DE2148261A1

DE2148261A1 - Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6 alpha Methyl 19 nor pregnenen

Info

Publication number: DE2148261A1
Application number: DE19712148261
Authority: DE
Inventors: Georg Dr Kalvoda Jaroslav Dr Basel Anner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-10-07
Filing date: 1971-09-28
Publication date: 1972-04-13
Also published as: GB1308849A; AU455685B2; FR2111097A5; CA953708A; BE773550A; DK127977B; AT310960B; AU3416371A; CH538462A; ZA716504B

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-7195
Deutschland

Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen der allgemeinen Formel

IL CH,

i¹ I ⁵
CH₂ CO

H"'OCO-R,

CH

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worin R_n Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und < ι

Rp für einen aliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere 'einen Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl, Aethyl, Butyl oder Pentylrest steht. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe progestative und antiovulatorische Wirksamkeit auf. Sie wird in erster Linie zur Verwandlung als Gestagene und für die Regelung der Pertilität geeignet.

Uebliche Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen führen zu einem Gemisch der 6a- und 6ß-Methylverbindungen, das sich nur schwer trennen lässt.

Es wurde nun gefunden, dass man leicht zu den entsprechenden, praktisch reinen 6a-Methylverbindungen gelangen kann, wenn man ein Gemisch von 6a- und 6ß-Methyl-A -3~oxo-l9-norpregnenen in deren Enolester überführt und diese mit einer Base bei tiefer"Temperatur hydrolysiert.

. Der Enolester des genannten Gemisches kann in beliebiger

bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere verwendet man eine aliphatische Säure oder ein Halogenid davon, insbesondere Essigsäure oder Capronsäure in Gegenwart einer starken Säure oder Isopropenylacetat. Die Hydrolyse des Enolesters erfolgt unter kinetisch kontrollierten Bedingungen, insbesondere arbeitet man bei einer Temperatur unter + ~j>0 , vorzugsweise bei 30 bis -10 C. Als Base verwendet man dazu besonders Natrium- und Kaliumhydroxyd oder ein Natriumalkoholat, wie mothanolat.

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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie

einem Alkohol oder halogeniertern Kohlenwasserstoff durchgeführt, ganz besonders gute Resultate erhält man, wenn man die Enolester kurze Zeit mit einer 1-n Natriumhydroxydlösung in einem Chloroform- Methanol - Gemisch umsetzt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Kristallisation oder Chromographie.

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Beispiel 1

Eine Lösung von I50 ml absolutem Essigester, 0,05 ml 70^-iger Perchlorsäure und 58,5 ml Essigsäureanhydrid wird mit absolutem Essigester auf 250 ml verdünnt. Diese dunkle Lösung wird zu 2,5 g 3,20-Dioxo-6ß-methyl-17a-hydroxy-A -19-nor-pregnen gegeben und fünf Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit eiskaltem Wasser wird 30 Minuten stark gerührt, mit w Aether extrahiert, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das dunkle OeI löst man in 50 ml Toluol und chromatographiert es an 30~fa-cher Gewichtsmenge Silicagel. Mit Toluol-Essigester (95^:5)-Gemisch wird dabei das 3*17<x-Diacetoxy-6-methyl-20-oxo-A^ⁱ'⁾-19-nor-pregnadien eluiert, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether bei 168-I71 schmilzt. 800 mg dieser Verbindung löst man in 11 ml Chloroform

und 80 ml Methanol. Nach Zugabe von 28 ml 1-n Natriumhydroxid-

^w lösung wird eine Minute bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser und Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in 20 ml Toluol gelöst und an 50-facher Gewischtsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Toluol-Essigester (95:5)-Gemisch wird das 6a-Methyl-17a-acetoxy-19-norprogesteron eluiert. Die aus Methylenchlorid/Aether umkristalliExerte Verbindung schmilzt bei 163-I65⁰.

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Beispiel 2 _v .

Eine Lösung von 150 ml absolutem Essigester, 0,05 ml 70^-iger Perchlorsäure und 58,5 ml Capronsäureanhydrid wird mit absolutem Essigester auf 250 ml verdünnt. Man gibt diese dunkle Lösung zu 2,5 g 3,20-Dioxo-6ß-methyl-17a-hydroxy-A -19-nor-pregnen und lässt fünf Minuten bei Zimmertemperatur rühren. Dann wird fünf Minuten unter Eiskühlung gerührt, worauf innert weiteren fünf Minuten 60 ml Methanol zugetropft werden. Darauf lässt man eine Stunde bei Zimmertemperatur rühren, verdünnt mit 500 ml Wasser und rührt weitere zehn Minuten. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert und nacheinander mit eiskalter verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in 30 ml Petrolaether gelöst und an 3°-facher Gewischtsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Toluol wird dabei in den ersten Fraktionen das amorphe 3*17^a~ Dicaproyloxy-6-methyl-20-oxo-A'⁾ⁱ -19-nor-pregnadien eluiert.

3,64 g dieser Verbindung werden in 50 ml Chloroform und 360 ml Methanol gelöst. Dann fügt man I30 ml In Natronlauge zu und rührt vier Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre. Die klare Lösung wird mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende OeI (2,9 g) wird in 20 ml Toluol gelöst und an 50-facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert.

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Mit Toluol-Essigester (97:3)-Gemisch wird dabei das 6a-Methyl-17a-caproyloxy-19-norprogesteron eluiert. Die aus Methylenchlorid/ Aether umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 112-113 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 3j20-Dioxo-6ß-methyl-

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17a-hydroxy-A -19-nor-pregnen wird z.B. wie folgt hergestellt:

10,6 g 3ß,5a,17a-Trihydroxy-6ß-methyl-20,20-aethylendioxy-19-norpregnan werden in I60 ml Dimethylformamid und I60 ml Aceton gelöst. Bei 8°C werden innert einer Minute 7*^3 ^ml 8~ⁿ Chromsäure zugegeben und fünf Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Gemisch wird mit

22 g kristallwasserhaltigem Natriumacetat und Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm noch ca. 50$ nicht oxidiertes Ausgangsprodukt und wird nochmals unter den beschriebenen Bedingungen angesetzt. Die Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol/Aether liefert das bei (240) 246-248° schmelzende 3-0x0-50,17a-dihydroxy- w 6ß-methyl-20,20-aethylendioxy-19-nor-pregnan.

8,62 g dieser Verbindung werden in der Wärme in 124 ml Chloroform und 862 ml Methanol gelöst. Unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre gibt man bei Zimmertemperatur 3C¹O ml 1-n Natriumhydroxidlösung zu und lässt 40 Minuten rühren. Nach Verdünnen mit 3 Liter eiskaltem Wasser wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Kristallisation mit Methylenchlorid/Aether wird das 3-0xo-6ß-methyl-

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17c*-hydroxy-20, 20-aethylendioxy-A -19-nor-pregnen erhalten, das bei I63-I64⁰ schmilzt.

8,1 g dieses ungesättigten Ketons werden 12,4 ml einer Schwefelsäurelösung, bestehend aus 15j4 ml Wasser und 4,6 ml 95~97$-iger Schwefelsäure zugegeben und 40 Minuten bei Zimmertemperatur rühren gelassen. Nach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Chloroform und wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Kristallisation aus Methylenchloriü/ Aether erhält man das bei 210-211° schmelzende 3,20-Dioxo-6ß-methyl-

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17a-hydroxy-A -19-nor-pregnen.

Beispiel 3

Behandelt man das amorphe Gemisch der epimeren 6a- und 6ß-Methyl-3,20-dioxo-17a-acetoxy-l8-methyl-A -19-norpregnene unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen, so wird nach anschliessender chromatographischer Reinigung des anfallenden Rohproduktes das reine 3»20-Dioxo-6a,l8-dimethyl-17a-acetoxy-A -19-norpregnen erhalten. Die Verbindung wird aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert und weist im IR-Spektrum u.a. Banden bei 1740, 1720, I665 und 1602 cm¹ auf.

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Claims

2U8261 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen der allgemeinen Formel

R,

worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt und R_ für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von entsprechenden 6a- und 6ß-Methyl Δ -^-oxo-ici-nor-pregnenen in deren Enolester überführt und diese mit einer Base bei tiefer Temperatur hydrolysiert.

Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet.

dass man bei einer Temperatur unter 30 > vorzugsweise bei 30 -10 hydrolysiert.

3· Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, darss man mit Natrium- oder Ka] iurnhyd hydroxy α hydrolysiert.

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_BAD o

- sr-

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k. Verfahren gemäss Patentanspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass man mit 1-n Natriumhydroxydlösung in einem Chloroform-Methanol - Gemisch hydrolysiert.

5- Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe obiger Formel verwendet, worin R„ für einen Alkylrest mit I-9 Kohlenstoffatomen steht.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch 5:> dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R_p den Methyl-, Aethyl-, Butyl- oder Pentylrest darstellt.

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