α−イル]−10−ウンデシンアミド(3
3) 無色油(収率67%);IRv(ニート)3370、2
910、2840、1745、1620cm-1;NMR
−200δ(CDCl3 )0.87(s、3H)、0.
92および0.95(2t、J=6.6Hz、3H)、
1.00(d、J=7.0Hz、6H)、2.86
(m、2H)、2.90および2.94(2s、3
H)、3.24および3.35(2t、J=7.3H
z、2H)、4.03(d、J=6.6Hz、2H)、
6.88(d、J=2.6Hz、1H)、6.93(d
d、J1 =2.6HzおよびJ2 =8.8Hz、1
H)、7.30(d、J=8.1Hz、1H);MS
m/e(相対強度)621(M+ 、2.1)、606
(2.4)、602(6.2)、212(43)、15
9(69)、142(68)、114(100)。
(i−ブチルオキシカルボニルオキシ)−17′β−ヒ
ドロキシエストラ−1′,3′,5′(10′)−トリ
エン−17′α−イル]−12−トリデシンアミド(3
4) 無色油(収率89%);IRv(ニート)3370、2
920、2840、1745、1620cm-1;NMR
−200δ(CDCl3 )0.87(s、3H)、0.
92および0.95(2t、J=7.0Hz、3H)、
1.00(d、J=7.0Hz、6H)、2.86
(m、2H)、2.90および2.96(2s、3
H)、3.25および3.35(2t、J=7.4H
z、2H)、4.02(d、J=6.6Hz、2H)、
6.88(d、J=2.2Hz、1H)、6.93(d
d、J1 =2.6HzおよびJ2 =8.4Hz、1
H)、7.30(d、J=8.8Hz、1H);MS
m/e(相対強度)649(M+ 、20)、633(1
5)、631(18)、616(8.2)、531(1
5)、516(5.6)、270(85)、57(10
0);C41H63O5 Nについて計算されたEMS
M+ :649.4706;実測値:649.4643。
(i−ブチルオキシカルボニルオキシ)−17′β−ヒ
ドロキシエストラ−1′,3′,5′(10′)−トリ
エン−17′α−イル]−13−テトラデシンアミド
(35) 無色油(収率83%);IRv(ニート)3380、2
910、2840、1750、1625cm-1;NMR
−200δ(CDCl3 )0.87(s、3H)、0.
92および0.95(2t、J=7.0Hz、3H)、
1.00(d、J=6.6Hz、6H)、2.85
(m、2H)、2.91および2.96(2s、3
H)、3.25および3.36(2t、J=7.4H
z、2H)、4.03(d、J=6.6Hz、2H)、
6.88(d、J=2.6Hz、1H)、6.93(d
d、J1 =2.9HzおよびJ2 =8.4Hz、1
H)、7.30(d、J=8.8Hz、1H)。
に行なわれた。カーボネート誘導体はメタノール(10
ml)中で溶解された。メタノール水溶液(25:7
5、v/v)(10ml)中のK2 CO3 (1%;p/
v)が加えられ、結果としてできた溶液は3時間室温で
攪拌された。反応混合物はHCl(1N)で酸性化さ
れ、MeOHは真空下で蒸発された。残渣は酢酸エチル
で抽出され、有機相は乾燥され、蒸発され、カラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル6.5:3.5、
v/v)により精製された。
7′β−ジヒドロキシエストラ−1′,3′,5′(1
0′)−トリエン−17′α−イル]−7−オクチンア
ミド(「EM157」) カラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル/4:
6、v/v)により精製された。アモルファス白色固体
(収率88%);IRv(フィルム)3280、291
0、2840、1610cm-1;NMR−200δ(C
DCl3 )0.87(s、3H)、0.91および0.
94(2t、J=7.0Hz、3H)、2.80(m、
2H)、2.90および2.92(2s、3H)、3.
22および3.34(2t、J=7.3Hz、3H)、
5.22(s、1H)、6.57(d、J=2.9H
z、1H)、6.64(dd、J1 =2.6Hzおよび
J2=8.4Hz、1H)、7.16(d、J=8.4
Hz、1H);MS m/e(相対強度)479
(M+ 、11)、462(18)、460(38)、4
46(18)、270(30)、114(56)、88
(67)、44(100);C31H45O3 Nについて計
算されたEMS M+ :479.3399;実測値47
9.3369。
17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,3′,5′
(10′)−トリエン−17′α−イル]−10−ウン
デシンアミド(「EM183」) カラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル/4:
6、v/v)により精製された。アモルファス白色固体
(収率83%);IRv(KBr)3300、291
0、2840、1610cm-1;NMR−200δ(C
DCl3 )0.87(s、3H)、0.93および0.
95(2t、J=7.0Hz、3H)、2.80(m、
2H)、2.91および2.94(2s、3H)、3.
23および3.35(2t、J=7.3Hz、2H)、
5.30(s、1H)、6.57(d、J=2.6H
z、1H)、6.64(dd、J1 =2.6Hzおよび
J2 =8.4Hz、1H)、7.16(d、J=8.1
Hz、1H);MS m/e(相対強度)521
(M+ 、4.4)、505(10)、502(26)、
489(7.7)、487(8.7)、270(2
0)、114(55)、88(42)、44(10
0)。
17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,3′,5′
(10′)−トリエン−17′α−イル]−12−トリ
デシンアミド(「EM163」) カラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル/7:
3、v/v)により精製された。アモルファス白色固体
(収率98%);IRv(フィルム)3300、291
0、2840、1610cm-1;NMR−200δ(C
DCl3 )0.88(s、3H)、0.93および0.
95(2t、J=7.0Hz、3H)、2.80(m、
2H)、2.93および2.97(2s、3H)、3.
25および3.38(2t、J=7.5Hz、2H)、
6.61(d、J=2.6Hz、1H)、6.69(d
d、J1 =2.6HzおよびJ2 =8.6Hz、1
H)、6.87(s、1H)、7.14(d、J=8.
1Hz、1H);MS m/e(相対強度)549(M
+ 、8.7)、532(17)、530(23)、51
6(12)、270(30)、114(35)、88
(45)、44(100);C36H55O3 Nについて計
算されたEMS M+ :549.4182、実測値:5
49.4271。
17′β−ジヒドロキシエストラ−1′,3′,5′
(10′)−トリエン−17′α−イル]−13−テト
ラデシンアミド(「EM196」) カラムクロマトグラフィ(ヘキサン−酢酸エチル/6:
4、v/v)により精製された。アモルファス白色固体
(収率93%);IRv(フィルム)3280、291
52840、1615cm-1;NMR−200δ(CD
Cl3 )0.88(s、3H)、0.94および0.9
5(2t、J=7.0Hz、3H)、2.80(m、2
H)、2.95および2.98(2s、3H)、3.2
6および3.39(2t、J=7.3Hz、2H)、
6.61(d、J=2.2Hz、1H)、6.70(d
d、J1 =2.6HzおよびJ2 =8.4Hz、1
H)、7.13(m、2H:芳香族およびフェノール水
素)。
ドロキシ−11′β−メトキシエストラ1′,3′,
5′(10′)−トリエン7′α−イル)ウンデカンア
ミド(「EM111」)およびその17α−エチニル誘
導体(「EM121」)
−3′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン7′α−イル)ウンデ
カンアミド(56)およびその17α−エチニル誘導体
(58)
ロキシ−3′−メトキシエストラ−1′,3′,5′
(10′)−トリエン−17α′α−イル)ウンデカン
アミド(「EM103」)
ピル−3′,17β−ジヒドロキシエストラ−1′,
3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イル)ウン
デカンアミド(68)およびその17′α−クロロシク
ロプロピルおよび17′α−フルオロシクロプロピル誘
導体(69)
ピル−3′,17β−ジヒドロキシ11′β−メトキシ
エストラ1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′
α−イル)ウンデカンアミド(70X=H)およびその
17′α−クロロシクロプロピルおよび17′α−フル
オロシクロプロピル誘導体(70、X=F、C1) 出発原料として化合物49を用いる例16と同じ例
ロプロピル−3′,17β−ジヒドロキシ11′β−メ
トキシエストラ1′,3′,5′(10′)−トリエン
−7′α−イル)ウンデカンアミド(73)
−ジヒドロキシ17′α−エチニルエストラ1′,
3′,5′(10′)−トリエン−15′α−イル)ウ
ンデカンアミド(「EM108」)
−ジヒドロキシ17′α−チオエチルエストラ−1′,
3′,5′(10)−トリエン−7′α−イル)ウンデ
カンアミド(82)およびその二亜硫酸エチル誘導体
(83)
−ジヒドロキシ17′α−チオプロピルエストラ−
1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′−α−イ
ル)ウンデカンアミド(84)およびその二亜硫酸エチ
ル誘導体(86)
−ジヒドロキシ17′α−エチニル−11β−エチルエ
ストラ1′,3′,5′(10′)トリエン−7′α−
イル)ウンデカンアミド(97)
−ジベンゾイル−14′,15′−エポキシ−エストラ
1′,3′,5′(10′)−トリエン−7′α−イ
ル)ウンデカンアミド(「EM180」)および(「E
M181」)
−ジヒドロキシエストラ−1′,3′,5′(10′)
トリエン−7′α−イル)ウンデカンアミド(「EM1
87」)
シ−2′−(4″−ヒドロキシフェニル)−3′−エチ
ル−インドール−N,−イル)ウンデカンアミド(10
4) 出発原料101は、フォン・アンゲルト(Von Angered
)らによる、J. Med.Chem. 27: 1439-1447, 1984 に説
明されるように合成された。
シ−2′−(4″−ヒドロキシフェニル)−1′,2′
−デヒドロナフタレン−3′−イル)ウンデカンアミド
(110)
(1、2−ジエチル−1,2−エタニジル)ビス−フェ
ノール−3−イル)ウンデカンアミド(115)
剤は、当該分野では既知である方法、ここで説明したも
のと類似した方法によって、当該分野では既知である態
様でここで述べた合成を変更することによって、合成す
ることができる。
ジフェニルエチレンおよびジフェニルエテニレン核は、
エストロゲン受容体の親和性を高めると考えられる。任
意に選択可能な二重結合の存在を伴ったエテニレンが好
ましく、その側部にエテニル二重結合およびフェニル基
の側部の1つを含む閉じた第3環も好ましい。閉じた第
3環は、たとえば次式XXおよびXXIの「B」環に例
示される。
考えられる好ましい側鎖は、先に議論し、規定したR1
[B−R2 −]L−GおよびA′[Y−A″]u XR21
側鎖を含む。核に対する好ましい付加的な置換基は、そ
の存在が合成を促進し、あるいは化合物の安定性を高
め、あるいは受容体に対する親和性を著しく妨げること
なくその代謝半減期を向上させるものである。ハロゲン
またはC1 −C2 アルキルもしくはアルキレン基等のよ
り小さい置換基が用いられ得る。
基)は、好ましくは水素またはメチル、エチルもしくは
プロピル等のC1 −C3 炭化水素である。一般に、この
置換位置(たとえば式XXIのG3 または式XXのR6
を受入れる原子)は、(A)A環から1原子離れてお
り、かつ(B)それが存在するときに任意に選択可能な
二重結合を受入れる2つの原子のうちの1つである原子
である。対照的に、好ましい側鎖(たとえば式XXのR
1 (B−R2 )LGおよび式XXIのR100 LG
1 G2 )は、好ましくは、式XXおよびXXIに示され
るように、(A)任意のπ結合から1原子離れており、
かつ(B)Zから1原子離れている原子において置換さ
れる。式XXのR6 位(式XXIの対応するG3 または
式IのR6 位)での低級炭化水素置換は、阻害剤の効率
を実質的に高めると考えられる。
よいが、ある実施例は、AおよびD環のうちの1つまた
はその両方での(特に式XXIの3および/または12
位、または式XXの3および/または10位で)ヒドロ
キシ置換を含む。AおよびD環に対する他の好ましい置
換基は、薬剤が患者に投与された後、インビボでヒドロ
キシに転換されるものを含む。このような置換基は、た
とえばメトキシ、エトキシまたはエステルを含む。
剤組成物において使用されるいくつかの好ましい化合物
である。
な例である。 例28 スキーム28
g、5mlのTHF中で1.4mmol)が、THF
(20ml)中の水素化ナトリウム(38mg)および
(MeO)2 CO(2.8mmol)の還流された混合
物に加えられた。混合物は一晩還流下で加熱され、冷却
され、水(25ml)が加えられて、5%HCLで中和
され、エーテルで抽出された。エーテルは、冷却された
飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄された。有機相が
無水MgSO4 で乾燥され、溶媒が減圧下で除去され
た。THF(5ml)中の残渣が、THF(15ml)
およびHMPA(1.7mmol)におけるRC I(C
H3 I、8.5mmol)および水素化ナトリウム(2
1mg、.85mmol)の混合物に加えられた。混合
物は一晩攪拌され、水(25ml)が加えられて、5%
HCLで中和され、エーテルで抽出された。エーテル
は、冷却された飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄さ
れた。有機相は無水MgSO4 で乾燥され、溶媒が減圧
下で除去され、化合物2(RC =CH3 )が80%の収
率で得られた。LDA(−25℃で30分間にわたっ
て、1.6Mブチルリチウム(0.6ml)および0.
13mlジイソプロピルアミンから調製されたリチウム
ジイソプロピルアミン)の存在下での化合物2(RC =
CH3 )(5mlのTHFにおいて200mg)におけ
るMeOCOCN(0.1ml、−78℃で10分間)
の作用により、83%の化合物3(RC =CH3)を生
成した。THF(20ml)中のこの化合物(290m
g)に、35%水素化カリウム(119mg、0.72
mmol)18−クラウン−6(24mg、0.06m
mol)が加えられ、この混合物が25℃で8時間攪拌
され、その後I(CH2 )8 OTBDMS(657m
g、1.9mmol)が加えられ、混合物が還流下で6
時間加熱された。酢酸エチルでの抽出により化合物4
(n=8、RC =CH3 )を生成した(98%)。ピリ
ジン中における臭化リチウムでのデカルボアルコキシル
化により化合物5(n=8、RC =CH3 )を生成し、
それは、3−ブロモアニソールのグリニャール試薬によ
り処理され、その後酸性処理された。結果として生じる
化合物6(n=8、RC =CH3 )は、アミド7(n=
8、Ra =CH3 、Rb =C4 H9 、Rc =CH3 )に
転換された。アセトン(17ml)中の冷却された化合
物6(n=8、RC =CH3 )(700mg)溶液に、
ジョーンズ試薬(8N−クロム酸溶液、0.77ml)
が加えられた。30分後、イソプロパノール(5ml)
が加えられ、混合物が水に注がれ、酢酸エチルで3回抽
出された。有機層が、塩水で2度洗浄され、硫酸マグネ
シウムにおいて乾燥され、蒸発乾固された。次のステッ
プにおいて、精製することなく粗酸が使用された。−1
0℃の無水塩化メチレン(4ml)中のこの溶液に、攪
拌しながらトリイソブチルアミン(470μl、1.9
6mmol)およびクロロギ酸イソブチル(280μ
l、2.1mmol)が加えられた。40分後、N−メ
チルブチルアミン(1.5ml)が加えられ、混合物が
1時間にわたって室温で攪拌された。塩化メチレン(5
0ml)が加えられた。この有機溶液は、1N HC
l、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水(3X)で洗浄
され、硫化マグネシウムにおいて乾燥されて、蒸発乾固
された。残渣は、シリカゲル(キーゼルゲル60、メル
ク、0.063mm以下、50g)において「フラッシ
ュクロマトグラフィ」により精製された。ヘキサン−酢
酸エチルの混合物での溶離により、アミド7(n=8、
Ra =CH3 、Rb =C4 H9 、Rc =CH3 )(63
%)が得られた。化合物8(EM736、n=7、Ra
=CH3 、Rb =C4 H9、Rc =CH3 )への脱保護
が、ピリジン−HClを用いて行なわれた。
ジン−HClで脱保護され、フェノール官能基が、ピリ
ジンにおけるCH3 OCH2 Clでの処理によりMOM
誘導体として選択的に保護される。ピリジンにおけるP
TSClでのアルコールのエステル化により化合物9
(n=9、Rc =CH3 )が得られ、それは、水素化ナ
トリウムおよびRa SHで硫化物10(n=9、Ra =
C5 H6 F5 、Rc =CH3 )に転換される。mCPB
Aでの酸化および酸性加水分解により、スルホキシド1
1(EM732、n=9、Ra =C5 H6 F5 、Rc =
CH3 )が得られる。
いて水素化ナトリウムおよび(MeO)2 COでアルキ
ル化され、次いでHMPAおよびTHFにおけるRI
(CH 3 I)および水素化ナトリウムの反応が続いた。
LDAの存在下でのMeOCOCNの作用により、化合
物12(Rc =CH3 )が生成され、これはHMPAお
よびTHF中における水素化ナトリウムの存在下でIC
6 H4 OTHPにより化合物13(Rc =CH3 )にア
ルキル化される。ピリジン中における臭化リチウムでの
デカルボアルコキシル化、それに続くフェノール官能基
の変更(酸性加水分解およびK2 CO3 の存在下でのC
l(CH2 )2 NC5 H10との反応)により、ケトン1
4(Ra Rb =C5 H10)が得られ、これはエーテル中
におけるBr C6 H4 OTMSのグリニャール試薬で
の反応により化合物15(Ra Rb=C5 H10)に転換
される。酸性加水分解により、化合物16(EM43
1、R a Rb =C5 H10)が得られる。
10−、Rc =CH3 )は、化合物9に対するHNRa R
b および水素化ナトリウムの反応により得られる。酸性
加水分解は、化合物18(EM473、n=6、Ra R
b =−C5 H10、Rc =CH 3 )をもたらす。
4 ORd (Rd =THP)のグリニャール試薬との反応
およびその結果もたらされるアルコールのPCC(クロ
ロクロム酸ピリジニウム)による酸化は、化合物19を
もたらした。水素化ナトリウムの存在下OHCC6 H4
O(CH2 )2 NC5 H10を用いた反応と、それに続く
光の存在下CCl4 中N−ブロモスクシミドを用いた臭
素化は、エノン20(Ra Rb =−C5 H10−)をもた
らした。生成物21(Ra Rb =−C5 H10−)は(L
−Bu)3 SnHおよびAIBN(2′−2′−アゾビ
スイソブチロニトリル)を用いた環化、ならびにそれに
続くホウ水素化ナトリウムを用いたケトンの還元および
保護基とアルコール官能基との酸性除去によって得られ
る。化合物22(EM735、Ra Rb =−C5 H
10−、Rc =CH3 )はLDAを用いた環化とそれに続
く臭化アルキルを用いたグリニャール反応および保護基
の酸性除去によって得られた。
素化ナトリウムを用いて還元され、その結果得られた化
合物(300mg;0.6mmol)、4−(2−クロ
ロエチル)モルホリンヒドロクロリド(267mg;
1.4mmol)、炭酸セシウム(978mg;3.0
mmol)、およびヨウ化カリウム(100mg;0.
6mmol)は、N,N−ジメチルホルムアミド(10
ml)において1時間の間攪拌されながら90℃に保た
れた。水が加えられ、その結果得られた混合物はエーテ
ルおよび酢酸エチル(1:1)の混合物で数回抽出され
た。乾燥(MgSO4 )および溶媒の除去により、そし
てシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチ
ル;3:7+数滴のトリエチルアミン)により精製して
ワックス状物質が得られ、化合物27の脱水された誘導
体(R=CH2 )2 NC 4 H8 O、Rc=H)(153
mg;41%)がもたらされた。
物中の上記化合物(153mg;249μmol)の溶
液が、10分の間100℃に保たれた。溶媒は減圧下で
取り除かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸
エチル:アセトン;3:1)によって精製され、化合物
28(EM−349、R−(CH2 )2 NC4 H8 O、
Rc=H)(100mg;90%)をもたらした。(δ
NMR;300MHz;溶媒:CD3 OD;スタンダー
ド:TMS)2.54(4H;t;J4.5Hz;シク
ロ−N−CH2 −CH2 −O−CH2 −CH2 −)2.
73(2H;t;J5.5Hz,O−CH2 −CH2 −
N)3.66(4H;t;J4.5Hz;シクロ−N−
CH2 −CH2 −O−CH2 −CH2 −)4.04(2
H;t;J5.5Hz;O−CH2 −CH2 −N)6.
11(1H;d;J2.5Hz;CHフェニル)6.1
2(1H;s;O−CH−Ph)6.29(1H;d
d;J2.5Hz,8Hz;CHフェニル)6.69
(2H;d;J8.5Hz;CHフェニル)6.78
(2H;d;J8.5Hz;CHフェニル)6.94
(1H;d;J8Hz;CHフェニル)6.95(1
H;s;HC=C)7.25(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)7.31(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)。
物23は2′,4−ジヒドロキシフェニルアセトフェノ
ンによって置換されている。
物23は2′−ヒドロキシフェニルアセトフェノンによ
って置換されている。
ノール中ホウ水素化ナトリウムを用いて還元され、その
結果得られた化合物(300mg;0.6mmol)な
らびに、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中
クロロ酢酸、ピペリジルアミド(242mg;1.5m
mol)および炭酸セシウム(978mg;3.0mm
ol)の混合物は攪拌されながら1時間90℃に保たれ
た。水が加えられ、その結果得られた混合物はエーテル
で数回抽出された。乾燥(MgSO4 )および減圧下で
の溶媒の除去によりガム状残渣が得られ、それはシリカ
ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル;1:
1)によって精製され、化合物27(R=CH2 CON
C5 H10、Rc =H)(127mg;34%)をもたら
した。
物中、上記の化合物(127mg;203μmol)の
溶液は、10分間100℃に保たれた。溶媒は減圧下で
取り除かれ、残渣がシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸
エチル:ヘキサン;1:1)によって精製されて化合物
28(EM350、R=CH2 CONC5 H10、Rc=
H)(43mg;46%)をもたらした。(δNMR;
300MHz;溶媒:CD3 OD;スタンダード:TM
S)1.4−1.7(6H;m;シクロ−N−CH2 −
CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −)3.40(2H;
t;J5.5Hz;シクロ−N−CH2 −CH2 −CH
2 −CH2 −CH2 −)3.49(2H;t;J5.5
Hz;シクロ−N−CH2 −CH2 −CH2 −CH2 −
CH2 −)4.67(2H;s;O−CH2 −CO−
N)6.11(1H;d;J2Hz;CHフェニル)
6.13(1H;s;O−CH−Ph)6.29(1
H;dd;J2Hz,8Hz;CHフェニル)6.69
(2H;d;J8.5Hz;CHフェニル)6.79
(2H;d;J8.5Hz;CHフェニル)6.94
(1H;d;J8Hz;CHフェニル)6.95(1
H;s;HC=C)7.25(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)7.32(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)。質量分析:M+457 28(R=(CH2 )nCONMeBu、Rc=H) これらの化合物はすべて以下の手順によって調製され
た。 しかしながら、nが1よりも大きかった場合、結
合反応の間にヨウ化カリウムが反応混合物に加えられ
た。
中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元され、結果とし
て得られた化合物(418mg;0.84mmol)、
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中N−メチ
ル,N−ブチルクロロアセトアミド(342mg;2.
09mmol)および炭酸セシウム(1.36g;4.
18mmol)は、攪拌されながら12時間90℃に保
たれた。水が加えられ、その結果得られた混合物はエー
テルで数回抽出された。乾燥(MgSO4 )および減圧
下での溶媒の除去によりガム状残渣が得られ、シリカゲ
ルクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル;1:1)
によって精製され、化合物27(R=CH2 CONMe
Bu、Rc=H)(276mg;53%)がもたらされ
た。
物中の上記化合物(138mg;220μmol)の溶
液は、10分間室温に保たれた。溶媒は減圧下で取り除
かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチ
ル:ヘキサン;1:1)によって精製されて、化合物2
8(EM357、R=CH2 CONMeBu、Rc=
H)(38mg;37%)がもたらされた。(δNM
R;300MHz;溶媒:CD3 OD;スタンダード:
TMS)0.85−1.0(3H;m;N−CH2 −C
H2 −CH2 −CH3 )1.2−1.35(2H;m;
N−CH2 −CH2 −CH2 −CH3 )1.4−1.6
5(2H;m;N−CH2 −CH2 −CH2 −CH3 )
2.87および2.96(3H;2s;N−CH3 )
3.25−3.4(2H;m;N−CH2 −CH2 −C
H2 −CH3 )4.66および4.68(2H;2s;
O−CH2 −CO−N)6.12(1H;d;J2.5
Hz;CHフェニル)6.13(1H;s;O−CH−
Ph)6.29(1H;dd;J2.5Hz,8Hz;
CHフェニル)6.70(2H;d;J8.5Hz;C
Hフェニル)6.78および6.79(2H;2d;J
8.5Hz;CHフェニル)6.94(1H;d;J8
Hz;CHフェニル)6.95(1H;s;HC=C)
7.25(2H;d;J8.5Hz;CHフェニル)
7.32(2H;d;J8.5Hz;CHフェニル)。
質量分析:M+459
ヒド29(n=7、R a =Me、Rb =Bu)(1.0
0g;4.08mmol)およびベンゼン(170m
l)中ピペリジン(500μl)の混合物が、ディーン
−スターク(dean-stark)装置によって48時間、還流
された。溶媒は減圧下で取り除かれ、得られた油はシリ
カゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル;7:
3)によって精製され、カルコン30(n=7、Ra =
Me、Rb =Bu)(620mg;77%補正収率)お
よび未反応の出発原料24(2.00g)がもたらされ
た。
a =Me、Rb =Bu)(469mg;0.73mmo
l)の溶液に室温で攪拌しながらホウ水素化ナトリウム
(34mg;0.89mol)がゆっくりと加えられ
た。反応混合物は室温でさらに12時間攪拌された。溶
媒は減圧下で取り除かれた。油状残渣は酢酸エチル中に
取り込まれ、飽和塩化アンモニウム水で数回洗浄され
た。有機抽出物は乾燥され(MgSO4 )、溶媒は減圧
下で取り除かれた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ
(ヘキサン:酢酸エチル;4:1)によって精製され、
クロメン31(n=7、Ra =Me、Rb =Bu、Rc
=H)(300mg;66%)がもたらされた。
の混合物中の化合物31(n=7、Ra =Me、Rb =
Bu、Rc =H)(300mg;482μmol)の溶
液は30分間100℃に保たれた。溶媒は減圧下で取り
除かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチ
ル:ヘキサン;1:4)によって精製され、化合物32
(EM345、n=7、Ra =Me、Rb =Bu、Rc
=H)(104mg;48%)をもたらした。(δNM
R;300MHz;溶媒:CDCl3 ;スタンダード:
TMS)0.85−1.0(3H;m;N−CH2 −C
H2 −CH2 −CH3 )。1.15−1.9(16H;
m;N−CH2 −CH2 −CH2 −CH 3 およびO−C
H−(CH2 )6 −CH2 −CO−N)2.3−2.4
(2H;m;CH2 −CO−N)2.96および3.0
0(3H;2s;N−CH3 )3.28および3.40
(2H;2m;N−CH2 −CH2 −CH2 −CH3 )
5.15(1H;dd;J2Hz,10Hz;O−CH
−CH2 )6.44(1H;dd;J2Hz,8Hz;
CHフェニル)6.54(1H;d;J2Hz;CHフ
ェニル)6.60(1H;s;HC=C)6.84(2
H;d;J8.5Hz;CHフェニル)6.92(1
H;d;J8Hz;CHフェニル)7.31(2H;
d;J8.5Hz;CHフェニル)。質量分析:M+4
51
=Bu、Rc =H)のための典型的手順 スキーム34で説明された合成 テトラヒドロフラン(10ml)中のアミド31(n=
10、Ra =Me、R b =Bu、Rc =H)(100m
g;0.15mmol)を還流下攪拌しながら、水素化
アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M;
0.42ml;0.42mmol)の溶液が加えられ
た。得られた混合物はさらに48時間還流された。水酸
化ナトリウム水溶液が反応混合物に加えられ、水層は酢
酸エチルで数回抽出された。結合された有機抽出物は乾
燥され(MgSO4 )、溶媒は減圧下で取り除かれた。
残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:アセト
ン;1:1)で精製され、アミン33(n=10、Ra
=Me、Rb =Bu、Rc =H)(60mg;62%)
をもたらした。
(60mg;93μmol)およびピリジニウムp−ト
ルエンスルホネート(46mg;185μmol)の溶
液が12時間還流された。溶媒は減圧下で取り除かれ、
残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:アセト
ン;3:2)によって精製され、クロメン34(EM3
71、n=10、Ra =Me、Rb =Bu、Rc =H)
(30mg;67%)をもたらした。(δNMR;30
0MHz;溶媒:CD3 OD;スタンダード:TMS)
0.93(3H;t;J7.5Hz;N−CH2 −CH
2 −CH2 −CH 3 )。1.15−1.85(24H;
m;N−CH2 −CH2 −CH2 −CH3およびO−C
H−(CH2 )10−CH2 −N)2.24(3H;s;
N−CH3)2.35−2.45(4H;m;CH2 −
N−CH2 )5.19(1H;dd;J2.5Hz,1
0Hz;O−CH−CH2 )6.26(1H;d;J
2.5Hz;CHフェニル)6.33(1H;dd;J
2.5Hz,8.5Hz;CHフェニル)6.59(1
H;s;HC=C)6.78(2H;d;J8.5H
z;CHフェニル)6.88(1H;d;J8Hz;C
Hフェニル)7.30(2H;d;J8.5Hz;CH
フェニル)。
合成がOHC(CH2)nSORaによって置換され、
還元のステップが除かれた。
から調製された4′ヒドロキシ−2−(4−ベンゾイル
オキシフェニル)アセトフェノン35(メトキシル基を
220℃でピリジン−HClで加水分解した後、24時
間の間に2lの塩化メチレン中で120mlの塩化ベン
ゾイルおよび20gのジメチルアミノピリジンで処理す
る)が、通常の態様で室温において酢酸中の臭素を用い
て臭素化され、残渣は精製されずに一晩の間0℃で2l
の塩化メチレン中のジヒドロピラン(150ml)およ
びp−トリエンスルホン酸(10g)で処理された。ブ
ロモ化合物36は、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィにおいて0.1%のトリエチルアミンを含む酢
酸エチル/ヘキサン混合物を用いて単離される。この化
合物は室温で10分間メタノール中のナトリウムメチラ
ートで処理された後、2−メルカプトベンジルトリフェ
ニルホスホニウム塩37(還元された市販のチオサリチ
ル酸およびトリフェニルホスフィンから得られる)で処
理される。得られた混合物は還流下で3時間メタノール
中のナトリウムメチラートと共に加熱され、化合物38
(95g)はエーテル抽出およびシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィにおいて0.1%のトリエタノー
ルアミンを含む酢酸エチル/ヘキサン混合物を用いて単
離される。ベンジル保護基は室温でメタノール水溶液中
の炭酸ナトリウムによって加水分解され、その結果得ら
れた化合物、N,N,ジエチルクロロエチルアミンHC
lおよびN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中
の炭酸セシウムの混合物は攪拌されながら12時間90
℃に保たれ、エーテルで数回抽出される。乾燥(MgS
O4 )および減圧下での溶媒の除去によって得られたガ
ム状残渣は、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:
酢酸エチル;1:1)によって生成された。その結果得
られた化合物は、メタノール(2l)中でp−トルエン
スルホン酸(5g)と共に3時間、還流下で加熱され
る。エーテルによる抽出およびシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル)は、そ
の構造が分光手段によって定められる化合物39(EM
547)(68g)をもたらす。
Ra Rb であることを除けばスキーム35で説明された
合成と同じ合成である。
チル化によって得られた化合物40が、4−塩化メトキ
シフェニルアセトイル41およびAlCl3 と共にフリ
ーデル−クラフツ反応において処理される。得られた化
合物42、アルデヒド43(R=THP)およびベンゼ
ン中ピペリジンの混合物が、ディーン−スターク装置に
よって48時間、還流される。溶媒は減圧下で取り除か
れ、得られた油はシリカゲルクロマトグラフィによって
精製される。縮合化合物44はアルカリ処理(メタノー
ル中のKOH)によって化合物45に変換され、保護基
Rは例33で説明した方法によって(CH2 )2 NC5
H10と置換される。その結果得られた化合物45はTH
F中のヨウ化メチルマグネシウムによって処理された後
ピリジン−HCl処理され、化合物46(EM821、
Ra Rb =C5 H10、Rc =CH 3 )をもたらす。
の4−ヒドロキシフェニルグリシンから調製される)
が、(COCl)2 で処理される。その結果得られた酸
塩化物48は塩化アルミニウムを触媒として用いた3−
メトキシベンジルアルコール49に対するフリーデル−
クラフツ反応において用いられる。結合された化合物5
0はTHF中でヨウ化メチルマグネシウムによって処理
された後、ピリジン、CH2 Cl2 、およびジメチルア
ミノピリジン中のp−トルエンスルホニルクロリドで処
理される。得られた化合物51はLiAlH4 と共に加
熱かつ還元され、化合物52になる。DMF中のNaH
およびBr(CH2 )10CONC4 H8 でのアルキル化
は、化合物53(EM877、Ra Rb =C4 H8 )を
もたらす。
物53はTHF中LiAlH4 で還元される。
のためにのみ述べられた好ましい実施例であって、当業
者が請求の範囲によって規定される本発明の実施におい
て可能であると認識する多くの変形に対する制限として
は意図されない。
1978;J.Steroid Biochem.9: 1079-1082 )に対するエス
トラジオール、ジエチルスチルベストロール、ICI1
64384(Wakeling,A.E. およびBowler,J.,1987;J.E
ndocrinol. 112:R7-R110)およびEM−142(非ステ
ロイド核を有しこの実施例1で合成される抗エストロゲ
ン)の親和性の競合結合検定を示す。
b.i.d.)で同時治療をした場合またはしない場合
の、4.5日間治療された成体のメスの卵巣を摘出され
たBalb/Cマウスの子宮の重量(mg)に対する、
1日に2回注射された(b.i.d.)EM−142の
示された投与量の効果を示す。
(mg)に対するEM139の投与の効果を例示する。
この化合物は皮下経路を介して17β−エストラジオー
ル(0.01μg、b.i.d.)の存在下またはそれ
が存在しない場合の、4.5日間示された投与量で1日
に2回(b.i.d.)投与された。
ロイド合成のよい阻害剤であることを示すグラフであ
る。
ヒトの乳癌ZR−75−1細胞の成長に関する、EM3
43(・−・)およびEM312(o−o)の増加する
濃度に対する比較阻害活性を例示する。それぞれのIC
50値はEM343に対して2.55×10-10 Mで、お
よびEM312に対して8.43×10-10 Mで計算さ
れ、EM343に対して3倍の高さの活性を示す。
Claims (4)
- 【請求項1】 次式の分子構造を有する化合物。 【化1】 式中、点線は任意に選択可能な二重結合を表わし、 R5 およびR6 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル
またはインビボでヒドロキシルに変換される部分であ
り、 R100 はLをB環から4〜10個の介在原子によって引
き離す2価の部分であり、 Lは−CO−、−SO−、−CON<、−N<および−
SON<からなる群より選択される2価または3価の極
性部分であり、 G1 は不在であるか、または水素、C1 〜C5 炭化水
素、置換されたもしくは置換されていないC5 〜C7 シ
クロアルキル、G2 とLとを結合して5〜7員複素環を
形成する2価の部分および以上のもののハロ置換された
誘導体からなる群より選択されるかのいずれかであり、 G2 は不在であるか、または水素、C1 〜C5 炭化水
素、G1 とLとを結合して5〜7員複素環を形成する置
換されたもしくは置換されていない2価の部分および以
上のもののハロ置換された誘導体からなる群より選択さ
れるかのいずれかである。 - 【請求項2】 A環に隣接しておりかつ前記任意に選択
可能な二重結合を受入れるべく位置づけられた環の炭素
が、低級炭化水素で置換されていることを特徴とする、
請求項1の化合物。 - 【請求項3】 式 【化2】 で表わされる6−ヒドロキシ−2−(4′−ヒドロキシ
フェニル)−1−メチル−3−(6″−ピペリジノ)ヘ
キシル−3,4−ジヒドロナフタレン(EM473)、
または式 【化3】 で表わされる6−ヒドロキシ−2−(4′−ヒドロキシ
フェニル)−1−メチル−3−ペンタフルオロペンチル
スルフィニルノニル−3,4−ジヒドロナフタレン(E
M732)の分子構造を有する化合物。 - 【請求項4】 式 【化4】 で表わされる2−(4′−ヒドロキシフェニル)−1−
メチル−3−(4″−(2″′−ピペリジノエトキシ)
フェニル)−3,4−ジヒドロナフタレン(EM76
5)、式 【化5】 で表わされる2−(4′−ヒドロキシフェニル)−1−
メチル−3−(4″−(2″′−ピペリジノエトキシ)
ベンジル)−3,4−ジヒドロナフタレン(EM43
1)、または式 【化6】 で表わされるN−ピロリジニル−11−(7′−ヒドロ
キシ−3′−(4″−ヒドロキシフェニル)−4′−メ
チル−2H−ベンゾチオピラン−2′−イル)ウンデカ
ンアミド(EM941)の分子構造を有する化合物。
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