DE2722706A1 - 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2722706A1
DE2722706A1 DE19772722706 DE2722706A DE2722706A1 DE 2722706 A1 DE2722706 A1 DE 2722706A1 DE 19772722706 DE19772722706 DE 19772722706 DE 2722706 A DE2722706 A DE 2722706A DE 2722706 A1 DE2722706 A1 DE 2722706A1
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Wolfgang Dr Losert
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Description

  • 15.16-Methylen-androsta-4.15-dien-3-one und Verfahren zu
  • ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 15.16-Methylen-androst-4-an-3-one -der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R für Methyl oder Äthyl, 3 R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  • Als. organische Säurereste R2 komman alle solche infrage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableitet Insbesondere sind solche bevorzugt, die sich von Alkanoylsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten, z.B. monobasische Alkanoylsäuren wie die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, α-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, α-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Athylbutter-, Capron-, Triäthylessig-, Önanth- oder Caprylsäure, oder acyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylcarbon-oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische ArUl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe-, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
  • Da der chemische Charakter des Säurerestes R2 für die Eigen schaften der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht kritisch ist, solange der Säurerest nicht toxisch wirkt und die entsprechende Säure mit der primären EIydroxygruppe einen Ester bildet, sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substituierte, mono-, di- und polybasische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen1 vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.
  • Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodeca--, Tetradecan-1 Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin--und ß-Cyclohexylpropionsäure, 2.3-, 2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe, Naphthoe-, 3-Nethyl-«-naphthoe-, ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und α-Naphthylessigsäure oder zweibasische Alkanoylsäuren wie z.B. Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, α-Methylglutar-, ß-Methylglutar-, ßß-Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin- und Sebacinsäure, zweibasische aromatische Säuren1 wie solche, die innere Anhydride bilden können, wie die Phthalsäure, Carbaminsäuren wie die Carbamin-, Phenylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcarbamin-, Diäthylcarbamin- und Allophansäure oder heterocyclische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyrrolidinopropion-, N-Methylpyrrolidino-2-carbon- und Pyrrol-2-carbonsäure oder Sulfonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen, wie Alkansulfonsäuren, beispielsweise Methanol und Äthansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, beispielstfeise Benzol- und p-Toluolsulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Säurereste können auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein.
  • Genannt seien als Substituenten beispielsweise folgende Reste: Hydroxy, Halo, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, A:nido, Sulfato, Nitro, Nercapto und Cyano, wie z.B. Reste der Glykol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Giucon-und Salicylsäure oder Reste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolamino- und Triglykolaminosäure, Methylglycin, Dimethylglycin, Diäthylglycin, p-Aminosalicyl-, p-Aminobenzoe-, Äthylmercaptoessig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-, Trichloroessig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2.3.4-Trimethoxybenzoe-, Phenoxyessig- und α-Naphthyloxyessigsäure.
  • Insbesondere geeignet sind vor allem die zweibasischen gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren.
  • Die Salze leiten sich von den entsprechenden Hemiacylaten dieser zweibasischen Säuren ab. Als Kationen kommen insbesondere die Alkalimetalle Natrium und Kalium sowie Ammonium infrage. Geeignet sind aber auch die zweiwertigen Erdalkalimetalle wie Calcium, wobei auf ein Moläquivalent Calcium dann 2 Moläquivalente Hemiacylat kommen.
  • Niedere Alkylreste R1 sind solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Athyl, Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen pharmakologisch lfartvolle Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verzindungen sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Kalium Canrenoat in ihrer Wirkung über raschenderweise überlegen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin 1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Athyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder in an sich bekannter Weise #4.6. -ungesättigte 3-Keto-androsta-dienspirolactone der allgemeinen Formal II worin fl und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, 3 mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die 3-Ketogruppe zuvor mit einer Schutzgruppe versehen wird, oder in an sich bekannter Weise 3-Hydroxy-5-androsten-17-one der allgemeinen Formel III steht, in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und falls R2 für einen Säurerest steht, in an sich bekannter Weise unter Zusatz eines Veresterungskatalysators verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert und gegebenenfalls in sein Salz überführt.
  • worin R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit l-Brom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-propan und Lithium umsetzt, die erhaltene 3-Hydroxy-7a-/3 (tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-Verbindung zur 3-Keto-#4-Verbindung oxydiert und die 6 Doppelbindung vor oder nach der Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe einführt und, falls -A-B- für die Gruppierung -CH2-CH --- S-CO-R1 ateht, in an sich bekannter Weise einer Thioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers umsetzt oder falls -A-B- für die Gruppierung Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren für den Fall, daß R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, besteht darin, daß das Hemacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Gruppierung -A-B- für eine Doppelbindung steht, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II wird das Spirolacton zweckmäßigerweise intermediär in 3-Stellung mit einer Schutzgruppe versehen. Gut geeignet ist die Ketalisierung mit Athylenglykol.
  • 46 Hierzu löst man das 15.16-Methylen-A4- -3-ketosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und läßt das Äthylenglykol und o-Ameiaensäuretriäthylester in Gegenwart eines Katalysators1 wie p-Toluolsulfonsäure, unter leichtem Erwärmen auf oberhalb Raumtemperatur reagieren.
  • Das so erhaltene 15.16-Methylen-#4.6-3.3-äthylendioxysteroid wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und zweckmäßigerweise unter Kühlung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei die Temperatur nicht über Raumtemperatur steigen sollte.
  • Bei der sauren Aufarbeitung wird die Schutzgruppe abgespalten.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel III wird das 15.16-Methylen-3-hydroxy-5-androsten-3-on in an sich bekannter Weise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan mit Lithium und l-Brom-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-propan bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Bei Temperaturen im Bereich des Siedepunktes des Reaktionsgemisches ist die Reaktion nach wenigen Stunden beendet.
  • Das so erhaltene 3-Hydroxy-#5-17α-[3-[tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-androsten wird in an sich bekannter Weise zum #4-3-Ketosteroid oxydiert. Geeignete Oxydationen sind z.B.
  • die Oxydation nach Oppenauer mit Cyclohexanon/Aluminiumisopropylat oder -tri-tert.-butylat in Benzol, Toluol oder Xylol. Es ist möglich, die #6-Doppelbindung von der nach der Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe einzuführen.
  • Zur Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe wird das (tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-steroid in verdünnter wässrig/methanolischer Lösung von Oxalsäure in der Wärme behandelt.
  • Die Einführung der a derDoppelbindung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Gut geeignet ist beispielsweise die Methode mit Chloranil in tert.-Butanol, wobei das Reaktionsgemisch mehrere Stunden zu erwärmen ist.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 7a-Stellung die Gruppierung -S-CO-R1 mit R1 in der oben angegebenen Bedeutung enthalten, löst man 4 6 das 15.16-Methylen-A -steroid der allgemeinen Formel I in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon1 gibt eine Thioalkansäure der allgemeinen Formel HS-COR1 hinzu, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und erwärmt das Rcaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 6.7-Stellung eine Methylcngruppierung aufweisen, wird das A -Steroid der allgemeinen Formel I zweckmäßigerweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid methyleniert.
  • Hierzu wird das #4.6 -Steroid unter Schutzgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon langsam entweder zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in einem Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktion ist bei 20 - 40 °C nach 10 - 30 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt wird extrahiert und die 6ß.7ß-Methylenverbindung wird von der gleichzeitig entstandenen 6a.7a-ethylenverbindung abgetrennt.
  • Die Veresterung der primären Hydroxygruppe bzw. der flydroxy -propylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Eine geeignete Methode ist beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, bei Raumtemperatur oder darüber.
  • Die Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid oder unter Verwendung eines Schwermetallsalzes der entsprechenden Säure, wie z.B. Bleiacetat in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, verestert werden.
  • Eine Verseifung wird zweckmäßigerweise unter milden Bedingungen, wie mit methanolischer Kalilauge in der Kälte ausgeführt.
  • Es ist aber auch möglich, neben der Einführung der 7-Acylthiogruppe gleichzeitig die primäre Hydroxygruppe zu verestern. Hierzu führt man die Umsetzung mit der gewunschten Thiosäure in der Wärme durch, ohne ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden.
  • Falls die primäre Hydroxygruppe mit einer zweibasischen Säure verestert wurde, kann das Hemiacylat in das gewünschte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium- oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung des Ammoniumsalzes verwendet man zweckmäßigerrreise eine Lösung von Ammoniak in Methanol.
  • Die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte werden nach an sich bekannten Xlsthoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt und beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt.
  • Das Ausgangsmaterial 15α.16α-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-£17(ß-l')-spiro-5 Jperhydrofuran-2'-on kann wie folgt hergestellt werden: 15 g 3ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäß DT OS 2 109.555) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3,6 g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 Minuten 30 ml l-Brom-3-dimethoxypropan zugetropft.
  • Nach 2,5stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht-umgesetzten Lithium abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in methylen chlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 17α-(3'-Dimethoxypropyl)-15α.16α-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 153-159 °C.
  • 16,5 g 17α-(3'-Dimethoxypropyl)-15α.16α-methylen-5-androsten 3ß.17ß-diol werden in 410 ml 70 %iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,5 g 3ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-5-androsten-[17(ß-1') spiro-5']perhydrofuran-2'#-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton u.nkristallisierte Probe schmilzt bei 194-202 OC.
  • 10,5 g 3ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-5-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'#-ol werden in 210 ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2,1 g Aluminiumisopropylat in 20 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2n Schsefelsaure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11,5 g rohres 15α.16α-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5'jperhydrofuran-2'-ol als Öl erhalten. Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton aufgereinigte Probe schmilzt bei 259-268 °C.
  • UV:E241 = 16 500.
  • 10,5 g 15α.16α-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro 5']perhydrofuran-2'#-ol werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 S CrO3, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure1 dann mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
  • Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8,2 g 15a.16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 180-181 OC.
  • UV:#240 = 16 600.
  • 7,2 g 15α.16α-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 72 ml absolutem Dioxan und 7,2 ml Orthoameisensäuretriäthylester mit einer Lösung von 7,2 ml absolutem Dioxan und 0,26 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 2 ml Pyridin zugesetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 8,5 g rohes 3-Äthoxy-15α.16α-methylen-3.5-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten.
  • UV:£241 = 15 700.
  • 8,5 g 3-Äthoxy-15α.16α-methylen-3.5-androstadien-[17(ß-1') spiro-5'gperhydrofuran-2'-on werden in 192 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,32 ml Pyridin, 6,o8 g Natriumacetat und 60,8 ml Wasser versetzt, dann 4,51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 Minuten 6,o8 ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6 g rohes 6ß-Brom-3-oxo-4-androsten-zl7(ß-1')-spiro-5'7perhydrofuran-2'-on erhalten.
  • 9,6 g 6ß-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydro furan-2'-on werden in 96 ml Dimethylformamid mit 3,75 g Lithiumcarbonat und 4,4 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100 OC gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 6,5 g 15a.lGa-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5 - 182,5 °C.
  • 283 = 26 300.
  • Das Ausgangsmaterial 15ß.16ß-Nethylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on kann wie folgt hergestellt werden: 15 g 3ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt z.B. gemäß DT PS 1 593 500) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3,27 g Lithium und 29 ml l-Brom-3-dimethoxypropan 2 Stunuen bei Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nicht-umgesetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
  • Es werden 17,4 g 17α-(3'-Dimethoxypropyl)-15ß.16ß-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol erhalten.
  • 17,0 g 17α-(3'-Dimethoxypropyl)-15ß.16ß-methylen-5-androsten-3ß.17ß-diol werden in 340 ml 70 %iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylen chlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriunhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 13,8 g 3ß-Hydroxy-15ß.16ß methylen-5-androsten-E17(ß-1' )-spiro-Sjperhydrofuran-21-ol als Rohprodukt erhalten.
  • 8,8 g 3ß-Hydroxy-15ß.16ß-methylen-5-androsten-[17(ß-1') spiro-5'gperhydrofuran-2|S-ol werden in 176 ml absolutem Toluol und 17,6 ml Cyclohexanon mit 1,76 g Aluminiumisopropylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 Stunden unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 4,3 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten.
  • Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178,5-179,5 °C UV:#241 = 16 500.
  • 4,2 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 84 ml tertiärem Butanol mit 4,2 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Zur weiteren Aufreinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1,1 S 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-t17(ß-l )-spiro-5 ']perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
  • UV:#284 = 2) 25 700.
  • Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
  • Beispiel 1 11,0 g 3ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt gemäß DT PS 2.109.555) werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,8 g Lithium und 60 ml l-Brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propan versetzt und 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom nichtumgesetzten Lithium abgetrennt und in Eiswasser gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgeno en, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 15a.16a-Methylen-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-5-androsten-3ß.17ß diol erhalten. Eis aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 147,5 - 149,5 OC.
  • 15,8 g 15a.16a-Methylen-17a- 9 -(tetrahydropyran-2-ylosy)-propylj-5-androsten-3ß.17ß-diol werden in 316 ml Toluol und 31,6 ml Cyclohexanon zum Sieden erhitzt und mit einer Lösung von 3,16 g Aluminium-isopropylat in 30 ml Toluol versetzt.
  • Anschließend wird bei langsamer Destillation noch weitere 45 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der'Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 12,0 g 17ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-17a-z3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl7-4-androsten-3-on erhalten.
  • W:242 = 15.900 800 mg 17ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-17α-[3-[tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-4-androsten-3-on werden in 16 ml Methanol und 3,2 ml Wasser mit 400 mg Oxalsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen1 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert.
  • Es werden 450 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.16amethylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 187.5 - 188.5 °C erhalten.
  • UV:c242 = 16.200 Beispiel 2 10,0 g 17n-Hydroxy-15a.16a-methylen-17a-E3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl7-4-androsten-3-on werden in 100 ml tert.-Butanol mit 10,0 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird vom ausgeschiedenen Niederschlag (Hydrochinon und nichtumgesetztes Chloranil) abfiltriert, das Filtrat mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrc knet und eingedampft. Es werden 10 g rohes 17ß-Hydroxy-15a.16a-methylen-17a-t3- (tetrahydropyran-2-yloxy)propylj-4.6-androstadien-3-on erhalten.
  • UV:#285 = 18.500 10 g rohes 17ß-Hydroxy-15α.16α-methylen-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl7-4.6-androstadien-3-on werden in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser mit 5,0 g Oxalsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 7,5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15α.16α-methylen-4.6-androstadien-3-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5 - 181,5 Oc.
  • UV:#285 = 26.900.
  • Beispiel 3 2,0 g 17ß-lIydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.16a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 40 ml Methanol und 8 ml Wasser mit 4 ml Thioessigsäure versetzt und 18 Stunden bei 50 OC gerührt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton werden 1,4 g 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl) 15.16a-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 209 - 210,5 °C erhalten.
  • UV:#238 = 17.700 Beispiel 4 250 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15α.16α-methylen-4-androsten-3-on werden in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Acetanhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird der Nieverschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 185 mg 17a-(3-Acetoxypropyl)-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-15a.16«-methylen-4-androsten-3-on erhalten.
  • UV:#238 = 17.400 Beispiel 5 250 mg 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl) 15a.16a-methylen-4-androsten-3-on werden in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 205 mg 7a-Acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-15a.16a-methylen-4-androsten-3-on als Öl erhalten.
  • UV:#238 = 17.100 Beispiel 6 500 mg 17ß-llydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.16a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser wit 1 ml Thiopflpionsa«re 24 Stunden bei 50 °C gerührt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 310 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.16a-methylen-7a-propionylthio-4-androsten-3-on erhalten.
  • UV:#238 = 17.500 Beispiel 7 600 mg 17n-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.16a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 6 ml Pyridin mit 600 mg Bernsteinsäureanhydrid 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 580 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-succinyloxy-propyl)-15a.16a-methylen-4.6-androsta dien-3-on als Öl erhalten.
  • UV:#285 = 23.500 250 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15α.16α methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 25 ml absolutem Methanol gelöst und mit O,ln methanolischer Kaliummethylatlösung bis zum Äquivalenzpunkt umgesetzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und in absolutem Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 210 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15α.16α-methylen-4.6-androstadien-3-on als Kaliumsalz erhalten.
  • UV: = 25.100 Beispiel 8 250 mg 17n-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a.16amethylen-4.6-androstadien-3-on werden wie im Beispiel 7 beschrieben mit O,ln methanolischer Natriummethylatlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 185 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15α.16α-methylen-4.6-androstadien-3-on als Natriumsalz erhalten.
  • 284 = 24.800 Beispiel 9 1,4 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 28 ml Dimethylsulfoxid mit 171 mg 80 zeiger Natriumhydrid-Olsuspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden unter Stickstoff 1,0 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.16a-methylen-4.6-androstadien-3-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 130 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß; 15a.16a dimethylen-4-androsten-3-on erhalten.
  • UV:#265 = 17.500 Beispiel 10 10,0 g 15ß.16ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5'jperhydrofuran-2'-on werden in 50 ml Methylenchlorid mit 30 ml Athylenglykol, 20 ml o-Ameisensäuretriäthylester und 300 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 75 blinuten bei 50 °C gerührt. Es werden 3 ml Pyridin zugesetzt, die Reaktionslösung mit Ather verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eilgedampft. Man erhält 12 g rohes 3.3-Äthylendioxy-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-/17(ß-1')-spiro-5'/perhydrofuran-2'-on.
  • 12 g 3.3-Athylendioxy-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on werden in 6o0 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, im Eisbad abgekühlt, unter Rühren mit 2,75 g Lithiumalanat versetzt und 30 Minuten bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Das überschüssige Reagenz wird mit Wasser zersetzt und die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt. Es wird mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Nach Chromatographie an Silicagel werden 4,5 g 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 200 - 201,5 OC.
  • UV:#285 = 25.500 Beispiel 11 500 mg 17ß-IIydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 10 ml Methanol und 2 ml Wasser mit 1 ml Thioessigsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 350 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ßmethylen-4-androstea-3-on vom Schmelzpunkt 206 - 208 °C erhalten.
  • UV:#238 = 18.800 Beispiel 12 100 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4-androsten-3-on werden in 0,5 ml Pyridin mit 0,2 ml Propionsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 65 mg 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-propionyloxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4-androsten-3-on erhalten.
  • UV:238 = 18.600 Beispiel 13 200 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 4 ml Methanol und 0,8 ml Wasser mit 0,4 ml Thiopropionsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet. Nach Aufreinigung über präparative Schichtchromatographie werden 145 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl ) -15ß. 16ß-methylen-7a-propionylthio-4-androsten 3-on erhalten.
  • UV:#237 = 18.800 237 Beispiel 14 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 10 ml Pyridin mit 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 720 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4.6 androstadien-3-on als Öl erhalten.
  • UV:#285 = 24.700 500 mg 17ß-Ilydroxy-17a- (3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.16ßmethylen-4.6-androstadien-3-on werden in 35 ml absolutem Methanol gelöst und mit O,ln methanolischer Kaliummethylat lösung bis zum Äquivalenzpunkt umgesetzt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt und in eiskalten absoluten Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 420 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.16ß methylen-4.6-androstadien-3-on als Kaliumsalz erhalten.
  • UV:#285 = 24.500 Beispiel 15 2, g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 40 ml Dimethylsulfoxid mit 390 mg 55%iger Natriumhydrid-Ölsuspension 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden unter Stickstoff 1,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl) 15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 220 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß;15ß.16ß-dimethylen-4-androsten-3-on erhalten.
  • W:E266 = 17.900

Claims (4)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischon Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise #4.6 -ungesättigte 3-Keto-androstadienspirolactone der allgemeinen Formel II worin 3 und 2 die in Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die 3-Ketogruppe zuvor mit einer Schutzgruppe versehen wird, oder in an sich bekannter Weise 3-Hydroxy-5-androsten-17-on der allgemeinen Formel III worin R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit 1-Brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propan und Lithium umsetzt, die erhaltene 3-Hydroxy-#5-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-Verbindung zur 3-Keto-#4-Verbindung oxydiert und die #6-Doppelbindung vor oder nach der Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe einführt und, falls -A-B- für die Gruppierung steht in an sich benannter Weise mit einer Thioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers ansetzt oder falls -A-B- für die Greppierung steht, in an sich bekannter Weise mit Dimathyl sulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und falls R2 für einen Säurerest steht, in an sich bekannter Weise unter Zusatz eines Veresterungskatalysators verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert und gegebenenfalls in sein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, falls R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, das Hemiacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.
  3. 3. 15.16-Methylen-androst-4-en-3-one der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurereste R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  4. 4. 17ß-Hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-15«.16a-methylen-4-androsten-3-on 5. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-lSa.16a-methylen-4. 6-androstadien-3-on 6. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-15a.16amethylen-4-androsten-3-on 7. 17a-(3-Acetoxypropyl)-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-lva.16amethylen-4-androsten-3-on 8. 7a-Acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-15a.16amethylen-4-androsten-3-on 9. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methylen 7«-propionylthio-4-androsten-3-on 10. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15«.16«-methylen-4.6-androstadien-3-on 11. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15«.16amethylen-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz 12. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a.16amethylen-4.6-androstadien-3-on Natriumsalz 13. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß; 15«.16«-dimethylen-4-androsten-3-on 14. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on 15. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß.
    methylen-4-androsten-3-on 16. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-propionyloxypropyl)-15ß.16ß-methylen-4-androsten-3-on 17. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.16ß-methylen-7a propionylthio-4-androsten-3-on 18. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.16ß methylen-4.6-androstadien-3-on 19. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.16nmethylen-4. 6-androstadien-3-on Kaliumsalz 20. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß; 15ß.16ßdimethylen-4-androsten-3-on 21. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 3-20.
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