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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Spirolactonen der allgemeinen Formel
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worin
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?--Cie fürsteht.
Niedere Alkylreste sind insbesondere der Methyl-, Äthyl- und n-Propylrest.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind unter anderem Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d. h. sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 [1964] 419 ; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man #6-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel
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worin
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in an sich bekannter Weise unter Einführung eines Thioalkansäurerestes der Formel RCOS, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, thiacyliert.
Für die Thiacylierung der f !. 6-ungesättigten Spirolactone der allgemeinen Formel (II) ist die
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Umsetzung mit der entsprechenden Thiosäure in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie
Methanol und Äthanol, auch im Gemisch mit Wasser, in der Wärme, insbesondere im Temperaturbe- reich oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, besonders ge- eignet.
Es ist aber auch möglich, die Thiacylierung ohne ein Lösungsmittel durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on kann wie folgt hergestellt werden :
20, 0 g 3ss-Hydroxy-5, 15-androstadion-17-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit
4, 34 g frisch gepresstem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml 1-Brom-3-dimethoxy- propan innerhalb 30 min zugetropft. Nach 1, 5 h Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht um- gesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird ab- filtriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Ein- dampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 19, 9 g 17a- (3'-Dimethoxy- propyl) -5, 15-androstadien-3 ss, 17ss -diol als Öl erhalten.
19, 9 g 17a- (31-Dimethoxypropyl)-5, 15-androstadien-3 ss, 17ss-diol werden in 500 ml Aceton un- ter Eiskühlung mit 1, 0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 min unter Kühlung nachgerührt. Es wird dann in natriumhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden
19, 2 g rohes 3 ss-Hydroxy-5, 15-androstadien- [17- (ss-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2' -methyläther als Öl erhalten.
19, 2 g 3ss-Hydroxy-5, 15-androstadien- [17- (ss-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2' { ;-methyläther wer- den in 394 ml absolutem Toluol und 39, 4 ml Cyclohexanon mit 3, 94 g Aluminiumisopropylat in
40 ml absolutem Toluol versetzt und 45 min unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 17, 5 g 3-Oxo-4,15- -androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'#-methyläther als Öl erhalten.
UV : erz = 16200.
17, 5 g S-Oxo-4, 15-androstadien- [17- (ss-11)-spiro-51]-perhydrofuran-2'g-methyläther werden in 350 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Cria, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 l aufgefüllt) versetzt und 30 min unter Eisbadkühlung nachgerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11, 8 g 3-Oxo-4,15- -androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 189, 5 bis 191, 5 C.
UV : "2" = 17300.
10, 0 g 3-Oxo-4,15-androstadien-[ 17-(ss -1')-spiro-5'] -perhydrofuran-2'-on werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 10 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 10 ml Dioxan/konzentrierter Schwefelsäure (hergestellt aus 13, 5 ml absolutem Dioxan und 0, 48 ml konzentrierter Schwefelsäure) versetzt. Es wird 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 2 ml Pyridin versetzt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit pyridinhaltigem Methanol verrieben, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Es werden 8, 9 g 3-Äthoxy-3,5,15-androstatrien-[17-(ss-1')-spiro-5'] -perhydrofuran-2'-on vom Schmp. 153, 5 bis 159 C erhalten.
UV : e40 = 19800.
8, 9 g 3-Äthoxy-3,5,15-androstatrien-[17-(ss-1')-spiro-5'] -perhydrofuran-2'-on werden in 201 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1, 38 ml Pyridin, 6, 36 g Natriumacetat und 63, 6 ml Wasser versetzt. Dann gibt man 4, 72 g N-Bromsuccinimid zu und tropft über 15 min 6, 36 ml Essigsäure zu. Es wird 45 min unter Eiskühlung nachgerührt, mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 10, 35 g 6ss-Brom-3-oxo-4, 15-androstadien- -[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UV : "245 = 12700.
10, 35 g 6 ss -Brom-3-oxo-4,15-androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5'] -perhydrofuran-2'-on werden in
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103, 5 ml Dimethylformamid mit 4, 67 g Lithiumcarbonat und 5, 37 g Lithiumbromid 18 h bei 1000C gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 6, 5 g 3-Oxo-4,6,15- - androstatrien-[17- (ss-l') -spiro-5'] -perhydrofuran-2'-on vom Schmp. 182, 5 bis 184, 5 C erhalten.
UV : s = 27100.
Das Ausgangsmaterial 15 a, 16 a-Methylen-3-oxo-4, 6-androstadien- [17- (ss-1 ')-spiro-5']-perhydro- furan-2'-on kann wie folgt hergestellt werden :
15 g 3 ss-Hydroxy-15 ce 16 a-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäss DE-OS 2109555) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3, 6 g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 min 30 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan zugetropft. Nach 2, 5stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nichtumgesetzten Lithium abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
Es werden 16, 8 g 17a- (3'-Dimethoxypropyl)-15a, 16a-methylen-5-androsten-3ss, 17ss- - diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 153 bis 159 C.
16, 5 g 17α-(3'-Dimethoxypropyl)-15α,16α-methylen-5-androsten-3ss,17ss-diol werden in 410 ml 70%iger Essigsäure 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11, 5 g 3ss-Hydroxy-15α,16α-methylen-5-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-per- hydrofuran-Z'-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 194 bis 202 C.
10, 5 g 3ss-Hydroxy-15α,16α-methylen-5-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'#-ol werden in 210 ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2, 1 g Aluminiumisopropylat in 20 ml absolutem Toluol versetzt und 45 min unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2 n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11, 5 g rohes 15α,16α-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydro- furan-2'-ol als Öl erhalten.
Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation
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in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Cr03, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit Wasser zu 1 l aufgefüllt) versetzt und 1 h nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8, 2 g 15α,16α-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhy- drofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 180 bis 1810C.
UV : ,. = 16600.
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und 60. 8 ml Wasser versetzt, dann 4, 51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 min 6,08 ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 h bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6 g rohes 6ss-Brom-3-oxo-4-
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Dimethylformamid mit 3, 75 g Lithiumcarbonat und 4, 4 g Lithiumbromid 18 h bei 100 C gerührt.
Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2 n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 6, 5 g 15a, 16a-Methylen-3-oxo- -4,6-androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 180, 5 bis 182, 5 C.
UV : e : 28' = 26300.
Das Ausgangsmaterial 15 ss, 16ss-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydro- furan-2'-on kann wie folgt hergestellt werden :
15 g 3ss-Hydroxy-15ss, 16ss-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt z. B. gemäss DE-PS Nr. 1593500) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3, 27 g Lithium und 29 ml 1-Brom-3-dimethoxypro- pan 2 h bei Eisbadtemperatur und 4 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nichtumgesetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
Es werden iy, 4 g 17ss- (3'-Dimethoxypropyl)-15ss, 16ss-methylen-5-androsten-3ss, 17ss- - diol erhalten.
17, 0 g 17a- (3'-Dimethoxypropyl)-15ss, 16ss-methylen-5-androsten-3ss, 17ss-diol werden in 340 ml 70%iger Essigsäure 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 13, 8 g 3 ss-Hydroxy-15ss,16ss-methylen-5-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-ol als Rohprodukt erhalten.
8, 8 g 3 ss-Hydroxy-15ss,16ss-methylen-5-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'#-ol werden in 176 ml absolutem Toluol und 17, 6 ml Cyclohexanon mit 1, 76 g Aluminiumisopropylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 h unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit 2 n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 4, 3 g 15ss, 16ss-Methylen-3-oxo-4-an-
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Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Zur weiteren Aufreinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1, 1 g 15ss, 16ss-Methylen-3-oxo- -4,6-androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
Ut: 284 = 25700.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 bis 500 mg/Tag.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1 : 1, 5 g 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on werden in 22, 5 ml Methanol mit 1, 5 ml Thioessigsäure 2 h am Rückfluss erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 1, 05 g 7a-Acetylthio-3- -oxo-4,15-androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on vom Schmp. 317 bis 319 C (Zersetzung) erhalten.
UV : e : 238 = 19800.
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Beispiel 2 : 1, 0 g 3-Oxo-4,6,15-androstatrien-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 16 h am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 670 mg 3-0xo-7a-propionylthio-
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4, 15-androstadien- [17- (6-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on- 2'-on werden in 22, 5 ml Methanol mit 3 ml Thioessigsäure 17 h am Rückfluss erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert.
Es werden 1, 08 g 7α-Acetylthio-15α,α-methylen-3-oxo- -4-androsten-[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on vom Schmp. 214, 5 bis 217,5 C erhalten.
UV : "'236 = 19100.
Beispiel 4 : 500 mg 15α,16α-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17 -(ss-1')-spiro-5']-perhydro- furan-2'-on werden in 5 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 32 h am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 220 mg 15a, 16a -Methy- len-3-oxo-7α-propionylthio-4-androsten-[17 -(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on erhalten.
UV : E ;., = 18700.
Beispiel 5 : 1, 0 g 15ss, 16ss-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17-(ss-1')-spiro-5'] -perhydrofuran- -2'-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thioessigsäure 2 h am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Äther aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden aus Diisopropyläther/
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16ss-methylen-3-oxo-4-androsten- [17- (ss-11)-spiro-51]-UV : "'236 = 19300.
Beispiel 6 : 750 mg 15ss,16ss-Methylen-3-oxo-4,6-androstadien-[17-(ss -1')-spiro-5'] -perhydrofu- ran-2'-on werden in 7, 5 ml Methanol mit 0, 75 ml Thiopropionsäure 18 h am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 320 mg 15ss,16ss-Methylen-3-oxo-7α-propionylthio-4-androsten- -[17-(ss-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UV : #238 = 18700.
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