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4-Androsten-3-one und Verfahren zu ihrer Herstellung IV
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(Zusatz zu P 2 609 695.7) Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 2 609
695.7) werden neue 7-substituierte 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel I
worin R1 für Wasserstoff oder einen anorganischen Säurerest, R2 für Wasserstoff,
einen anorganischen ,säurere.st, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe, R3 für Methyl
oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und
mit R5 in der Bedeuting eines niederen Alkylrestes stehen, und ein Verfahren zu
deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden beschrieben.
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Als Säurereste kommen alle solche infrage die sich von physiologisch
verträglichen Sauren ableiten. Als anorganische Säurereste $1 bzw. R2 seien beispielsweise
solche genannt, die sich von der Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphor säure
ableiten. Als organische Säurereste R2 kommen insbesondere gesättigte geradkettige
und verzweigtkettige Reste von Alkansäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen infrage.
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Genannt sei der Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-
Capryl- und der Önanthsäurerest. Geeignet sind aber auch substituierte Acylreste,
wobei die Substituenten beispielsweise Alkyloxycarbonylgruppen sind wie der Propionyloxy-
oder der Acetoxyrest, oder Alkylgruppen wie der Methoxy- oder der Äthoxyrest, oder
hydroxylierte Acylgruppen die der Hydroxymethylacetylrest. Geeignet sind aber auch
Säurereste von niederen zweibasischen Carbonsäuren wie der Bernstein- und Maleinsäure.
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Als Alkylreste R2 kommen gesättigte geradkettige und verzweigtkettige
Alkylreste, cyclische Alkylreste und Aralkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen
infrage. Geeignete Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Nonyl,
Undecyl und Stearyl bzw. Cyclopentyl und Cyclohexyl bzw.
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Benzyl und Triphenylmethyl.
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Niedere Alkylreste R5 leiten sich von Thiocarbonsäuren mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen ab wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure und
Thiovaleriansäure.
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In weiterer Ausbildung der-Erfindumg gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung
P 2 609 695.7) wurde nun gefunden, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel I
-A-B auch die Gruppierung
bedeuten kann.
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Die Erfindung betrifft somit neue 4-Androsten-3-one der allgemeinen
Formel VI
worin R2 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe,
R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und
mit R5 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h.,
sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium und Kaliumausscheidung
um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie das 17ß-Hydroxy-17α-(3-acetoxypropyl)-7α-thioacetyl-6α-methyl-4-androsten-3-on
und das 17ß-Hydroxy-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-6-methyl-4*6«androstadien-3-on
Kaliumsalz erweisen sich im Testmodell von Hofmann (G.
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Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen,
Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Patho Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen
des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton,
Diss.
Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise
überlegen.
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VI, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
bekannter Weise 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel VII
worin R3 für Methyl oder Äthyl und R4 für Wasserstoff oder Methyl stehen durch Enaminierung
oder Enolierung zur #3.5-Verbindung isomerisiert, an die #5-Doppelbindung Fornialdehyd
anlagert5 von der erhaltenen 6-Hydroxymethylverbindung Wasser abspaltet, das so
erhaltene 6-Exomethylensteroid mit Cyclohexen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
zun; 6-Methylsteroid
isomerisiert und gegebenenfalls an die Doppelbindung
eine Thioalkansäure addiert und/oder die primäre 23-Hydroxygruppe verestert und
gegebenenfalls das Alkalimetall- oder Ammoniumsalz von Estern zweibasischer Säuren
herstellt.
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Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on
kann beispielsweise nach dem Verfahren der DT OS 2.327.448 aus 3-Keto-4-androsten-17-on
hergestellt werden.
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Das Ausgangsmaterial 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-1o8-methyl-4-östren-3-on
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 6,85 g Kalium-tert.-butylat
in 32 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 g 3-Methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien-17-on
(C. Rufer u.a., Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)) versetzt und eine Lösung von 1,7
ml Propargylalkohol in 3,5 ml Tetrahydrofuran zugetropft, so daß die Innentemperatur
35 OC nicht übersteigt.
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Man rührt 3 Stunden bei 35 °C nach und säuert dann das Reaktionsgemisch
mit 13 ml 20%iger Schwefelsäure an, bis pH = 3 erreicht ist und rührt 10 Minuten
unter Rückfluß nach. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegeben und der:
Niederschlag abfiltriert. Man nimmt in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet
und dampft ein Man erhält 5,5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien.
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Man schüttelt eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropinyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrien
in 50 ml Tetrahydrofuran mit 500 mg Pd/CaCO3 (5%ig) unter
Wasserstoff
bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufahme. pann
wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft Nan erhält 4,8 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl
1.3.5(10)-östratrien.
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Eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-3-methoxy-18-methyl-1.3.5(10)-östratrion
in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran mischt man mit 450 ml flüssigem Ammoniak bei
-60 OC und fügt anschließend 5 g Lithium in kleinen Stücken zu. Die blaue Lösung
wird 2,5 Stunden bei -60 °C gerührt und dann durch zutropfen von ethanol bis zur
Entfärbung zersetzt. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, nimmt den Rückstand
in Äther auf, wäscht mit einer Natriumchlorid-Lösung neutral, trocknet und dampft
ein.
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Der Rückstand wird in 150 ml Methanol und 65 ml Methylenchlorid gelöst
und mit 15 ml 3n Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Spaltung des Enoläthers
wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die
Lösung mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2 g 17ß hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-18-methyl-4-östren-3-on.
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Die Ausgangsverbindung 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-östren-3-on
kann wie folgt hergestellt werden: In 900 ml flüssiges Ammoniak gibt man bei -60
OC eine Lösung von 10 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-3-methox-1.3.5(10)-östratrien-17ß-ol
(G.E.Arth u.a.; J.Med.Chem. 6, 618(1963)) in 400 ml absolut ein Tetrahydrofuran.
Anschließend werden 10 g Lithium in kleinen Stücken zugegeben. Dann rührt man 2,5
Stunden bei -60 °C, worauf man durch langsame Zugabe von Äthanol die Lösung entfärbt
und unter Rühren Ammoniak abdampfeu läßt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf,
wäscht mit einer Natriumchloridlösung neutral, trocknet und dampft ein Der Rückstand
wird in 300 ml Methanol und 130 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 3n Salzsäure.
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1 Stunde zum Sieden erhitzt Nach Einengen der Lösung wird in Methylenchlorid
aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet
und t eingedampft. Man erhält 7,1 g 17α-(3. Hydroxypropyl) 17ß-hydroxy-4-östren-3-on.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens isomeri-4 siert
man die 3-Keto-# -Gruppierung entweder durch Enaminierung oder Enolisierung zur
3-Enamin- bzw. 3-Enol-A3 5-Gruppierur.g. Zur Enaminierung erwärmt man das Ausgangs
steroid der allgemeinen Formel VII beispielsweise mit Pyrrolidin oder Morpholin
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methylenchlorid oder Benzol gegebenenfalls
unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure.
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Zur Enolisierung erwärmt man zweckmäßigerweise das Ausgangssteroid
z.B. mit Acetondimethylketal, Orthoameisensäureester oder Benzylalkohol in einem
geeigneten Lösungsmittel wie Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure Die Bildung der entsprechenden Thioenole
mit Monothioglykol oder Benzylmercaptan in Pyridin/Äthanol ist auch möglich An die
so gebildete 5-Doppelbindung wird Formaldehyd angelagert. Hierzu gibt man Formaldehyd
bei Raumtemperatur langsam zu dem in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten #5-Steroid.
Geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole wie Methanol und Äthanol1 aromatische
Kohlenwasserstoffe
wie Benzol und Toluol sowie cycloaliphatische
Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan.
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Anschließend wird von der so gebildeten 6-Hydroxymethyl verbindung
Wasser abgespalten. Hierzu behandelt man das 6-Hydroxymethyl-steroid in einem protischen
Lösungsmittel mit einer Säure. Geeignet ist beispielsweise die Kombination Dioxan
oder Tetrahydrofuran und Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäurechlorid
in Pyridin ggf.
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unter Zusatz von Lithiumbromid unter Wärmeeinwirkung.
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Das so erhaltene 6-Exomethylensteroid wird anschließend zum 6-Methyl-#6-steroid
isomerisiert. Hierzu wird das 6-Exomethylensteroid beispielsweise mit Cyclohexen
in Gegen wart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium über längere Zeit erwärmt.
In der Siedehitze ist die Reaktion bereits nach einigen Stunden beendet. Ein Zusatz.
von Natr-juii'£ oder Kaliumacetat verkürzt die Reaktion1 die zweckmäßigerweise in
einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol ausgeführt wird.
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Falls die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Acylthiogruppierung
aufweisen soll, wird das 6-Methyl-6-steroid mit der entsprechenden Thiosäure in
einem
protischen Lösungsmittel wie ethanol oder Äthanol ggf.
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unter Zusatz von Wasser umgesetzt, wobei die Temperatur nicht allzuweit
über Raumtemperatur gebracht, jedoch unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels
gehalten wird.
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Die Veresterung der primären 22-Hydroxygruppe wird ansonsten nach
den gängigen Methoden vorgenommen. Hierzu löst man das Steroid beispielsweise in
Pyridin und gibt das entsprechende Säurederivat wie das Anhydrid oder das Säurechlorid
hinzu Es ist aber auch möglich, neben der 7-Acylthiogruppe gleichzeitig die primäre
22-Hydroxygruppe zu verestern Hierzu führt man die Umsetzung mit der gewünschten
Thiosäure in der Wärme durch, ohne ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden Falls
die primäre 22-Hydroxygruppe mit einer zweihasischen Säure verestert wurde, kann
das Hemiacylat iii das ge wun3chte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit
einer methanolischen Kalium oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung
des Ammoniumsalzes verwendet man zweckmäßigerweise eine Lösung von AmnLoniak in
Methanol.
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Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise
wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
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Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel VI können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln,
insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
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Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen
bei 20 - 500 mg/Tag.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
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Beispiel 1 15,0 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on
werden in 75 ml Methanol und 7,5 ml Pyrrolidin 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es
wird dann im Eisbad abgekühlt, der auskristallisierte Niederschlag abgesaugt und
mit wenig eiskaltem Methanol nachgewaschen. Es werden 12,0 g 17a-(3-Hydroxypropyl)-3-pyrrolidino-3.5-androstadien-17ß-ol
erhalten.
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UV:#276= 21300.
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11,5 g 17α-(3-Hydroxypropyl)-3-pyrrolidino-3.5-androstadien
17ß-ol werden in 794 ml Äthanol und 397 ml Benzol gelöst, dann 20,8 ml 40prozentige
Formaldehydlösung zugetropft und l Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt Es wird
dann im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
Es werden 5,25 g 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-17α(3-hydroxypropyl)-4-androsten-3-on
erhalten.
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UV:#241= 11100.
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5,25 g 17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethyl-17α(3-hydroxypropyl) 4-androsten-3-on
werden in 260 ml Dioxan mit 15,2 ml 5n Salzsäure 2,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit überschüssigem Natriumhydrogencarbonat
versetzt, vom ungelösten Rückstand, abfiltriert
und das Filtrat
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert.
Es werden 3,8 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methylen-4-androsten-3-on
erhalten Eine aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178-179,5 °C.
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UV:#261= 11000.
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3,5 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methylen-4-androsten
3-on werden in 122 ml Äthanol mit 1,75 g wasserfreiem Natrium.
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mg acetat und 257/ Palladium auf Kohle 5%ig versetzt und in der Siedehitze
über 8 Stunden 0,7 ml Cyclohexen in 20 ml Athanol portionsweise zugegeben Es wird
dann vom Kataiysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt
Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet,
eingedampft und an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,9 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on
erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei
197-202 °C.
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UV:#291= 21100.
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Beispiel 2 500 mg 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6
androstadien-3-on werden in 5 ml Thioessigsäure 6,5 Stunden bei 100 °C gerührt.
Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie
aufgereinigt. Es werden 330 mg 7α-Acetylthio-17α-(3-acetoxypropyl)-17ßhydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on
als Ol erhalten UV:#238= 19200.
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Beispiel 3 1,0 g 17ß-Hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4,6-androsta.
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dien-3-on werden In 10 ml Methanol mit 2 ml Wasser und 2 ml Thioessigsäure
versetzt und 18 Stunden bei 50 °C gerührt. Es wird dann mit Ather verdünnt, mit
Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einge
dampft. Nach Chromatographie an Silicagel wird aus Dilsopropyläther/Aceton umkristallisiert.
Es werden 650 mg 7aZ Acetylthio-17ß-hydroxy-17α(3-hydroxypropyl)-6α-methyl-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 175-175,5 °C erhalten.
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UV:#239= 18500.
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Beispiel 4 250 mg 7α-Acetylthio-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl-6α-methyl-4-androsten-3-on
werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird das ausgeschiedene Öl abfiltriert, in
Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen
erhaltene Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt und
es wurden 210 mg 7α-Acetylthio-17α-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-6a-methyl-4-androsten-3-on
als Öl erhalten.
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UV:#239= 18600.
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Beispiel 5 400 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androsta.
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dien-3-on werden in 4 ml Methanol mit o8 ml Wasser und 0,8 ml Thiopropionsäure
48 Stunden bei 50 OC gerührt Es wird wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet
und über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 210 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6α-methyl-7α-propionylthio-4-androsten-3-on
erhalten.
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UV:#239= 18200.
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Beispiel 6 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6-methyl-4.6-androstadien-3-on
werden in 3,5 ml Pyridin mit 350 mg Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde am Rückfluß
erhitzt. Es wird in Eiswasser eingerührt5 das ausgeschiedene 01 abfiltriert, in
Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft.
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Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 420 mg
17ß-Hydroxy-6-methyl-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on erhalten.
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W;e291= 20500.
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Beispiel 7 420 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on
werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und mit 6,4 ml methanolischer 0,1 n Kaliummethylat-Lösung
bis zum Äquivalenzpunkt umgesetzt. Die Reaktionslösung wird in absolutem Äther ausgefällt,
der Niedcrscb3ag abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 340 mg
17ß-Hydroxy-6-methyl-17α-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz
erhalten.
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UV:291= 21300.
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Beispiel 8 350 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-17a-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on
werden wie im Beispiel 6 beschrieben mit methanolischer Natriummethylatlösung umgesetzt
und aufgearbeitet. Es werden 310 mg 17ß-Hydroxy-6-methyl-l7a-(3-hemisuccinyloxypropyl)-4.6-androstadien-3-on
Natriumsalz erhalten.
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UV:#291= 21000.