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D-Homo-androsta-4.16-dien-3-one und
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Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue D-Homo-androsta-4.16-dien-3-one
der allgemeinen Formel I
worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, und
für
und
mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes mit bis zu 5
C-Atomen stehen.
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Als organische Säurereste R2 kommen alle solche infrage, die sirh
von physiologisch verträglichen Säuren ableiten.
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Insbesondere sind solche bevorzugt, die sich von Alkanoylsäuren mit
1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Xohlenstoffatomen, ableiten, z.B. monobasische
Alkanoylsäuren wie die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, a-Athylbutter-,
Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Nethylbutter-,
3-Äthylbutter-, Capron-, Triäthylessig-, Önanth- oder Caprylsäure1 oder tyclische
Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren wie ie Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-,
Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylcarbon-oder
Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe-,
2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
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Da der chemische Charakter des Säurerestes R2 für die Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht kritisch ist, solange der Säurerest nicht
toxisch wirkt und die entsprechende Säure mit der primären Hydroxygruppe einen Ester
bildet,
sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substituierte,
mono-, di- und polybasische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische,
araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.
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Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-,
Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin--und ß-Cyclohexylpropionsäure, 2.3-,
2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe, Naphthoe-, 3-Nethyl-a naphthoe-,
ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und a-Naphthyl essigsäure oder zweibasische Alkanoylsäuren
wie z.B. Oxal-, Nalein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, a-Methylglutar~,.
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ß-Nethylglutar-, ß-Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin- und Sebacinsäure,
zweibasische aromatische Säuren, wie solche, die innere Anhydride bilden können,
wie die Phthalsäure, Carbaminsäuren wie die Carbamin-, Phenylcarbamin- n-Butylcarbamin-,
Dimethylcarbamin-, Diäthylcarbamin- und Allophansäure oder heterocyclische Säuren
wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyrrolidinopropion-, N-Me thylpyrrolidino-2-carbon-
und Pyrrol-2-carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomvn, vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen0
Die
erfindungsgamäßzn Säurereste können auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
sein.
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Genannt ssieli als Substituenten beispielsweise folgende Reste: Hydroxyl
Halo, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, Amido, Sulfats, Nitro, Mercapto und Cyano, wie
z.B. Reste der Glylcol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-,
Glucon-und Salicylsäure oder Reste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolamino-
und Triglykolaminosäure, Methyl glycin, Dimethylglycin, Diäthylglycin, p-Aminosalicyl-,
p-Aminobenzoe-, Äthylmercaptoessig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-,
Trichloroessig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoa-, 2.3.4-Trimethoxybenzoe-,
Phenoxyessig- und a-Naphthyloxye ss igsäure .
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Insbesondere geeignet sind vor allem die zweibasischen gesättigten
und ungesättigten Carbonsäuren, die auch in Form ihrer Salze vorliegen können.
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Die Salze leiten sich von den entsprechenden Hemiacylaten dieser zweibasischen
Säuren ab. Als Kationen kommen insbesondere die Alkalimetalle Natrium und Kalium
sowie Ammonium infrage. Geeignet sind aber auch die zweiwertigen Erdalkalimetalle
wie Calcium, wobei auf ein Moläquivalent Calcium dann 2 Moläquivalente Hemiacylat
kommen.
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Niedere Alkylreste R1 sind solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie
Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert. -Butyl und n-Pentyl.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen pharmakologisch
wertvolle Eigenschaften.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind u.a. Diuretika vom Typ der
Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf
die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen
sich im Testmodell von Hollmann (G. llollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale
Elimination son -Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmaka 247(1964)419
P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton,
Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Kalium Canrenoat in ihrer Wirkung
überraschenderweise
überlegen.
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Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest,
| und COR1 |
| I für J -C |
| B |
| und J s-CORl |
| CH3 |
mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes mit bis zu 5 C-Atomen stehen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise das 6 t4'6'16-ungesättigte
D-Homo-3-keto-androstatrien-spirolacton
der Formel II
mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die
3-Ketogruppe zuvor mit einer Schutzgruppe versehen wird, und falls -A-B- für die
Gruppierung
steht, in an sich bekannter Weise mit einer Thioalkansäure in einem protischen organischen
Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers
umsetzt oder falls -A-B- für die Gruppierung
steht, in an sich bekannter Weise mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid
als Lösungsmittel methyleniert und falls -A-B- für die Gruppierung
steht, in an sich bekannter Weise das #4.16-ungesättigte
6-Methylen-D-homo-3-keto-androstadien-spirolacton
der Formel III
isomerisiert oder falls -A-B- für die Gruppierung
steht, in an sich bekannter Weise die zuvor erhaltene Verbindung mit einer Thioalkansäur
in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon umsetzt und falls
R2 für einen Säurerest steht, in an sich bekannter Weise unter Zusatz eines Veresterungskatalysators
verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls
mit der letztlich gewünschten Säure verestert und gegebenenfalls in sein Salz überführt.
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Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren für
den Fall, daß R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, besteht darin, daß
das Hemiacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, bei denen die Gruppierung -A-B- für eine Doppelbindung steht, wird das
Spirolacton der allgemeinen Formel II zweckmäßigerweise intermediär in 3-Stellung
mit einer Schutzgruppe versehen. Gut geeignet ist die Ketalisierung mit Äthylenglykol,
Propylenglykol, 2-Methyl- und 2.2-Dimethylpropylenglykol, Äthandithiol, Propandithiol,
Thioäthanol etc.
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.6.16 Hierzu löst inan das -D-homo-3-ketosteroid in einem polaren,
aprotischen Lösungsmittel wie Hexamethylphospho- -triamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder inerten Lösung mitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenwasserstoffe aller
Art wie z.B. Hexan, Pentan, Cyclohexan oder Äther-Verbindungen wie Tetrahydrofuran,
Diäthyläther, Dioxan, Diglyme, MonoglymCX Isopropyläther etc., vorzugsweise in chlorierten
Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor-Kohlenstoff und
läßt das Ketalisierungs-Reagenz wie z.B. Athylenglykol, 1.3-Propandiol, 1.2-Propandiol,
2-Nethylpropan-l. 3-diol, 2.2-Dimethylpropan-l.3-diol, Äthandithiol, Thioathanol
oder Propandithiol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumtrichlorid, Eisen-III-chlorid,
Bortrifluoro-ätherat usw.
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oder einer starken Mineralsäure wie Salzsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure,
Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure als
Katalysator in Gegenwart
eines Orthoesters wie o-Ameisensäuretriäthylester
oder o-Essigsäuretrimethylester reagieren.
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Das so erhaltene Ketal wird in einem inerten Lösungsmittel oder einem
inert aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid,
Dimethylsulfoxid, einem Kohlenwasserstoff oder chloriertem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise
in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Diglyme oder Nonoglyme
gelöst und mit einem hydridhaltigem Reduktionsmittel wie Di-iso-utyl-aluminiumhydrid,
Lithium-aluminiushydrid, Lithiu--aluminium-tri-tert. -butoxyhydrid usw., vorzugsweise
Lithium-aluminiumhydrid behandelt.
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Bei der sauren Aufarbeitung mit anorganischen und organischen Säuren
aller Art wird die Schutzgruppe abgespalten. Zweckmäßig ist eine Abspaltung mit
verdünnter Essigsäure.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, die in 7a-Stellung die Gruppierung -S-COR1 mit R1 in der oben angegebenen
Bedeutung enthalten, löst man 4 6.16 das -D-Homo-steroid der allgemeinen Formel
1 in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt eine Thioalkansäure
der allgemeinen Formel HS-COR1 hinzu, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur
Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel
bzw.
Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete
Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktions verlauf
nicht.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, die in 6.7-Stellung eine Methylengruppierung aufweisen, wird das A4616-D-Homo-steroid
der allgemeinen Formel I zweckmäßigerweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid methyleniert.
Hierzu wird das '6'16-D-Homo-steroid unter Schutzgasatmosphäre wie Stickstoff oder
Argon langsam entweder zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid
in einem Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid
und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktion ist bei 20 - 40
OC nach 10 - 30 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt wird extrahiert und die 6ß.7ß-Methylonverbindung
wird von der gleichzeitig entstandenen 6a.7a-Methylenverbindung abgetrennt.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, die in 6-Stellung eine Methylgruppe aufweisen, erfolgt so, daß man die
entsprechende 6-Methylenh6-Verbindung in Gegenwart von Metallkatalysatorenj wie
sie auch für Hydrierungsreaktionen verwendet werden, insbesondere Palladium in Äthanol,
erwärmt. Zweckmäßig ist der Zusatz eines Aktivators. Geeignet ist hierzu beispielsweise
Cyclohexen.
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Die Veresterung der primären Hydroxygruppe bzw. der Hydroxypropylgruppe
erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Eine geeignete Methode ist beispielsweise
die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum
Beispiel Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, bei Raumtemperatur
oder darüber. Die Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung
eines Schwermetallsalzes der entsprechenden Säure, wie z.B. Bleiacetat in Gegenwart
des entsprechenden Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, verestert werden.
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Eine Verseifung wird zweckmäßigerweise unter milden Bedingungen, wie
mit methanolischer Kalilauge in der Kälte ausgeführt.
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Es ist aber auch möglich, neben der Einführung der 7-Acylthiogruppe
gleichzeitig die primäre Hydroxygruppe zu verestern. Hierzu führt man die Umsetzung
mit der gewünschten Thiosäure in der Wärme durch,ohne ein weiteres Lösungsmittel
zu verwenden.
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Falls die primäre Hydroxygruppe mit einer zweibasischen Säure verestert
wurde, kann das Hemiacylat in das gewünschte
Alkalisalz durch
Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium- oder Natriummethylat-Lösung
erreicht werden. Zur Herstellung des Ammoniumsalzes verwendet man zweckmäßigerweise
eine Lösung von Ammoniak in Methanol.
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Die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte werden nach an sich bekannten
Methoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt und beispielsweise durch
Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 3-Oxo-D-homo-17a«-pregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton
wird mit Pyrrolidin in Methanol in das Enamin 3-<l-Pyrrolidinyl)-D-homo-l7aa-pregna-3,5,16-trien-2l,l7a-carbolacton
übergeführt. Durch Reaktion dieser Verbindung mit Formaldehyd in Benzol-Methanol-Wasser
erhält man 6ß-Hydroxymethyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton
vom Schmelzpunkt 246-249 OC «au25 = +6 0 (c = 0,1 in Dioxan).
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Behandlung dieser Verbindung mit wässriger HC1 in Dioxan führt zu
6-Methylen-3-oxo-D-homo-l7aa-pregna-4,16-dien-21,17a carbolacton vom Schmelzpunkt
216-220 °C, [α]25 = +175 ° D (c = 0,1 in Dioxan).
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Eine Mischung von 1,0 g 6-Methylen-3-oxo-D-homo-17a«-pregna-4,16-dien-21,17a-carbolacton,
0,5 g Natriumacetat, 50 mg 5% Palladium/ohle und 35 ml Äthanol wird 15 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig werden pro Stunde 2 ml einer 0,5 eigen Lösung von
Cyclohexen in Äthanol zugetropft.
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Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
im Vakuum eingedampft. Mit Methylenchlorid-Aceton (98:2) werden 820 mg reines 6-Methyl-3-oxo-D-homo-17aa-pregna-4,6,16-trien-21,17a-carbolacton
eluiert.
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Schmelzpunkt 197-198 ° (aus Aceton-Hexan). £aJ25 = +41 ° (c = 0,1
Dioxan), £287 = 22100.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und die Salze hiervon
können als Arzneimittelwirkstoffe mit den bekannten Methoden der Galenik in die
Form pharmazeutischer Präparate gebracht werden. Die Verbindungen oder ihre Salze
werden hierzu mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole,
Vaseline usw. verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
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Gegebenenfalls werden sie sterilisiert. Sie können Hilfsstoffe, wie
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung
des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten.
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Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise,
indem man die Verbindungen der Formel 1 mit den zur therapeutischen Verabreichung
geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen
und/ oder flüssigen Trägermaterialien, wie z.B. den vorstehend genannten, vermischt
und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.
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Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I liegt
beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 400 mg 3-Oxo-D-homo-17aa-pregna-4.6.16-trien-21.17a-carbolacton
in 8,0 ml Methylenchlorid, 0,8 ml Äthylenglykol und 0,8 ml Orthoameisensäuretriäthylester
wird mit 6,0 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Argon
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 0,5 ml Pyridin zu dieser Lösung zugegeben,
das Gemisch in Eis-Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und das Produkt mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird in
20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, die Lösung auf 0 OC gekühlt und mit 180 mg Lithiumaluminiumhydrid
versetzt. Nach 1,5 Stunden wird das überschüssige Reagenz vorsichtig mit 0,18 ml
15 %iger Natronlauge und 0,72 ml Wasser zersetzt, die Lithium-Salze werden abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird in 20 ml Eisessig und 2
ml Wasser gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird
anschließend in 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und
die Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird mittels
präparativer Schichtchromatographie
gereinigt. Die Platten werden 3mnl mit Methylenchlorid/ChloXform/Methanol (1375:550:75)
entwickelt. Das Kieselgel wird mit Methylenchlorid und Aceton extrahiert, die Lösung
im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhält 153
mg 17aß-Hydroxy-17a«-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.6.16-androstatrien-3-on vom Schmelzpunkt
183-185 °C.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 190 mg 17aß-Hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.6.16-androstatrien-3-on
in 1,0 ml Pyridin wird mit 0,1 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch 16
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend in 500 ml 5%Der
Essigsäure eingerührt und das Produkt mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser, halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat
Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther-Hexan
umkristallisiert.
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Man erhält 109 mg 17aa-(3-Acetoxypropyl)-17aß-hydroxy-D-homo-4.6.16-androstatrien-3-on
vom Schmelzpunkt 116-117,5 OC,
Beispiel 3 Zu einer Lösung vom 100
mg 17aß-Hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.6.16-androstatrien-3-on in 1,0 ml
Methanol wird 0,1 ml Thioessigsäure zugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß
um Sieden erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand
mittels präparativer Schicht-chromatographie, wie im Beispiel 2 angegeben, aufgereinigt.
Das Produkt wird aus Aceton-Äther umkristallisiert.
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Man erhält 50,7 mg 7a-Acetylthio-17aß-hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.16-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 107-109 OC, Beispiel 4 Eine Lösung von 100 mg 17aß-Hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl-4.6.16-androstatrien-3-on
in 0,9 ml Methanol wird mit 0,1 ml Thiopropionsäure versetzt und das Gemisch 1,5
Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum
eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhält 62 mg
17aß-Hydroxy-17aae(3-hydroxypropyl)-7a-propionylthio-D-homo-4.16-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 94,5-96 °C.
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Beispiel 5 Zu einer Lösung von 100 mg 7a-Acetylthio-17aß-hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.16-androstadien-3-on
in 2,0 ml
Dimethylformamid werden 130 mg Blei(II)-äthoxyacetat
und 1,0 ml Äthoxyessigsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die Lösung wird anschließend in Wasser eingerührt, das Produkt abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Aceton-Äther ergibt 71
mg 7a-Acetylthio-17aß-hydroxy-17ab-(3-äthoxyacetoypropyl)-D-horno-4.l6-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 123,5 - 126 OC, Beispiel 6 a) Eine Lösung von 150 mg 17aß-llydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.6.16-andro-tatrien-3-on
in 0,5 ml Pyridin wird mit 165 mg Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Gemisch
1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschließend in Eis-Wasser
eingerührt, vorsichtig mit ln Salzsäure angesäuert und das Produkt mehrmals mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält
210 mg 3-(17aß-Hydroxy- 3-oxo-D-homo-4.6.16-androstatrien-17aa-yl)propyl-hydrogen-succinat
als Ö1.
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b) Eine Lösung von 200 mg 3-(17an-Hydroxy-3-oxo-D-homo-4.6.16-androstatrien-17aß-yl)propyl-hydrogen-succinat
in
10 ml Methanol wird mit 2,2 ml O,ln Kaliummethylat bis zum pH
8 titriert. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und in 100 ml Äther gefällt. Man
erhält 160 mg Kalium-3-(17aßhydroxy-3-oxo-D-homo-4.6.16-androstatrien-17a«-yl)propylsuccinat
vom Schmelzpunkt 140 OC (Zersetzung).
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Beispiel 7 6ß. 7ß-Methylen-3-oxo-D-homo-l7aß-pregna-1i. 16-dien-21.
17acarbolacton wird analog Beispiel 1 ketalisiert, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
und mit Essigsäure-Wasser behandelt.
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Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan erhält man das 17aß-Hydroxy-17a«-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-D-homo-androsta-4.16-dien-3-on
vom Schmelzpunkt 196-198 OC.
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Wmax. 266 = 18800.
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Beispiel 8 1,0 g 6-Methyl-3-oxo-D-homo-17a-pregna-4.6.16-pregnatrien-21.17a-carbolacton
wird analog Beispiel 1 ketalisiert, mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert und mit
Essigsäure-Wasser behandelt. Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 530
mg 6-Elethyl-17aß-hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homoandrosta-4.6.16-trien-3-on
vom Schmelzpunkt 166-169 OC.
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UV#290 = 22800.
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Beispiel 9 Eine Lösung von 0,6 g 6-Methyl-17aß-hydroxy-17aa(3-hydroxypropyl)-D-homo-androsta-4.6.16-trien-3-on
wird in 10 ml Thioessigsäure 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die überschüssige Thioessigsäure
wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Nach
Kristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 416 g 7«-Acetylthio-6a-methyl-17aß-hydroxy-17aa(3-acetoxypropyl)-D-homo-androsta-4.16-dien-3-on
vom Schmelzpunkt 143-146 OC.
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UV#239 = 18100 Beispiel 10 1,0 g 6-Methyl-17aß-hydroxy-17aa(3-hydroxypropyl)-D-homoandrosta-4.6.16-trien-3-on
wird in 10 ml Methanol und 2 ml Wasser und 2 ml Thioessigsäure versetzt und 17 Stunden
bei 50 OC gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen
und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Aceton/llexan erhält
man 620 mg 7a-Acetylthio-6a-methyl-l7aßhydroxy-17aa(3-hydroxypropyl)-D-homo-androsta-4.16-dien-3-on
vom Schmelzpunkt 186-187 OC.
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W E239 = 18100.
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Beispiel 11 Eine Lösung von 200 mg 7a-Acetylthio-17aß-hydroxy-17aa-(3-hydroxypropyl)-D-homo-4.16-androstadien-3-on
in 0,5 ml Pyridin wird analog Beispiel 6a mit Bernsteinsäureanhydrid versetzt und
aufgearbeitet. Man erhält 280 mg 3-(7a-Acetylthio-17aß-hydroxy-3-oxo-D-homo-4.16-androstadien-17aa-yl)propylhydrogen-succinat.
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UV#232 = 18500.
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Beispiel 12 Eine Lösung von 900 mg 3-(7a-Acetylthio-17a-hydroxy-3-oxo-D-homo-4.16-androstadien-17aa-yl)propyl-hydrogen-succinat
in 10 ml Methanol fird mit O,ln Kaliummethylat-Lösung titriert und aufgearbeitet
wie im Beispiel 6b beschrieben. Man erhält 175 mg Ralium-3-(7a-acetylthio-17aß-hydroxy-3-oxo-D-homo-4.16-androstadien-17aα-yl)propyl-succinat
vom Schmelzpunkt 120-130 °C (Zersetzung).
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UV#232 = 17900.