JP2002060384A - 性ステロイド活性阻害剤 - Google Patents

性ステロイド活性阻害剤

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JP2002060384A JP2001207820A JP2001207820A JP2002060384A JP 2002060384 A JP2002060384 A JP 2002060384A JP 2001207820 A JP2001207820 A JP 2001207820A JP 2001207820 A JP2001207820 A JP 2001207820A JP 2002060384 A JP2002060384 A JP 2002060384A
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butyl
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Fernand Labrie
ラブリ，フェルナン
Yves Merand
メロン，イブ
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Endorecherche Inc
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ENDORECH Inc
Endorecherche Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 乳癌または他の性ステロイド受容体の活性化
によって進行が助長される疾病を治療するのに有用な化
合物、およびその化合物を含む薬剤組成物を提供する。 【解決手段】 一般構造（Ａ）を有する化合物。式中、
Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ、直鎖または分枝鎖アルキレ
ン、フェニレン等であり、Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−等であ
り、Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧ
とともに形成する部分か低級アルキル等であり、Ｇは少
なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形
成する部分か低級アルキル等であり、Ｚは低級アルキレ
ン、−Ｏ−、−Ｓ−等であり、Ｒ3 およびＲ10はそれぞ
れ水素、ヒドロキシル等であり、Ｒ6は水素、低級アル
キル等である。この化合物は抗エストロゲン作用を示す
かまたはエストロゲン合成を阻害するための薬剤組成物
に用いることができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】この発明は効果的なアンタゴニスト能力
を有するが、実質的にアゴニスト効果を欠く、抗エスト
ロゲン化合物のような性ステロイド活性の新規の阻害剤
に関する。より特定的に、この発明のある好ましい実施
例はエストロゲン受容体に対し高い親和性を有するが、
そのような受容体を活性化しない、および／または性ス
テロイドまたはそれらの先駆物質の生成を阻害する、あ
るエストラジオールおよびジフェニルエチレン類似体に
関する。
【０００２】ある性ステロイド依存性疾患の治療に際し
て、ある性ステロイドにより誘導された影響を大幅に低
減する、または可能であれば排除することは重要であ
る。この目的のために、性ステロイドによって刺激され
た受容体部位を遮断することも、またそれらの部位で作
用することができる性ステロイドの量を低減することも
また望ましい。たとえば、抗エストロゲンの投与に代わ
るまたはそれと同時に行なう治療は、受容体部位を活性
化するのにあまり利用されないようにエストロゲンの生
成を遮断する試み（たとえば卵巣摘出による）を含み得
る。しかしながら、エストロゲン生成を遮断するための
先行技術の方法はエストロゲンにより誘導される機能を
十分に阻害しない。実際、性ステロイドが全くない場合
でも、いくつかの受容体が活性化され得る。Simardおよ
びLabrieの「ケオキシフェンは下垂体性腺刺激細胞にお
いて純粋の抗エストロゲン活性を示す（Keoxifene show
s pure antiestrogenic activity in pituitary gonado
trophs）」、Mol.Cell.Endocrinol.39:141-144、（198
5）、特に頁１４４を参照されたい。
【０００３】したがって、性ステロイドのアンタゴニス
トは単に性ステロイド生成を阻害するにすぎない治療よ
り大きな治療効果を生じ得る。しかしながら、先行技術
のアンタゴニストはしばしば受容体に対して不十分な親
和性を有し、いくつかは受容体を結合できるにもかかわ
らず、それ自身がアゴニストとして作用し、活性化させ
ないようにしている正にその受容体を望ましくないこと
に活性化してしまうかもしれない。
【０００４】したがって、アゴニスト効果が最小の状態
で、またはない状態で効果的にエストロゲン受容体を遮
断することが抗エストロゲンに対し、当該技術分野にお
いて求められている。WakelingおよびBowlerの「ステロ
イド純粋抗エストロゲン（Steroidal Pure Antioestrog
ens ）」、J.Endocrinol. 112:R7-R10（1987）におい
て、ステロイド誘導体は抗エストロゲンとして作用する
が、あるエストロゲン活性を示すといわれている。化合
物の正味の効果はそのアゴニスト（望ましくない）およ
びアンタゴニスト（望ましい）活性の双方によってもた
らされる。
【０００５】米国特許第4,094,994 号では、ある抗エス
トロゲンの使用があるヒトの胸の腫瘍細胞を抑制し得る
ことが開示される。
【０００６】H.Mouridsen 他のCancer Treatm.Rev.5:13
1-141 （1978 ）は、抗エストロゲンであるタモキシフ
ェンが処置を施された女性の患者の約３０パーセントで
進行した乳癌の緩解に効果的であることを開示してい
る。
【０００７】抗エストロゲンであるタモキシフェンと黄
体形成ホルモン解放ホルモンアゴニストであるブセレリ
ン（Buserelin ）とを組合わせて使用することもまた、
乳癌の治療で知られている。たとえばKlijn 他のJ.Ster
oid Biochem.420:no.6B 、1381（1984）を参照された
い。しかしながら、このような癌の他覚的な緩解は容認
できないほどに低いままである。
【０００８】エストラジオールのある７α−置換誘導
体、たとえば７α−（ＣＨ2 ）10ＣＯＮＭｅＢｕ置換体
は抗エストロゲン活性を有することが発見されている
（Bowler他、1985; 欧州特許出願0138054;Wakelingおよ
びBowler、J.Steroid Biochem.30:141-147（1988）。米
国特許第4,659,516 号も参照されたい。置換基（Ｃ
Ｈ2 ） 9 ＳＯＣ5 Ｈ6 Ｆ5 もまたある化合物に対して使
用されてきた（Wakeling他、Cancer Res.51:3867-3873
、1991）。
【０００９】ある−（ＣＨ2 ）10ＣＯＮＭｅＢｕ置換化
合物もまた米国特許第4,732,912 号において論じられる
（たとえば実施例５および１６を参照されたい）。ＥＰ
特許No. １６６ ５０９、ＥＰ特許No. １２４ ３６
９、ＥＰ特許No. １６０ ５０８、ＥＰ特許No. １６３
４１６、米国特許第4,760,601 号、米国特許第4,751,
240 号およびWakeling A.E. およびBowler、J.、J.Endo
crinol. 112:R7-R10（1987）も参照されたい。
【００１０】７α−位置にカルボキシアルキル置換基を
持つエストラジオール誘導体は、エストロゲン受容体の
アフィニティクロマトグラフィ精製のためにそのカルボ
キシ基を介してアガロースまたはポリアクリルアミド樹
脂に結合された場合、エストロゲン受容体に対するその
親和力を維持した（Bucourt 他、J.Biol.Chem. 253:822
1 、1978）。
【００１１】１６−メチレンエストラジオールおよび１
６−メチレンエストロンのようないくつかのステロイド
誘導体は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼ活性の阻害剤として説明されてきた（Thomas他、J.
Biol.Chem. 258:11500、1983）。
【００１２】抗アンドロゲン効果を有すると述べられて
いるある非ステロイド化合物はFurr他、J.Endocrinol.
113:R7-R9 （1987）によって説明されている。
【００１３】米国特許第4,659,695 号は、その睾丸のホ
ルモン分泌が外科的または化学的手段、たとえばＬＨＲ
Ｈアゴニスト、たとえば［Ｄ- Ｔｒｐ6 、ｄｅｓ−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ2 10］ＬＨＲＨエチルアミドの使用によって遮
断される、ヒトを含む敏感な雄の動物の前立腺癌の治療
の方法に関するものである。この治療は抗エストロゲ
ン、たとえばフルタミドを、性ステロイド生合成の少な
くとも１つの阻害剤、たとえばアミノグルテチミドおよ
び／またはケトコナゾールとともに投与することを含
む。ホルモン依存性癌を治療するための組合わせ治療に
関するＰＣＴ／Ｕ．Ｓ．８５／０１４５４（国際公開番
号ＷＯ８６／０１１０５）も参照されたい。
【００１４】米国特許第4,472,382 号は抗エストロゲン
とＬＨＲＨアゴニストとの組合わせを使用する前立腺癌
の治療の方法に関するものである。
【００１５】米国特許第4,386,080 号は新しいアミド誘
導体に関し、より特定的には抗アンドロゲン特性を有す
る新規のアシルアニリドに関するものである。
【００１６】フランス特許2528434 ならびにJordanおよ
びKochの「エストラジオールおよびエストロンのエスト
ロゲンおよび抗エストロゲン誘導体による生体外プロラ
クチン合成の調節（Regulation of Prolactin Synthesi
s in vitro by estrogenic and antiestrogenic deriva
tives of estradiol and Estrone）」、Endocrinology
124 （4 ）:1717-1725（1989）において、ある１１β−
置換エストラジオール誘導体に対する抗エストロゲン効
果が述べられている。
【００１７】米国特許第3,995,060 号、米国特許第4,16
1,540 号および米国特許第4,139,638 号において、ある
４′−置換および３′−，４′−二置換アニリドは抗ア
ンドロゲン特性を有することが開示されている。
【００１８】何年にもわたって、研究者達は健康な組織
に副作用を起こすことなくアンドロゲンおよび／または
エストロゲン形成を効率的に阻害し得る化合物を開発し
ようとしてきた。より特定的には、テストステロン、ア
ンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールおよび
エストラジオールの生合成に含まれる１７β−ヒドロキ
システロイドデヒドロゲナーゼの阻害について何人かの
研究者が研究してきた。ヒトの胎盤のエストラジオール
１７β−デヒドロゲナーゼに対するいくつかのアフィニ
ティラベル阻害剤について説明されている（C,C.Chinお
よびJ.C.Warren,J.Biol.Chem.250:7682-7686,1975;Y.M.
Bhatnagar 他、J.Biol.Chem.253:811-815,1978;C.C.Chi
n 他、J.Biol.Chem.255:3660-3664,1980;J.L.Thomas お
よびR.C.Strickler,J.Biol.Chem.258:1587-1590 、198
3）。
【００１９】B.Tobias他、J.Biol.Chem.257: 2783-2786
（1982）ならびにR.J.AuchusおよびD.F.Covey 、Bioche
mistry 25; 7295-7300（1986）は、１７β−エストラジ
オールデヒドロゲナーゼの阻害剤として、１７β−プロ
ピニル−置換プロゲスチンおよびプロピニル−置換３−
ヒドロキシ−１４，１５−セコエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１７−オンの使用をそれぞれ開示
している。
【００２０】Thomas J.L. 他、J.Biol.Chem. 258:11500
（1983）は、１６−メチレンエストラジオールおよび１
６−メチレンエストロンが１７β−ヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼ活性の阻害剤であると説明した。
【００２１】先行技術の方法は望ましくない副作用を回
避するが性ステロイド合成を阻害するのに十分に効果的
であるわけではなかった。
【００２２】Von Angerer 他は、「新規の純粋エストロ
ゲンアンタゴニストとしての１−（アミノアルキル）−
２−フェニルインドール（1-（aminoalkyl）-2-phenyli
ndoles as Novel Pure Estrogen Antagonists ）」、J.
Med.Chem. 1990;33:2635-2640 で他の抗エストロゲンに
ついて論じている。米国特許第4,094,994 号では、ある
抗エストロゲンの使用があるヒトの胸の腫瘍細胞を阻害
することが述べられている。ＤＥ３８２１１４８もまた
参照されたい。
【００２３】A.Saeed 他、J.Med.Chem.33: 3210-3216、
1990;A.P.Sharma 他、J.Med.Chem.33:3216-3222および3
222-3229 （1990）は、以下の分子構造を有する抗エス
トロゲンとして、２，３−ジアリール−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン類似体の合成および生物活性を説明した。
【００２４】
【化７】
【００２５】N.Durani他、J.Med.Chem.32:1700-1707
（1989）は抗エストロゲンとしてのベンゾフランおよび
トリアリールフラン類似体の合成および生物活性を説明
している。
【００２６】優先権出願07/377,010および07/265,150の
対応欧州出願は、欧州出願No.0367576として１９９０年
５月９日に公開された。これに対する欧州サーチレポー
トは以下の刊行物を示した。
【００２７】欧州特許No.305 242のNique 他は薬剤とし
ての１７−アシルステロイドの合成および使用に関する
ものである。サーチレポートは７頁の化合物Ｉ′Ｃを強
調した。
【００２８】欧州特許No.280 618のNique 他は薬剤とし
ての７−置換１９−ノル−ステロイドに関するものであ
る。サーチレポートは頁２２、２３の実施例２、３およ
びクレームを強調した。
【００２９】Ｄ．Ｅ．特許No.32 42 894 A1 のNeef他は
プロゲステロン生合成の阻害および受精能の制御のため
の１７α−置換エキレニンに関するものである。
【００３０】米国特許第2,875,199 号では、Cella,J.A.
はコレステロールの血清濃度を下げるための１７−カル
ボキシル化エストラジオールについて論じている。
【００３１】Blickenstaff他（Steroids,Vol.46 、No.4
et 5 、頁889-902 ）はビンブラスチン種に結合するの
に適した１６および１７−置換エストラジオールの合成
を説明した。
【００３２】他のサーチレポート引例はここで前に論じ
られたものである。
【００３３】
【発明の目的】この発明の目的は性ステロイド活性を阻
害する方法を提供することである。このような方法は性
ステロイド関連疾患の治療に有用である。
【００３４】この発明の他の目的は治療に使用するため
の純粋の抗エストロゲンを提供することである。
【００３５】この発明の他の目的は性ステロイド合成、
特にエストロゲン合成を阻害することが可能な組成物を
提供することである。
【００３６】他の目的はエストロゲン受容体に対してよ
り親和性を有するが、これらの受容体に関して望ましく
ないアゴニスト活性を実質的に欠き、かつホルモン活性
を実質的に欠く抗エストロゲンを提供することである。
【００３７】この発明の他の目的は、エストロゲン関連
疾患の治療に有用な治療用抗エストロゲン組成物を提供
することである。これらの疾患は乳癌、子宮癌、卵巣
癌、子宮内膜症、子宮線維腫、性的早熟および良性の前
立腺過形成を含むが、これらに制限されない。
【００３８】この発明の他の目的は、エストロゲン関連
疾患およびアンドロゲン関連疾患の双方の治療に有用な
性ステロイド活性の阻害剤を提供することである。アン
ドロゲン関連疾患は前立腺癌、尋常性ざ瘡、多毛症、性
的早熟、良性の前立腺過形成、脂漏症、アンドロゲン脱
毛症および性的逸脱を含むが、これらに限定されない。
アンドロゲン活性の制御はまた男性の避妊にも有用であ
るかもしれない。
【００３９】
【発明の概要】この発明に従って、治療的に効果的な量
のここに特定されるジフェニルエチレン誘導体を含む製
薬組成物が提供される。ジフェニルエチルフレームワー
クの一実施例は以下に例示され、
【００４０】
【化８】
【００４１】ここで点線はＺまたはＥ立体配置における
任意に取捨選択可能な二重結合を表わす。ある好ましい
置換基は以下のものを含むが、それに限定されない。
【００４２】Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ8 およびＲ12は水素、ヒド
ロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
アルキルスルホニル低級アルコキシ、アリールスルホニ
ル低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、ニト
ロ、ニトリルおよびニトロソからなるグループから好ま
しくは独立して選択される。
【００４３】Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ9 、およびＲ11は水素、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、アルキルスルホニル低級アルコキシ、アリールスル
ホニル低級アルコキシ、低級アルキルシリル、アミノ、
ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アジド、（Ｃ1 −Ｃ7 ）
アルカノイルメルクリル（mercuryl）、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、ＡＸＲ21、Ｙ7 −Ａ
1 ［Ｙ−Ａ11］u −ＸＲ21およびＡ1 ［Ｙ−Ａ11］u −
ＸＲ21からなるグループから好ましくは独立して選択さ
れ、Ａは直鎖または分枝鎖（Ｃ1 −Ｃ30）アルキレン、
（Ｃ2 −Ｃ30）アルケニレン、（Ｃ2 −Ｃ30）アルキニ
レンまたは前述のもののフルオロ置換類似体であり、ｕ
は０から５の整数であり、Ｙ7 は存在しないかまたはカ
ルボニルおよびカルボキシルからなるグループから選択
され、Ａ1 およびＡ11は、同じであっても異なっていて
もよく、かつ独立して、存在しないか、もしくは直鎖ま
たは分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレ
ン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび
前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループから
選択され、Ａ1 およびＡ11はともに合計で３から２０の
炭素原子を有し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ2 −、−ＣＯ−、−ＮＲ22−、−ＳｉＲ22
Ｒ22−、−ＣＲ22ＯＲ22−、−ＮＲ22ＣＯ−、−ＮＲ22
ＣＳ−、−ＣＯＮＲ22−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−
ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−および
フェニレン（Ｒ22は水素または低級アルキルである）か
らなるグループから選択され、Ｒ21は水素、直鎖または
分枝鎖低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキ
ニル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、ハロゲノ（低
級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ6 −
Ｃ10）アリール、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールアルキル、ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルおよび前述の
もののフルオロ置換類似体からなるグループから選択さ
れ、Ｘは−ＣＯＮＲ23−、−ＣＳＮＲ23−、−ＮＲ24Ｃ
Ｏ−、−ＮＲ24ＣＳ−、−ＮＲ24ＣＯＮＲ23−、−ＮＲ
24−Ｃ（ＮＲ25）−ＮＲ23、−ＳＯ2 ＮＲ23−、−ＣＯ
−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−Ｏ−、−ＮＲ23−、−
（ＮＯ）Ｒ23−、−（ＰＯ）Ｒ23−、−ＮＲ24ＣＯＯ
−、−ＮＲ24ＳＯ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ
2 −（Ｒ23は水素、低級アルキル、少なくとも１つの窒
素原子、およびある実施例では酸素、硫黄、シリコン、
セレニウムおよび窒素からなるグループから選択される
少なくとも１つの他のヘテロ原子を有する飽和または不
飽和複素環をＲ21とともに形成する種から選択され、Ｒ
24は水素または低級アルキルであり、Ｒ25は水素、ニト
リルまたはニトロである）からなるグループから選択さ
れる。ある好ましい実施例において、ＸＲ21はテトラゾ
ール環、ＣＯＮＣx Ｈ2x、ＣＳＮＣx Ｈ2xまたは−ＮＣ
x Ｈ2x（ｘは４−６の整数である）を形成する。
【００４４】Ｒ3 およびＲ10は水素、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキ
シカルボニルオキシ、カルボキシ、（Ｃ1 −Ｃ20）アル
カノイルオキシ、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイルオキシ、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノイルオキシ、（Ｃ7 −Ｃ11）ア
ロイルオキシおよびアルキルシリルオキシからなるグル
ープから好ましくは独立して選択される。
【００４５】Ｒ6 およびＲ7 は水素、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、ニトリ
ル、ニトロソ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ
低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、少なくとも１つのヘテ
ロ原子（酸素、硫黄、シリコン、セレニウム、窒素から
選択される）を有する置換された５−７員複素環、−Ｃ
Ｈ2 ）s Ｗ（Ｗはニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニ
トロソ、アルコキシ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲ
ン、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであ
り、ｓは１から６の整数である）、および次式の部分か
らなるグループから独立して選択され、
【００４６】
【化９】
【００４７】ここでＦは存在しないか、またはアルキ
ル、カルボニルまたはカルボキシルからなるグループか
ら選択され、フェニル環はハロゲン化されてもよく、Ｒ
61は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、ニ
トロソまたはＸ6 （ＣＨ2 ）n Ｙ6 （Ｘ6 は−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −および−ＣＯ−
からなるグループから選択され、Ｙ6 はヒドロキシル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジメ
チルＮ−オキシド、Ｎ−アジリジル、グアニジン、Ｎ−
ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、
Ｎ−モルホリノおよびアルコキシからなるグループから
選択され、ｎは１から６の整数、好ましくは３である）
であり、Ｒ6 およびＲ7 はさらにＡＸＲ21、Ｙ7 −Ａ1
−［Ｙ−Ａ11］u-−ＸＲ21およびＡ1 −［Ｙ−Ａ11］u
−ＸＲ21からなるグループから好ましくは独立して選択
され、Ａは直鎖または分枝鎖（Ｃ1 −Ｃ30）アルキレ
ン、（Ｃ2 −Ｃ30）アルケニレン、（Ｃ2 −Ｃ30）アル
キニレンおよび前述のもののフルオロ置換類似体からな
るグループから選択され、ｕは０から５の整数であり、
Ｙ7 は存在しないか、またはカルボニル、カルボキシ
ル、−ＣＨ2 Ｓ−および−ＣＨ2 Ｏ−からなるグループ
から選択され、Ａ1 およびＡ11は同じでも異なってもよ
く、かつ存在しなくてもよく、または、直鎖または分枝
鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直鎖ま
たは分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述のもの
のフルオロ置換類似体からなるグループから選択されて
もよく、Ａ1 およびＡ11はともに合計で２から３０の炭
素原子を有し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ2 −、−ＣＯ−、−ＮＲ22−、−ＳｉＲ22Ｒ
22−、−ＣＲ22ＯＲ22−；−ＮＲ22ＣＯ−、−ＮＲ22Ｃ
Ｓ−、−ＣＯＮＲ22−、−ＣＳＮＲ22−、−ＣＯＯ−、
−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−
ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ22は水素または低級アル
キルである）からなるグループから選択され、Ｒ 21は水
素、直鎖または分枝鎖の低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、
ハロゲノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、
（Ｃ6 −Ｃ10）アリール、（Ｃ7 −Ｃ11）アリールアル
キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルおよ
び前述のもののフルオロ置換類似体からなるグループか
ら選択され、Ｘは−ＣＯＮＲ23−、−ＣＳＮＲ23−、−
ＮＲ24ＣＯ−、−ＮＲ24ＣＳ−、−ＮＲ24ＣＯＮＲ
23−、−ＮＲ24−Ｃ（ＮＲ25）−ＮＲ23−、−ＳＯ2 Ｎ
Ｒ23−、−ＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−Ｏ−、
−ＮＲ23−、−（ＮＯ）Ｒ23−、−（ＰＯ）Ｒ23−、−
ＮＲ24ＣＯＯ−、−ＮＲ24ＳＯ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ−
および−ＳＯ2 −（Ｒ23は、水素、低級アルキル、およ
び少なくとも１つの窒素原子、およびある好ましい実施
例では酸素、硫黄、シリコン、セレニウムおよび窒素か
らなるグループから選択される少なくとも１つの他のヘ
テロ原子を有する飽和または不飽和複素環をＲ21ととも
に形成する種、ならびに前述したもののフルオロ置換類
似体からなるグループから選択され、Ｒ24は水素または
低級アルキルであり、Ｒ25は水素、ニトリルまたはニト
ロである）からなるグループから選択される。ある好ま
し実施例において、ＸＲ21はテトラゾール環を形成す
る。
【００４８】Ｒ6 およびＲ7 は、一般分子式Ｉの別の置
換基と組合わせて、−ＣＨ2 −、−ＣＨＸ−、−ＣＸ2
−（Ｘはハロゲン、カルボキシルまたはアルコキシカル
ボニルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、＞Ｎ−Ｃ
Ｎ、＞ＮＲ29および＞ＮＣＯ 2 Ｒ29−（Ｒ29はヒドロキ
シまたは低級アルキルである）、低級アルキレン、−
（ＣＨ2 ）r Ｏ（ＣＨ2 ）s −、−（ＣＨ2 ）r Ｓ（Ｃ
Ｈ2 ）s −、−（ＣＨ2）r Ｓｅ（ＣＨ2 ）s −、−
（ＣＨ2 ）r ＳＯ（ＣＨ2 ）s −、−（ＣＨ2 ）rＳＯ
2 （ＣＨ2 ）s −、（ＣＨ2 ）r ＣＯ（ＣＨ2 ）s −、
−（ＣＨ2 ）r ＮＲ 22（ＣＨ2 ）s −、−（ＣＨ2 ）r
ＳｉＲ22Ｒ22（ＣＨ2 ）s − または −（ＣＨ2 ）r
ＣＲ22（ＣＨ2 ）s −（Ｒ22は水素または低級アルキル
であり、ｒおよびｓは０から３の独立した整数である）
からなるグループから選択される部分、または次式の部
分を形成する種であってもよく、
【００４９】
【化１０】
【００５０】式中、Ａ1 、Ｙ、Ａ11、ｕ、ＸおよびＲ21
は上に規定されたとおりであり、Ｚは存在しないか、ま
たは低級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、−（Ｃ
Ｈ2）n Ｏ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓ
ｅ−、−（ＣＨ2 ）n ＳＯ−、−（ＣＨ2 ）n ＳＯ
2 −、−（ＣＨ2 ）n ＣＯ−、−（ＣＨ2 ）n ＮＲ
22−、−（ＣＨ2 ）n ＳｉＲ22Ｒ22−および−（Ｃ
Ｈ2 ）n ＣＲ22ＯＲ22−からなるグループから選択さ
れ、Ｒ12は上に規定されたとおりであり、ｎは０から３
の整数であり、Ｒ71は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルシリ
ルからなるグループから選択され、また、Ｒ6 およびＲ
7 は、式Ｉの他の置換基とともに以下の式の部分を形成
する種であってもよい。
【００５１】 ＞Ｎ−Ａ1 ［Ｙ，−Ａ11］u −ＸＲ21 ＩＶ 式中、Ｎは窒素原子であり、Ａ1 、Ｙ、Ａ11、ｕ、Ｘお
よびＲ21は上に規定されたとおりである。
【００５２】好ましい実施例において、一般構造Ｉから
のＲ基の組合わせである部分は、Ｒ 6 およびＲ7 の組合
わせ、Ｒ6 のＲ1 またはＲ12との組合わせ、またはＲ7
のＲ 5 もしくはＲ8 との組合わせである。
【００５３】この発明はさらにその分子構造の一部とし
て一般式Ｖの飽和または不飽和エストロゲン核を有する
性ステロイド活性阻害剤を提供し、
【００５４】
【化１１】
【００５５】式中、Ｒ5 およびＲ6 は水素、低級アルキ
ル、アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）アルカノイ
ル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アル
キノイル、（Ｃ7 −Ｃ11）アロイルおよびアルキルシリ
ルであり、点線は任意に取捨選択可能なπ結合である。
いくつかの実施例において、任意に取捨選択可能なπ結
合は芳香族性がそのような同時の存在から生じる場合に
は同時には存在せず、Ｒ15はｅから５番の炭素への直接
結合か、もしくは５番炭素へのメチレンまたはエチレン
結合、または低級アルキル置換基であり、ｅは炭素、硫
黄および窒素からなるグループから選択され、ｑは存在
しないかまたは二価メチルまたはエチル部分であり、前
記阻害剤はさらに式−Ｒ1 ［−Ｂ−Ｒ2 −］ x Ｌ−Ｇの
側鎖を有し、前記側鎖の少なくとも１つは炭素２、炭素
４、炭素５、炭素１０、炭素１１、炭素１３、ｑおよび
ｅ原子からなるグループから選択される位置で置換さ
れ、ｘは０から６の整数であり、ＬおよびＧの少なくと
も１つはその置換点から少なくとも３つの介在原子だけ
離れた極性部であり、Ｒ1 およびＲ2 は独立して存在し
ないか、もしくは直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖ま
たは分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレ
ン、フェニレンおよび前述のもののフルオロ置換類似体
からなるグループから選択され、Ｂは存在しないか、ま
たは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2 −、−ＮＲ3 −、−ＳｉＲ3 2−、−ＣＲ3 ＯＲ3 −、
−ＮＲ3 ＣＯ−、−ＮＲ3 ＣＳ−、−ＣＯＮＲ3 −、−
ＣＳＮＲ3 −、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、
−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン
（Ｒ3 は水素または低級アルキルである）からなるグル
ープから選択され、Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有
する複素環をＧとともに形成する部分であるか、または
低級アルキル、−ＣＯＮＲ4 −、−ＣＳＮＲ4 −、−Ｎ
Ｒ5 ＣＯ−、−ＮＲ5 ＣＳ−、−ＮＲ5 ＣＯＮＲ4 −、
−ＮＲ5 Ｃ（ＮＲ6 ）−ＮＲ4 −、−ＳＯ2 ＮＲ4 −、
−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ4 −、−（Ｐ
Ｏ）Ｒ 4 −、−ＮＲ5 ＣＯＯ−、−ＮＲ5 ＳＯ2 −、−
Ｏ−、−ＮＲ4 −、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2 −
（Ｒ4 およびＲ5 は水素および低級アルキルからなるグ
ループから独立して選択され、Ｒ6 は水素、ニトリルお
よびニトロからなるグループから選択される）からなる
グループから選択され、さらにＧは少なくとも１つの窒
素原子を有する複素環をＬとともに形成する部分である
か、または水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、ブロモ
（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ
（低級）アルキル、ヨード（低級）アルキル、シアノ
（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低
級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ6 −
Ｃ10）アリール、（Ｃ7 −Ｃ11）アリールアルキル、ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前述のもの
のフルオロ置換類似体からなるグループから選択され
る。
【００５６】この発明はさらに製薬的に許容される希釈
剤または担体および治療的に効果的な量の前述の性ステ
ロイド活性阻害剤を含む製薬組成物を提供する。
【００５７】この阻害剤は少なくとも３または１２の位
置で好ましくはヒドロキシ置換され、７の位置でＣ1 −
Ｃ4 アルキルと好ましくは置換される。上述の式Ｖの化
合物は、許容可能な希釈剤または担体を含む好ましくは
製薬組成物の一部として使用され、性ステロイド活性を
阻害することによって性ステロイド依存性疾患を治療す
る。
【００５８】別の実施例において、この発明は製薬的に
許容可能な希釈剤または担体、および分子構造の一部と
して、以下の式のエストロゲン核を有する治療的に効果
的な量の性ステロイド活性阻害剤を含む製薬組成物を提
供し、
【００５９】
【化１２】
【００６０】前記性ステロイド活性阻害剤は、その分子
構造の一部として、前記エストロゲン核の環炭素上に置
換された式Ｒ1 （Ｂ−Ｒ2 ）x ＬＧの側鎖を含み、次
式：
【００６１】
【化１３】
【００６２】を形成し、ｘは０から６の整数であり、少
なくともＬおよびＧのうちの１つは少なくとも３つの介
在原子だけ前記環炭素から離れた極性部であり、Ｒ1 お
よびＲ2 は独立して存在しないか、または、直鎖または
分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直
鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述の
もののフルオロ置換類似体からなるグループから選択さ
れ、Ｂは存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ30−、−ＳｉＲ30 2
−、−ＣＲ30ＯＲ30−、−ＮＲ3 ＣＯ−、−ＮＲ30ＣＳ
−、−ＣＯＮＲ30−、−ＣＳＮＲ30−、−ＣＯＯ−、−
ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−Ｏ
ＣＯ−およびフェニレン（Ｒ30は水素または低級アルキ
ルである）からなるグループから選択され、Ｌは少なく
とも１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成す
る部分であるか、または低級アルキル、−ＣＯＮＲ
4 −、−ＣＳＮＲ4 −、−ＮＲ5 ＣＯ−、−ＮＲ5 ＣＳ
−、−ＮＲ5 ＣＯＮＲ4 −、−ＮＲ5 Ｃ（ＮＲ60）ＮＲ
4 −、−ＳＯ2 ＮＲ4 −、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−
（ＮＯ）Ｒ4 −、−（ＰＯ）Ｒ4−、−ＮＲ5 ＣＯＯ
−、−ＮＲ5 ＣＯＯ−、−ＮＲ5 ＳＯ2 −、−Ｏ−、−
ＮＲ 4 −、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2 −（Ｒ4 お
よびＲ5 は水素および低級アルキルからなるグループか
ら独立して選択され、Ｒ60は水素、ニトリルおよびニト
ロからなるグループから選択される）からなるグループ
から選択され、Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する
複素環をＬとともに形成する部分であるか、または水
素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキ
ル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ（低級）アルキ
ル、ヨード（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
カルボニル（低級）アルキル、（Ｃ6 −Ｃ10）アリー
ル、（Ｃ7 −Ｃ11）アリールアルキル、ジ（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキル、および前述のもののフル
オロ置換類似体からなるグループから選択され、Ｚは低
級アルキレン、ハロゲノ低級アルキレン、−（ＣＨ2 ）
n Ｏ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓｅ−、
−（ＣＨ2 ）n ＳＯ−、−（ＣＨ2 ）nＳＯ2 −、−
（ＣＨ2 ）n ＣＯ−、−（ＣＨ2 ）n ＮＲ22−、−（Ｃ
Ｈ2 ）n ＳｉＲ22Ｒ22−および−（ＣＨ2 ）n ＣＲ22Ｏ
Ｒ22（Ｒ22は水素または低級アルキルであり、ｎは０か
ら３の整数である）からなるグループから選択され、Ｒ
3 およびＲ10は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオ
キシ、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ20）アルカノイルオキ
シ、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイルオキシ、（Ｃ3 −
Ｃ20）アルキノイルオキシ、（Ｃ7 −Ｃ11）アロイルオ
キシアルキルシリルオキシ、ＯＲ′3 、またはＯＲ′10
（Ｒ′3 およびＲ′10は水素、アルキル、（Ｃ1 −
Ｃ20）アルカノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノイルまたは（Ｃ7−Ｃ11）アロ
イルである）からなるグループから独立して選択され、
さらにＲ6 は水素、低級アルキル、低級アルケニルおよ
び低級アルキニルからなるグループから選択され、Ｌお
よびＧがともに窒素ヘテロ環であるとき、このような環
は好ましくは−ＮＣx Ｈ2xまたは−ＮＣx-1 Ｈ2x-2Ｏ
（ｘは４から６の整数）である。
【００６３】Ｒ6 は好ましくはメチル、エチルまたはプ
ロピルである。エテニルまたはエチニルのような不飽和
類似体もまた使用され得る。いくつかの実施例におい
て、ＡおよびＤ環のうちの少なくとも１つは、ヒドロキ
シルまたは生体内でヒドロキシルに転換される部分（た
とえば位置３および１０の水素、アセトキシ、ベンゾイ
ルオキシ、アカノイルオキシ、アルケノイルオキシおよ
びアロイルオキシ）と置換される。たとえば、Ｒ3 およ
び／またはＲ10はヒドロキシルであってもよい。閉環
部、Ｚ、は好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または
−ＣＨ2 −であり、いくつかの実施例においては、炭
素、硫黄または窒素を含む二価部分である。好ましい側
鎖（たとえばＲ1 （Ｂ−Ｒ2 ）x ＬＧ）はこの詳細な説
明および実施例で論じられる。
【００６４】他の実施例において、エステロゲン核はそ
の上に側鎖が置換される環窒素を含んでもよい。このよ
うに、この発明は製薬的に受容可能な担体または希釈剤
および治療的に効果的な量の以下の式の化合物を含む製
薬組成物を提供し、
【００６５】
【化１４】
【００６６】点線は任意に取捨選択可能な二重結合を示
し、Ｒ5 およびＲ6 は独立して水素、ヒドロキシ、また
は生体内でヒドロキシに変換される部分であり、Ｒ100
は４−１０の介在原子だけＢ環からＬを離す二価部であ
り、Ｌは−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜およ
び−ＳＯＮ＜からなるグループから選択される二価また
は三価の極性部であり、Ｇ1 は存在しないか、または水
素、Ｃ1 〜Ｃ5 炭化水素、飽和または不飽和Ｃ 5 〜Ｃ7
シクロアルキル、Ｇ2 およびＬを結合して５−ないし７
−員複素環を形成する二価部、および前述のもののハロ
置換誘導体からなるグループから選択され、Ｇ2 は存在
しないか、または水素、Ｃ1 〜Ｃ5 の炭化水素、Ｇ1 お
よびＬを結合して５−ないし７−員複素環を形成する飽
和または不飽和二価部、および前述のもののハロ置換誘
導体からなるグループから選択される。
【００６７】別の実施例において、この発明は製薬的に
受容可能な担体または希釈剤および以下の式を有する治
療的に効果的な量のエストロゲン活性阻害剤を含む製薬
組成物を提供し、
【００６８】
【化１５】
【００６９】点線は任意に取捨選択可能な二重結合であ
り、Ｒ5 およびＲ6 は独立して水素、ヒドロキシル、ま
たは生体内でヒドロキシルに変換される部分であり、Ｚ
は二価の閉環部であり、Ｒ100 は４−１０の介在原子だ
けＢ環からＬを離す二価の部分であり、Ｌは−ＣＯ−、
−ＳＯ−、−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜および−ＳＯＮ＜からな
るグループから選択される二価または三価の極性部であ
り、Ｇ1 は存在しないか、または水素、Ｃ1 〜Ｃ5 の炭
化水素、飽和または不飽和Ｃ5 〜Ｃ7 のシクロアルキ
ル、Ｇ2 およびＬを結合して５−ないし７−員複素環を
形成する二価部、および前述のもののハロ置換誘導体か
らなるグループから選択され、Ｇ2 は存在しないか、ま
たは水素、Ｃ1 〜Ｃ5 の炭化水素、置換または非置換Ｃ
5 〜Ｃ7 のシクロアルキル、Ｇ1 およびＬを結合して５
−ないし７−員複素環を形成する二価部、および前述の
もののハロ置換誘導体からなるグループから選択され
る。
【００７０】一実施例において、Ｚは炭素、硫黄および
窒素原子を含む。別の実施例において、Ｚは−ＣＨ
2 −、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である。
【００７１】側鎖
【００７２】
【化１６】
【００７３】において、Ｇ1 およびＧ2 のうちの少なく
とも１つは少なくとも２つの炭素原子を有することが好
ましい。Ｇ1 およびＧ2 は、いくつかの実施例におい
て、独立して存在しないか、または水素、Ｃ1 〜Ｃ5 の
炭化水素、置換または非置換Ｃ5〜Ｃ7 のシクロアルキ
ルおよび前述のもののハロ置換誘導体からなるグループ
から選択される。Ｒ100 は、いくつかの実施例におい
て、Ｂ環から４−１０の介在原子だけＬを離す直鎖また
は分枝鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン
である。Ｒ100 の不飽和はたとえばフェニレンまたはア
ルキニレンを含んでもよい。Ｒ100 に対する好ましい部
分は上述の側鎖Ｒ1 （Ｂ−Ｒ2 ）x ＬＧからのＲ1 （Ｂ
−Ｒ2 ）x 、または上述の側鎖Ａ′−（Ｙ−Ａ″）u Ｘ
Ｒ21からのＡ′−（Ｙ−Ａ″）u を含むが、それらに限
定されない。好ましい側鎖は−（ＣＨ2）10ＣＯＮＣＨ
3 Ｃ4 Ｈ9 、−（ＣＨ2 ）9 ＳＯＣ5 Ｈ6 Ｆ5 、−（Ｃ
Ｈ2 ）6ＮＣ5 Ｈ10および−φ−Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5
Ｈ10を含むが、それらに限定されない。Ｇ1 、Ｇ2 およ
びＬが組合わさって窒素含有複素環部を形成するとき、
このような部分は好ましくは−ＮＣx Ｈ2xまたは−ＮＣ
x-1 Ｈ2x-2Ｏ（ｘは５−７の整数）であるが、それに限
定されない。
【００７４】ここで使用されるように、「性ステロイド
活性阻害剤」という言葉は、たとえば性ステロイド合成
の阻害または性ステロイド受容体のアンタゴニスト遮断
を含むいずれのメカニズムによっても性ステロイドの活
性を抑制するいずれの化合物をも含む。「アンドロゲン
活性阻害剤」および「エストロゲン活性阻害剤」はそれ
ぞれアンドロゲンおよびエストロゲンの活性を阻害する
ことが可能な性ステロイド阻害剤である。たとえば、エ
ストロゲン活性阻害剤はエストロゲン受容体を遮断し、
それによってそうでなければそれらの受容体を活性化し
得るエストロゲン化合物に利用できないようにする抗エ
ストロゲンを含むが、それに限定されない。性ステロイ
ド活性阻害剤はまた天然の性ステロイド（たとえば１７
β−エストラジオール）生成の阻害剤、または天然の性
ステロイド先駆物質の生成の阻害剤などの、性ステロイ
ド受容体を活性化することが可能な化合物の形成を阻害
する化合物をも含む。これらの性ステロイド生成阻害剤
が動作し得る１つのメカニズムは、天然の性ステロイド
またはその先駆物質の生成に触媒作用を及ぼす酵素を遮
断することによるものである（たとえばアロマターゼ、
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、３β
−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなどのような
酵素の阻害剤）。
【００７５】ここで使用されるように、「エストロゲン
核」という言葉は、ここに特定された側鎖置換基が存在
しない場合に、卵巣を摘出されたネズミの対照グループ
に対して、課題の化合物で処置（体重１００グラム当た
り０．５ｍｇを１日に２回）された卵巣を摘出されたネ
ズミの子宮が７日間の期間にわたって少なくとも１００
％重量が増加することによって決定されるようにエスト
ロゲンとして作用することができるいずれの化合物をも
含む。処置は去勢の日に始めるべきである。厳密なテス
トは、この段落で述べられたパラメータ以外はSimard
他、Mol.Endocrinol. 2: 775-784（1988）で報告される
ものである。
【００７６】以下の取決めがここに示される構造式に当
てはまる。そうではないと特に指定されない限り、置換
基はα立体化学を有してもよいし、β立体化学を有して
もよく、原子価が許す場合にはα位置で１つの置換基を
表わし、β位置で別の置換基を表してもよい。任意に取
捨選択可能なπ結合の存在はお互いから独立している。
すべての構造物はその塩を含む。それに対して置換基が
なにも示されてないまたは説明されていないエストロゲ
ン核の原子は、そのような置換が核がここに規定される
「エストロゲン核」として機能するのを妨げない限り、
任意に置換されてもよいし置換されなくてもよい。規定
された置換基を有する原子は、その原子価がそのような
さらなる置換を許す場合には他の置換基によって任意に
さらに置換されてもよい。ここで使用されるように、
「低級」という言葉は、化学成分を説明する場合には、
８またはそれより少ない原子を有する部分を意味する。
たとえば、「低級アルキル」はＣ1 〜Ｃ8 のアルキルを
意味する。２つより多い原子を有する部分であれば何で
も、そうでないと特定されない限り、直鎖であってもよ
いし分枝鎖であってもよい。
【００７７】
【好ましい実施例の詳細な説明】この発明のある好まし
い実施例において、上述の構造Ｉの核の上のＲ3 および
Ｒ10置換基は、ヒドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ20）アルカノ
イルオキシ（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイルオキシ、（Ｃ3
−Ｃ20）アルキノイルオキシ、（Ｃ7 −Ｃ10）アロイル
オキシであり、および／またはＲ7 置換基はＡ′−［Ｙ
−Ａ11］u −Ｘ−Ｒ21である。Ｒ7 置換基は７と２０と
の間の炭素原子を有することもまた好ましい。上述の構
造ＩのＲ6 は低級アルキル、エチル、フルオロエチル、
または（ＣＨ2 ）2 Ｗであることもまた好ましく、Ｗは
ハロゲンまたは低級アルコキシであり、不飽和低級アル
ケニルまたはアルキニル基もまた使用され得る。ある実
施例では、製薬組成物は式Ｉによって示される１つ以上
の化合物を含み得る。好ましくは、少なくとも１つの抗
エストロゲン化合物は以下の式によって示され、
【００７８】
【化１７】
【００７９】この式において、Ａ1 、Ａ11、Ｙ、ｕ、Ｘ
およびＲ21は式ＩでＲ6 およびＲ7に対して前に規定さ
れたように規定され、二重結合はトランス配置であり、
Ｒ′3 およびＲ′10は水素、アルキル、（Ｃ1 −Ｃ20）
アルカノイル（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ
20）アルキノイルまたは（Ｃ7 −Ｃ11）アロイルであ
り、Ｒ6 は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロ
ゲノ低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキニル、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、（酸素、硫黄、シ
リコン、セレニウム、窒素から選択された）少なくとも
１つのヘテロ原子を有する置換された５〜７員複素環、
−（ＣＨ2 ）s Ｗ（Ｗはニトリル、ヒドロキシル、アジ
ド、ニトロソ、アルコキシ、ニトロ、チオニトリル、ハ
ロゲン、アルキルスルホニル、アリールスルホニルであ
り、ｓは１から６の整数である）からなるグループから
好ましくは選択されるか、または以下の式を有し、
【００８０】
【化１８】
【００８１】Ｆは存在するか、またはアルキル、カルボ
ニルもしくはカルボキシルからなるグループから選択さ
れ、フェニル環はハロゲン化されてもよく、Ｒ61は水
素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、ニトロソ
またはＸ6 （ＣＨ2 ）n Ｙ6 であり、Ｘ6 は−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −および−ＣＯ−
からなるグループから選択され、Ｙ6 はヒドロキシル、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジメ
チルＮ−オキシド、Ｎ−アジリジル、グアニジノ、Ｎ−
ピロリジノ、Ｎ−ピペジリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、
Ｎ−モルホリノおよびアルコキシからなるグループから
選択され、ｎは１から６の整数、好ましくは３である。
【００８２】Ｒ9 およびＲ11は水素、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
シリル、アミノ、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、アジ
ド、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ＡＸ
Ｒ21およびＡ1 ［Ｙ−Ａ11］u−Ｘ−Ｒ21からなるグル
ープから好ましくは独立して選択され、Ａ、Ａ1 、
Ａ11、Ｙ、Ｘ、Ｒ21およびｕはＲ6 およびＲ7 から前に
規定されたとおりである。
【００８３】全身に投与された場合、この発明の製剤
は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮線維症、
性的早熟および良性の前立腺過形成の治療で使用され得
る。
【００８４】性ステロイド活性阻害剤がこの発明に従っ
て投与された場合、それらは好ましくは５０ｋｇの体重
当たり１日当たり約１ｍｇから約２０００ｍｇの活性処
方（たとえば性ステロイド活性阻害剤）の投与量で、最
も好ましくは５０ｋｇの体重当たり１日当たり約１０ｍ
ｇから約１００ｍｇの投与量で投与される。
【００８５】製薬組成物はここに論じられた（抗エスト
ロゲンを含む）治療的に効果的な量の１つ以上の性ステ
ロイド活性阻害剤を含み、製薬的に許容される希釈剤ま
たは担体が活性化合物とともに含まれる。希釈剤または
担体は製薬組成物が投与されるべき態様に依存して既知
の技術に従って変わる。
【００８６】経口投与に適した組成物は好ましくは少な
くとも１つの性ステロイド活性の阻害剤を含み、前記製
薬組成物におけるそのような阻害剤のすべての総濃度は
（重量で）組成物の約１％から約９５％であり、好まし
くは約５％から約２０％である。この組成物は好ましく
は製薬的に受容可能な希釈剤、たとえばテトラジンを含
むまたは含まないデンプンまたはラクトースをさらに含
む。
【００８７】非経口注射用に調製された場合、性ステロ
イド活性の阻害剤は好ましくは約１ｍｇ／ｍｌと約１０
０ｍｇ／ｍｌ（好ましくは約２ｍｇ／ｍｌから約１０ｍ
ｇ／ｍｌ）との間の濃度で、塩水、水、エタノール水、
ジメチルスルホキシド水および油からなるグループから
好ましくは選択される担体に加えられる。
【００８８】非経口投与に適する組成物は、好ましくは
１日当たり５０ｋｇの体重当たり、約１ｍｇから約１０
００（好ましくは５から５０）ｍｇの抗エストロゲンを
導入するのに十分な濃度で、この発明に従う抗エストロ
ゲンおよび担体を含む。この容量フローはもちろん製薬
組成物が投与されつつある濃度とともに変わる。
【００８９】処理の初期の間、ときどき血液試料をと
り、活性化合物総量の血清濃度を約０．２μｇ／ｍｌな
いし１０μｇ／ｍｌに維持するために必要に応じて投薬
量を変えることが好ましい。
【００９０】ある特定の代替実施例では、本発明の薬剤
組成物を既知の方法に従って持続的放出のために製剤し
てもよい。これらの放出が持続される製剤は好ましくは
経口、筋内または皮下投与のために適切な態様で調製さ
れる。
【００９１】他の好ましい代替実施例は、治療上効果的
な量の次式の化合物を含む薬剤組成物を含み、
【００９２】
【化１９】
【００９３】ここで、点線は任意に選択可能なπ結合を
表わし、Ｒ′3 、Ｒ′10、Ａ1 、Ｙ、Ａ11、Ｘ、Ｒ21お
よびｕは、式ＶＩにおいて上で規定したとおりであり、
特にＡ 1 −［Ｙ−Ａ11］u-XR21は、−ＣＯ−ｐ−Ｃ6 Ｈ
4 −Ｏ−（ＣＨ2 ）n ＣＯＮＲ 21Ｒ22であり、ここでＲ
21およびＲ22は、式ＩにおいてＲ6 またはＲ7 に関して
上で規定したとおりであり、ｎは１ないし１５の整数で
ある。また、薬剤組成物は、治療上効果的な量の次式の
化合物を含み、
【００９４】
【化２０】
【００９５】式中、特にトランス配置において、点線は
任意に選択可能な二重結合を表わし、Ｒ′3 、Ｒ′10、
およびＲ6 は上で規定したとおりであり、Ｒ21は水素、
直鎖または分枝鎖低級アルキル、低級アルケニルもしく
は低級アルキニル、（Ｃ3 −Ｃ 7 ）シクロアルキル、ハ
ロゲノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、
（Ｃ6 −Ｃ10）アリール、（Ｃ7 −Ｃ11）アリールアル
キル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、お
よび上述のもののフルオロ置換された類似体からなる群
から選択され、Ｘは、−ＣＯＮＲ23−、−ＣＳＮＲ
23−、−ＮＲ24ＣＯ−、−ＮＲ24ＣＳ−、−ＮＲ 24ＣＯ
ＮＲ23−、−ＮＲ24Ｃ（ＮＲ25）ＮＲ23−、−ＳＯ2 Ｎ
Ｒ23−、−ＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−Ｏ−、
−ＮＲ23−、−（ＮＯ）Ｒ23−、−（ＰＯ）Ｒ23−、−
ＮＲ24ＣＯＯ−、−ＮＲ24ＳＯ2 −、−Ｓ−、−ＳＯ
−、または−ＳＯ2 −であり、ここでＲ23は、水素、低
級アルキル、および、Ｒ21とともに少なくとも１個の窒
素原子を有する飽和または不飽和複素環を形成する種、
ならびに上述のもののフルオロ置換された類似体からな
る群から選択され、Ｒ24は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ25は水素、ニトリルまたはニトロであり、または
ＸＲ21はテトラゾール環を形成する。また、薬剤組成物
は、治療上効果的な量の次式の化合物を含み、
【００９６】
【化２１】
【００９７】式中、点線は任意に選択可能なπ結合を表
わし、Ｒ′3 、Ｒ6 、Ｒ′10、Ａ1 、Ａ11、Ｙ、Ｘ、Ｒ
21およびｕは上で規定したとおりである。また、薬剤組
成物は、治療上効果的な量の次式の化合物を含み、
【００９８】
【化２２】
【００９９】式中、トランス配置においては特に、点線
は任意に選択可能なπ結合を表わし、Ｒ′3 、Ｒ′10、
Ｒ6 、Ａ1 、Ａ11、Ｙ、Ｘ、Ｒ21およびｕは上で規定し
たとおりであり、Ｒ7 は好ましくは水素、ハロゲン、低
級アルキル、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ニトリル、低
級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノからな
る群から選択される。また、薬剤組成物は、治療上効果
的な量の次式の化合物を含み、
【０１００】
【化２３】
【０１０１】式中、点線は任意に選択可能な二重結合を
表わし、Ｒ′3 、Ｒ′10、Ａ1 、Ａ11、Ｙ、Ｘ、Ｒ21お
よびｕは式ＩおよびＶＩに関して上で規定したとおりで
あり、α配置においてはＡ1 −［Ｙ−Ａ11］u ＸＲ21が
好ましく、Ｚは存在しないかまたは低級アルキレン、ハ
ロゲノ低級アルキレン、−（ＣＨ2 ）n Ｏ−、−（ＣＨ
2 ）n Ｓ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓｅ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓ
Ｏ−、−（ＣＨ2 ）n ＳＯ2 −、−（ＣＨ2 ）n ＣＯ
−、−（ＣＨ2 ）n ＮＲ22−、−（ＣＨ2 ）n ＳｉＲ22
Ｒ22−、もしくは−（ＣＨ2 ）n ＣＲ22ＯＲ22−からな
る群から選択される（ここでＲ22は上で規定したとおり
であり、ｎは０ないし３の整数である）。
【０１０２】性ステロイドに関連した疾患、特にエスト
ロゲンに関連した疾患の好ましい治療方法およびエスト
ロゲン受容体をブロックするための好ましい方法は、そ
のような治療が必要なときに治療上効果的な量（上述）
の上で規定したような性ステロイド活性阻害剤を患者に
投与することを含む。
【０１０３】本発明に従った、−Ｒ1 ［−Ｂ−Ｒ2 ］X
Ｌ−Ｇと置換するのに適切な好ましいエストロゲン核
は、文献においてエストロゲン活性を有すると報告され
た化合物、すなわちエストラジオール等の天然のエスト
ロゲン、そのエストロゲン誘導体、およびエストロゲン
核を規定するものとして上で述べた、卵巣切除したラッ
トの子宮の重量のしきい値を増加させる他の核を含む
が、それらに制限されない（シマード（Simard）他、Mo
l. Endocrinol. 2:775-784,1988 ）。
【０１０４】いくつかの好ましいエストロゲン核は以下
のものを含むが、それに制限されない。
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】ここでｘはハロゲンであり、好ましくは塩
素またはヨウ素であり、Ｒ3 およびＲ 4 は、水素、低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −
Ｃ20）、アルカノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノイルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロ
イル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ−アルキ
ル、ならびに１−アルキルオキシシクロアルキルからな
る群からそれぞれ独立して選択され、または、
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】ここでＲ3 は、水素、低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ20）、アルカノイ
ル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アル
キノイルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリ
ル、１−アルキルオキシ−アルキル、ならびに１−アル
キルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、ま
たは、
【０１０９】
【化２６】
【０１１０】ここでＲ3 は、水素、低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ20）、アルカノイ
ル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アル
キノイルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリ
ル、１−アルキルオキシ−アルキルならびに１−アルキ
ルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、また
は
【０１１１】
【化２７】
【０１１２】ここでＲ3 は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ20）、アルカノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノ
イルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリル、
１−アルキルオキシ−アルキルならびに１−アルキルオ
キシシクロアルキルからなる群から選択され、または、
【０１１３】
【化２８】
【０１１４】ここでＲ3 は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1 −Ｃ20）、アルカノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）、アルキ
ノイルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリ
ル、１−アルキルオキシ−アルキル、ならびに１−アル
キルオキシシクロアルキルからなる群から選択され、ま
たは、
【０１１５】
【化２９】
【０１１６】ここで点線は任意に選択可能な二重結合で
あり、Ｒ5 およびＲ6 は、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）、アルカノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノ
イル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノイルおよび（Ｃ7 −
Ｃ11）アロイル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ
−アルキル、ならびに１−アルキルオキシシクロアルキ
ルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
【０１１７】
【化３０】
【０１１８】点線は任意に選択可能な二重結合であり、
Ｒ5 およびＲ6 は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）、アルカノイル、（Ｃ3
−Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノイルお
よび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリル、１−ア
ルキルオキシ−アルキル、ならびに１−アルキルオキシ
シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択さ
れ、または、
【０１１９】
【化３１】
【０１２０】ここで点線は任意に選択可能な二重結合で
あり、Ｒ5 およびＲ6 は、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）、アルカノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノ
イルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリル、
１−アルキルオキシ−アルキル、ならびに１−アルキル
オキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択され、または、
【０１２１】
【化３２】
【０１２２】ここで点線は任意に選択可能な二重結合で
あり、Ｒ5 およびＲ6 は、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）、アルカノイル、
（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノ
イルおよび（Ｃ7 −Ｃ11）アロイル、アルキルシリル、
１−アルキルオキシ−アルキル、ならびに１−アルキル
オキシシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して
選択され、または、
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】ここでｑは存在しないか、メチレンまたは
エチレンであり、Ｒ5 およびＲ6 は、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ11）アロイ
ル、アルキルシリル、１−アルキルオキシ−アルキル、
および１−アルキルオキシシクロアルキルからなる群か
らそれぞれ独立して選択され、または、
【０１２５】
【化３４】
【０１２６】ここでＺは、低級アルキレン、ハロゲノ低
級アルキレン、−（ＣＨ2 ）n Ｏ−、−（ＣＨ2 ）n Ｓ
−、−（ＣＨ2 ）n Ｓｅ−、−（ＣＨ2 ）n ＳＯ−、−
（ＣＨ2 ）n ＳＯ2 −、−（ＣＨ2 ）n ＣＯ−、−（Ｃ
Ｈ2 ）n ＮＲ22−、−（ＣＨ 2 ）n ＳｉＲ22Ｒ22−また
は−（ＣＨ2 ）n ＣＲ22ＯＲ22からなる群から選択され
（ここでＲ22は上で規定したとおりであり、ｎは０ない
し３の整数である）、Ｒ3 およびＲ10は、好ましくは、
水素、ヒドロキシル、ＯＲ3 ′、ＯＲ10′、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ、カルボキシル、（Ｃ1 −Ｃ20）アルカノイ
ルオキシ、（Ｃ3 −Ｃ20）アルケノイルオキシ（Ｃ3 −
Ｃ20）アルキノイルオキシ、（Ｃ7 −Ｃ11）アロイルオ
キシおよびアルキルシリルオキシからなる群からそれぞ
れ独立して選択され、ここでＲ′3 およびＲ′10は、水
素、アルキル、（Ｃ1 −Ｃ20）アルカノイル、（Ｃ3 −
Ｃ20）アルケノイル、（Ｃ3 −Ｃ20）アルキノイルまた
は（Ｃ7 −Ｃ 11）アロイルであり、Ｒ6 は、好ましく
は、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級ア
ルキル、ハロゲノ低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキ
ニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、少な
くとも１個のヘテロ原子（酸素、硫黄、ケイ素、セレ
ン、および窒素から選択される）を有する置換された５
ないし７員複素環、ならびに−（ＣＨ2 ）s Ｗ（ここで
Ｗはニトリル、ヒドロキシル、アジド、ニトロソ、アル
コキシ、ニトロ、チオニトリル、ハロゲン、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニルであり、ｓは１ないし６
の整数である）からなる群から選択されるか、または次
式を有するもの。
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】ここで、Ｆは存在しないか、またはアルキ
ル、カルボニルもしくはカルボキシルからなる群から選
択され、ここでフェニル環はハロゲン化されてもよく、
Ｒ61は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、ニトリル、ニトロ、
ニトロソまたはＸ6 （ＣＨ2 ）n Ｙ6 であり、ここでＸ
6 は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2
−、および−ＣＯ−からなる群から選択され、Ｙ6 はヒ
ドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ジメチルＮ−オキシド、Ｎ−アジリジル、グア
ニジノ、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、Ｎ−モルホリノおよびアルコキシからなる
群から選択され、ｎは１ないし６の整数であり、好まし
くは３である。
【０１２９】好ましい性ステロイド活性阻害剤は、上述
の例において述べたようなエストロゲン核を、上述の側
鎖（たとえば、−Ｒ1 −［−Ｂ−Ｒ2 −］X Ｌ−Ｇ）を
含むここで述べた好ましい置換基で置換することにより
得られる。本発明に従った好ましい性ステロイド活性阻
害剤は以下のものを含むが、それらに制限されるわけで
はない。
【０１３０】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ブロモ−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１０５」）：
【０１３１】
【化３６】
【０１３２】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ブロモ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７１」）：
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３９」）：
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−クロロ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７０」）：
【０１３７】
【化３９】
【０１３８】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ヨード−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１５６」）：
【０１３９】
【化４０】
【０１４０】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ−エストラ−
１′，３′，５′（１０′），１５′−テトラエン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１１２」）：
【０１４１】
【化４１】
【０１４２】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−１７′α−エチニル
−エストラ−１′，３′，５′（１０′），１５′−テ
トラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１
２３」）：
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−１７′α−エチニル
−エストラ−１′，３′，５′（１０′），１４′−テ
トラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１
４０」）：
【０１４５】
【化４３】
【０１４６】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−１５′β，１６′β
−メチレン−エストラ−１′，３′，５′（１０′），
１５′−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「ＥＭ１３６」）：
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−１７′α−エチニル
−エストラ−１５′β，１６′β−メチレン−エストラ
−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１３８」）：
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′−ヒドロキシ−１５′β，１６′β−メチレン−
１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「ＥＭ１３７」）：
【０１５１】
【化４６】
【０１５２】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′−ヒドロキシ−１６′−メチレン−１７′−オキ
ソ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１７
５」）：
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジベンゾイル−１４′β，１５′β
−エポキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−
トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１
８０」）：
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジベンゾイル−１４′α，１５′α
−エポキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−
トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１
８１」）：
【０１５７】
【化４９】
【０１５８】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（「ＥＭ１０８」）：
【０１５９】
【化５０】
【０１６０】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１３−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）１２
−トリデシンアミド（「ＥＭ１６３」）：
【０１６１】
【化５１】
【０１６２】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１４−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）１３
−テトラデシンアミド（「ＥＭ１９５」）：
【０１６３】
【化５２】
【０１６４】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−８−
（３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）７−
オクチンアミド（「ＥＭ１５７」）：
【０１６５】
【化５３】
【０１６６】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（６′−ヒドロキシ−２′−（４″−ヒドロキシフェニ
ル）−３′エチル−インドール−Ｎ′−イル）ウンデカ
ンアミド（ＥＭ２１５）：
【０１６７】
【化５４】
【０１６８】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（６′−ヒドロキシ−２′−（４″−ヒドロキシフェニ
ル）−３′，４′−ジヒドロナフタレン−３′−イル）
ウンデカンアミド
【０１６９】
【化５５】
【０１７０】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
［４，４′−（１，２−ジメチル−１，２−エタニジ
ル）ビス−フェノール−３−イル）］ウンデカンアミド
（ＥＭ４０６）：
【０１７１】
【化５６】
【０１７２】６−ヒドロキシ−２−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチル−３−（６″−ピペリジノ）ヘ
キシル−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４７３）
【０１７３】
【化５７】
【０１７４】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（６′−ヒドロキシ−２′−（４″−ヒドロキシフェニ
ル）−１′−メチル−３′，４′−ジヒドロナフタレン
−３′−イル）ウンデカンアミド（ＥＭ６９０）
【０１７５】
【化５８】
【０１７６】６−ヒドロキシ−２−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−１−メチル−３−ペンタフルオロペンチル
スルフィニルノニル−３，４−ジヒドロナフタレン（Ｅ
Ｍ７３２）
【０１７７】
【化５９】
【０１７８】２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−
メチル−３−［４″（２″′−ピペリジノエトキシ）フ
ェニル］−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ７６５）
【０１７９】
【化６０】
【０１８０】２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−
メチル−３−［４″−（２″′−ピペリジノエトキシ）
ベンジル］−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４３
１）
【０１８１】
【化６１】
【０１８２】Ｎ−ピロリジニル−１１−（７′−ヒドロ
キシ−３′−（４″−ヒドロキシフェニル）−４′−メ
チル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２′−イル）ウンデカ
ンアミド（ＥＭ９４１）
【０１８３】
【化６２】
【０１８４】７−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチル−２−［３′−（２″−ピペリ
ジノ）エトキシ］プロピニル−２Ｈ−ベンゾピラン（Ｅ
Ｍ５５５）
【０１８５】
【化６３】
【０１８６】Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−
（７′−ヒドロキシ−３′−（４″−ヒドロキシフェニ
ル）−４′−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル）
ウンデカンアミド（ＥＭ４６７）
【０１８７】
【化６４】
【０１８８】７−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ
フェニル）−４−メチル−２−（６″−ピペリジノ）ヘ
キシル−２Ｈ−ベンゾピラン（ＥＭ７２１）
【０１８９】
【化６５】
【０１９０】性ステロイド核が側鎖Ｒ1 ［−Ｂ−Ｒ2-］
X Ｌ−Ｇで置換される場合、側鎖は約７ないし３０個の
炭素原子を有し、かつＬが少なくとも３つ、好ましくは
６つの介在原子によって核から分離されていることが好
ましい。いくつかの実施例においては、極性部分（Ｇ、
Ｌまたはその両方）は、好ましくは、少なくとも８個の
介在原子によって核から分離される。
【０１９１】次式、
【０１９２】
【化６６】
【０１９３】のさらなる阻害剤は以下のものを含むが、
それらに制限されない。
【０１９４】
【表１】
【０１９５】
【表２】
【０１９６】本発明の以下の化合物、
【０１９７】
【化６７】
【０１９８】を合成し、そのＺＲ−７５−１ヒト肺ガン
細胞株の成長阻害能力に関してテストした。その結果
は、図５に示されており、以下により詳細に議論する。
【０１９９】合成はスキームＡ（ここでは頁）およびス
キーム３３（ここでは頁）に記載されている。化合物２
３の合成はスキームＡに記載されており、出発原料およ
び試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社（Al
drich Chemical company Inc. ）（ウィスコンシン州ミ
ルウォーキー（Milwaukee ））から購入した。このよう
にして、酸塩化物１（２０．０ｇ；０．１ｍｏｌ）を室
温で攪拌しながらメタノール（６０ｍｌ）に一滴ずつ添
加した。この溶液を１時間還流した。減圧下で溶媒を取
除き、その結果得られた油を酢酸エチル中に溶解した。
有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。こ
の有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を減圧下で
取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エ
チル：ヘキサン；１：９）にかけることにより精製し、
化合物２（スキームＡ）（１８．０ｇ；９２％）を生成
した。
【０２００】上述のエステル２（２１．２ｇ；０．１０
８ｍｏｌ）およびニトリル３（ウィスコンシン州ミルウ
ォーキー（Milwaukee ）のアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー社（Aldrich Chemical company Inc. ）から入
手可能）をベンゼン（７５０ｍｌ）中に溶解した。この
溶液を還流し、ディーンスターク（Dean Stark）装置を
用いていくらかのベンゼン（１００ｍｌ）を取除いた。
この溶液を放置して冷却し、その後ナトリウムエトキシ
ド（９．２ｇ；０．１３５ｍｏｌ）を添加した。その結
果得られた混合物を１８時間還流し、それを１Ｎ塩酸水
溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4 ）、減圧下で溶媒を取除いた。シリカゲルクロマト
グラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；１：４）にかけるこ
とにより残渣を精製し、化合物４（２３ｇ；６９％）を
生成した。（δＮＭＲ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤＣｌ
3 ；スタンダード：ＴＭＳ）３．７８（３Ｈ；ｓ；ＯＭ
ｅ）３．８４（３Ｈ；ｓ；ＯＭｅ）３．９５（３Ｈ；
ｓ；ＯＭｅ）５．８４（１Ｈ；ｓ；Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−Ｃ
Ｎ）６．４３（１Ｈ；ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニ
ル）６．５４（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ２．５Ｈｚおよび８．５
Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．８９および７．３５（２Ｈ；
ＡＢ系；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．７９（１
Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル） 酢酸（４００ｍｌ）中のケトン４（３７．８ｇ；０．１
２ｍｏｌ）と濃塩酸水溶液（２００ｍｌ）との溶液を、
３時間９０℃に維持した。反応混合物を濃水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、それを酢酸エチルで抽出した。そ
の有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を減圧下
で取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸
エチル：ヘキサン；１：９）にかけることによって精製
し、化合物５（１７．０ｇ；４９％）および６（６．６
ｇ；２０％）を生成した。
【０２０１】トリフェノール２３ ケトン５（１７．０ｇ；５９．４ｍｍｏｌ）と６（６．
６ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）との混合物に、ピリジン塩酸
塩（９０ｇ）を添加した。この混合物を２２０℃で２０
分間加熱した。１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を添加
し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出し
た。この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、溶媒を
減圧下で取除いた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ヘキサン；３：７）にかけることによっ
て精製され、化合物２３（１４．１ｇ；６９％）を生成
した。
【０２０２】ＥＭ３４３の合成の続きは、スキーム３３
（頁）を参照して以下に記載する。 ジエーテル２４ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｌ）中のト
リフェノール２３（１４．１ｇ；５７．８ｍｍｏｌ）の
混合物に、０℃で勢いよく攪拌しながらｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物（２．０ｇ）を注意深く添加した。反
応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。エーテル（３
００ｍｌ）を添加し、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、
溶媒を減圧下で取除いた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル：ヘキサン；１：９）にかけること
によって精製し、化合物２４（２３．４ｇ；９８％）を
生成した。（δＮＭＲ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤＣｌ
3 ；スタンダード：ＴＭＳ）１．５−２．１（１２Ｈ；
ｍ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ
ＴＨＰ）３．５５−３．６５（２Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 −Ｏ ＴＨＰ）３．７５
−３．９５（２Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｏ ＴＨＰ）４．１６（２Ｈ；ｓ；Ｐｈ
−ＣＨ2 −Ｃ＝Ｏ）５．４０（１Ｈ；ｔ；Ｊ３Ｈｚ；Ｏ
−ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ＴＨ
Ｐ）５．４９（１Ｈ；ｔ；Ｊ３Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ＴＨＰ）６．５５（１
Ｈ；ｄｄ；Ｊ２．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ；ＣＨフェニ
ル）６．６１（１Ｈ；ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニ
ル）７．０３および７．１７（２Ｈ；ＡＢ系；Ｊ８．５
Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．７７（１Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）１２．６０（１Ｈ；ｓ；Ｐｈ−Ｏ
Ｈ） クロマン−４−オン２５（Ｒ＝Ｈ）およびカルコン２６
（Ｒ＝Ｈ） 乾燥ベンゼン（７５０ｍｌ）中のアルデヒド（ＯＨＣＣ
6 Ｈ4 ＯＨ）（７．６ｇ；６２．１８ｍｍｏｌ）とジエ
ーテル２４（２４．４ｇ；５９．２ｍｍｏｌ）との混合
物に、ピペリジン（５００μｌ）を添加した。この溶液
を４８時間還流し、ディーンスターク（Dean Stark）装
置を用いて絶えず水を取除いた。減圧下で溶媒を取除
き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：
ヘキサン；１：９）にかけることにより精製し、化合物
２５（Ｒ＝Ｈ）（１４．３ｇ；４７％）および２６（Ｒ
＝Ｈ）（８．４ｇ；２７％）を生成した。この最終化合
物は、メタノール中の酢酸ナトリウムとともに加熱する
ことにより化合物２５（Ｒ＝Ｈ）に変換できる。
【０２０３】クロマン−４−オン２５（Ｒ＝Ｈ） （δＮＭＲ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤＣｌ3 ；スタン
ダード：ＴＭＳ） １．５−２．１（１２Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ＴＨＰ）３．４５−３．６５
（２Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ
2 −Ｏ ＴＨＰ）３．８−３．９５（２Ｈ；ｍ；Ｏ−Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ ＴＨＰ）
４．０５−４．１（１Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ＝
Ｏ）５．２５−５．３５（１Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ−
Ｃ＝Ｏ）５．３５−５．５５（２Ｈ；ｍ；Ｏ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＴＨＰ）６．６−
７．１（１０Ｈ；ｍ；ＣＨフェニル）７．８５−７．９
５（１Ｈ；ｍ；ＣＨフェニル） スキームＡ
【０２０４】
【化６８】
【０２０５】ＥＭ３４３ 化合物２５（Ｒ＝Ｈ）（１．９０ｇ；３．８ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−クロロエチル）塩酸ピペリジンＣｌ
（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5 Ｈ10の混合物。アセトン（１００ｍ
ｌ）中のＨＣｌ（１．１８ｇ；６．５ｍｍｏｌ）および
炭酸ナトリウム（０．９７ｇ；９．１ｍｍｏｌ）を４８
時間環流下で攪拌して維持した。沈澱物を濾過して取り
除き、アセトンで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で取り
除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：
アセトン；７：３＋トリエチルアミン数滴）にかけるこ
とによって精製し、化合物２５（Ｒ＝（ＣＨ2 ）2 ＮＣ
5 Ｈ10）（１．５７ｇ；６６％）を生成した。エーテル
（３０ｍｌ）中の化合物２５（Ｒ＝（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5
Ｈ10）（９０ｍｇ；１４３μｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化
メチルマグネシウム（エーテル中の３．０Ｍ溶液；１．
２ｍｌ；３．６ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら添加し
た。混合物を室温でさらに３時間攪拌し、その後塩化ア
ンモニウム飽和溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシ
リカゲルを介して素早く濾過すると（酢酸エチル：アセ
トン；１．１）、次の反応において直接用いられる化合
物２７（Ｒ＝（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5 Ｈ10、Ｒｃ＝ＣＨ3 ）
（９０ｍｇ；９７％）が得られた。
【０２０６】酢酸（６０ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合
物中の化合物２７（Ｒ＝（ＣＨ2 ） 2 ＮＣ5 Ｈ10、Ｒｃ
＝ＣＨ3 ）（９０ｍｇ；１３９μｍｏｌ）の溶液を、１
００℃で１０分間維持した。溶媒を減圧下で取り除き、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：アセ
トン；３：２）にかけることによって精製し、化合物２
８（ＥＭ３４３、Ｒ＝（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5 Ｈ10、Ｒｃ＝
ＣＨ3 ）（４０ｍｇ；６２％）を生成した。（δＮＭ
Ｒ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤ3 ＯＤ；スタンダード：
ＴＭＳ）、１．４６（２Ｈ；ｍ；シクロ−Ｎ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ）１．６０（４Ｈ；
ｍ；シクロ−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −）２．０２（３Ｈ；ｓ；ＣＨ3 −Ｃ＝Ｃ）２．５
６（４Ｈ；ｍ；シクロ−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −）２．７６（２Ｈ；ｔ；Ｊ５Ｈｚ、Ｏ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｎ）４．０６（２Ｈ；ｔ；Ｊ５Ｈ
ｚ；Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｎ）５．７７（１Ｈ；ｓ；Ｏ
−ＣＨ−Ｐｈ）６．１２（１Ｈ；ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ；Ｃ
Ｈフェニル）６．３５（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ２．５Ｈｚ，８
Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．７０（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）６．７７（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）６．９８（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）７．１２（１Ｈ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；Ｃ
Ｈフェニル）７．１９（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨ
フェニル）質量分析：Ｍ＋４５９ その後生成物ＥＭ３４３を、ＺＲ−７５−１ヒト肺ガン
細胞株を用いた効力テストのために調製した。 ストック細胞培養物の維持 ＺＲ−７５−１細胞（８３番目の継代）をアメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Cu
lture Collection）（メリーランド州ロックビル（Rock
ville ）から入手し、１ｎＭのＥ2 、２ｍＭのＬ−グル
タミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１５ｍＭのＮ
−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタ
ンスルホン酸、１００ＩＵペニシリン／ｍｌ、１００μ
ｇストレプトマイシン／ｍｌおよび１０％（ｖ／ｖ）子
ウシ血清（ユタ州ローガン（Logan ）ハイクロン（Hycl
one ））で補足されたフェノール−レッドを含まないＲ
ＰＭＩ１６４０において、空気９５％、ＣＯ2 ５％の加
湿雰囲気下、３７℃で通常通り培養した。培地および培
地補足物はすべてシグマ（Sigma ）から購入した。０．
０２％のＥＤＴＡ（ｗ／ｖ）を含むパンクレアチン溶液
で処理することによって細胞を毎週二次培養した。ここ
に記載した実験に用いた細胞培養物は、継代８９ないし
９４であった。 細胞増殖の測定 対数増殖期の細胞を採取し、短時間遠心分離処理を行な
い、ＲＰＭＩ１６４０において再懸濁した。その後細胞
をＬＩＭＢＲＯ２４−ウェルプラスチック培養プレート
（２ｃｍ2 ／ウェル）において３倍に培養した。培養密
度はＺＲ−７５−１細胞成長へのホルモンの効果に影響
を及ぼすため、細胞を１×１０4 細胞／ウェルの密度で
培養した。７２時間後、培地を、図５のＸ軸に沿って示
したステロイドおよび／または阻害剤（たとえばＥＭ３
１２またはＥＭ３４３）の濃度をさらに含む同じ組成物
の新しい培地と取り替えた。コントロール培地はエタノ
ール媒質のみを受け取った。その後２日ごとに培地（同
じ組成物）を変えながら細胞を１０日間３７℃で成長さ
せた。阻害剤がない場合、０．１ｎＭエストラジオール
（Ｅ2 ）を含む培地において、ＺＲ−７５−１細胞の倍
加時間は約４８時間である。
【０２０７】Ｅ2 および／または抗エストロゲン処理の
後、酵素作用を妨げるために、３７℃で５〜１０分間パ
ンクレアチン溶液（シグマ（Sigma ））０．５ｍｌを添
加し、その後５％のデキストランでコーティングされた
チャコール−子ウシ血清を含むＲＰＭＩ１６４０ ０．
５ｍｌを添加することにより、細胞を採取した。細胞数
（０．１０−ｍｌアリコート）は、上述のようにＤＮＡ
含有量を測定することにより決定される（シマード（Si
mard）他、内分泌学（Endocrinology ）１２６：３２２
３−３２３１，１９９０）。
【０２０８】図５からわかるように、ＥＭ３４３は低濃
度で細胞成長をかなり阻害する。最大の半分の効果は、
２．５５×１０-10 Ｍの濃度で生じる。理論に縛られる
ことなく、本発明のある特定の好ましい実施例において
用いられるＢ環アルキル置換（たとえば、ＥＭ３４３の
メチル置換）は、そのような置換がない化合物に関して
効果を高めると考えられている。たとえば、サイード
（Saeed ）他（J. Med.Chem. 33:3210-3216, 1990）お
よびシャルマ（Sharma）他（J. Med. Chem. 33:3216-32
22 および 3222-3229, 1990）によって報告された次に
示す本発明の別の種は、
【０２０９】
【化６９】
【０２１０】ヒトのＺＲ−７５−１肺ガン細胞の成長に
関して本出願人の研究所において行なわれたＥＭ３４３
との比較テストで抗エストロゲン活性を有し、ＥＭ−３
１２のＩＣ50値は８．４３×１０-10 Ｍで３倍高い（図
５）。
【０２１１】以下に示すのは、本発明に従ったある特定
の好ましい抗エストロゲンに関する多数の好ましい合成
スキームの幾つかのフローチャートの説明および図であ
る。以下に示すステップは例示的なものである。当業者
は、代替的な合成経路、ならびに本発明に従った種々の
抗エストロゲンおよび他の性ステロイド活性阻害剤を生
成できる変形例を容易に認識できるであろう。
【０２１２】
【性ステロイド活性の好ましい阻害剤の合成例】装置類 パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）１３１０分光光度
計でＩＲスペクトルを測定した。プロトンＮＭＲスペク
トルを、バリアン（Varian）ＥＭ−１６０Ａ（特定した
場合、６０ＭＨｚ）またはバリアン（Varian）ＸＬ−２
００（ＭＨｚ）装置に記録した。以下の略語を用いてい
る：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；
ｔ、三重項；ｑ、四重項；およびｍ、多重項。化学シフ
トは、内部標品としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
に関してｐｐｍのδ値で報告される。質量スペクトル
（ＭＳ）は、Ｖ．Ｇ．マイクロマス１６Ｆ装置で得られ
た。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を、０．２５ｍｍ
のキーゼルゲル（Kieselgel）６０Ｆ２５４プレート
（ドイツ連邦共和国ダルムシュタット（Darmstadt ）、
Ｅ．メルク（E. Merck））で行なった。フラッシュクロ
マトグラフィに関しては、メルク−キーゼルゲル（Merc
k-Kieselgel ）６０（２３０−４００メッシュＡ．Ｓ．
Ｔ．Ｍ．）を用いた。クロマトグラフィにおいて用いた
すべての溶媒を蒸留した。特に述べていない限り、出発
原料および反応物は市販により入手し、それだけで、ま
は標準的な手段によって精製して用いた。精製しかつ乾
燥させた溶媒および反応物をすべてアルゴン下で保存し
た。組立られかつアルゴンで冷却される装置において、
不活性雰囲気下で無水反応を行なった。有機溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下で回転式エバポレータ
ーで蒸発させた。以下の方法で無水溶媒を調製した。
【０２１３】
【表３】
【０２１４】略語リスト Ｂｚ ベンジル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸 ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン ｍＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸 ＭＯＭ メチルオキシメチル ＮＡＤ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド ＮＡＤＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
還元形 ＰＴＳＡ パラ−トルエンスルホン酸 ＰＴＳＣｌ パラ−トルエンスルホニルクロリド ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＨＰ テトラヒドロピラニル ＴＭＳ テトラメチルシリル 例１装置の使用 ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー（Perkin-Elme
r）分光光度計１３１０において得られた。ＵＶスペク
トルをメタノール中でベックマン（Beckman ）ＤＵ−６
分光光度計に記録した。Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２０
０ＭＨｚでバリアン（Varian）ＸＬ−２００スペクトロ
メーターで得られた。化学シフトは、テトラメチルシラ
ンを内部標品としてｐｐｍ単位で報告される。質量スペ
クトルはマイクロマス１６Ｆスペクトロメーターで得ら
れた。
【０２１５】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンア
ミド （ＥＭ−１４２、ｘ＝１０の化合物５） この化合物の合成は、スキーム１（以下）において説明
し、ここでｘ＝１０である。
【０２１６】１２，１３−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１１−ペンタデセノール（３） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４′−メトキシ−２−エチル，
２−（４−メトキシフェニル）アセトフェノン（２）
（７１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、既知の方法によってデ
ソキシアニソイン、臭化エチルおよびＬＤＡから調製さ
れる）を、アルゴン下で、１１−ブロモ−テトラヒドロ
ピラニルウンデカノール（６．６ｇ、１９．７ｍｍｏ
ｌ）、マグネシウム（０．６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）お
よびＴＨＦ（１０ｍｌ）から調製されるグリニャール
（Grignard）試薬に添加した。その混合物を１８時間攪
拌し、その後１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回
抽出した。有機相を水で洗浄し（３回）、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィにかけた（キーゼルゲル（Kies
elgel ）、６０Ｆ２５４、メルク（Merck ）、０．０６
３−０．２００ｍｍ、１００ｇ）。ヘキサン−酢酸エチ
ル（９：１ｖ／ｖ）の混合物で溶離することにより、ジ
アステレオ異性体の混合物として１２，１３−ビス−
（４−メトキシフェニル）−テトラヒドロピラニルペン
タデカン−１，１２−ジオール（９９１ｍｇ、７６％）
が得られた；無色油、ＩＲｖmax （ニート）３４８０、
１６００ｃｍ-1；′Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）；
０．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2 Ｃ
Ｈ 3 ）、２．７３（１Ｈ，２ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，−Ｃ
ＨＣＨ2 ＣＨ3 ）、３．２５−４．００（４Ｈ，ｍ，−
ＣＨ 2 ＯＣＨＯＣＨ 2 −）、３．７６および３．７９
（６Ｈ，２ｓ，−ＯＣＨ3 ）、４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１．１Ｈｚ，−Ｏ2 −ＣＨ−ＣＨ2 ）ならびに６．７
１−７．３０（８Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ ＭＳｍ／
ｅ＝５２３（Ｍ+ −Ｈ2 Ｏ） メタノール（３０ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）
中に溶解した上述のジアステレオ異性体（９２０ｍｇ、
１．８ｍｍｏｌ）を１時間還流し、その後集めて、エー
テルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、最後にシ
リカゲルクロマトグラフィにかけた（キーゼルゲル（Ki
eselgel ）、６０Ｆ２５４、０．０６３−０．２００ｍ
ｍ、メルク（Merck ）、１００ｇ）。ヘキサン−酢酸エ
チル（７：３ｖ／ｖ）で溶離することにより、１２，１
３−ビス（４−メトキシフェニル）−１１−ペンタデセ
ノール（３）（７１０ｍｇ、６５％、化合物２から）が
得られた。無色油、ＩＲｖ max （ニート）、３３４０、
１６００、１０３０ｃｍ-1；ＵＶγmax （ｌｏｇε）＝
２３１（４．２７）ｎｍ；′Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ
3 ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2
ＣＨ 3 ）、３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，−Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 ＣＨ3 ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ、−ＣＨ 2 ＯＨ）、３．７６および３．７８（６
Ｈ，２ｓ，−ＯＣＨ3 ）、５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１−Ｃ＝ＣＨ−）および６．６３−７．１
０ ８Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｅ＝４３８
（Ｍ+ ）。
【０２１７】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル，１２，１３−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１１−ペンタデセンアミ
ド（４） アセトン（１７ｍｌ）中のアルコール３（７１０ｍｇ、
１．５６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ジョーンズ（Jones
）試薬（８Ｎ−クロム酸溶液、０．７７ｍｌ）を添加
した。３０分後、イソプロパノール（５ｍｌ）を添加
し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有
機層を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
蒸発乾固した。粗１２，１３−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１１−パンタデセノン酸を精製せずに次の工程
において用いた。無水塩化メチレン（４ｍｌ）中のその
溶液に−１０℃で攪拌しながらトリイソブチルアミン
（４７０μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イ
ソブチル（２８０μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。
４０分後、Ｎ−メチルブチルアミン（１．５ｍｌ）を添
加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）を添加した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ、
重炭酸ナトリウム飽和溶液および水で洗浄し（３回）、
硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発乾固した。残渣をシリ
カゲルによる「フラッシュクロマトグラフィ」により精
製した（キーゼルゲル６０、メルク、０．０６３ｍｍ未
満、５０ｇ）。ヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）
の混合物で溶離することにより、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチ
ル−１２，１３−ビス（４−メトキシフェニル）−１１
−ペンタデセンアミド（４）（５４９ｍｇ、６８％）が
得られた。無色油；ＩＲｖmax （ニート）、１６４０、
１６００ｃｍ-1；ＵＶγmax （ｌｏｇε）＝２３０、
（４．３９）ｎｍ；1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）、
０．８５−０．９８（６Ｈ，ｍ，２−ＣＨ2 ＣＨ 3 ）、
２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ 2 ＣＯ
Ｎ）、２．９１および２．９６（３Ｈ，２ｓ，−ＮＣＨ
3 、３．２５−３．３６（３Ｈ，ｍ，−ＮＣＨ 2 および
ＣＨ3 ＣＨ2 ＣＨ−）、３．７７および３．７８（６
Ｈ，２ｓ，ＯＣＨ 3 ）、５．５０（１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，−Ｃ＝ＣＨ−）ならびに６．６９−７．０１（８
Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｅ＝５２１
（Ｍ+ ）。
【０２１８】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−１２−ペンタデセンア
ミド （ＥＭ−１４２、ｘ＝１０の化合物５） ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）中の上述のジメトキシアミド４
（１１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で０
℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素（６７５μｌ）を添加した。
溶液を１時間攪拌し、その後水に注ぎ、エーテルで抽出
した（３回）。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルによる
「フラッシュクロマトグラフィ」により精製した（キー
ゼルゲル（Kieselgel ）６０、メルク（Merck ）、０．
０６３ｍｍ未満、３０ｇ）。ヘキサン−酢酸エチル
（４：１ｖ／ｖ）の混合物で溶離することにより、Ｎ−
ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビス（４−ヒドロキ
シフェニル）−１２−ペンタデセンアミド（ＥＭ−１４
２、ｘ＝１０の化合物５）（３４ｍｇ、３１％）が得ら
れた。無色油、ＩＲｖmax （ニート）、３３００、１６
００ｃｍ-1；ＵＶγmax（ｌｏｇε）＝２３５（４．２
５）ｎｍ；1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）、０．７６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ）、０．
９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ
3 ）、２．０５−２．２０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 −Ｃ＝Ｃ
−ＣＨ2 −）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、
−ＣＨ2 ＣＯＮ−）、２．９７および３．００（３Ｈ，
ｓ，−ＮＣＨ 3 ）、３．２９および３．４１（２Ｈ，２
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、−Ｎ−ＣＨ 2 −）および６．５９
−７．０９（８Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｅ
＝４９３（Ｍ+ ）。
【０２１９】スキーム１
【０２２０】
【化７０】
【０２２１】例２ 例１において合成された抗エストロゲンの効果 アセリン（Asselin ）他（１９７６）の手順に従って、
例１のＥＭ−１４２を、ラット子宮の細胞質ゾルエスト
ロゲン受容体において［3 Ｈ］エストラジオールを用い
た競合的結合によってテストした。図１は、ＥＭ−１４
２の結合親和性を、エストラジオール、ジエチルスチル
ベストロールおよびＩＣＩ１６４３８４（ウェイクリン
グ（Wakeling）およびバウラー（Bowler）、１９８７）
と比較して示している。（インキュベーションは２５℃
で３時間行なわれた。）ＥＭ−１４２は、１７β−エス
トラジオール自体よりも３分の１弱いだけであり、かつ
抗エストロゲンＩＣＩ１６４３８４よりも強力である。
【０２２２】ＥＭ−１４２の抗エストロゲン活性は、卵
巣切開から５日後に検体とされた成長雌の卵巣切開され
たＢａｌｂ／ｃマウス（体重＝１９−２０ｇ）の子宮重
量へのエストラジオールにより誘発される刺激を抑制す
ることによりインビボで測定した。エタノール中に含ま
れるＥＭ−１４２および／またはエストラジオールは、
０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムと１％（ｗ／ｖ）ゼ
ラチンとの溶液中０．２ｍｌにおいて異なる濃度のＥＭ
−１４２で適切なグループに１日２回、卵巣切開の日か
ら始めて全部で９回皮下注射した。エストラジオールは
０．２ｍｌ中０．０１μｇの量で、１日２回、卵巣切開
の翌朝から始めて全部で８回注射した。
【０２２３】検体とされた後、子宮を素早く取り除き、
脂肪および結合組織を取り除いて、重量を測った。図２
に示す結果は９−１０匹のマウスのグループの平均±Ｓ
ＥＭである。０．３μｇという非常に少ない量でもＥ2
により誘発される子宮の成長へのかなりの阻害効果があ
り、量をより多くするとＥ2 の効果は完全に反転するこ
とがわかる。実際に最大の半分の阻害効果は約３μｇで
観察され、用いられた量において、２０μｇで、エスト
ロゲン作用の完全な反転が生じる。ＥＭ−１４２では、
子宮の重量に対するエストロゲンの効果がなく、したが
ってその強力な抗エストロゲン活性を示すことに注目さ
れたい。
【０２２４】例３ スキーム２Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１２，１３−ビス−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ペンタデカンアミド （６）
【０２２５】
【化７１】
【０２２６】例４ スキーム３Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−５−［４−［（２−［４−ヒ
ドロキシフェニル］ベンゾチオフェン−３−イル）ホル
ミル］フェノキシ］ヘキサンアミド（１２）
【０２２７】
【化７２】
【０２２８】例５ スキーム４Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−６−［ｐ−（トランス−
１′ ，２′−ビス（４″−ヒドロキシフェニル）−１′
−ブテニル）フェノキシル］ヘプタンアミド（１８）
【０２２９】
【化７３】
【０２３０】例６ スキーム５Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−（６′−ヒドロキシ，２′−
（４″−ヒドロキシフェニル）−３′−メチル−インド
ール−Ｎ′−イル）ウンデカノンアミド（２２）
【０２３１】
【化７４】
【０２３２】例７ スキーム６Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−［４，４′−（１，２
−ジエチル−１，２−エタニジル）ビス−フェノール−
３−イル］ウンデカノンアミド（２８）
【０２３３】
【化７５】
【０２３４】例８ スキーム７Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−［６′−ヒドロキシ−２′−
（４−ヒドロキシフェニル）−（１′，２′−ジヒドロ
ナフタ−レン−３′−イル）ウンデカノンアミド（３
４）
【０２３５】
【化７６】
【０２３６】例９ 出発化合物である、Ｎ−Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１
−（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エスト
ラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（９）の合成 （スキーム８、下記））１９−ノル−テストステロン−アセテート３−酢酸エノ
ール（２） ドライエライト（ｄｒｉｅｒｉｔｅ）乾燥管を付与され
た装置において、無水酢酸（２００ｍｌ）中１９−ノル
−テストステロン（１０）（１００ｇ、０．３６５モ
ル）、ピリジン（３２ｍｌ）および塩化アセチル（３２
０ｍｌ）の溶液を、磁石攪拌下で還流させながら３時間
加熱した後、真空下で濃縮させて乾燥させた。乾燥した
残留物は無水エタノール中で粉砕され、濾過されて、か
つ少量の無水エタノールで洗浄された。乾燥後に、１９
−ノル−酢酸テストステロン３−酢酸エノールが、融点
１７６−１７７℃の白い粉末（１２１．４ｇ、収率９３
％）として得られた。この構造については分光手段によ
っても確認した。１７β−アセトキシ−エストラ−４，６−ジエン−３−
オン（３） ＤＭＦ（３３０ｍｌ）と水（７．２ｍｌ）の混合物中酢
酸エノール（１２１ｇ、０．３３７モル）の０℃の冷却
懸濁液に、窒素下で１時間にわたってＮ−ブロモスクシ
ンイミド（６３ｇ）を添加した。得られた溶液を０℃で
さらに０．５時間攪拌した。それから炭酸リチウム（６
０．８ｇ）と臭化リチウム（３０．４ｇ）を添加した。
混合液を３時間９５℃で加熱してから、氷酢酸１６５ｍ
ｌを含む氷冷水１．７リットル内に注ぎ込んだ。１５時
間攪拌した後、未精製の１７β−アセトキシ−エストラ
−４，６−ジエン−３−オン（３）を濾過し、水で洗浄
し、乾燥装置内で乾燥させ、イソプロピルエーテルから
二度再結晶させた（７２ｇ，収率６８％、融点１１０
℃）。この構造については分光手段によって確認した。７α−（１１′−アセトキシ−ウンデシル）１７β−ア
セトキシエストラ−４−エン−３−オン（４） Ａ．試薬および溶剤の調製 １１−ブロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエー
テル １１−ブロモ−ウンデカノール（１００ｇ，３９８ｍｍ
ｏｌ）を無水エーテル（７６８ｍｌ）に溶かし、この溶
液を氷／Ｈ2 Ｏ浴で０℃まで冷却した。この溶液にＨＣ
ｌガス（２．１３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ，２６ｍｌのＨ
Ｃｌ／エーテル）を添加した。
【０２３７】この混合液に、無水エーテル（２１８ｍ
ｌ）中で新しく蒸留した３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン（３９．９ｇ、４３．３ｍｌ）の溶液を９０分間にわ
たって添加した。この溶液を室温で１６時間にわたって
攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウムをこの混合液に
添加した。残留物を濾過して、溶剤を真空下に蒸発させ
た。
【０２３８】得られた物質を、さらに溶媒（１１２ｇ、
８１％）として石油エーテル（３０−６０）を用いて、
塩基性アルミナ（２５０ｇ、ウエルム（Woelm ）、グレ
ードＩＩ）を通して濾過した。Ｂ．グリニャール試薬 乾いた三つ口フラスコ（１０００ｍｌ）において、乾燥
アルゴン下で、マグネシウム（１２．０ｇ、４９４ｍｍ
ｏｌ）を入れ、ヨウ素で活性化させた。マグネシウムを
炎で加熱してヨウ素を取り除き、装置を乾燥させた。そ
の後この系を−２０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（４２０
ｍｌ）中１１−ブロモ−ウンデカノールテトラヒドロピ
ラニルエーテル（７３．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の溶液
を滴下して加えた。この混合液を１日中−２０℃で乾燥
アルゴン下に攪拌した。
【０２３９】この混合液をドライアイス／ＣＣｌ4 ／ア
セトン浴で−３５℃（±２℃）まで冷却した。無水塩化
銅（Ｉ）（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、この
混合物を０．５時間にわたって攪拌した。Ｃ．グリニャール試薬の添加 ０．５時間の後、上記と同じ装置を用いて（Ａｒ、−３
５℃）、無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中１７β−アセトキ
シエストラ−４，６−ジエン−３−オン（３）（３２．
０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液をグリニャール試薬に６
時間かけて滴下して加えた（赤い色が現われて消え
た）。この混合物をさらに１時間攪拌し、冷却浴を除去
した後、酢酸（４０ｍｌ）で酸性にし（約０℃）、水で
希釈しかつエーテル（３ｘ）で抽出した。このエーテル
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウム上で有機層を乾かしかつ減圧下に蒸
発させて乾燥させた。
【０２４０】残留物をＭｅＯＨ（６６０ｍｌ）および５
ＮＨＣｌ（１８０ｍｌ）中に溶かし、１時間４５分環流
させた後減圧下で濃縮して氷浴中で冷却した。この混合
物を濾過して白い沈澱物を取り除いた。この溶液を水で
希釈し塩化メチレン（３ｘ）で抽出した後、この有機層
を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥させて減圧下で蒸発させて乾
燥させた。最終的に、生成物（５５．９ｇ、茶色の油）
についてシリカゲル上でクロマトグラフィを行なった。
（キーセルゲル（Kieselgel ）６０Ｆ２５４、メルク
（Merck ）、０．０６３−０．２００ｍｍ、１５００
ｇ）。塩化メチレンと酢酸エチルの混合物（４：１から
１：２ｖ／ｖ）で溶出した後純酢酸エチルで溶出したと
ころ粗７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）−１
７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（３
４．８ｇ）が得られ、これを無水ピリジン（２００ｍ
ｌ）および無水酢酸（２００ｍｌ）に溶かし、室温で１
７時間攪拌した後、氷水に注いだ。得られた物質を塩化
メチレン（３Ｘ）で抽出し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウムおよび水（３Ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させた
後、７α−および７β−ジアセトキシエノン混合物（３
５ｇ）とグリニャール試薬の分解生成物とを、ヘキサン
およびジエチルエーテルの混合物（２：３ｖ／ｖ）で展
開したシリカゲル（Kieselgel ６０、Merck ，２３０メ
ッシュＡＳＴＭ、２．０ｋｇ）上のフラッシュクロマト
グラフィによって分離した。溶出した第１の生成物は純
粋なアモルファス７α−（１１′−アセトキシウンデシ
ル）１７β−アセトキシ−エストラ−４−エン−３−オ
ン（４）（２０．８ｇ，３９．４ｍｍｏｌ、ジエノンか
らの収率は３９．０％）であった。さらに溶出を行なっ
て７β−異性体（５）（５．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、
１０％）を得た。これらの構造については分光手段によ
って確認した。７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３′１７β−ジオール
（６ａ） 乾燥アルゴン下で、無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）
中７α−（１１′−アセトキシウンデシル）１７β−ア
セトキシ−エストラ−４−エン−３−オン（４）（１
７．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温かいアセト
ニトリル（７５ｍｌ）中臭化第二銅（１４．８ｇ、６
６．２ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（２．８９ｇ、３
３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に急速に添加した。この混合
物を３０分間にわたって加熱して環流させ、激しく攪拌
した後、室温まで冷却した。炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（５０ｍｌ）を添加した後酢酸エチル（３ｘ１５
０ｍｌ）で有機化合物を抽出した。この有機物の層を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しか
つ真空下に蒸発させて乾燥させた。残留物についてシリ
カゲル（Kieselgel ６０Ｆ２５４ Merck ０．０６３−
０．２００ｍｍ；１０００ｇ）上でクロマトグラフィを
行なった。ヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）で溶
出したところ７α−（１１′−アセトキシ−ウンデシ
ル）エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン
−３，１７β−ジオール，１７β−アセテート（６ｂ）
（８．５１ｇ、５０．３％）および出発生成物（１．３
３ｇ、１５％）が得られた。
【０２４１】上記のジアセテートフェノール（８．５１
ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍｌ）およ
び水酸化ナトリウム３０％（ｗ／ｖ）（９ｍｌ）に溶か
した。この混合物を無水窒素下で９０分間環流させた。
得られた溶液を真空下に濃縮し、塩酸（１０％，ｖ／
ｖ）で希釈した。この混合物を、酢酸エチル（４×１５
０ｍｌ）で溶出し、この酢酸エチル溶出物を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空
下で蒸発させた。この蒸発によって黄色い泡状の７α−
（１１′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（６ａ）
（６．９９ｇ、９８％ｂｒｕｔ）が得られ、その構造に
ついて分光手段によって確認した。３−ベンゾイルオキシ７α−（１１′−ヒドロキシウン
デシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７β−オール（７） 上記のトリオール（６．９９ｇ、１５．８ｍｏｌ）をア
セトン（２５ｍｌ）および水酸化ナトリウムの水溶液
（１Ｎ、１９．１ｍｌ）に溶解させた。混合物を氷／水
浴で０℃まで冷却した。塩化ベンゾイル（２．２２ｍ
ｌ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物
を０℃で４０分間攪拌した後水で希釈した。この溶液を
酢酸エチル（３Ｘ）を用いて抽出し、有機層を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液でまず洗浄し、最後に水で洗浄
した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過しかつ真空下で蒸発させて乾燥させた。
その後、残留物について直ちにシリカゲル（Kieselgel
６０Ｆ２５４、０．０６３−０．２００ｍｍ、５００
ｇ）上でクロマトグラフィを行なった。このクロマトグ
ラフィは、まず溶媒として塩化メチレン（約１リット
ル）を使用し、次に純粋な３−ベンゾイルオキシ７α−
（１１′−ヒドロキシウンデシル）エトスラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７β−オール（７）を、塩化
メチレン−酢酸エチル（５：１約１リットル、および
４：１；ｖ／ｖ）を用いて無色のオイル（６．５０ｇ、
７５％）として溶出した。この構造については分光手段
によって確認した。１１−（３−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０）−トリエン−７′α−
イル）ウンデカン酸（８） アセトン（１００ｍｌ）中３−ベンゾイルオキシ−７α
−（１１′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（７）
（４．３ｇ）の冷却溶液に、ジョーンズ試薬（８Ｎ−ク
ロム酸溶液６．７ｍｌ）を滴下して加えた。３０分後、
イソプロパノール（４０ｍｌ）を添加し、この混合物を
真空下に濃縮させた。水を加えて、この混合物を酢酸エ
チルで４回抽出した。有機層を塩水で２度洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。粗
な１１−（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−
エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−
７′α−イル）ウンデカノン酸（８）（３．９４ｇ）を
次のステップでは精製を行なわずに使用した。
【０２４２】スキーム８
【０２４３】
【化７７】
【０２４４】Ｎ−ｎ−ブチル，ｎ−メチル−１１−
（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ−エストラ−
１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（９ｂ） 無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中に溶かしかつ−１０
℃で冷却した、１１−（３′−ベンゾイルオキシ−１
７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）
−トリエン−７′α−イル）ウンデカン酸（８）（３．
９４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に、トリブチルアミン
（２．１８ｍｌ、９．１５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソ
ブチル（１．３０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）とを添加し
た。この溶液を３５分間攪拌し、Ｎ−メチルブチルアミ
ン（１３ｍｌ、１０９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物を室温まで温めて１時間攪拌した。その後、ＣＨ
2 Ｃｌ2を添加して、有機相を１ＮＨＣｌ、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および最後に水で洗浄して、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥させて、溶媒を減圧下で取り除いた。
この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精
製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５：８．５ｖ／
ｖ）の混合物で溶出したところ、無色のオイルで、Ｎ−
ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイルオキシ
−１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（９ａ）（４．２５ｇ，９６％）が生じ、ＩＲｖ（nea
t）１７５０、１７２５および１６４０ｃｍ-1であっ
た。上記のベンゾイルオキシアミド（３４１ｍｇ、０．
５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし０℃
で冷却した。これに続いて、２ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）を
添加し、この混合物を０℃で６０分間攪拌した。この溶
液を１ＮＨＣｌで中和し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有
機相を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り
除いた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによ
り精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）の
混合物で溶出したところ、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１
１−（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ，エストラ−
１′，３′，４′（１０）−トリエン−７′α−イル）
ウンデカンアミド（９ｂ）（２８４ｍｇ，９７％）が無
色のオイルとして得られた。1 Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１
3 ）０．９１（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ3 ），２．７６
ａｐｐ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＡＢＸ系の部
分，６′−Ｈ）２．９６および２．９８（２ｓ，３Ｈ，
Ｎ−ＣＨ3 ），３．２７および３．３８（２ｔapp ，２
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ2 −）１６．６３（ｂｒ
ｏａｄ ｄ，１Ｈ，４′−Ｈ），６．７０（ｂｒｏａｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２′−Ｈ），７．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖmax
（ｎｅａｔ）３２７０，１７３０，１６１５ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ５２３（Ｍ+ ，１００％），５０８（Ｍ+
−ＣＨ3 ，３２％），１４２（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3）Ｃ4 Ｈ9 + ，４７％）。 １６−ハロ−エストラジオールウンデカンアミド（スキ
ーム９）Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジアセトキシ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′），１６′−テトラエン−７α−イル）ウンデカン
アミド（１０） ケトンアミド９ｂ（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を
酢酸イソプレニル（１０ｍｌ）に溶解した。ｐ−トルエ
ンスルホン酸（４４ｍｇ）を添加して、この溶液を７時
間かけて元の容積の約３分の２まで蒸留した後、攪拌し
て１２時間還流させた。その後、溶液を氷水浴で冷却し
て、５０ｍｌの冷却エーテルで抽出した。エーテルを、
冷却した飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。有機
相は無水ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除
いた。残留物を、溶出液としてベンゼン−ジエチルエー
テル（３：７ｖ／ｖ）の混合物を用いて、アルミナ（１
５ｍｍ×５０ｍｍアルミナＷｏｅｈｌｍ中性、活性II）
を通して濾過した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにかけ精製
した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）の混合物
で溶出したところ、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−
（３′，１７′β−ジアセトキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′），１６′−テトラエン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（１０）（２４４ｍｇ、８０
％）が無色の油で生じた。1 Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ
１3 ），０．９２および０．９５（２ｔ，３Ｈ−３′，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ）、２．１８
（ｓ，３Ｈ，１７′−ＯＣＯＣＨ3 ）、２．２８（ｓ，
３Ｈ′−ＯＣＯＣＨ3 ）、２．７６ａｐｐ（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６．１Ｈｚ，ＡＢＸ系の部分，６′−Ｈ）、２．
９０および２．９６（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．
２６および３．３５（２ｔapp ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，Ｎ−ＣＨ2 −）、５．５２（ｍ，１Ｈ，１６′−
Ｈ）、６．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，４′−Ｈ）、
６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1 ＝９．１ＨｚおよびＪ2 ＝
３．０Ｈｚ，２′−Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖmax （ｎｅａｔ）１７
５０，１６３５，１２００ｃｍ1 ；ＭＳ ｍ／ｅ６０７
（Ｍ+ ，２％）５（Ｍ+ −ＣＯＣＨ2 ，１００％）、５
５０（Ｍ+ −ＣＯＣＨ2−ＣＨ3 ，１３％）、５２３
（Ｍ+ −２ＣＯＣＨ2 ，４５％）、１４２（Ｃ2 Ｈ 4 Ｃ
ＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，５５％）、１２９（Ｃ4 Ｈ
9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯＣＨ3 + ，３８％）、１１４（Ｃ4
Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，６０％）、８６（Ｃ4 Ｈ
9 （ＣＨ3 ）Ｎ+ ，２５％）；正味質量計算値Ｃ38Ｈ57
Ｏ5 Ｎ６０７．４２３９、実測値６０７．４２３４。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロ
ロ−３′アセトキシ−１７′−オキソ−エストラ−
１′，３′，４′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（１１，ｘ＝Ｃｌ） アセトン５ｍｌに溶かしたジアセテートアミド１０に、
酢酸中酢酸ナトリウム（２．６当量）と水の溶液（１：
１１．３ｖ／ｖ）を添加した後、ｔ−ブタノール（４ｍ
ｌ）およびジャベル水（ジャベックス（Javex ）６．１
％、５０ｍｌ）から調製した次亜塩素酸tert−ブチル
（１ｅｑ．）で処理した。得られた透明な溶液を５５℃
まで温めて１時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて
乾燥させた。残留物をエーテル（１００ｍｌ）に溶か
し、水（２０ｍｌ）を添加した。有機相を水で洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残
留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７ｖ／ｖ）の混合
物で行なったシリカゲルクロマトグラフィにより精製
し、無色の油として、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−
（１６′α−クロロ−３′−アセトキシ−１７′−オキ
ソ−エストラ−１′，３′，４′（１０′）−トリエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド１１，Ｘ＝Ｃｌ）
（１１５ｍｇ，８９％）が得られた。1 Ｈ−ＮＭＲδ
（ＣＤＣ１3 ）０．９２および０．９５（２ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ）、０．９６
（ｓ，３Ｈ，１８′−ＣＨ3 ）、２．２８（ｓ，３Ｈ，
３′−ＯＣＯＣＨ3）、２．８０ａｐｐ（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６，６Ｈｚ，ＡＢＸ系の部分，６′−Ｈ）、２．９
０および２．９６（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．２
４および３．３５（２ｔapp ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１６′β−Ｈ）、６．８２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，
４′−Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚお
よびＪ2 ＝２．６Ｈｚ，２′−Ｈ）、７．２９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖmax （ｎｅａ
ｔ１７５０，１６４０，１２０５ｃｍ-1；ＭＳ ｍ／ｅ
６０１，５９９（Ｍ+，２４％，６８％）、１４２
（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，１００％）、
１１４（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，９３％）。Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−
３′，１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（“ＥＭ１３９”）および（“ＥＭ１７
０”） アルゴン下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中ハロ
ケトンアミド（１１，Ｘ＝ＣＬ）の攪拌溶液を、２−プ
ロパノール／ドライアイス浴で−７０℃まで深冷した。
水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍの溶液（２ｅｑ）
を滴下して加えた。３０分後、反応物を５分間で０℃に
徐々に戻し、ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）（１：１ｖ
／ｖ）の混合物を滴下により加えてクエンチし、（１０
％）ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にした。この混合物を室温
で５分間攪拌した後ＥｔＯＡｃで抽出を行なった。有機
相を水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥させて、減
圧下デ蒸発させた。残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（４：６ｖ／ｖ）の混合物を用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィを行なった。Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−
３′，１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（“ＥＭ１７０”） が無色の油で得られ（１５ｍｇ，２９％）、分析サンプ
ルはＨＰＬＣ精製により得られた。1 Ｈ−ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣ１3 ，４００ＭＨｚ）０．７９（ｓ，３Ｈ，１８′
−ＣＨ3 ），０．９３および０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ）、２．８０（２
Ｈ，Ｊ6,6 ＝１７．１ＨｚおよびＪ6,7 ＝４．５Ｈｚ，
Δδ＝２４．３４（Ｈｚ、系ＡＢＸ，６′−Ｈ）、２．
９４および２．９９（２ｓ，３Ｈ9 Ｎ−ＣＨ3 ）、３．
２６（ｄｄ，Ｊ1 ＝７．６ＨｚおよびＪ2 ＝７．４Ｈ
ｚ）および３．３２−３．４３（ｍ）−［２Ｈ，−Ｎ−
ＣＨ2−］、３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
７′β−Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ16,15 ＝１
０．２ＨＺ，Ｊ16,17 ＝４．５ＨＺおよびＪ16,15 ＝
３．９Ｈｚ，１６′β−Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２４Ｈｚ，３′−ＯＨ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，４′−Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1
＝８．４ＨｚおよびＪ2 ＝２．５Ｈｚ，２′Ｈ）、７．
１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖ
max （ｎｅａｔ）３３００，１６１５，１４９５ｃ
ｍ1 ；ＭＳ ｍ／ｅ ５６１，５５９（Ｍ+ ，４０％，
１００％）、５２３（Ｍ+ −ＨＣｌ，２０％）、１４２
（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，４４％）、１
１４（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＣＮＯ+ ，３７％）；Ｃ34Ｈ
54Ｏ3 Ｎ35Ｃｌの正味質量計算値５５９．３７８５、実
測値５５９．３８２１。
【０２４５】またＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−
３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′３′
５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン
アミド（“ＥＭ１３９”） が無色の油として得られ（２５ｍｇ，５５％）、分析サ
ンプルはＨＰＬＣ精製により得られた。１Ｈ−ＮＭＲδ
（ＣＤＣ１3 ，４００ＭＨｚ）、０．８１（ｓ，３Ｈ，
１８′−ＣＨ3 ），０．９３および０．９６（２ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ）、２．７８
２Ｈ，Ｊ6,6 ＝１６．２ＨｚおよびＪ6, 7 ＝４．５Ｈ
ｚ，Δ5 ＝２４．３４ Ｈｚ、系ＡＢＸ，６′−Ｈ）、
２．９４および２．９９（２ｓ，３Ｈ，Ｎ＝ＣＨ3 ）、
３．２７（ｄｄ，Ｊ1 −７．６ＨｚおよびＪ2 −７．５
Ｈｚ）および３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ2），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ17,17-OH＝３．４Ｈ
ｚおよびＪ17,16 ＝５．９Ｈｚ，１７′α−Ｈ）、およ
び４．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ16,15 ＝１０．８ｚＪ
16-17 ＝５．９ｚおよびＪ16,15 ＝２．５Ｈｚ，１６′
β−Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，
３′−ＯＨ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
４′−Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1 ＝８．４Ｈｚ
およびＪ2 ＝２．６Ｈｚ，２′−Ｈ）、７．１３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖ max （ｎｅ
ａｔ）３３２０，１６１５．１４９０ｃｍ1 ；ＭＳ ｍ
／ｅ ５６１，５５９（Ｍ+ ，３８％，１００％）、５
２３（Ｍ+ −ＨＣｌ，１６％）、１４２（Ｃ2 Ｈ2 ＣＯ
Ｎ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，８０％）、１１４（Ｃ4 Ｈ9
（ＣＨ 3 ）ＮＣＯ+ ，７６％）；Ｃ34Ｈ54Ｏ3 Ｎ35Ｃｌ
の正味質量計算値５５９．３７８５、実測値５５９．３
８２５。
【０２４６】スキーム９
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１
６′α−ブロモ−３′−アセトキシ−１７′−オキソ−
エストラ−１′，３′，５′−（１０′）−トリエン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（１１，Ｘ＝Ｂｒ） 酢酸１０ｍｌに溶かした上記のジアセテート１０（２４
４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、室温で１０分間攪拌を
行ないながら、５０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の酢酸ナト
リウム、１．６ｍｌの酢酸、０．０４ｍｌの水と６３．
９ｍｌ（０．０２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の臭素とか
らなる臭素化溶液を滴下に添加した。この反応の途中
に、赤い色が現われて消えた。この溶液に、５０ｍｌの
エーテルを加えて、有機相をまず水（４×５０ｍｌ）で
洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０
ｍｌ）で洗浄し、最後に水（３×５０ｍｌ）で洗浄し
た。合わせた相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
て、溶媒を真空中で除去した。残留物についてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィを行なった。（Kieselgel 、６
０Ｆ２５４、Merck 、０．０６３−０．２００ｍｍ）。
ヘキサン−酢酸エチルの混合物（４：１ｖ／ｖ）で溶出
を行なったところ、無色の油として、Ｎ−ブチル，Ｎ−
メチル−１１−（１６′α−ブロモ−３′−アセトキシ
−１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′），トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（１１，Ｘ＝Ｂｒ）（２０１ｍｇ、７８％）が得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１3 ），０．９４（ｓ，３
Ｈ，１８′−ＣＨ3 ），２．２８（ｓ，３Ｈ，３′−Ｏ
ＣＯＣＨ3 ），２．２８ａｐｐ（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．
４Ｈｚ，ＡＢＸ系の部分、６′−Ｈ）、２．９０および
２．９６（２ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ3 ）、３．２４および
３．３５（２ｔapp ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ2 −）ｄ，４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
６β−Ｈ），６．８２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，４′−
Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ＨｚおよびＪ
2 ＝４．０Ｈｚ，２′−Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１′−Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０ＨｚおよびＪ2 ＝４．０Ｈｚ，２′−Ｈ）、７．
２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＭＳ ｍ／
ｅ ６４４（Ｍ+ ，７％），５６５（Ｍ+ −Ｂｒ，７７
％）、５２２（Ｍ+ −Ｂｒ−ＣＯＣＨ2 ，５５％）、１
４２（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，６７
％）、１１４（Ｃ 4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，６６
％）、８８（１００％）。Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロモ−
３′，１７′−ジヒドロキシ−エストラ−１′，３′，
４′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン
アミド（“ＥＭ１０５”）および（“ＥＭ１７１”） アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中
ブロモケトンアミド１１（Ｘ＝Ｂｒ）（２９５ｍｇ、
０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃まで深冷させ、エ
ーテル（０．９２ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ
の水素化アルミニウムリチウム溶液を高速マグネチック
攪拌で滴下して加えた。３０分後、反応を、ＴＨＦ−酢
酸エチル（１：１ｖ／ｖ）の混合物を滴下して加えるこ
とによりクエンチし、かつ１０％塩酸で酸性にした。こ
の混合物を室温で５分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出
した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製した。ヘキサン−
酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）の混合物で溶出したとこ
ろ、以下のものが得られた。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロ
モ−３′，１７′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（“ＥＭ１７１”） 無色の油（６３ｍｇ，２１％）。1 Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＣ
Ｄ１3 ，４００ＭＨｚ）０．８１（ｓ，３Ｈ，１８′−
ＣＨ3 ），０．９３および０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ），２．７９（２
Ｈ，Ｊ6,6 ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ6,7 ＝４．７Ｈｚ，＝Δ
δ＝２４．３４Ｈｚ，系ＡＢＸ、６′−Ｈ）、２．９４
および２．９９（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．２７
（ｄｄ，２ＨＪ1 ＝７．７ＨｚおよびＪ2 ＝７．５Ｈ
ｚ，−ＮＣＨ2 −），３．３１−３．４４（ｍ，２Ｈ，
−Ｎ−ＣＨ2 −），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ17,17 ＝
１．４Ｈｚ，Ｊ17,16 ＝４．３Ｈｚ，１７′β−Ｈ），
４．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ16,1 7 ＝４．３Ｈｚ，ｍ，Ｊ
16,15 ＝９．７Ｈｚ，１６′β−Ｈ），６．６０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４′−Ｈ），６．６５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．５ＨｚおよびＪ2 ＝２．５Ｈｚ，２′−
Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１′−
Ｈ）；ＩＲｖmax （ｎｅａｔ）３３００，１６１５，１
４９５ｃｍ-1；ＭＳｍ／ｅ ６０５，６０３（Ｍ+ ，１
７％）、５２３（Ｍ+ −ＨＢｒ，８１％）、１４２（Ｃ
2 Ｈ2 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，１００％）、１１
４（Ｃ4 Ｈ 9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，９７％）；Ｃ34Ｈ54
Ｏ3 Ｎ79Ｂｒの正味質量計算値６０３．８２８９、実測
値６０３．３３０４，およびＮ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロ
モ−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７α−イル）ウンデ
カンアミド（“ＥＭ１０５”） 無色の油（１７０ｍｇ，５０％）。分析サンプルはＨＰ
ＬＣ精製によって得られた。1 Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１
3 ，４００ＭＨｚ）、０．８０（ｓ，３Ｈ，１８，−Ｃ
Ｈ3 ），０．９３および０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ），２．８０（２
Ｈ，Ｊ6,6 ＝１６．４，Ｊ6,7 ＝４．６Ｈｚ，Δδ＝２
４．３４Ｈｚ，系ＡＢＸ、６′−Ｈ）、２．９４および
２．９９（２ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．２７（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ1 ＝７．７ＨｚおよびＪ2＝７．５Ｈｚ，
−Ｎ−ＣＨ2 −），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ，−
Ｎ−ＣＨ 2 −），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ17,17 ＝
３．７Ｈｚ，およびＪ17,16 ＝６．１Ｈｚ，１７′α−
Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ16,15 ＝１０．２Ｈ
ｚ，Ｊ16,17 ＝６．１ＨｚおよびＪ16,15 ＝２．９Ｈ
ｚ，１６′β−Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，４′−Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４
ＨｚおよびＪ2 ＝２．５Ｈｚ，２′−Ｈ）、７．１２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖmax
（ｎｅａｔ）３３２０，１６１０，１４９０ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ６０５，６０３（Ｍ+ ，２９％）、５２３
（Ｍ+ −ＨＢｒ，１００％）、１４２（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ
（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，７０％）、１１４（Ｃ4 Ｈ
9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，６０％）；Ｃ34Ｈ54Ｏ3 Ｎ79Ｂ
ｒの正味質量計算値６０３．３２８９、実測値６０３．
３２８９。Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ヨード−
３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７α−イル）ウンデ
カンアミド（“ＥＭ１５６”） アルゴン雰囲気下で、新しいエチルメチルケトン（２５
ｍｌ）中１６α−ブロモジオールＥＭ１０５（５５ｍ
ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と無水ヨウ化ナトリウム（１
３６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を暗所で１２時
間還流させた。その後、溶媒を蒸発させて、水を加え、
得られた物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を５％チ
オ硫酸ナトリウムで洗浄しかつ水で洗浄して、無水硫酸
ナトリウム上で乾かし、減圧下で濃縮乾燥させた。残留
物をクロマトグラフィで精製した。ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１、ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ、出発
材料とヨード化合物の混合物（５２：４８）が得られ、
そのＨＰＬＣ分離により、無色の油として、Ｎ−ブチ
ル，Ｎ−メチル−１１，（１６′−α−ヨード−３′，
１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′
（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミ
ド（“ＥＭ１５６”）（２１ｍｇ、３６％）が得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１3 ，４００ＭＨｚ）０．
７８（ｓ，３Ｈ，１８′，−ＣＨ3 ），０．９３および
０．９６（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）
3 ＣＨ3 ），２．７９（２Ｈ，Ｊ6,6 ＝１６．５Ｈｚ，
Ｊ6,7 ＝４．４Ｈｚ，Δδ＝２４．３４Ｈｚ，系ＡＢ
Ｘ、６′−Ｈ）、２．９４および２．９９（２ｓ，３
Ｈ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ1 −７．
６ＨｚおよびＪ2 −７．５Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ2 ）３．３
２−３．４４（ｍ，２ＨＮ−ＣＨ2），４．０９−４．
１７（ｍ，２Ｈ，１６′βＨおよび１７α−Ｈ），６．
６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４′−Ｈ），６．６
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ＨｚおよびＪ2 −２．４Ｈ
ｚ，２′−Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１′−Ｈ）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）３３１０，１６１
０，１４９０ｃｍ-1；ＭＳ ｍ／ｅ ６５１（Ｍ+ ，８
％）、５２３（Ｍ+ −ＨＩ，１００％）、５０８（Ｍ+
−ＨＩ−ＣＨ3 ，３８％）、１４２（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ
（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，５４％），１１４（Ｃ4 Ｈ
9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，４９％）；Ｃ34Ｈ54Ｏ3ＨＩ−
ＨＩの正味質量計算値５２３．４０２８、実測値５２
３．４０２８。
【０２４９】例９に従い合成した抗エストロゲンの有効
性 上記スキーム９に示される化合物「ＥＭ１３９」はエス
トロゲン活性阻害剤である。「ＥＭ１３９」は、エスト
ロゲン受容体を遮断することによって実質的に受容体の
活性なしに作用する抗エストロゲンとしての作用の有効
性（図３参照）、ならびにアンドロゲンおよびエストロ
ゲン両方の合成に関わりがある反応を触媒する酵素であ
る、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
（図４参照）（以後１７β−ＨＳＤと呼ぶ）を阻害する
作用においての有効性の両方についてテストされた。
【０２５０】「ＥＭ１３９」の抗エストロゲン活性は、
卵巣を摘出され卵巣を摘出後５日目に献体された成体メ
スのＢａｌｂ／ｃマウス（体重＝１９−２０ｇ）におい
て、エストラジオール誘因の刺激による子宮重量の増加
を阻害する能力として測定された。「ＥＭ１３９」およ
び／またはエタノール中に溶かしてエストラジオール
を、０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムと１％（ｗ／
ｖ）ゼラチンの溶液で、「ＥＭ１３９」の濃度を変え
て、適当なグループに分けて皮下注射した（図３のＸ軸
に沿って示す）。０．２ｍｌの上記調剤を卵巣摘出の日
から始めて１日２回、合計９回注射した。エストラジオ
ールは、卵巣摘出の朝から始めて日に２回、０．２ｍｌ
中０．０１μｇの投与量で合計８回注射された。
【０２５１】献体後、子宮を素早く取り出し、脂肪と結
合組織を除去して重さを測定した。図３に示される結果
は、９から１０匹のマウスのグループの平均±ＳＥＭを
示したものである。図３からわかるように、ＥＭ１３９
はエストラジオールが原因の子宮重量の増加を低減する
うえでかなり有効であった。
【０２５２】性ステロイド形成の阻害に関する「ＥＭ１
３９」の有効性をテストするため、１７β−ヒドロキシ
ステロイドデヒドロゲナーゼで触媒した、エストラジオ
ールからエストロンへの変換に対する影響を観察した。
この反応の後、ＮＡＤＨの形成をモニタした（３４０ｎ
ｍで）。補酵素ＮＡＤがＮＡＤＨに変換される率は、エ
ストラジオールがエストロンに変換される率に従って直
接的に変化している。「ＥＭ１３９」がエストロンの生
成を阻害する能力はエストロゲン形成逆反応を阻害する
能力を表わす。というのもこれらの反応は両方とも１７
β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによる触媒
反応だからである（Thomas et al,. J.Biol. Chem. 258
：11500-11504, 1983 年）。１７β−ヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）をヒトの胎
盤から精製して均質化した。トリ−ＨＣｌ（５０ｍ
Ｍ），ＥＤＴＡ（２ｍＭ）、ＮａＮ3 （５ｍＭ）の混合
液１．０ｍｌ中、１μｇ１７β−ＨＳＤ、５ｍＭＮＡ
Ｄ、２０μＭ１７β−エストラジオール、および所定濃
度のテスト化合物（図４のＸ軸に沿って示す）を含む反
応容器を準備した。ｐＨは７．５にした。反応は２５℃
で１５分間続けられた。ＮＡＤＨの形成は３４０ｎｍで
測定された。図４に示されるとおり、ＥＭ１３９の濃度
を上げると反応はかなり阻害された。
【０２５３】例１０ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−エストラ−
（１′，３′，５′−（１０′），１５′−テトラエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１２３」）
（スキーム１０）Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイ
ルオキシ−１７′α−エチレンジオキシ エストラ−
１′，３′，５′（１０′）−，トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（１２） Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイ
ルオキシ−１７′−オキソ エストラ−１′，３′，
５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン
アミド（９ａ）（３．６３ｇ）、エチレングリコール
（２１５ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５３０ｍ
ｇ）および無水ベンゼン（２５０ｍｌ）の混合物をディ
ーン−スターク（Dean-Stark） 装置を用いて２４時間
還流させた。冷却した後、この混合物を水に注ぎ、エー
テルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄した後、塩水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾かして、蒸発乾燥させた。残留物について
シリカゲル（Kieselgel ６０、Merck 、２３０メッシュ
ＡＳＴＭ、３００ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィ
を行ない精製した。ヘキサン−酢酸エチル（６：４ｖ／
ｖ）の混合物で溶出したところ、オイルで、純粋なＮ−
ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイルオキシ
−１７′−エチレンジオキシ エストラ−１，３′５′
（１０′），トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミ
ド（３．５８ｇ、９２％）が得られ、その構造について
は分光手段によって確認した。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′−ベンゾイ
ルオキシ−１６′α−ブロモ−１７′−エチレンジオキ
シ−エストラ−１′，３′，５′（１０′），トリエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド（１３） ０℃に冷却された無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
中上記エチレンジオキシアミド１２（３７０ｍｇ、０．
５５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で同じ溶媒７ミリリット
ル中ピリジニウムブロミドペルブロミド（４０６ｍｇ、
１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。０℃で
１．５時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム（３００ｍ
ｇ）を加え、得られた溶液を２５分間攪拌した。その
後、チオ硫酸ナトリウム（１０％、ｖ／ｖ、１０ｍｌ）
およびピリジン（０．５ｍｌ）の溶液を添加して、得ら
れた混合物をさらに４時間攪拌した後水に注いでエーテ
ルで３回抽出した。有機層をそれぞれ１Ｎ塩酸、水、飽
和炭酸水素溶液および水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾かし、蒸発させて乾燥させた。残留物につ
いてシリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラフィを行な
った。ヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）の混合物
で溶出したところ、Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１
（３′−ベンゾイルオキシ−１６′α−ブロモ−１７′
−エチレンジオキシ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′），トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（１３）（３１３ｍｇ、７６％）が無色の油で得られ
た。ＩＲｖmax（ｎｅａｔ）１７３０，１６３０，１５
９５および１２５５ｃｍ-1；１Ｈ−ＮＭＲ，０．９３
（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ3 ），２．２８（２Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝７．５および２．６Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＯＮ
−）、２．９０および２．９５（３Ｈ，２ｓ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ3 ），３．２４および３．３５（２Ｈ，２ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ2 −）、３．８５および４．３
５（４Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ2 Ｃｈ2 Ｏ−），４．５６（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−Ｃ．１６′）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．４′），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．４および２．２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．２′），７．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１′），７．
４９（２Ｈ，ｔapp Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．３″およ
びＨ−Ｃ．５″）、７．６３（１Ｈ，ｔapp ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ Ｈ−Ｃ．４″および８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．２″およびＨ−Ｃ．６″）、ＭＳ
ｍ／ｅ，６７１（Ｍ+ −Ｂｒ，１１％）、１１４（Ｃ
4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，１３％）、１０５（Ｃ6 Ｈ
5 + ＣＯ＋，１００％）、８６（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）Ｎ
+ ，１０％），７７（Ｃ6 Ｈ5 + ，２５％）。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′−ヒドロキ
シ−１７′−オキソ−エストラ−１′，３′，５′（１
０′），１５′−テトラエン−７′α−イル）ウンデカ
ンアミド（“ＥＭ１１２”） ７３℃に温めた無水ジメチルスルホキシド中ブロモケタ
ール（１３）（５１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液
に、アルゴン下でカリウム−ｔ−ブトキシド（１．５５
ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度
で５時間攪拌した後冷却し、氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸
性にして、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水（３
ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発乾燥
させた。残留物をアセトン（３０ｍｌ）、水（７ｍｌ）
に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）を添加
した。得られた溶液を室温で５時間攪拌した後、水に注
いだ。有機化合物をエーテルで３回抽出し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄しかつ水（３ｘ）で洗浄して、
硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発乾燥させた。残留物
は「フラッシュクロマトグラフィ」によって精製した
（１００ｇ）。ヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）
の混合物で溶出したところ純粋のＮ−ブチル，Ｎ−メチ
ル−１１−（３′−ヒドロキシ−１７′−オキソ−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′），１５′−テトラエ
ン−７′α−イル）ウンデカンアミド「ＥＭ１１２」
（１７８ｍｇ、４９％）が無色の油として得られた。Ｉ
Ｒｖmax （ｎｅａｔ），３２９０，１６９５，１６２０
および１６００ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ，０．９２および
０．９５（３Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．３および７．０Ｈｚ，
−Ｎ−（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ），１．１１（３Ｈ，ｄ，１
８′−ＣＨ3 ），２．３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．５お
よび７．０Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．２），２．９４および２．９
９（３Ｈ，２ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．２７および３．３
８（２Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．７および７．３Ｈｚ，−Ｎ−
ＣＨ2 −），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２および
３．３Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１５′）、６．６６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．４′），６．７１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４および２．６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．２′），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．
１′），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２および１．
５Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１６′）および７．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ ｓ， ｗ1/2 ＝１６Ｈｚ，ＯＨ）、ＭＳ ｍ／
ｅ，５２１（Ｍ+ ，５３％）、５０７（Ｍ+ −ＣＨ2 ，
９％）、５０６（Ｍ+ −ＣＨ3 ，７％）、１４２（Ｃ2
Ｈ4 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，２５％）、１１４
（Ｃ4Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，６０％）および８６
（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）Ｎ+ ，２２％，４４（１００
％）。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ−１７′−α−エチニル−エストラ−
１′，３′，５′−（１０′），１５′−テトラエン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ−１２３」） ０℃で冷却したヘキサン（１ｍｌ）に対して、トリメチ
ルシリルアセチレン（０．１１２ｍｌ）、ヘキサン
（０．２５ｍｌ）中ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ、無水
ＴＨＦ数滴を加えかつ最後に無水ＴＨＦ（１．２ｍｌ）
中エノンアミドＥＭ１１２（５７ｍｇ）の溶液を添加し
た。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加した後、この混合物を酢酸エチル
（３ｘ）で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下
で除去した。メタノールにこの残留物（６１ｍｇ）を溶
解したものに、５Ｎ水酸化カリウム溶液（０．１７７ｍ
ｌ）を加え、混合したものを５０分間還流した。冷却
し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、この混合物
を酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。有機
溶媒を減圧下で除去した。残留物についてシリカゲル
（５ｇ）上でクロマトグラフィを行なった。ヘキサンと
酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ
Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β−ジ
ヒドロキシ−１７′α−エチニル−エストラ−１′，
３′，５′−（１０′），１５′−テトラエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ−１２３」）（３４
ｍｇ、６３％）が得られた。ＩＲｖmax （ｎｅａｔ），
３２９０，２１５０，１６２０および１６００ｃｍ-1；
1 Ｈ ＮＭＲ，０．９２および０．９５（３Ｈ，２ｔ，
Ｊ＝７．３および７．０Ｈｚ，Ｎ−（ＣＨ2 ）3 Ｃ
Ｈ3 ），０．９５（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ3 ），２．
３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０および２Ｈｚ，−ＣＨ2
ＣＯＮ−），２．６６（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ）、２．９３
および２．９８（３Ｈ，２ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ），３．２７
および３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−Ｎ−Ｃ
Ｈ2 −）、５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９および
３．３Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１５′），６．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．９および１．５Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１６′），
６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．
４′），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．
６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．２′）および７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１′）ｐｐｍ；ＭＳ ｍ／ｅ
５４７（Ｍ+ ，１２％）、１４２（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3 ）Ｃ4 Ｈ9 +，２１％）、１１４（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ
3 ）ＮＣＯ+ ，５０％）、８８（１００％）および８６
（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）Ｎ+ ，３４％）。
【０２５４】例１１ １６β−シクロプロピル誘導体 （スキーム１１）Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′−オキソ
−３′ヒドロキシ−１５′β，１６′β−メチレン−エ
ストラ１′，３′，５′（１０′）トリエン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（１４） 無水ピリジン（１５ｍｌ）と無水酢酸（１０ｍｌ）に溶
かしたフェノール−エノンＥＭ−１１２（１０１ｍｇ、
０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。
この混合物を氷水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。有
機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水
でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かして、蒸
発乾燥させた。残留物をシリカゲル（２０ｇ）上の「フ
ラッシュクロマトグラフィ」により精製した。ヘキサン
−酢酸エチルの混合物（７：３ｖ／ｖ）で溶出を行なっ
たところ、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′−
オキソ−３′アセトキシ−エストラ−１′，３′，５′
（１０′），１５′−テトラエン−７′α−イル）ウン
デカンアミドが得られた。
【０２５５】この物質とエーテル（２５ｍｌ）中酢酸パ
ラジウム（II）（１１ｍｇ）に対し、エーテル含有ジア
ゾメタン溶液（ジアザルド１ｇから調製）を、１０分間
攪拌を続けながら０℃で滴下した。蒸発させた後、残留
物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させて、０℃まで冷
却した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を添加し
て、７５分間攪拌した後この混合物を１Ｎ塩酸で中和
し、エーテルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾かして蒸発乾燥させた。残留物
をＨＰＬＣで精製して無色の油である、Ｎ−ブチル、Ｎ
−メチル−１１−（１７′−オキソ−３′ヒドロキシ−
１５′β，１６′β−メチレン−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（１４）（７９ｍｇ、７６％）を得た。Ｉ
Ｒｖmax （ｎｅａｔ）３２６０，１７０５，１６１０お
よび１５７０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）
０．９３および０．９６（３Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ），０．９９（３Ｈ，ｓ，１
８′−ＣＨ3 ），１．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３お
よび３．９６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１６′），２．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，Ｈβ−Ｃ．６′），２．９
４および２．９８（３Ｈ，２ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ）、３．２
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５８および６．６６Ｈｚ）お
よび３．３８（１Ｈ，ｍ）（双方ともに−Ｎ−ＣＨ
2 −）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ−
Ｃ．４′），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２および
２．６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．３′）および７．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１′）ｐｐｍ；ＭＳｍ／
ｅ ５３５（Ｍ+ ，７４％）、５２２（Ｍ+ −ＣＨ2 ，
４９％）、１２９（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯＣ
Ｈ3 + ，３７％）、１１４（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ
+ ，６７％および８８（１００％）。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ−１５′β，１６′β−メチレン−エス
トラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α
−イル）ウンデカンアミド（ＥＭ−１３６） メタノール（８ｍｌ）に溶かしてシクロプロピルケトン
１４（１０ｍｇ、１８．７μｍｏｌ）に対し、ホウ水素
化ナトリウム（１．５ｍｇ）を添加した。この混合物を
室温で１８時間攪拌した。水を加えた後、この混合物を
減圧下で濃縮させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させて濾過した。有機溶媒を減圧下に除去
して、残留物をシリカゲル（５ｇ）上で「フラッシュク
ロマトグラフィ」により精製した。ヘキサンと酢酸エチ
ル（５：５ｖ／ｖ）の混合物で溶出したところ無色の油
で、Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ−１５′β，１６′β−シクロプロピル
−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−
７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ−１３６」）
が得られた。ＩＲｖ max （ｎｅａｔ）３３００，１６１
５，１５８０および１４５０ｃｍ-1；1 ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ），０．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０およ
び７．８Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１″），０．８３（３Ｈ，ｓ，
１８′−ＣＨ3 ），０．９３および０．９６（３Ｈ，２
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ）、２．７
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，Ｈβ−Ｃ．６′），
２．９４および２．９８（３Ｈ，２ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ），
３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および７．５Ｈｚ）
および３．３９（１Ｈ，ｍ）双方ともに−Ｎ−ＣＨ
2 −）、４．０９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ｗ＝１０Ｈ
ｚ，Ｈ−Ｃ．１７′），６．６４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−Ｃ．
４′およびＨ−Ｃ．２′）および７．１１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１′）ｐｐｍ；ＭＳ ｍ／ｅ
５３７（Ｍ+ ，１８％）、５１９（Ｍ+ −Ｈ2 Ｏ，５
６％）、５０４（Ｍ+ −Ｈ2 Ｏ−ＣＨ3 ，１００％）、
１４２（Ｃ2Ｈ4 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，７０
％）、１１４（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＮＣＯ+ ，５０％）
および８６（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）Ｎ+ ，３３％）。Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−１５′β，１
６′β−メチレン−エストラ−１′，３′，５′（１
０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「ＥＭ−１３８」） ０℃で冷却したヘキサン（５００μｌ）に対し、トリメ
チルシリルアセチレン（５４．６μｌ）、ヘキサン（１
２０．４μｌ）中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム、無水Ｔ
ＨＦ数滴を加え、最後に無水ＴＨＦ（３５０μｌ）中シ
クロプロピルケトン１４（２５．８ｍｇ）の溶液をゆっ
くりと加えた。この混合物を０℃で７５分間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えた後、この
混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過した。溶媒を
減圧下で取り除いた。メタノール（９００μｌ）に残留
物を溶解させたものに、水酸化カリウム溶液（７０μ
ｌ）を添加して、３０分間還流した。冷却し、飽和塩化
アンモニウム溶液（１ｍｌ）を添加した後、混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させて濾過した。有機溶媒を減圧
下に除去した。残留物をシリカゲル（５ｇ）上で「フラ
ッシュクロマトグラフィ」によって精製した。ヘキサン
と酢酸エチル（５：５ｖ／ｖ）の混合物で溶出したとこ
ろＮ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β−
ジヒドロキシ−１７′α−エチニル−１５′β，１６′
β−シクロプロピル−エストラ−１′，３′，５′（１
０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（「ＥＭ−１３８」）（１２ｍｇ，４４％）が無色の油
として得られた。ＩＲｖmax （ｎｅａｔ）３５９０，１
６２０，１６００および１４５０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ），０．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
４．６および７．９Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．１′），０．９３お
よび０．９６（３Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．４および７．３Ｈ
ｚ，−Ｎ（ＣＨ2 ）3 −ＣＨ3 ）、０．９６（３Ｈ，
ｓ，１８′−ＣＨ3 ），２．７０（１Ｈ，ｓ，−ＣＣ
Ｈ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，Ｈβ−
Ｃ．６′），２．９４および２．９８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
ＣＨ3 ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および
７．６Ｈｚ）および３．３８（１Ｈ，ｍ）（双方ともに
−Ｎ−ＣＨ2 −）、６．４２（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），６．
６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−Ｃ．４′およびＨ−Ｃ．２′）お
よび７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−Ｃ．
１′）ｐｐｍ；ＭＳ ｍ／ｅ ５６１（Ｍ+ ，１５
％）、１４２（Ｃ2 Ｈ4 ＣＯＮ（ＣＨ3 ）Ｃ4 Ｈ9 + ，
６６％）、１１４（Ｃ4 Ｈ9 （ＣＨ3 ）ＣＯ+ ，５３
％）、８８（１００％）および８６（Ｃ4 Ｈ9 （Ｃ
Ｈ3 ）Ｎ+ ，３５％）。
【０２５６】スキーム１１
【０２５７】
【化７９】
【０２５８】
【化８０】
【０２５９】例１２ １７α−アルキニルアミドエストラジオール エステルの形成に関する一般的な経路（スキーム１２） 無水条件下、アルゴン雰囲気下で、ブロモ酸（１７ｍｍ
ｏｌ）が無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍｌ）に溶かされ、塩
化オキサリル（１２ｍｌ）が添加され、反応物を室温で
２時間攪拌した。その後無水ベンゼンを混合物に加え
て、溶媒を減圧下で蒸発させて（２ｘ）、真空下で乾燥
させた。この未精製の物質を無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍ
ｌ）に溶かし、０℃で、３−メチル３−オキセタンメタ
ノール（１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2 （７ｍｌ）およ
びピリジン（１．４ｍｌ）の溶液に加えた。反応はこの
温度で４−８時間続けられた。その後、混合物をＣＨ2
Ｃｌ 2 で希釈し、ＮａＨＣＯ3 （１０％，ｖ／ｗ）で洗
浄し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。溶媒を取り
除いた後、残留物をクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸
エチル−トリエチルアミン／８０：２０：１、ｖ／ｖ／
ｖ）で精製してブロモエステルを得た。３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンの６−ブ
ロモヘキサノエートエステル（１５） 明るい黄色の液体（収率９１％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）
２９３０，２８６０，１７２５ １４５０，１３７０，
１１６０ｃｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ3）１．３
１（ｓ，３Ｈ），１．１−２．１（ｍ，６Ｈ），２．３
６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．４１（Ａ
Ｂ系Δｖ−＝８．３，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）．３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンの９−ブ
ロモノナノエートエステル（１６） 無色の液体（収率８６％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９２
０，２８４０，１７２５ １４５０，１３７０，１１５
０ｃｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ3 ）１．３１
（ｓ，１１Ｈ），１．２−２．２（ｍ，４Ｈ），２．４
０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２０
（ｓ，２Ｈ），４．４８（ＡＢ系Δｖ＝８．２，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，４Ｈ）．３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンの１１−
ブロモウンデカノエートエステル（１７） 無色の液体（収率８５％）；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ
3 ）１．３３（ｓ，１５Ｈ），１．０−２．０（ｍ，４
Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３
５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２
Ｈ），４．４０（ＡＢ系Δｖ−８．２，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，４Ｈ）．３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンの１２−
ブロモドデカノエートエステル（１８） 無色の液体（８６％収率）：ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９１
０，２８４０，１７２０ １４５０，１３７０，１１５
５ｃｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ3 ）１．３０
（ｓ，１７Ｈ），１．１−２．０（ｍ，４Ｈ），２．３
０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ−
６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．４０
（ＡＢ系Δｖ＝８．０，Ｊ−６．０Ｈｚ，４Ｈ）． オルトエステル形成に関する一般的な経路（スキーム１
２） ０℃の無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０−４０ｍｌ）中ブロモエ
ステル（３．４−１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、蒸
留された三フッ化硼素エテレート（０．８５−３．５５
ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。０℃で４時間おいた
後、反応混合物をトリエチルアミン（３．４−１４．２
ｍｏｌ）を加えてクエンチし、ジエチルエーテルで希釈
して、濾過しアミン−ＢＦ3 錯体を取り除いた。濾液を
蒸発させて残留物をクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸
エチル−トリエチルアミン／８０：２０：１，ｖ／ｖ／
ｖ）によって精製し、ブロモオルトエステルを得た。１−（５′−ブロモペンタニル）−４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
（１９） 無色のオイル（収率６８％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９
４０，２９１５，２８５５ １４５０，１３９０，１０
５０，９８０ｃｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ3 ）
０．７９（ｓ，３Ｈ），１．２−２．０（ｍ，８Ｈ），
３．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７
（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）２８０（Ｍ+ ，
０．２），２７８（Ｍ+ ，０．２），２５０（８．
１），２４８（８．５），１９７（７．２），１９５
（７．７），１７９（５８），１７７（６１），７２
（５４），６９（１００）．１−（８′−ブロモオクタニル）−４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
（２０） 非晶質の白い固体（収率６９％）；ＩＲｖ（ＫＢｒ）２
９４０，２９００，２８４０ １４５０，１３９０，１
０４５，９８５，９５０ｃｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）０．８０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，８
Ｈ），１．０−２．１（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ
／ｅ（相対強度）３２３（Ｍ+ ，２．１），３２１（Ｍ
+ ，２．０），２９２（４．４），２９０（５．１），
２３９（８．６），２３７（７．１），２２１（４
３），２１９（３３），６９（７１），５５（１０
０）．１−（１０′−ブロモデカニル）−４−メチル−２，
６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン
（２１） 白い固体（収率７４％）；ｍ．ｐ．５１−５３0 Ｃ；Ｉ
Ｒｖ（ＫＢｒ）２９４０，２９００，２８５０ ２８３
０，１４５５，１３９０，１０５５，９８５，９５５ｃ
ｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８０（ｓ，３
Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）１．１−２．１（ｍ，６
Ｈ），３．３９（ｔＪ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７
（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）３５０（Ｍ+ ，
１．２），３４８（Ｍ+ ，１．１），３２１（３．
０），３１９（７．６），２６９（７．５），２４８
（９７），１４４（３７），５５（１００）．１−（１１′−ブロモウンデカナニル）−４−メチル−
２，６，７，トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（２２） 白い固体（収率７６％）；ｍ．ｐ．４７．５，４８．５
0 Ｃ；ＩＲｖ（ＫＢｒ）２９００，２８３５，１４６
０，１０４５，９７５ｃｍ-1；ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）０．７９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１４
Ｈ），１．１−２．１（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ
／ｅ（相対強度）３６４（Ｍ+ ，３．５），３６２（Ｍ
+ ，３．４），３３４（１３），３３２（１３），２８
３（１５），２６３（８５），２６１（９７），１４４
（５１），５５（１００）． ４．１７α−アルキニルアミドエストラジオールの調製
（スキーム１３） 結合反応に関する一般的な経路（スキーム１３） アルゴン雰囲気下に、炎で乾燥させたフラスコで、市販
のエチニルエストラジオールとジヒドロピランから合成
した３，１７β−ビステトラヒドロピラニルエチニルエ
ストラジオール２３（１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ
（４０ｍｌ）とＨＭＰＡ（６．０ｍｍｏｌ）に溶かし
た。この溶液を−７８℃で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．
０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、無水ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中適当なブロモオルトエステル１９−２２（６．
０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この混合物をゆっ
くりと室温に戻し、この温度で１晩置いた。その後、塩
水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し
た。この未精製の物質をクロマトグラフィ（ヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミン／９６：４：１から５
０：５０：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製して、結合物質２４
−２７、未反応のステロイド２３（６１、６２、５７
％）および少量の未同定の物質が得られた。１−｛３′，１７′β−ビス［（テトラヒドロ−２“Ｈ
−ピラン−２”イル）オキシ｝エストラ−１′３′，
５′（１０′）−トリエン−１７′ａ−イル｝−７−
（４′−メチル−２′，６′，７′，トリオキサビシク
ロ［２′．２′．２′］オクタン−１′−イル）−１−
ヘプチン（２４） 無色油（収率１５％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９２０，
２８５５，２２３０，ｗ，１６００，１４８５ｃｍ-1；
ＮＭＲ−６０δ（ＣＤＣｌ3 ）０．７５（ｓ，３Ｈ），
０．８８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｎ，２Ｈ），３．２
−４．１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），４．９
−５．３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），６．７
５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ）；ＭＳｍ／Ｅ（相対強度）５７９（Ｍ+ −ＤＨＰ，
４．０），５６４（１．１），４９４（１２），４７７
（１２），３７４（１３），８５（１０００．１−｛３′，１７′β−ビス［（テトラヒドロ−２“Ｈ
−ピラン−２”イル）オキシ］エストラ−１′，３′，
５′，（１０′）−トリエン−１７′α−イル｝−１０
−（４′−メチル−２′，６′，７′（トリオキサビシ
クロ［２′．２′．２′］オクタン−１′−イル）−１
−デシン（２５） 無色油（収率１５％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９１５，
２８５０，２２１０ｗ，１６００，１４８５ｃｍ-1；Ｎ
ＭＲ−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．７９（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），
４．９８および５．１９（２ｓ，１Ｈ），５．３９
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
６．８４（ｄｄ，Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ｈＺ，１
Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）６２０（Ｍ+ −ＤＨＰ，
４，８），５３５（１３），５１８（８．９），８５
（１００）．１−｛３′，１７′β−ビス［（テトラヒドロ−２“Ｈ
−ピラン−２”イル）オキシ］エストラ−１′，３′，
５′，（１０′）−トリエン−１７′α−イル｝−１２
−（４′−メチル−２′，６′，７′（トリオクキビシ
クロ［２′．２′．２′］オクタン−１′−イル）−１
−ドデシン（２６） 無色粘性油（収率４２％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９２
０，２８５０，２２１０ ｖｗ，１６００，１４８５ｃ
ｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．７９（ｓ，
３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５
（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｍ，
２Ｈ），５０および５．２（２ｓ，１Ｈ），５．３９
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
６．８４（ｄｄ，Ｊ1 ＝２．６およびＪ2 ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳｍ／ｅ（相対強度）６４９（Ｍ+ −ＤＨＰ，６，
１），６３４（０．７），５６４（２２），５４７（１
６），８５（１００）．１−｛３′，１７′β−ビス［（テトラヒドロ−２″Ｈ
−ピラン−２”イル）オキシ］エストラ−１′，３′，
５′（１０′）−トリエン−１−１７′α−イル｝−１
３（４′−メチル−２′，６′，７′（トリオキサビシ
クロ［２′．２′．２′］オクタン−１′−イル）−１
−トリデシン（２７） 無色粘性油（収率３５％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）２９１
５，２８５０，２２９０ ｖｗ，１６００，１４９０ｃ
ｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８０（ｓ，
３Ｈ），０．９０（０．３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５３
（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｍ，
２Ｈ），５０および５．２（２ｓ，１Ｈ），５．３９
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
６．８４（ｄｄ，Ｊ1 ＝２．６およびＪ2 ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）． オルトエステルとジ−ＴＨＰ加水分解に関する一般的な
経路 オルトエステルとジ−ＴＨＰ基（０．２２−０．６３ｍ
ｍｏｌ）を有する物質をＭｅＯＨ（８０−１２０ｍｌ）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１７−０．２
３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２から３時
間攪拌した。その後、水を添加し、ＭｅＯＨを減圧下で
取り除いて、残留物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸
発させた後、この未精製の物質をカラムクロマトグラフ
ィ（ヘキサン−酢酸エチル／５：５ｖ／ｖ）によって精
製し、遊離水酸基を有するエステル化合物を得た。２′，２′−ジヒドロキシメチルプロパノールの８−
（３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−１７′α−イル）−
７−オクチノエートエステル（２８） 無色粘性油（収率７０％）；ＩＲｖ（フィルム）３３４
０，２９１０，２８５０，１７１０，１６００，１４８
５ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８３
（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ ｂ
ｒｏａｄ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．８７
（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）５１２（Ｍ+ ，１
４），４９４（９７），４７９（１７），４６６（１
１），２７０（４８），１５９（１００）．２′，２′−ジヒドロキシメチルプロパノールの１１−
（３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−１７′α−イル）−
１０ウンデシノエートエステル（２９） 無色粘性油（収率６１％）；ＩＲｖ（ｎｅａｔ）３３６
０，２９１０，２８４０，２２１０ ｖｗ，１７１０，
１６００，１４８５ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００（ＣＤＣｌ
3 ）δ０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），
２．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９
（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ ｂｒｏａｄ，２Ｈ），
３．５６（ｓ ｂｒｏａｄ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２
Ｈ），６．５７（ｓapp ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ
1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対
強度）５５４（Ｍ+ ，５．０），５３６（５７），５２
０（１０），５０７（７．６）４３５（１４），４１９
（２０），２７０（３９），１６０（８５），１３３
（１００）．２′，２′−ジヒドロキシメチルプロパノールの１３−
（３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−１７′α−イル）−
１２−トリデシノエートエステル（３０） 無色粘性油（収率７８％）；ＩＲｖ（フィルム）３３６
０，２９１５，２８４０，１７１０，１６００，１４９
０ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８３
（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，
２Ｈ），３．５３（ｓ ｂｒｏａｄ，４Ｈ），４．０９
（ｓ，２Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ（相対強度）５８２
（Ｍ+ ，１．０），５６３（３８），５４８（５．
７），５３５（３．５），４６３（５．７），４４６
（１３），２７０（４４），１６０（５７），１３３
（５８），５５（１００）．２′，２′−ジヒドロキシメチルプロパノールの１４−
（３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−１７′α−イル）−
１３−テトラデシノエートエステル 無色粘性油（収率８３％）；ＩＲｖ（フィルム）３３６
０，２９１０，２８４０，２２２０ ｖｗ，１７１０，
１６０５，１４９０ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤＣ
ｌ3 ）０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），
２．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ ｂｒｏａ
ｄ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１
Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６
２（ｄｄ，Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）． アミド形成に続くエステルの加水分解の一般的手順 ＭｅＯＨ（１２−５０ｍｌ）中のエステル（０．１４−
０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ１０％ｗ／ｖ水溶
液（６−２５ｍｌ）が加えられ、混合物が２４時間アル
ゴン雰囲気下で還流された。その後、水が加えられ、Ｍ
ｅＯＨが減圧下で蒸発された。その結果としてできた溶
液はＨＣｌで酸性化され、酢酸エチルで抽出された。有
機相が水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4 で乾燥された。
精製することなく、粗カルボン酸（ＩＲ酸吸収帯１７０
０および２４００−３６００ｃｍ -1）が、乾燥ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２０−７０ｍｌ）およびトリブチルアミン（０．
５８−２．０４ｍｍｏｌ）中で溶解された。混合物は−
１０℃で冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．６８−
２．４１ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間反応させた。こ
のとき、過剰のＮ−メチルブチルアミン（４．２−１
６．０ｍｍｏｌ）が加えられ、冷却浴が除去された。２
時間後、ＣＨ2 Ｃｌ2 が加えられ、有機相はＨＣｌ（１
Ｎ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4 で乾燥された。溶媒は除去
され、粗アミドはカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−
酢酸エチル／７：３、ｖ／ｖ）により精製された。
【０２６０】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−８−［３′−
（ｉ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−１７′β−ヒ
ドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリ
エン−１７′α−イル］−７−オクチンアミド（３２） 無色油（収率７９％）；ＩＲｖ（ニート）３３８０、２
９２０、２８５０、１７４５、１６２０ｃｍ-1；ＮＭＲ
−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．
９１および０．９４（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、
１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．８５
（ｍ、２Ｈ）、２．８９および２．９１（２ｓ、３
Ｈ）、３．２２および３．３３（２ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ
ｄ、Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ
ｍ／ｅ（相対強度）５７９（Ｍ+ 、１２）、５６１（２
６）、５４６（１１）、４６１（６．７）、４４７
（３．７）、２７０（８４）、５７（１００）。Ｃ36Ｈ
53Ｏ5 Ｎについて計算されたＥＭＳ Ｍ + ：５７９．３
９２３；実測値；５７９．３９７０。
【０２６１】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−［３′−
（ｉ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−１７′β−ヒ
ドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリ
エン−１７′α−イル］−１０−ウンデシンアミド（３
３） 無色油（収率６７％）；ＩＲｖ（ニート）３３７０、２
９１０、２８４０、１７４５、１６２０ｃｍ-1；ＮＭＲ
−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．
９２および０．９５（２ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、
１．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６
（ｍ、２Ｈ）、２．９０および２．９４（２ｓ、３
Ｈ）、３．２４および３．３５（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ
ｄ、Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ
ｍ／ｅ（相対強度）６２１（Ｍ+ 、２．１）、６０６
（２．４）、６０２（６．２）、２１２（４３）、１５
９（６９）、１４２（６８）、１１４（１００）。
【０２６２】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１３−［３′
（ｉ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−１７′β−ヒ
ドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリ
エン−１７′α−イル］−１２−トリデシンアミド（３
４） 無色油（収率８９％）；ＩＲｖ（ニート）３３７０、２
９２０、２８４０、１７４５、１６２０ｃｍ-1；ＮＭＲ
−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．
９２および０．９５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、
１．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．８６
（ｍ、２Ｈ）、２．９０および２．９６（２ｓ、３
Ｈ）、３．２５および３．３５（２ｔ、Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ
ｄ、Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ
ｍ／ｅ（相対強度）６４９（Ｍ+ 、２０）、６３３（１
５）、６３１（１８）、６１６（８．２）、５３１（１
５）、５１６（５．６）、２７０（８５）、５７（１０
０）；Ｃ41Ｈ63Ｏ5 Ｎについて計算されたＥＭＳ
Ｍ+ ：６４９．４７０６；実測値：６４９．４６４３。
【０２６３】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１４−［３′
（ｉ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−１７′β−ヒ
ドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリ
エン−１７′α−イル］−１３−テトラデシンアミド
（３５） 無色油（収率８３％）；ＩＲｖ（ニート）３３８０、２
９１０、２８４０、１７５０、１６２５ｃｍ-1；ＮＭＲ
−２００δ（ＣＤＣｌ3 ）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．
９２および０．９５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、
１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．８５
（ｍ、２Ｈ）、２．９１および２．９６（２ｓ、３
Ｈ）、３．２５および３．３６（２ｔ、Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ
ｄ、Ｊ1 ＝２．９ＨｚおよびＪ2 ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６４】カーボネートの加水分解 カーボネート化合物３２−３５の加水分解は以下のよう
に行なわれた。カーボネート誘導体はメタノール（１０
ｍｌ）中で溶解された。メタノール水溶液（２５：７
５、ｖ／ｖ）（１０ｍｌ）中のＫ2 ＣＯ3 （１％；ｐ／
ｖ）が加えられ、結果としてできた溶液は３時間室温で
攪拌された。反応混合物はＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化さ
れ、ＭｅＯＨは真空下で蒸発された。残渣は酢酸エチル
で抽出され、有機相は乾燥され、蒸発され、カラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル６．５：３．５、
ｖ／ｖ）により精製された。
【０２６５】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−８−［３′、１
７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１
０′）−トリエン−１７′α−イル］−７−オクチンア
ミド（「ＥＭ１５７」） カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／４：
６、ｖ／ｖ）により精製された。アモルファス白色固体
（収率８８％）；ＩＲｖ（フィルム）３２８０、２９１
０、２８４０、１６１０ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９１および０．
９４（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、
２Ｈ）、２．９０および２．９２（２ｓ、３Ｈ）、３．
２２および３．３４（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、
５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ1 ＝２．６Ｈｚおよび
Ｊ2＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）４７９
（Ｍ+ 、１１）、４６２（１８）、４６０（３８）、４
４６（１８）、２７０（３０）、１１４（５６）、８８
（６７）、４４（１００）；Ｃ31Ｈ45Ｏ3 Ｎについて計
算されたＥＭＳ Ｍ+ ：４７９．３３９９；実測値４７
９．３３６９。
【０２６６】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−［３′、
１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′
（１０′）−トリエン−１７′α−イル］−１０−ウン
デシンアミド（「ＥＭ１８３」） カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／４：
６、ｖ／ｖ）により精製された。アモルファス白色固体
（収率８３％）；ＩＲｖ（ＫＢｒ）３３００、２９１
０、２８４０、１６１０ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．９３および０．
９５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、
２Ｈ）、２．９１および２．９４（２ｓ、３Ｈ）、３．
２３および３．３５（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、
５．３０（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ1 ＝２．６Ｈｚおよび
Ｊ2 ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）５２１
（Ｍ+ 、４．４）、５０５（１０）、５０２（２６）、
４８９（７．７）、４８７（８．７）、２７０（２
０）、１１４（５５）、８８（４２）、４４（１０
０）。
【０２６７】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１３−［３′、
１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′
（１０′）−トリエン−１７′α−イル］−１２−トリ
デシンアミド（「ＥＭ１６３」） カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／７：
３、ｖ／ｖ）により精製された。アモルファス白色固体
（収率９８％）；ＩＲｖ（フィルム）３３００、２９１
０、２８４０、１６１０ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９３および０．
９５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、
２Ｈ）、２．９３および２．９７（２ｓ、３Ｈ）、３．
２５および３．３８（２ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、
６．６１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ
ｄ、Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（相対強度）５４９（Ｍ
+ 、８．７）、５３２（１７）、５３０（２３）、５１
６（１２）、２７０（３０）、１１４（３５）、８８
（４５）、４４（１００）；Ｃ36Ｈ55Ｏ3 Ｎについて計
算されたＥＭＳ Ｍ+ ：５４９．４１８２、実測値：５
４９．４２７１。
【０２６８】Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１４−［３′、
１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′
（１０′）−トリエン−１７′α−イル］−１３−テト
ラデシンアミド（「ＥＭ１９６」） カラムクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／６：
４、ｖ／ｖ）により精製された。アモルファス白色固体
（収率９３％）；ＩＲｖ（フィルム）３２８０、２９１
５２８４０、１６１５ｃｍ-1；ＮＭＲ−２００δ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９４および０．９
５（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２
Ｈ）、２．９５および２．９８（２ｓ、３Ｈ）、３．２
６および３．３９（２ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、
６．６１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ
ｄ、Ｊ1 ＝２．６ＨｚおよびＪ2 ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ：芳香族およびフェノール水
素）。
【０２６９】スキーム１２
【０２７０】
【化８１】
【０２７１】スキーム１３
【０２７２】
【化８２】
【０２７３】例１３ スキーム１４ Ｎ−ｎブチル，Ｎ−メチル−３（３′−１７′β−ジヒ
ドロキシ−１１′β−メトキシエストラ１′，３′，
５′（１０′）−トリエン７′α−イル）ウンデカンア
ミド（「ＥＭ１１１」）およびその１７α−エチニル誘
導体（「ＥＭ１２１」）
【０２７４】
【化８３】
【０２７５】
【化８４】
【０２７６】
【化８５】
【０２７７】例１４ スキーム１５ １１β−クロロメチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル，（１１β−クロロメチル
−３′，１７′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン７′α−イル）ウンデ
カンアミド（５６）およびその１７α−エチニル誘導体
（５８）
【０２７８】
【化８６】
【０２７９】
【化８７】
【０２８０】
【化８８】
【０２８１】例１５ スキーム１６ １７β位に脂肪族側鎖を有する化合物 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル，１１−（１７′β−ヒド
ロキシ−３′−メトキシエストラ−１′，３′，５′
（１０′）−トリエン−１７α′α−イル）ウンデカン
アミド（「ＥＭ１０３」）
【０２８２】
【化８９】
【０２８３】例１６ スキーム１７ １７α−シクロプロピル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−（１７′α−シクロプロ
ピル−３′，１７β−ジヒドロキシエストラ−１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（６８）およびその１７′α−クロロシク
ロプロピルおよび１７′α−フルオロシクロプロピル誘
導体（６９）
【０２８４】
【化９０】
【０２８５】例１７ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−（１７′α−シクロプロ
ピル−３′，１７β−ジヒドロキシ１１′β−メトキシ
エストラ１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′
α−イル）ウンデカンアミド（７０Ｘ＝Ｈ）およびその
１７′α−クロロシクロプロピルおよび１７′α−フル
オロシクロプロピル誘導体（７０、Ｘ＝Ｆ、Ｃ１） 出発原料として化合物４９を用いる例１６と同じ例
【０２８６】
【化９１】
【０２８７】例１８ スキーム１８ １７α−シアノビニル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１７′α−シク
ロプロピル−３′，１７β−ジヒドロキシ１１′β−メ
トキシエストラ１′，３′，５′（１０′）−トリエン
−７′α−イル）ウンデカンアミド（７３）
【０２８８】
【化９２】
【０２８９】例１９ スキーム１９ １５α位に脂肪族側鎖を有する化合物 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ１７′α−エチニルエストラ１′，
３′，５′（１０′）−トリエン−１５′α−イル）ウ
ンデカンアミド（「ＥＭ１０８」）
【０２９０】
【化９３】
【０２９１】
【化９４】
【０２９２】例２０ スキーム２０ １７α−チオエチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ１７′α−チオエチルエストラ−１′，
３′，５′（１０）−トリエン−７′α−イル）ウンデ
カンアミド（８２）およびその二亜硫酸エチル誘導体
（８３）
【０２９３】
【化９５】
【０２９４】例２１ スキーム２１ １７α−チオプロピル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ１７′α−チオプロピルエストラ−
１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′−α−イ
ル）ウンデカンアミド（８４）およびその二亜硫酸エチ
ル誘導体（８６）
【０２９５】
【化９６】
【０２９６】例２２ スキーム２２ １１β−エチル誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジヒドロキシ１７′α−エチニル−１１β−エチルエ
ストラ１′，３′，５′（１０′）トリエン−７′α−
イル）ウンデカンアミド（９７）
【０２９７】
【化９７】
【０２９８】
【化９８】
【０２９９】例２３ スキーム２３ １４，１５エポキシド誘導体 Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′β
−ジベンゾイル−１４′，１５′−エポキシ−エストラ
１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１８０」）および（「Ｅ
Ｍ１８１」）
【０３００】
【化９９】
【０３０１】例２４ スキーム２４ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（３′，１７′α
−ジヒドロキシエストラ−１′，３′，５′（１０′）
トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（「ＥＭ１
８７」）
【０３０２】
【化１００】
【０３０３】例２５ スキーム２５ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（６′−ヒドロキ
シ−２′−（４″−ヒドロキシフェニル）−３′−エチ
ル−インドール−Ｎ，−イル）ウンデカンアミド（１０
４） 出発原料１０１は、フォン・アンゲルト（Von Angered
）らによる、J. Med.Chem. 27: 1439-1447, 1984 に説
明されるように合成された。
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】例２６ （スキーム２６） Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（６′−ヒドロキ
シ−２′−（４″−ヒドロキシフェニル）−１′，２′
−デヒドロナフタレン−３′−イル）ウンデカンアミド
（１１０）
【０３０６】
【化１０２】
【０３０７】例２７ スキーム２７ Ｎ−ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−［４、４′−
（１、２−ジエチル−１，２−エタニジル）ビス−フェ
ノール−３−イル）ウンデカンアミド（１１５）
【０３０８】
【化１０３】
【０３０９】この発明に従う他の性ステロイド活性阻害
剤は、当該分野では既知である方法、ここで説明したも
のと類似した方法によって、当該分野では既知である態
様でここで述べた合成を変更することによって、合成す
ることができる。
【０３１０】理論に縛られることなく、ここで議論した
ジフェニルエチレンおよびジフェニルエテニレン核は、
エストロゲン受容体の親和性を高めると考えられる。任
意に選択可能な二重結合の存在を伴ったエテニレンが好
ましく、その側部にエテニル二重結合およびフェニル基
の側部の１つを含む閉じた第３環も好ましい。閉じた第
３環は、たとえば次式ＸＸおよびＸＸＩの「Ｂ」環に例
示される。
【０３１１】
【化１０４】
【０３１２】拮抗または阻害特性を与える一助となると
考えられる好ましい側鎖は、先に議論し、規定したＲ1
［Ｂ−Ｒ2 −］Ｌ−ＧおよびＡ′［Ｙ−Ａ″］u ＸＲ21
側鎖を含む。核に対する好ましい付加的な置換基は、そ
の存在が合成を促進し、あるいは化合物の安定性を高
め、あるいは受容体に対する親和性を著しく妨げること
なくその代謝半減期を向上させるものである。ハロゲン
またはＣ1 −Ｃ2 アルキルもしくはアルキレン基等のよ
り小さい置換基が用いられ得る。
【０３１３】式ＸＸのＲ6 置換基（式ＸＸＩのＧ3 置換
基）は、好ましくは水素またはメチル、エチルもしくは
プロピル等のＣ1 −Ｃ3 炭化水素である。一般に、この
置換位置（たとえば式ＸＸＩのＧ3 または式ＸＸのＲ6
を受入れる原子）は、（Ａ）Ａ環から１原子離れてお
り、かつ（Ｂ）それが存在するときに任意に選択可能な
二重結合を受入れる２つの原子のうちの１つである原子
である。対照的に、好ましい側鎖（たとえば式ＸＸのＲ
1 （Ｂ−Ｒ2 ）ＬＧおよび式ＸＸＩのＲ100 ＬＧ
1 Ｇ2 ）は、好ましくは、式ＸＸおよびＸＸＩに示され
るように、（Ａ）任意のπ結合から１原子離れており、
かつ（Ｂ）Ｚから１原子離れている原子において置換さ
れる。式ＸＸのＲ6 位（式ＸＸＩの対応するＧ3 または
式ＩのＲ6 位）での低級炭化水素置換は、阻害剤の効率
を実質的に高めると考えられる。
【０３１４】ＡおよびＤ環の両方とも置換されなくても
よいが、ある実施例は、ＡおよびＤ環のうちの１つまた
はその両方での（特に式ＸＸＩの３および／または１２
位、または式ＸＸの３および／または１０位で）ヒドロ
キシ置換を含む。ＡおよびＤ環に対する他の好ましい置
換基は、薬剤が患者に投与された後、インビボでヒドロ
キシに転換されるものを含む。このような置換基は、た
とえばメトキシ、エトキシまたはエステルを含む。
【０３１５】以下は、次の構造に対応するこの発明の薬
剤組成物において使用されるいくつかの好ましい化合物
である。
【０３１６】
【化１０５】
【０３１７】
【表４】
【０３１８】
【表５】
【０３１９】
【表６】
【０３２０】
【表７】
【０３２１】以下は、代表的な阻害剤の合成の非制限的
な例である。 例２８ スキーム２８
【０３２２】
【化１０６】
【０３２３】β−メトキシテトラロン１（０．２５４
ｇ、５ｍｌのＴＨＦ中で１．４ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ
（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３８ｍｇ）および
（ＭｅＯ）2 ＣＯ（２．８ｍｍｏｌ）の還流された混合
物に加えられた。混合物は一晩還流下で加熱され、冷却
され、水（２５ｍｌ）が加えられて、５％ＨＣＬで中和
され、エーテルで抽出された。エーテルは、冷却された
飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄された。有機相が
無水ＭｇＳＯ4 で乾燥され、溶媒が減圧下で除去され
た。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の残渣が、ＴＨＦ（１５ｍｌ）
およびＨＭＰＡ（１．７ｍｍｏｌ）におけるＲC Ｉ（Ｃ
Ｈ3 Ｉ、８．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２
１ｍｇ、．８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えられた。混合
物は一晩攪拌され、水（２５ｍｌ）が加えられて、５％
ＨＣＬで中和され、エーテルで抽出された。エーテル
は、冷却された飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄さ
れた。有機相は無水ＭｇＳＯ4 で乾燥され、溶媒が減圧
下で除去され、化合物２（ＲC ＝ＣＨ3 ）が８０％の収
率で得られた。ＬＤＡ（−２５℃で３０分間にわたっ
て、１．６Ｍブチルリチウム（０．６ｍｌ）および０．
１３ｍｌジイソプロピルアミンから調製されたリチウム
ジイソプロピルアミン）の存在下での化合物２（ＲC ＝
ＣＨ3 ）（５ｍｌのＴＨＦにおいて２００ｍｇ）におけ
るＭｅＯＣＯＣＮ（０．１ｍｌ、−７８℃で１０分間）
の作用により、８３％の化合物３（ＲC ＝ＣＨ3）を生
成した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のこの化合物（２９０ｍ
ｇ）に、３５％水素化カリウム（１１９ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）１８−クラウン−６（２４ｍｇ、０．０６ｍ
ｍｏｌ）が加えられ、この混合物が２５℃で８時間攪拌
され、その後Ｉ（ＣＨ2 ）8 ＯＴＢＤＭＳ（６５７ｍ
ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が還流下で６
時間加熱された。酢酸エチルでの抽出により化合物４
（ｎ＝８、ＲC ＝ＣＨ3 ）を生成した（９８％）。ピリ
ジン中における臭化リチウムでのデカルボアルコキシル
化により化合物５（ｎ＝８、ＲC ＝ＣＨ3 ）を生成し、
それは、３−ブロモアニソールのグリニャール試薬によ
り処理され、その後酸性処理された。結果として生じる
化合物６（ｎ＝８、ＲC ＝ＣＨ3 ）は、アミド７（ｎ＝
８、Ｒa ＝ＣＨ3 、Ｒb ＝Ｃ4 Ｈ9 、Ｒc ＝ＣＨ3 ）に
転換された。アセトン（１７ｍｌ）中の冷却された化合
物６（ｎ＝８、ＲC ＝ＣＨ3 ）（７００ｍｇ）溶液に、
ジョーンズ試薬（８Ｎ−クロム酸溶液、０．７７ｍｌ）
が加えられた。３０分後、イソプロパノール（５ｍｌ）
が加えられ、混合物が水に注がれ、酢酸エチルで３回抽
出された。有機層が、塩水で２度洗浄され、硫酸マグネ
シウムにおいて乾燥され、蒸発乾固された。次のステッ
プにおいて、精製することなく粗酸が使用された。−１
０℃の無水塩化メチレン（４ｍｌ）中のこの溶液に、攪
拌しながらトリイソブチルアミン（４７０μｌ、１．９
６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２８０μ
ｌ、２．１ｍｍｏｌ）が加えられた。４０分後、Ｎ−メ
チルブチルアミン（１．５ｍｌ）が加えられ、混合物が
１時間にわたって室温で攪拌された。塩化メチレン（５
０ｍｌ）が加えられた。この有機溶液は、１Ｎ ＨＣ
ｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水（３Ｘ）で洗浄
され、硫化マグネシウムにおいて乾燥されて、蒸発乾固
された。残渣は、シリカゲル（キーゼルゲル６０、メル
ク、０．０６３ｍｍ以下、５０ｇ）において「フラッシ
ュクロマトグラフィ」により精製された。ヘキサン−酢
酸エチルの混合物での溶離により、アミド７（ｎ＝８、
Ｒa ＝ＣＨ3 、Ｒb ＝Ｃ4 Ｈ9 、Ｒc ＝ＣＨ3 ）（６３
％）が得られた。化合物８（ＥＭ７３６、ｎ＝７、Ｒa
＝ＣＨ3 、Ｒb ＝Ｃ4 Ｈ9、Ｒc ＝ＣＨ3 ）への脱保護
が、ピリジン−ＨＣｌを用いて行なわれた。
【０３２４】
【化１０７】
【０３２５】例２９ スキーム２９
【０３２６】
【化１０８】
【０３２７】化合物６（ｎ＝９、Ｒc ＝ＣＨ3 ）がピリ
ジン−ＨＣｌで脱保護され、フェノール官能基が、ピリ
ジンにおけるＣＨ3 ＯＣＨ2 Ｃｌでの処理によりＭＯＭ
誘導体として選択的に保護される。ピリジンにおけるＰ
ＴＳＣｌでのアルコールのエステル化により化合物９
（ｎ＝９、Ｒc ＝ＣＨ3 ）が得られ、それは、水素化ナ
トリウムおよびＲa ＳＨで硫化物１０（ｎ＝９、Ｒa ＝
Ｃ5 Ｈ6 Ｆ5 、Ｒc ＝ＣＨ3 ）に転換される。ｍＣＰＢ
Ａでの酸化および酸性加水分解により、スルホキシド１
１（ＥＭ７３２、ｎ＝９、Ｒa ＝Ｃ5 Ｈ6 Ｆ5 、Ｒc ＝
ＣＨ3 ）が得られる。
【０３２８】
【化１０９】
【０３２９】例３０ スキーム３０
【０３３０】
【化１１０】
【０３３１】β−テトラロンは、還流下でＴＨＦ中にお
いて水素化ナトリウムおよび（ＭｅＯ）2 ＣＯでアルキ
ル化され、次いでＨＭＰＡおよびＴＨＦにおけるＲＩ
（ＣＨ 3 Ｉ）および水素化ナトリウムの反応が続いた。
ＬＤＡの存在下でのＭｅＯＣＯＣＮの作用により、化合
物１２（Ｒc ＝ＣＨ3 ）が生成され、これはＨＭＰＡお
よびＴＨＦ中における水素化ナトリウムの存在下でＩＣ
6 Ｈ4 ＯＴＨＰにより化合物１３（Ｒc ＝ＣＨ3 ）にア
ルキル化される。ピリジン中における臭化リチウムでの
デカルボアルコキシル化、それに続くフェノール官能基
の変更（酸性加水分解およびＫ2 ＣＯ3 の存在下でのＣ
ｌ（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5 Ｈ10との反応）により、ケトン１
４（Ｒa Ｒb ＝Ｃ5 Ｈ10）が得られ、これはエーテル中
におけるＢｒ Ｃ6 Ｈ4 ＯＴＭＳのグリニャール試薬で
の反応により化合物１５（Ｒa Ｒb＝Ｃ5 Ｈ10）に転換
される。酸性加水分解により、化合物１６（ＥＭ４３
１、Ｒ a Ｒb ＝Ｃ5 Ｈ10）が得られる。
【０３３２】
【化１１１】
【０３３３】例３１ スキーム３１
【０３３４】
【化１１２】
【０３３５】化合物１７（ｎ＝６、Ｒa Ｒb ＝−Ｃ5 Ｈ
10−、Ｒc ＝ＣＨ3 ）は、化合物９に対するＨＮＲa Ｒ
b および水素化ナトリウムの反応により得られる。酸性
加水分解は、化合物１８（ＥＭ４７３、ｎ＝６、Ｒa Ｒ
b ＝−Ｃ5 Ｈ10、Ｒc ＝ＣＨ 3 ）をもたらす。
【０３３６】
【化１１３】
【０３３７】例３２ スキーム３２
【０３３８】
【化１１４】
【０３３９】ｏ−トルアルデヒドと、ＢｒＣＨ2 Ｃ6 Ｈ
4 ＯＲd （Ｒd ＝ＴＨＰ）のグリニャール試薬との反応
およびその結果もたらされるアルコールのＰＣＣ（クロ
ロクロム酸ピリジニウム）による酸化は、化合物１９を
もたらした。水素化ナトリウムの存在下ＯＨＣＣ6 Ｈ4
Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5 Ｈ10を用いた反応と、それに続く
光の存在下ＣＣｌ4 中Ｎ−ブロモスクシミドを用いた臭
素化は、エノン２０（Ｒa Ｒb ＝−Ｃ5 Ｈ10−）をもた
らした。生成物２１（Ｒa Ｒb ＝−Ｃ5 Ｈ10−）は（Ｌ
−Ｂｕ）3 ＳｎＨおよびＡＩＢＮ（２′−２′−アゾビ
スイソブチロニトリル）を用いた環化、ならびにそれに
続くホウ水素化ナトリウムを用いたケトンの還元および
保護基とアルコール官能基との酸性除去によって得られ
る。化合物２２（ＥＭ７３５、Ｒa Ｒb ＝−Ｃ5 Ｈ
10−、Ｒc ＝ＣＨ3 ）はＬＤＡを用いた環化とそれに続
く臭化アルキルを用いたグリニャール反応および保護基
の酸性除去によって得られた。
【０３４０】
【化１１５】
【０３４１】例３３ スキーム３３
【０３４２】
【化１１６】
【０３４３】ＥＭ３４９ 化合物２６（Ｒ＝Ｈ、Ｒｃ＝Ｈ）はエタノール中ホウ水
素化ナトリウムを用いて還元され、その結果得られた化
合物（３００ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、４−（２−クロ
ロエチル）モルホリンヒドロクロリド（２６７ｍｇ；
１．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ；３．０
ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１００ｍｇ；０．
６ｍｍｏｌ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）において１時間の間攪拌されながら９０℃に保た
れた。水が加えられ、その結果得られた混合物はエーテ
ルおよび酢酸エチル（１：１）の混合物で数回抽出され
た。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）および溶媒の除去により、そし
てシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチ
ル；３：７＋数滴のトリエチルアミン）により精製して
ワックス状物質が得られ、化合物２７の脱水された誘導
体（Ｒ＝ＣＨ2 ）2 ＮＣ 4 Ｈ8 Ｏ、Ｒｃ＝Ｈ）（１５３
ｍｇ；４１％）がもたらされた。
【０３４４】酢酸（６０ｍｌ）と水（６ｍｌ）との混合
物中の上記化合物（１５３ｍｇ；２４９μｍｏｌ）の溶
液が、１０分の間１００℃に保たれた。溶媒は減圧下で
取り除かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸
エチル：アセトン；３：１）によって精製され、化合物
２８（ＥＭ−３４９、Ｒ−（ＣＨ2 ）2 ＮＣ4 Ｈ8 Ｏ、
Ｒｃ＝Ｈ）（１００ｍｇ；９０％）をもたらした。（δ
ＮＭＲ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤ3 ＯＤ；スタンダー
ド：ＴＭＳ）２．５４（４Ｈ；ｔ；Ｊ４．５Ｈｚ；シク
ロ−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −）２．
７３（２Ｈ；ｔ；Ｊ５．５Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｎ）３．６６（４Ｈ；ｔ；Ｊ４．５Ｈｚ；シクロ−Ｎ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −）４．０４（２
Ｈ；ｔ；Ｊ５．５Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｎ）６．
１１（１Ｈ；ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．１
２（１Ｈ；ｓ；Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ）６．２９（１Ｈ；ｄ
ｄ；Ｊ２．５Ｈｚ，８Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．６９
（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．７８
（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９４
（１Ｈ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９５（１
Ｈ；ｓ；ＨＣ＝Ｃ）７．２５（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）７．３１（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）。
【０３４５】
【化１１７】
【０３４６】例３４ スキーム３３における例３３と同じ合成であるが、化合
物２３は２′，４−ジヒドロキシフェニルアセトフェノ
ンによって置換されている。
【０３４７】
【化１１８】
【０３４８】例３５ スキーム３３における例３３と同じ合成であるが、化合
物２３は２′−ヒドロキシフェニルアセトフェノンによ
って置換されている。
【０３４９】
【化１１９】
【０３５０】例３６ ＥＭ３５０ スキーム３３で説明された合成 このようにして化合物２７（Ｒ＝Ｈ、Ｒc ＝Ｈ）はエタ
ノール中ホウ水素化ナトリウムを用いて還元され、その
結果得られた化合物（３００ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）な
らびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中
クロロ酢酸、ピペリジルアミド（２４２ｍｇ；１．５ｍ
ｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７８ｍｇ；３．０ｍｍ
ｏｌ）の混合物は攪拌されながら１時間９０℃に保たれ
た。水が加えられ、その結果得られた混合物はエーテル
で数回抽出された。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）および減圧下で
の溶媒の除去によりガム状残渣が得られ、それはシリカ
ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル；１：
１）によって精製され、化合物２７（Ｒ＝ＣＨ2 ＣＯＮ
Ｃ5 Ｈ10、Ｒc ＝Ｈ）（１２７ｍｇ；３４％）をもたら
した。
【０３５１】酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合
物中、上記の化合物（１２７ｍｇ；２０３μｍｏｌ）の
溶液は、１０分間１００℃に保たれた。溶媒は減圧下で
取り除かれ、残渣がシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸
エチル：ヘキサン；１：１）によって精製されて化合物
２８（ＥＭ３５０、Ｒ＝ＣＨ2 ＣＯＮＣ5 Ｈ10、Ｒc＝
Ｈ）（４３ｍｇ；４６％）をもたらした。（δＮＭＲ；
３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤ3 ＯＤ；スタンダード：ＴＭ
Ｓ）１．４−１．７（６Ｈ；ｍ；シクロ−Ｎ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −）３．４０（２Ｈ；
ｔ；Ｊ５．５Ｈｚ；シクロ−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −）３．４９（２Ｈ；ｔ；Ｊ５．５
Ｈｚ；シクロ−Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −）４．６７（２Ｈ；ｓ；Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ−
Ｎ）６．１１（１Ｈ；ｄ；Ｊ２Ｈｚ；ＣＨフェニル）
６．１３（１Ｈ；ｓ；Ｏ−ＣＨ−Ｐｈ）６．２９（１
Ｈ；ｄｄ；Ｊ２Ｈｚ，８Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．６９
（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．７９
（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９４
（１Ｈ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９５（１
Ｈ；ｓ；ＨＣ＝Ｃ）７．２５（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）７．３２（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）。質量分析：Ｍ＋４５７ ２８（Ｒ＝（ＣＨ2 ）ｎＣＯＮＭｅＢｕ、Ｒｃ＝Ｈ） これらの化合物はすべて以下の手順によって調製され
た。 しかしながら、ｎが１よりも大きかった場合、結
合反応の間にヨウ化カリウムが反応混合物に加えられ
た。
【０３５２】典型的手順２８（ＥＭ３５７、ｎ＝１） 次いで、化合物２６（Ｒ＝Ｈ、Ｒｃ＝Ｈ）はエタノール
中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元され、結果とし
て得られた化合物（４１８ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中Ｎ−メチ
ル，Ｎ−ブチルクロロアセトアミド（３４２ｍｇ；２．
０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６ｇ；４．
１８ｍｍｏｌ）は、攪拌されながら１２時間９０℃に保
たれた。水が加えられ、その結果得られた混合物はエー
テルで数回抽出された。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）および減圧
下での溶媒の除去によりガム状残渣が得られ、シリカゲ
ルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル；１：１）
によって精製され、化合物２７（Ｒ＝ＣＨ2 ＣＯＮＭｅ
Ｂｕ、Ｒｃ＝Ｈ）（２７６ｍｇ；５３％）がもたらされ
た。
【０３５３】酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合
物中の上記化合物（１３８ｍｇ；２２０μｍｏｌ）の溶
液は、１０分間室温に保たれた。溶媒は減圧下で取り除
かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ヘキサン；１：１）によって精製されて、化合物２
８（ＥＭ３５７、Ｒ＝ＣＨ2 ＣＯＮＭｅＢｕ、Ｒｃ＝
Ｈ）（３８ｍｇ；３７％）がもたらされた。（δＮＭ
Ｒ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤ3 ＯＤ；スタンダード：
ＴＭＳ）０．８５−１．０（３Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 ）１．２−１．３５（２Ｈ；ｍ；
Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 ）１．４−１．６
５（２Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 ）
２．８７および２．９６（３Ｈ；２ｓ；Ｎ−ＣＨ3 ）
３．２５−３．４（２Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ3 ）４．６６および４．６８（２Ｈ；２ｓ；
Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ−Ｎ）６．１２（１Ｈ；ｄ；Ｊ２．５
Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．１３（１Ｈ；ｓ；Ｏ−ＣＨ−
Ｐｈ）６．２９（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ２．５Ｈｚ，８Ｈｚ；
ＣＨフェニル）６．７０（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；Ｃ
Ｈフェニル）６．７８および６．７９（２Ｈ；２ｄ；Ｊ
８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９４（１Ｈ；ｄ；Ｊ８
Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９５（１Ｈ；ｓ；ＨＣ＝Ｃ）
７．２５（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）
７．３２（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）。
質量分析：Ｍ＋４５９
【０３５４】
【化１２０】
【０３５５】例３７ スキーム３４
【０３５６】
【化１２１】
【０３５７】ＥＭ３４５ スキーム３４中で説明された合成 化合物２４（２．５２ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）、アルデ
ヒド２９（ｎ＝７、Ｒ a ＝Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ）（１．０
０ｇ；４．０８ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１７０ｍ
ｌ）中ピペリジン（５００μｌ）の混合物が、ディーン
−スターク（dean-stark）装置によって４８時間、還流
された。溶媒は減圧下で取り除かれ、得られた油はシリ
カゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル；７：
３）によって精製され、カルコン３０（ｎ＝７、Ｒa ＝
Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ）（６２０ｍｇ；７７％補正収率）お
よび未反応の出発原料２４（２．００ｇ）がもたらされ
た。
【０３５８】エタノール中のカルコン３０（ｎ＝７、Ｒ
a ＝Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ）（４６９ｍｇ；０．７３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に室温で攪拌しながらホウ水素化ナトリウム
（３４ｍｇ；０．８９ｍｏｌ）がゆっくりと加えられ
た。反応混合物は室温でさらに１２時間攪拌された。溶
媒は減圧下で取り除かれた。油状残渣は酢酸エチル中に
取り込まれ、飽和塩化アンモニウム水で数回洗浄され
た。有機抽出物は乾燥され（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒は減圧
下で取り除かれた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ
（ヘキサン：酢酸エチル；４：１）によって精製され、
クロメン３１（ｎ＝７、Ｒa ＝Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ、Ｒc
＝Ｈ）（３００ｍｇ；６６％）がもたらされた。
【０３５９】酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）と
の混合物中の化合物３１（ｎ＝７、Ｒa ＝Ｍｅ、Ｒb ＝
Ｂｕ、Ｒc ＝Ｈ）（３００ｍｇ；４８２μｍｏｌ）の溶
液は３０分間１００℃に保たれた。溶媒は減圧下で取り
除かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ヘキサン；１：４）によって精製され、化合物３２
（ＥＭ３４５、ｎ＝７、Ｒa ＝Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ、Ｒc
＝Ｈ）（１０４ｍｇ；４８％）をもたらした。（δＮＭ
Ｒ；３００ＭＨｚ；溶媒：ＣＤＣｌ3 ；スタンダード：
ＴＭＳ）０．８５−１．０（３Ｈ；ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 ）。１．１５−１．９（１６Ｈ；
ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ 3 およびＯ−Ｃ
Ｈ−（ＣＨ2 ）6 −ＣＨ2 −ＣＯ−Ｎ）２．３−２．４
（２Ｈ；ｍ；ＣＨ2 −ＣＯ−Ｎ）２．９６および３．０
０（３Ｈ；２ｓ；Ｎ−ＣＨ3 ）３．２８および３．４０
（２Ｈ；２ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 ）
５．１５（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ２Ｈｚ，１０Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ
−ＣＨ2 ）６．４４（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ２Ｈｚ，８Ｈｚ；
ＣＨフェニル）６．５４（１Ｈ；ｄ；Ｊ２Ｈｚ；ＣＨフ
ェニル）６．６０（１Ｈ；ｓ；ＨＣ＝Ｃ）６．８４（２
Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．９２（１
Ｈ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；ＣＨフェニル）７．３１（２Ｈ；
ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）。質量分析：Ｍ＋４
５１
【０３６０】
【化１２２】
【０３６１】例３８ 化合物３４（ＥＭ３７１、ｎ＝１０、Ｒa ＝Ｍｅ、Ｒb
＝Ｂｕ、Ｒc ＝Ｈ）のための典型的手順 スキーム３４で説明された合成 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のアミド３１（ｎ＝
１０、Ｒa ＝Ｍｅ、Ｒ b ＝Ｂｕ、Ｒc ＝Ｈ）（１００ｍ
ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を還流下攪拌しながら、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ；
０．４２ｍｌ；０．４２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ
た。得られた混合物はさらに４８時間還流された。水酸
化ナトリウム水溶液が反応混合物に加えられ、水層は酢
酸エチルで数回抽出された。結合された有機抽出物は乾
燥され（ＭｇＳＯ4 ）、溶媒は減圧下で取り除かれた。
残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：アセト
ン；１：１）で精製され、アミン３３（ｎ＝１０、Ｒa
＝Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ、Ｒc ＝Ｈ）（６０ｍｇ；６２％）
をもたらした。
【０３６２】メタノール（１０ｍｌ）中の上記化合物
（６０ｍｇ；９３μｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート（４６ｍｇ；１８５μｍｏｌ）の溶
液が１２時間還流された。溶媒は減圧下で取り除かれ、
残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：アセト
ン；３：２）によって精製され、クロメン３４（ＥＭ３
７１、ｎ＝１０、Ｒa ＝Ｍｅ、Ｒb ＝Ｂｕ、Ｒc ＝Ｈ）
（３０ｍｇ；６７％）をもたらした。（δＮＭＲ；３０
０ＭＨｚ；溶媒：ＣＤ3 ＯＤ；スタンダード：ＴＭＳ）
０．９３（３Ｈ；ｔ；Ｊ７．５Ｈｚ；Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ 3 ）。１．１５−１．８５（２４Ｈ；
ｍ；Ｎ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3およびＯ−Ｃ
Ｈ−（ＣＨ2 ）10−ＣＨ2 −Ｎ）２．２４（３Ｈ；ｓ；
Ｎ−ＣＨ3）２．３５−２．４５（４Ｈ；ｍ；ＣＨ2 −
Ｎ−ＣＨ2 ）５．１９（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ２．５Ｈｚ，１
０Ｈｚ；Ｏ−ＣＨ−ＣＨ2 ）６．２６（１Ｈ；ｄ；Ｊ
２．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．３３（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ
２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ；ＣＨフェニル）６．５９（１
Ｈ；ｓ；ＨＣ＝Ｃ）６．７８（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈ
ｚ；ＣＨフェニル）６．８８（１Ｈ；ｄ；Ｊ８Ｈｚ；Ｃ
Ｈフェニル）７．３０（２Ｈ；ｄ；Ｊ８．５Ｈｚ；ＣＨ
フェニル）。
【０３６３】
【化１２３】
【０３６４】例３９ 化合物２９を除いてスキーム３４で説明されたのと同じ
合成がＯＨＣ（ＣＨ2）ｎＳＯＲａによって置換され、
還元のステップが除かれた。
【０３６５】
【化１２４】
【０３６６】例４０ スキーム３５
【０３６７】
【化１２５】
【０３６８】市販のデスオキシアニソイン（２５０ｇ）
から調製された４′ヒドロキシ−２−（４−ベンゾイル
オキシフェニル）アセトフェノン３５（メトキシル基を
２２０℃でピリジン−ＨＣｌで加水分解した後、２４時
間の間に２ｌの塩化メチレン中で１２０ｍｌの塩化ベン
ゾイルおよび２０ｇのジメチルアミノピリジンで処理す
る）が、通常の態様で室温において酢酸中の臭素を用い
て臭素化され、残渣は精製されずに一晩の間０℃で２ｌ
の塩化メチレン中のジヒドロピラン（１５０ｍｌ）およ
びｐ−トリエンスルホン酸（１０ｇ）で処理された。ブ
ロモ化合物３６は、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィにおいて０．１％のトリエチルアミンを含む酢
酸エチル／ヘキサン混合物を用いて単離される。この化
合物は室温で１０分間メタノール中のナトリウムメチラ
ートで処理された後、２−メルカプトベンジルトリフェ
ニルホスホニウム塩３７（還元された市販のチオサリチ
ル酸およびトリフェニルホスフィンから得られる）で処
理される。得られた混合物は還流下で３時間メタノール
中のナトリウムメチラートと共に加熱され、化合物３８
（９５ｇ）はエーテル抽出およびシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィにおいて０．１％のトリエタノー
ルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いて単
離される。ベンジル保護基は室温でメタノール水溶液中
の炭酸ナトリウムによって加水分解され、その結果得ら
れた化合物、Ｎ，Ｎ，ジエチルクロロエチルアミンＨＣ
ｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中
の炭酸セシウムの混合物は攪拌されながら１２時間９０
℃に保たれ、エーテルで数回抽出される。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）および減圧下での溶媒の除去によって得られたガ
ム状残渣は、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：
酢酸エチル；１：１）によって生成された。その結果得
られた化合物は、メタノール（２ｌ）中でｐ−トルエン
スルホン酸（５ｇ）と共に３時間、還流下で加熱され
る。エーテルによる抽出およびシリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）は、そ
の構造が分光手段によって定められる化合物３９（ＥＭ
５４７）（６８ｇ）をもたらす。
【０３６９】
【化１２６】
【０３７０】例４１ 出発化合物３５がＨＯＣ6 Ｈ4 ＣＯ（ＣＨ2 ）ｎＣＯＮ
Ｒa Ｒb であることを除けばスキーム３５で説明された
合成と同じ合成である。
【０３７１】
【化１２７】
【０３７２】例４２ スキーム３６
【０３７３】
【化１２８】
【０３７４】市販のｍ−アニシジンのアシル化およびメ
チル化によって得られた化合物４０が、４−塩化メトキ
シフェニルアセトイル４１およびＡｌＣｌ3 と共にフリ
ーデル−クラフツ反応において処理される。得られた化
合物４２、アルデヒド４３（Ｒ＝ＴＨＰ）およびベンゼ
ン中ピペリジンの混合物が、ディーン−スターク装置に
よって４８時間、還流される。溶媒は減圧下で取り除か
れ、得られた油はシリカゲルクロマトグラフィによって
精製される。縮合化合物４４はアルカリ処理（メタノー
ル中のＫＯＨ）によって化合物４５に変換され、保護基
Ｒは例３３で説明した方法によって（ＣＨ2 ）2 ＮＣ5
Ｈ10と置換される。その結果得られた化合物４５はＴＨ
Ｆ中のヨウ化メチルマグネシウムによって処理された後
ピリジン−ＨＣｌ処理され、化合物４６（ＥＭ８２１、
Ｒa Ｒb ＝Ｃ5 Ｈ10、Ｒc ＝ＣＨ 3 ）をもたらす。
【０３７５】
【化１２９】
【０３７６】例４３ スキーム３７
【０３７７】
【化１３０】
【０３７８】４−メトキシフェニルグリシン４７（市販
の４−ヒドロキシフェニルグリシンから調製される）
が、（ＣＯＣｌ）2 で処理される。その結果得られた酸
塩化物４８は塩化アルミニウムを触媒として用いた３−
メトキシベンジルアルコール４９に対するフリーデル−
クラフツ反応において用いられる。結合された化合物５
０はＴＨＦ中でヨウ化メチルマグネシウムによって処理
された後、ピリジン、ＣＨ2 Ｃｌ2 、およびジメチルア
ミノピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドで処
理される。得られた化合物５１はＬｉＡｌＨ4 と共に加
熱かつ還元され、化合物５２になる。ＤＭＦ中のＮａＨ
およびＢｒ（ＣＨ2 ）10ＣＯＮＣ4 Ｈ8 でのアルキル化
は、化合物５３（ＥＭ８７７、Ｒa Ｒb ＝Ｃ4 Ｈ8 ）を
もたらす。
【０３７９】
【化１３１】
【０３８０】例４４ スキーム３７で説明された合成と同じ合成である。化合
物５３はＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ4 で還元される。
【０３８１】
【化１３２】
【０３８２】ここで用いられる用語および説明は、説明
のためにのみ述べられた好ましい実施例であって、当業
者が請求の範囲によって規定される本発明の実施におい
て可能であると認識する多くの変形に対する制限として
は意図されない。
【図面の簡単な説明】
【図１】ネズミの子宮サイトゾル受容体（Asselin 他、
1978;J.Steroid Biochem.9: 1079-1082 ）に対するエス
トラジオール、ジエチルスチルベストロール、ＩＣＩ１
６４３８４（Wakeling,A.E. およびBowler,J.,1987;J.E
ndocrinol. 112:R7-R110）およびＥＭ−１４２（非ステ
ロイド核を有しこの実施例１で合成される抗エストロゲ
ン）の親和性の競合結合検定を示す。
【図２】１７β−エストラジオール（０．０１μｇ、
ｂ．ｉ．ｄ．）で同時治療をした場合またはしない場合
の、４．５日間治療された成体のメスの卵巣を摘出され
たＢａｌｂ／Ｃマウスの子宮の重量（ｍｇ）に対する、
１日に２回注射された（ｂ．ｉ．ｄ．）ＥＭ−１４２の
示された投与量の効果を示す。
【図３】成体の卵巣を摘出されたマウスの子宮の重量
（ｍｇ）に対するＥＭ１３９の投与の効果を例示する。
この化合物は皮下経路を介して１７β−エストラジオー
ル（０．０１μｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）の存在下またはそれ
が存在しない場合の、４．５日間示された投与量で１日
に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与された。
【図４】図３の主題である抗エストロゲンもまた性ステ
ロイド合成のよい阻害剤であることを示すグラフであ
る。
【図５】１７β−エストラジオールによって刺激された
ヒトの乳癌ＺＲ−７５−１細胞の成長に関する、ＥＭ３
４３（・−・）およびＥＭ３１２（ｏ−ｏ）の増加する
濃度に対する比較阻害活性を例示する。それぞれのＩＣ
50値はＥＭ３４３に対して２．５５×１０-10 Ｍで、お
よびＥＭ３１２に対して８．４３×１０-10 Ｍで計算さ
れ、ＥＭ３４３に対して３倍の高さの活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/28 Ａ６１Ｐ 5/28 5/32 5/32 15/16 15/16 17/08 17/08 17/14 17/14 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 317/18 Ｃ０７Ｃ 317/18 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 335/06 335/06 (72)発明者 メロン，イブ カナダ、ジィ・１・ダブリュ ３・エイ・ １ ケベック州、プラス・モントリュー・ ステ−フォワ、3101 Ｆターム(参考） 4C023 KA02 4C034 AH03 4C086 AA01 AA02 AA03 BB01 BC07 BC21 BC30 GA04 GA07 GA12 MA01 NA14 ZA81 ZA86 ZA89 ZA92 ZB26 ZC10 ZC11 4H006 AA01 AB20 AB28 TA01 TB39 TC11 TC32

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の分子構造を有する化合物。 【化１】 式中、点線は任意に選択可能な二重結合を表わし、 Ｒ5 およびＲ6 はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル
    またはインビボでヒドロキシルに変換される部分であ
    り、 Ｒ100 はＬをＢ環から４〜１０個の介在原子によって引
    き離す２価の部分であり、 Ｌは−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＣＯＮ＜、−Ｎ＜および−
    ＳＯＮ＜からなる群より選択される２価または３価の極
    性部分であり、 Ｇ1 は不在であるか、または水素、Ｃ1 〜Ｃ5 炭化水
    素、置換されたもしくは置換されていないＣ5 〜Ｃ7 シ
    クロアルキル、Ｇ2 とＬとを結合して５〜７員複素環を
    形成する２価の部分および以上のもののハロ置換された
    誘導体からなる群より選択されるかのいずれかであり、 Ｇ2 は不在であるか、または水素、Ｃ1 〜Ｃ5 炭化水
    素、Ｇ1 とＬとを結合して５〜７員複素環を形成する置
    換されたもしくは置換されていない２価の部分および以
    上のもののハロ置換された誘導体からなる群より選択さ
    れるかのいずれかである。
  2. 【請求項２】 Ａ環に隣接しておりかつ前記任意に選択
    可能な二重結合を受入れるべく位置づけられた環の炭素
    が、低級炭化水素で置換されていることを特徴とする、
    請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化２】 で表わされる６−ヒドロキシ−２−（４′−ヒドロキシ
    フェニル）−１−メチル−３−（６″−ピペリジノ）ヘ
    キシル−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４７３）、
    または式 【化３】 で表わされる６−ヒドロキシ−２−（４′−ヒドロキシ
    フェニル）−１−メチル−３−ペンタフルオロペンチル
    スルフィニルノニル−３，４−ジヒドロナフタレン（Ｅ
    Ｍ７３２）の分子構造を有する化合物。
  4. 【請求項４】 式 【化４】 で表わされる２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−
    メチル−３−（４″−（２″′−ピペリジノエトキシ）
    フェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ７６
    ５）、式 【化５】 で表わされる２−（４′−ヒドロキシフェニル）−１−
    メチル−３−（４″−（２″′−ピペリジノエトキシ）
    ベンジル）−３，４−ジヒドロナフタレン（ＥＭ４３
    １）、または式 【化６】 で表わされるＮ−ピロリジニル−１１−（７′−ヒドロ
    キシ−３′−（４″−ヒドロキシフェニル）−４′−メ
    チル−２Ｈ−ベンゾチオピラン−２′−イル）ウンデカ
    ンアミド（ＥＭ９４１）の分子構造を有する化合物。
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