DE2646043A1 - 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung iv - Google Patents

4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung iv

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DE2646043A1 DE19762646043 DE2646043A DE2646043A1 DE 2646043 A1 DE2646043 A1 DE 2646043A1 DE 19762646043 DE19762646043 DE 19762646043 DE 2646043 A DE2646043 A DE 2646043A DE 2646043 A1 DE2646043 A1 DE 2646043A1
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Description

  • 4-Androsten-3-one und Verfahren zu ihrer Herstellung IV
  • (Zusatz zu P 2 609 695.7) Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609 695.7) werden neue 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 für Wasserstoff, einen anorganischen ,säurere.st, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeuting eines niederen Alkylrestes stehen, und ein Verfahren zu deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden beschrieben.
  • Als Säurereste kommen alle solche infrage die sich von physiologisch verträglichen Sauren ableiten. Als anorganische Säurereste $1 bzw. R2 seien beispielsweise solche genannt, die sich von der Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphor säure ableiten. Als organische Säurereste R2 kommen insbesondere gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Reste von Alkansäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen infrage.
  • Genannt sei der Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- Capryl- und der Önanthsäurerest. Geeignet sind aber auch substituierte Acylreste, wobei die Substituenten beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen sind wie der Propionyloxy- oder der Acetoxyrest, oder Alkylgruppen wie der Methoxy- oder der Äthoxyrest, oder hydroxylierte Acylgruppen die der Hydroxymethylacetylrest. Geeignet sind aber auch Säurereste von niederen zweibasischen Carbonsäuren wie der Bernstein- und Maleinsäure.
  • Als Alkylreste R2 kommen gesättigte geradkettige und verzweigtkettige Alkylreste, cyclische Alkylreste und Aralkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen infrage. Geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Nonyl, Undecyl und Stearyl bzw. Cyclopentyl und Cyclohexyl bzw.
  • Benzyl und Triphenylmethyl.
  • Niedere Alkylreste R5 leiten sich von Thiocarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ab wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure und Thiovaleriansäure.
  • In weiterer Ausbildung der-Erfindumg gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609 695.7) wurde nun gefunden, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel I -A-B auch die Gruppierung bedeuten kann.
  • Die Erfindung betrifft somit neue 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel VI worin R2 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie das 17ß-Hydroxy-17α-(3-acetoxypropyl)-7α-thioacetyl-6α-methyl-4-androsten-3-on und das 17ß-Hydroxy-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-6-methyl-4*6«androstadien-3-on Kaliumsalz erweisen sich im Testmodell von Hofmann (G.
  • Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Patho Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel VII worin R3 für Methyl oder Äthyl und R4 für Wasserstoff oder Methyl stehen durch Enaminierung oder Enolierung zur #3.5-Verbindung isomerisiert, an die #5-Doppelbindung Fornialdehyd anlagert5 von der erhaltenen 6-Hydroxymethylverbindung Wasser abspaltet, das so erhaltene 6-Exomethylensteroid mit Cyclohexen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zun; 6-Methylsteroid isomerisiert und gegebenenfalls an die Doppelbindung eine Thioalkansäure addiert und/oder die primäre 23-Hydroxygruppe verestert und gegebenenfalls das Alkalimetall- oder Ammoniumsalz von Estern zweibasischer Säuren herstellt.
  • Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on kann beispielsweise nach dem Verfahren der DT OS 2.327.448 aus 3-Keto-4-androsten-17-on hergestellt werden.
  • Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-1o8-methyl-4-östren-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 6,85 g Kalium-tert.-butylat in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 g 3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on (C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)) versetzt und eine Lösung von 1,7 ml Propargylalkohol in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, so daß die Innentemperatur 35 OC nicht übersteigt.
  • Man rührt 3 Stunden bei 35 °C nach und säuert dann das Reaktionsgemisch mit 13 ml 20%iger Schwefelsäure an, bis pH = 3 erreicht ist und rührt 10 Minuten unter Rückfluß nach. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegeben und der: Niederschlag abfiltriert. Man nimmt in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein Man erhält 5,5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien.
  • Man schüttelt eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien in 50 ml Tetrahydrofuran mit 500 mg Pd/CaCO3 (5%ig) unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufahme. pann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft Nan erhält 4,8 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl 1.3.5(10)-östratrien.
  • Eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrion in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mischt man mit 450 ml flüssigem Ammoniak bei -60 OC und fügt anschließend 5 g Lithium in kleinen Stücken zu. Die blaue Lösung wird 2,5 Stunden bei -60 °C gerührt und dann durch zutropfen von ethanol bis zur Entfärbung zersetzt. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und dampft ein.
  • Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 65 ml Methylenchlorid gelöst und mit 15 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Spaltung des Enoläthers wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2 g 17ß hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on.
  • Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on kann wie folgt hergestellt werden: In 900 ml flüssiges Ammoniak gibt man bei -60 OC eine Lösung von 10 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-3-methox-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol (G.E.Arth u.a.; J.Med.Chem. 6, 618(1963)) in 400 ml absolut ein Tetrahydrofuran. Anschließend werden 10 g Lithium in kleinen Stücken zugegeben. Dann rührt man 2,5 Stunden bei -60 °C, worauf man durch langsame Zugabe von Äthanol die Lösung entfärbt und unter Rühren Ammoniak abdampfeu läßt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchloridlösung neutral, trocknet und dampft ein Der Rückstand wird in 300 ml Methanol und 130 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 3n Salzsäure.
  • 1 Stunde zum Sieden erhitzt Nach Einengen der Lösung wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und t eingedampft. Man erhält 7,1 g 17α-(3. Hydroxypropyl) 17ß-hydroxy-4-östren-3-on.
  • Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens isomeri-4 siert man die 3-Keto-# -Gruppierung entweder durch Enaminierung oder Enolisierung zur 3-Enamin- bzw. 3-Enol-A3 5-Gruppierur.g. Zur Enaminierung erwärmt man das Ausgangs steroid der allgemeinen Formel VII beispielsweise mit Pyrrolidin oder Morpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methylenchlorid oder Benzol gegebenenfalls unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure.
  • Zur Enolisierung erwärmt man zweckmäßigerweise das Ausgangssteroid z.B. mit Acetondimethylketal, Orthoameisensäureester oder Benzylalkohol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure Die Bildung der entsprechenden Thioenole mit Monothioglykol oder Benzylmercaptan in Pyridin/Äthanol ist auch möglich An die so gebildete 5-Doppelbindung wird Formaldehyd angelagert. Hierzu gibt man Formaldehyd bei Raumtemperatur langsam zu dem in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten #5-Steroid. Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole wie Methanol und Äthanol1 aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol sowie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan.
  • Anschließend wird von der so gebildeten 6-Hydroxymethyl verbindung Wasser abgespalten. Hierzu behandelt man das 6-Hydroxymethyl-steroid in einem protischen Lösungsmittel mit einer Säure. Geeignet ist beispielsweise die Kombination Dioxan oder Tetrahydrofuran und Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäurechlorid in Pyridin ggf.
  • unter Zusatz von Lithiumbromid unter Wärmeeinwirkung.
  • Das so erhaltene 6-Exomethylensteroid wird anschließend zum 6-Methyl-#6-steroid isomerisiert. Hierzu wird das 6-Exomethylensteroid beispielsweise mit Cyclohexen in Gegen wart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium über längere Zeit erwärmt. In der Siedehitze ist die Reaktion bereits nach einigen Stunden beendet. Ein Zusatz. von Natr-juii'£ oder Kaliumacetat verkürzt die Reaktion1 die zweckmäßigerweise in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol ausgeführt wird.
  • Falls die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Acylthiogruppierung aufweisen soll, wird das 6-Methyl-6-steroid mit der entsprechenden Thiosäure in einem protischen Lösungsmittel wie ethanol oder Äthanol ggf.
  • unter Zusatz von Wasser umgesetzt, wobei die Temperatur nicht allzuweit über Raumtemperatur gebracht, jedoch unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels gehalten wird.
  • Die Veresterung der primären 22-Hydroxygruppe wird ansonsten nach den gängigen Methoden vorgenommen. Hierzu löst man das Steroid beispielsweise in Pyridin und gibt das entsprechende Säurederivat wie das Anhydrid oder das Säurechlorid hinzu Es ist aber auch möglich, neben der 7-Acylthiogruppe gleichzeitig die primäre 22-Hydroxygruppe zu verestern Hierzu führt man die Umsetzung mit der gewünschten Thiosäure in der Wärme durch, ohne ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden Falls die primäre 22-Hydroxygruppe mit einer zweihasischen Säure verestert wurde, kann das Hemiacylat iii das ge wun3chte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung des Ammoniumsalzes verwendet man zweckmäßigerweise eine Lösung von AmnLoniak in Methanol.
  • Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
  • Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
  • Beispiel 1 15,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on werden in 75 ml Methanol und 7,5 ml Pyrrolidin 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es wird dann im Eisbad abgekühlt, der auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und mit wenig eiskaltem Methanol nachgewaschen. Es werden 12,0 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-3-pyrrolidino-3.5-androstadien-17ß-ol erhalten.
  • UV:#276= 21300.
  • 11,5 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-3-pyrrolidino-3.5-androstadien 17ß-ol werden in 794 ml Äthanol und 397 ml Benzol gelöst, dann 20,8 ml 40prozentige Formaldehydlösung zugetropft und l Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt Es wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 5,25 g 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-17α(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on erhalten.
  • UV:#241= 11100.
  • 5,25 g 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-17α(3-hydroxypropyl) 4-androsten-3-on werden in 260 ml Dioxan mit 15,2 ml 5n Salzsäure 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit überschüssigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, vom ungelösten Rückstand, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 3,8 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methylen-4-androsten-3-on erhalten Eine aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178-179,5 °C.
  • UV:#261= 11000.
  • 3,5 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methylen-4-androsten 3-on werden in 122 ml Äthanol mit 1,75 g wasserfreiem Natrium.
  • mg acetat und 257/ Palladium auf Kohle 5%ig versetzt und in der Siedehitze über 8 Stunden 0,7 ml Cyclohexen in 20 ml Athanol portionsweise zugegeben Es wird dann vom Kataiysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,9 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 197-202 °C.
  • UV:#291= 21100.
  • Beispiel 2 500 mg 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6 androstadien-3-on werden in 5 ml Thioessigsäure 6,5 Stunden bei 100 °C gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 330 mg 7α-Acetylthio-17α-(3-acetoxypropyl)-17ßhydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on als Ol erhalten UV:#238= 19200.
  • Beispiel 3 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androsta.
  • dien-3-on werden In 10 ml Methanol mit 2 ml Wasser und 2 ml Thioessigsäure versetzt und 18 Stunden bei 50 °C gerührt. Es wird dann mit Ather verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge dampft. Nach Chromatographie an Silicagel wird aus Dilsopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 650 mg 7aZ Acetylthio-17ß-hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6α-methyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 175-175,5 °C erhalten.
  • UV:#239= 18500.
  • Beispiel 4 250 mg 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl-6α-methyl-4-androsten-3-on werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird das ausgeschiedene Öl abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt und es wurden 210 mg 7α-Acetylthio-17α-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on als Öl erhalten.
  • UV:#239= 18600.
  • Beispiel 5 400 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androsta.
  • dien-3-on werden in 4 ml Methanol mit o8 ml Wasser und 0,8 ml Thiopropionsäure 48 Stunden bei 50 OC gerührt Es wird wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 210 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6α-methyl-7α-propionylthio-4-androsten-3-on erhalten.
  • UV:#239= 18200.
  • Beispiel 6 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on werden in 3,5 ml Pyridin mit 350 mg Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird in Eiswasser eingerührt5 das ausgeschiedene 01 abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 420 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on erhalten.
  • W;e291= 20500.
  • Beispiel 7 420 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und mit 6,4 ml methanolischer 0,1 n Kaliummethylat-Lösung bis zum Äquivalenzpunkt umgesetzt. Die Reaktionslösung wird in absolutem Äther ausgefällt, der Niedcrscb3ag abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 340 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz erhalten.
  • UV:291= 21300.
  • Beispiel 8 350 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on werden wie im Beispiel 6 beschrieben mit methanolischer Natriummethylatlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 310 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-l7a-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Natriumsalz erhalten.
  • UV:#291= 21000.

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609 695.7) zur Herstellung von 7-substituierten 4-Androsten-3-onen der allgemeinen Formel I worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 für Wasserstoff, einen anorganischen Säurerest, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Net1I und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, falls -A-B- die Gruppierung -COOR5 darstellt, durch Behandlung mit Saliumcyanid in an sich bekannter Weise von #4.6-ungesättigten 3-Keto-androstadienen der allgemeinen Formel II worin R1- R4 die in Formel 1 angegebene Bedeutung hauben, in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme, wobei gegebenen falls freie Hydroxygruppen zuvor mit gegen Säure beständige Schutzgruppen geschützt werden, das entstandene 3-K£to-4.7aaminomethylidin-5-cyanoandrostan-in der Wärme in saurem Milieu zum entsprechenden 3-eto-4a,7a-carbonyI-5-cyanoandrostan umsetzt und in der Wärme mit einem Alkalialkoholat reagieren läßt oder falls -A-B- die Gruppierung -S-COR darstellt, durch 5 46 Umsetzung von A4-6-ungesättigten 3-Ketoandrostadienen der allgemeinen Formel II mit einer Tioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers oder falls -A-B- die Gruppierung 46 darstellt, durch Methylierung von A - -ungesättigten 3-Ketoandrostadienen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise mit flimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und gegebenenfalls anschließende Verätherung oder Veresterung einer freien primären Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise oder Verseifung von veresterten Hydroxygruppen in an sich be kannter Weise, dadurch gekenn£eichnet , daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R2 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl oder Äthyl1 R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehend 5 in der A-B- für die Gruppierung steht, in an sich bekannter Weise 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel VII worin R3 für Methyl oder Äthyl und R4 für Wasserstoff oder Methyl stehen, durch Enaminierung oder Enolisierung zur #3.5-Verbindung isomerisiert, an die #5-Doppelbindung Formaldehyd anlagert, von der erhaltenen 6Hydroxymethylenverbindung Wasser abspaltet, das so erhaltene 6-Exomethylensteroid mit Cyclohexen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zum 6-Methyl-#6-steroid isomerisiert und gegebenenfalls an die #6 -Doppelbindung eine Thioalkansäure addiert und/oder die primäre 22-Hydroxygruppe verestert und gegebenenfalls das Alkalimetall-oder Ammoniumsalz von Estern zweibasischer Säuren herstellt.
  2. 2. 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel VI worin für Wasserstoff1 eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R für Methyl oder Methyl, 3 R4 für Wasserstoff oder Methyl und mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  3. 3. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6-methyl 4.6-androstadien-3-on 4. 17ß-Hydroxy-17α-(3-acetoxypropyl)-6α-methyl-7α-acetylthio 4-androsten-3-on 5. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-7α-acetylthio-6α-methyl-4-androsten-3-on 6. 17ß-Hydroxy-17α-(3-butyryloxypropyl)-7α-acetylthio-6α methyl-4-androsten-3Xon 7. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-7α-propionylthio-6α-methyl-4-androsten-3-on 8. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on 9. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-6-methyl-4.6 androstadien-3-on Kaliumsalz 10. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-6-methyl 4.6-androstaslien-3-on Natriumsalz 11. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 2-9.
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