DE2609695A1 - 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2609695A1 DE19762609695 DE2609695A DE2609695A1 DE 2609695 A1 DE2609695 A1 DE 2609695A1 DE 19762609695 DE19762609695 DE 19762609695 DE 2609695 A DE2609695 A DE 2609695A DE 2609695 A1 DE2609695 A1 DE 2609695A1
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Bernhard Dr Krieger
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Description

  • 7-Substituierte 4-Androsten-3-one und
  • Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 für Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  • Als Säurereste kommen alle solche infrage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Als anorganische Säurereste R1 bzw. R2 seien beispielsweise solche genannt, die sich von der Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ableiten. Als organische Säurereste R2 kommen insbesondere gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Reste von Alkansäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen infrage.
  • Genannt sei der Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Capryl- und der Önanthsäurerest. Geeignet sind aber auch substituierte Acylreste, wobei die Substituenten beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen sind wie der Propionyloxy- oder der Acetoxyrest, oder Alkylgruppen wie der Methoxy- oder der Äthoxyrest, oder hydroxylierte Acylgruppen wie der Hydroxymethylacetylrest. Geeignet sind aber auch Säurereste von niederen zweibasischen Carbonsäuren wie der Bernstein- und Maleinsäure.
  • Als Alkylreste R2 kommen gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste, cyclische Alkylreste und Aralkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen infrage. Geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Nonyl, Undecyl und Stearyl bzw. Cyclopentyl und Cyclohexyl bzw. Benzyl und Triphenylmethyl.
  • Niedere Alkylreste R leiten sich von Thiocarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ab wie Thioessigsaure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure und Thiovaleriansäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kal iumaus sehe idung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie 17ß-IIydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und rhenale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch.
  • Exp. Path. Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Rhenale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man, falls -A-B- die Gruppierung -COOR5 darstellt, in an sich 5 bekannter Weise A4-6-ungesättigte 3-Keto-androstadiene der allgemeinen Formel II worin R1 - R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Kaliumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme behandelt, wobei gegebenenfalls freie Hydroxygruppen zuvor mit gegen Säuren beständige Schutzgruppen geschützt werden, das entstandene 3-Keto-4.7a-aminomethylidin-5-cyanoandrostan in der Wärme in saurem Milieu zum entsprechenden 3-Keto-4a. 7a-carbonyl-5-cyanoandrostan umsetzt und in der Wärme mit einem Alkalialkoholat reagieren läßt oder daß man, falls -A-B- die Gruppierung -S-COr5 darstellt, #4.6 -ungesättigte 3-Ketoandrostadiene der allgemeinen Formel II mit einer Thioalkansäure in einem pro tischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers umsetzt oder daß man, falls -A-B- die Gruppierung H2 darstellt, #4.6 -ungesättigte 3-Ketoandrostadiene der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und gegebenenfalls anschließend eine freie primäre Hydroxy gruppe in an sich bekannter Weise veräthert, verestert oder veresterte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verseift.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete #4.6 -ungesättigte 3-Ketoandrostadien kann beispielsweise so erhalten werden, daß man zuerst nach dem Verfahren der DT OS 2.327.448 aus 3-Keto-4-androsten-17-on das 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydropropyl)-4-androsten herstellt und anschließend die 6-Doppelbindung beispielsweise nach dem von Agnello beschriebenen Verfahren (Agnello et al., J.Amer.Soc. 82(1960)4293) einführt.
  • Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 6,85 g Kalium-tert.-butylat in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 g 3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on (C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)) versetzt und eine Lösung von 1,7 ml Propargylalkohol in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, so daß die Innentemperatur 35 OC nicht übersteigt.
  • Man rührt 3 Stunden bei 35 OC nach und säuert dann das Reaktionsgemisch mit 13 ml 20°%iger Schwefelsäure an, bis pH = 3 erreicht ist und rührt 10 Minuten unter Rückfluß nach. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Man nimmt in Essigester auf 1 wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,5 g 17ß.Hydroxy-17a-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien.
  • Man schüttelt eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1. 3.5 (10)-östratrien in 50 ml Tetrahydrofutan mit 500 mg Pd/CaCO3 (5%ig) unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der WasserstoffaufnaIime. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhalt 4,8 g l7ß-Hydroxy-l7a- (3-hydroxypropyl)-3-methoxy-l8-methyl-1.3.5 (10)-östratrien.
  • Eine Lösung von 5 g 170-Iiydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-l.3.5(10)-östratrien in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mischt man mit 450 ml flüssiges Ammoniak bei -60 °C und fügt anschließend 5 g Lithium in kleinen Stücken zu. Die blaue Lösung wird 2,5 Stunden bei -60 OC gerührt und dann durch Zutropfen von Äthanol bis zur Entfärbung zersetzt. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und dampft ein.
  • Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 65 ml Methylenchlorid gelöst und mit 15 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Spaltung des Enoläthers wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2 g 17ßhydroxy-l7a- (3-hydroxypropyl)-l8-methyl-4-östren-3-on.
  • Eine Lösung von 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-17ß-hydroxy-i-östren-3-on, 1,35 g Chloranil und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradienten-Chromatographie über Si02 gereinigt. Man erhält 140 mg 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on.
  • Die Ausgangsverbindung l7ß-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on kann wie folgt hergestellt werden: In 900 ml flüssiges Ammoniak gibt man bei -60 OC eine Lösung von 10 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-3-methoxy-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol (G.E.Arth u.a.; J.Med.Chem. 6, 618(1963)) in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran. Anschließend werden 10 g Lithium in kleinen Stücken zugegeben. Dann rührt man 2,5 Stunden bei -60 OC, worauf man durch langsame Zugabe von'Äthanol die Lösung entfärbt und unter Rühren Ammoniak abdampfen läßt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchloridlösung neutral, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol und 130 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösuiig und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7,1 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren- 3-on.
  • Eine Lösung von 4,0 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4-östren-3-on, 3,3 g Chloranil und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Xylol wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
  • Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Gradientenchromatographie über Silicagel gereinigt. Man erhält 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on.
  • Falls es zweckmäßig ist, freie Hydroxygruppen zu schützen, so lassen sich Nitrylcxygruppen beispielsweise nach dem Verfahren der DT OS 1 618 998 einführen.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in 7α-Stellung eine Alkyloxycarbonylgruppe enthält, löst man das #4.6-ungesättigte 3-Ketoandrostadien zweckmäßigerweise in einem geeigneten protischen Lösungsmittel und setzt es mit einem Alkalicyanid, wie Kaliumcyanid um. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers wie Essigester.
  • Die Anwendung von Wärme beschleunigt die Reaktion, die bei Rückflußtemperaturen in wenigen Stunden abgeschlossen ist.
  • Das so erhaltene 3-Keto-4. 7a (aminojuethylidin)-5-cyanoandrostan wird extrahiert und im schwach saurer wässriger Lösung erwärmt, wobei die Temperatur 80 - 100 OC nicht übersteigen sollte. Zum Ansäuern ist an sich jede stark dissoziierende Säure geeignet, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure. Nach dem Abkühlen scheidet sich das entsprechende 3-Keto-4a.7a-carbonyl-5-cyano-androstan ab, das nach der Abtrennung mit einem Alkalialkoholat, wie z.B. Natriumäthylat, erwärmt wird, wobei das Alkoholat zweckmäßigerweise direkt im Reaktionsgemisch durch Zusammengeben von einem Alkalimetall wie Natrium oder Kalium zu einem niederen Alkohol R5OH hergestellt wird, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in 7«-Stellung die Gruppierung -S-CO-R5 mit R5 in der oben angegebenen Bedeutung enthalten, löst man das Ausgangssteroid der allgemeinen Formel II in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt eine Thioalkansäure der allgemeinen Formel HS-COR hinzu, wobei R5 die oben angegebene 5 Bedeutung hat, und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther1 Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in 6.7-Stellung eine ß-Methylengruppierung aufweisen, wird das ungesättigte 3-Ketoandrostadien zweckmäßigerweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid methyleniert. Hierzu wird das A -Steroid unter Schutzgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon langsam entweder zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniuinjodid mit Natriumhydrid in einem Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktion ist bei 20 - 40 OC nrch 10 - 30 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt wird extrahiert und durch Chromatographie von der gleichzeitig entstandenen 6.7a-Methylenverbindung abgetrennt und gereinigt.
  • Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen veresterte Hydroxygruppen enthalten, z.B. Schutzgruppen, die während des Herstellungsverfahrens angebracht wurden, so können die Esterbindungen nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert werden.
  • Nitratestergruppen werden zweckmäßigerweise mit Zink in essigsaurer Lösung zur Hydroxygruppe reduziert.
  • Soll eine freie Hydroxygruppe, wie die primäre Hydroxygruppe am 17a-Propylrest partiell verätilert werden, so können auch hier an sich bekannte Methoden angewendet werden. Die Verätherung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Alkylhalogenid durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und vorzugsweise Jodide geeignet. Die Hydroxyverbindung wird beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100 OC erwärmt. Als Basen sind beispielsweise Bariumoxid, Natriumhydrids Kaliumcarbonat und Alkalialkoholate wie Natriumäthylat geeignet. Als polare Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan. Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, infrage.
  • Soll eine freie Hydroxygruppe, wie die primäre Hydroxygruppe am 17«-Propylrest partiell verestert werden1 so können auch hier an sich bekannte~Methoden verwendet werden. Besonders geeignet ist die Veresterung mit einem Schwermetallsalz der entsprechenden Säure, wie z.B.
  • Bleiacetat oder Bleiäthoxyacetat, in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, wie z.B. Essigsäureanhydrid bzw. Athoxyessigsäureanhydrid, bei Temperaturen um Raumtemperatur.
  • Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
  • Beispiel 1 1 g 17«-(3-I{ydroxypropyl)-17ß-hydroxy-4.6-androstadien-3-on wird in 5 ml Methanol gelöst und dazu gibt man in der Wärme 0,43 ml Thioessigsäure. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Sieden gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton kristallisiert.
  • Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,75 g 17α-(3-Hydroxy-propyl)-17ß-hydroxy-7α-thioacetyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 187-192 OC, UV: E239 = 18 400.
  • Beispiel 2 a) 49 ml Acetanhydrid werden auf -10 °C gekühlt und tropfenweise mit 2915 ml Salpetersäure (D = 1,51) versetzt; zu dieser Mischung werden unter Rühren 10 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on gelöst in 200 ml Chloroform langsam zugetropft, so daß die Temperatur nicht über -5 °C ansteigt. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei -5 ° bis -10 °C gerührt und anschließend in Eiswasser eingegossen.
  • Die Chloroformphase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft.
  • Man erhält l7ß-Nitryloxy-l7a- (3-nitryloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on.
  • b) 6,5 g 17ß-Nitryloxy-l7«-(3-nitryloxypropyl)-4.6-androstadien 3-on werden in 65 ml Methanol, 8 ml Essigester und 20 ml Wasser mit 5 g Kaliumcyanid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Methylenchlorid suspendiert und mehrmals mit 6 N Salzsäure extrahiert. Der Salzsäure-Extrakt wird unter Eiskühlung mit Natriumhydroxid neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Man erhält 3,4 g rohes 4.7a-(Aminomethylidin)-5-cyano-17ßnitryloxy-17«(3-nitryloxypropyl)-5ß-androstan-3-on.
  • c) Das so erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml 1 N Salzsäure 6 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das gebildete 4a,7a-Carbonyl-5-cyano-17ß-nitryloxy-17«-(3-nitryloxypropyl)-5ß-androstan-3-on abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • d) 2,1 g Natrium werden in 200 ml Äthanol gelöst, 3 g 4a,7a-Carbonyl-5-cyano-17ß-nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)-5ß-androstan-3-on zugegeben und 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, auf Eis gegossen und mit Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
  • Man erhält 1,7 g 17ß-Nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 178-180 OC.
  • c) Zur Reduktion des so erhaltenen Nitratesters werden 1,6 g davon in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Eisessig mit 3>5 g Zinkstaub 10 Minuten bei 0 - 5 °C gerührt. Der Zinlcstaub wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene 17ß-Hydroxy-17a<3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7acarbonsäureäthylester wird abgesaugt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt 152-153,5 OC.
  • Beispiel 3 4α,7α-Carbonyl-5-cyano-17ß-nitryloxy-17α(3-nitryloxypropyl)-5ß-androstan-3-on wird analog Beispiel 2 c) mit Natriummethylat zum 17ß-Nitryloxy-17α-(3-nitryloxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäure-methylester umgesetzt und die Schutzgruppen durch Reduktion entfernt.
  • Man erhält 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester.
  • Beispiel 4 1 g 17ß-llydroxy-l7a(3-hydroxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on wird in 20 ml Dimethylformamid mit 1,2 e; Blei-II-äthoxyacetat und 10 ml Äthoxyessigsäureanhydrid versetzt und 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
  • Danach wird in Eiswasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 790 mg 17ß-Hydroxy-17«43-äthoxyacetoxypropyl)-7a-acetylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 130-131 OC.
  • Beispiel 5 1 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4,6-androstadien-3-on wird in 8 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • Man erhält so 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-7α-propionylthio-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 165-167 OC Beispiel 6 1,8 g Trimethylsulfoxoniumjodid mid 2,8 g Natriumhydroxid werden in 32 ml Dimethylsulfoxid 15 Minuten unter Argonbegasung gerührt. Aiischließend wird 1 g l7ß-lIydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-androstadien-3-on eingetragen und 24 Stunden bei 35 oC weiter unter Argon gerührt. Man gießt in essigsaures Eiswasser ein, saugt das gefällte Produkt ab und löst in Methylenchlorid. Der Nethylchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Schichtchromatographie im System Chloroform-Methanol (9:1) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man 530 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-androsten-3-on.
  • UV263µm = 18300, Schmelzpunkt 170-172 °C.
  • Beispiel 7 1 g l7ß-Nitryloxy-l7a- (3-nitryloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on wird in 10 ml Methanol und 2 ml Thioessigsäure 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 850 mg 7α-Acetythio-17ß-nitryloxy-17α-(3-nitryloxypropyl)-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 178-179 °C.
  • Beispiel 8 Eine Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on in 5 ml Methanol wird mit 1 ml Thioessigsäure 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft.
  • Man erhält 0,35 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) -18-methyl-4-östren-3-on.
  • Beispiel 9 Gemäß Beispiel 1 erhält man aus 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on durch Umsetzung mit der Thiopropionsäure das 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-7a-propionylthio-4-östren-3-on.
  • Beispiel 10 Zu einer Lösung von 3 g (13,8 mMol) Trimethylsulfoxonium-Jodid in 60 ml absolutem Dimethylsulfoxid gibt man 330 mg (13,8 mMol) Natriumhydrid als 50%ige Mineralölsuspension.
  • Man ri=t die Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Danach werden 3 g (0,87 mMol) 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4.6-östradien-3-on zugegeben und solange bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, bis das Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie nicht mehr nachweisbar ist. Zur Aufarbeitung gibt man das Reaktionsgemisch essigsaures in/Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Gradientenchromatographie an Silicagel gereinigt. Man eluiert als erstes 790 mg 17ß-Hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-18-methyl-6a.7a-methylen-4-östren-3-on und danach 180 mg 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on.
  • Beispiel 11 Eine Lösung von 400 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a--(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on in 3 ml Pyridin wird mit 200 mg Propionyloxyacetylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 320 mg 7a-Acetylthio-17B-hydroxy-18-methyl-17«-(3-propionyloxyacetoxypropyl)-4-östren-3-on.
  • Beispiel 12 Zu einer Lösung von 800 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on in 5 ml Pyridin gibt man 400 mg Acetoxyessigsäurechlorid und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur ~stehen. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und arbeitet auf wie im Beispiel 11 beschrieben. Man erhält 730 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-acetoxyacetyloxypropyl)-18-methyl-6a.7ß-methylen-4-östren-3-on.
  • Beispiel 13 Man löst 250 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxy-~propyl)-18-methyl-4-östren-3-on in 2 ml Pyridin, gibt 1 ml Essigsäureanhydrid zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird der Ansatz in Eiswasser gefällt, die Substanz mit Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 180 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«- (3-acetoxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on.
  • Beispiel 14 Wie im Beispiel 13 beschrieben wird 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on mit Essigsäureanhydrid umgesetzt zu 17ß-Hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-18-methyl-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on.
  • Beispiel 15 Zu einer Lösung von 5 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on in 50 ml absolutem Dimethylformamid gibt man 15 ml Methyljodid und 18 S pulverisiertes Bariumoxid. Unter kräftigem Rühren läßt man die Reaktion bei ca. 40 OC ablaufen. Nach 6 Stunden nimmt man das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid auf und filtriert vom Rückstand ab. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,3 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-l7a- (3-methoxypropyl)-l8-methyl-4-östren-3-on.
  • Beispiel 16 Eine Lösung von 1,4 g Triphenylchlormethan in 5 ml absolutem Pyridin wird mit 1,62 g 7a-Acetylthio-l7ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,25 g 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-18-methyl-17α-(3-Triphenylmethoxypropyl)-4-ötren-3-on Beispiel 17 Eine Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on wird in 5 ml Methanol mit 1 ml Thioessigsäure 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 0,4 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on.
  • Beispiel 18 Gemäß Beispiel 17 erhält man aus 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on und Thiopropionsäure das 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-7«-propionylthio-4-östren-3-on.
  • Beispiel 19 Zu einer Lösung von 2 g (9,2 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid gibt man 220 mg (9,2 mMol) Natriumhydrid als 50%ige Mineralölsuspension.
  • Man rührt die Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Danach gibt man 2 g (7 diol) 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6-östradien-3-on zu und rührt bei Raumtemperatur unter Stickstoff, bis das Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie nicht mehr nachweisbar ist. Zur Aufessigsaures arbeitung wird der Ansatz in/Eiswasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Gradientenchromatographie an Silicagel gereinigt. Man isoliert zunächst 850 mg 17ß-Hydroxy-17«- (3-hydroxypropyl)-6a.7a-methylen-4-östren-3-on, danach das gewünschte 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on (190 mg).
  • Beispiel 20 Eine Lösung von 800 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on in 5 ml Pyridin wird mit 400 mg Propionyloxyacetylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 650 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-propionyloxyacetyloxypropyl) -4-östren-3-on.
  • Beispiel 21 Zu einer Lösung von 850 mg 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on in 5 ml Pyridin gibt man 450 mg Acetoxyessigsäurechlorid und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und arbeitet auf wie im Beispiel 20 beschrieben. Man erhält 530 17ß-Hydroxy-17a- (3-acetoxyacetyloxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on.
  • Beispiel 22 Man löst 500 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on in 2 ml Pyridin, gibt 1 ml Essigsäureanhydrid zu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gefällt, die Substanz mit Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 375 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl) i-östren-3-on.
  • Beispiel 23 Wie im Beispiel 22 beschrieben, wird 17ß-I1ydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on mit Essigsäureanhydrid umgesetzt zu 17ß-IIydroxy--17a-(3-acetoxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on.
  • Beispiel 24 Eine Lösung von 500 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropylK4-östren-3-oll in 5 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 1,5 ml Methyljodid und 1,8 g pulverisiertem Bariumoxid versetzt. Unter kräftigem Rühren läßt man die Temperatur langsam unter Kühlung auf 40 OC steigen.
  • Nach 6 Stunden nimmt man das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid auf und filtriert vom Rückstand ab. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt.
  • Man erhält 270 mg 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-methoxypropyl)-4-östren-3-on.
  • Beispiel 25 Zu einer Lösung von 2,8 g (10 mMol) Triphenylchlormethan in 10 ml absolutem Pyridin gibt man 3,2 g (8 mMol) 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-hydroxypropyl)-4-östren-3-on und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser neutral. Der Rückstand wird durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,5 g 7a-Åcetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-Triphenylmethoxypropyl)-4-östren-3-on

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten 4-Androsten-3-onen der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 für Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R für Methyl oder Äthyl, 3 R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes 5 stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls -A-B- die Gruppierung -COOR5 darstellt, in an sich bekannter Weise a -ungesättigte 3-Ketoandrostadiene der allgemeinen Formel II worin ,R1-R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Kaliumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme behandelt, wobei gegebenenfalls freie Hydroxygruppen zuvor mit gegen Säuren beständige Schutzgruppen geschützt werden1 das entstandene 3-Keto-4.7a-aminomethylidin-5-cyanoandrostan in der Wärme in saurem Milieu zum entsprechenden 3-Keto-4.7a-carbonyl-5-cyanoandrostan umsetzt und in der Wärme mit einem Alkalialkoholat reagieren läßt oder daß man, falls -A-B- die Gruppierung -S-COR5 darstellt, #4.6 -ungesättigte 3-Ketoandrostadiene der allgemeinen Formel II mit einer Thioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers umsetzt oder daß man, falls -A-B- die Gruppierung darstellt, A4- -ungesättigte 3-Ketoandrostadiene der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und gegebenenfalls anschließend eine freie primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise veräthert, verestert oder veresterte Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verseift.
  2. 2. 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2.für Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen 3. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-7α-thioacetyl-4-androsten-3-on 4. 17ß-Nitryloxy-17α-(3-nitriloxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäureäthylester 5. 17ß-IIydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7acarbonsäureäthyle ste r 6. 17ß-Nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester 7. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-4-androsten-7a-carbonsäuremethylester 8. 17ß-Hydroxy-17a-(3-äthoxyacetoxypropyl)-7«-acetylthio-4-androsten- 3-on 9. 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-7«-propionylthio-4-androsten-3-on 10. 17R-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß~methylen-4-androsten- 3-on 11. 17ß-Nitryloxy-17«-(3-nitryloxypropyl)-7a-thioacetyl-4-androsten-3-on 12. 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on 13. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-7apropionylthio-4-östren-3-on 14. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-6ß.7ß methylen-4-östren-3-on 15. 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-18-methyl-17α-(3-propionyloxyacetoxypropyl) -4-östren-3-on 16. 17ß-Hydroxy-17«-(3-acetoxyacetyloxypropyl)-18-methyl-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on 17. 7α-Acetylthio-17ß-Hydroxy-17α-(3-acetoxypropyl)-18-methylen-4-östren-3-on 18. 17ß-Hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-18-methyl-6ß.7ßmethylen-4-östren-3-on 19. 7«-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-methoxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on 20. 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-18-methyl-17α-(3-Triphenylmethoxypropyl)-4-östren-3-on 21. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on 22. 17ß-lIydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-7a-propionylthio-4-östren-3-on 23. 17ß-IIydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on 24. 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-propionyloxyacetyloxypropyl)-4-östren-3-on 25. 17ß-Hydroxy-17«-(3-acetoxyacetyloxypropyl)-6ß.7ßmethylen-4-östren-3-on 26. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a- (3-acetoxypropyl)-4-östren-3-on 27. 17ß-Hydroxy-17a-(3-acetoxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4-östren-3-on 28. 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-methoxypropyl)-4-östren-3-on 29. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-Triphenylmethoxypropyl)-4-ö.stren-3-on 30. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2 - 29.
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