CZ195497A3

CZ195497A3 - 14alfa, 17alfa-C2-přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukty pro jejich výrobu

Info

Publication number: CZ195497A3
Application number: CZ971954A
Authority: CZ
Inventors: Klaus Schöllkopf; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Wolfgang Schwede; Karl Heinrich Fritzemeier; Rolf Krattenmacher; Hans Peter Muhn
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 1998-03-18
Also published as: US6147065A; DE59508403D1; EP0799238A2; BG63274B1; AU4433896A; LT4295B; UA45382C2; CA2208605C; CA2208605A1; ATE193300T1; DE4447401A1; RO119366B1; ZA9510923B; MX9704774A; JPH10511379A; LV11954A; FI972624A0; LT97106A; SK78897A3; KR100400621B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 14α,17a-C₂~přemostěných derivátů 19-nor-progesteronu, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a meziproduktů pro jejich výrobu.

Dosavadní stav techniky

Uváděné sloučeniny dosud nebyly popsány.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou 14α,17a-C₂-přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu obecného vzorce I

(I) ve kterém značí kyslíkový atom, hydroxyiminovou skupinu nebo dva vodíkové atomy, r6 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R° a R značí vodíkové atomy, nebo ale

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R° a R' společně značí dodatečnou vazbu,

R⁷ značí v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 zT Zf 9 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R° a R° značí vodíkový atom, nebo ale

R⁶ a R⁷ společně značí v a- nebo β-poloze stojící methyleZ » novou skupinu a R značí vodíkový atom, nebo zt z ♦

R° a R° značí společně ethylenovou nebo methylenovou skupinu a R značí vodíkový atom,

R^ a rIO značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

Ί 17

R^Xi a R značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R¹^ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, r!5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovým i at omy, a R^lť* značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R-¹-^ _a značí společnou vazbu a R¹^ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R·*-^ a R^ značí společně kruh dílčího vzorce

ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 a X methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom, přičemž R ° značí vodíkový atom,

R^x'^τ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

79 '

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlí kovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlí kovými atomy,

71 ’ 1 79 ’

R a R značí vždy vodíkový atom nebo společnou vazbu, _R21 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

O 1 ’

R^zx značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlí kovými atomy nebo hydroxyskupinu, vyjma sloučeniny 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dionu.

Klikatá čára /Vt/WlM/v obecných vzorcích značí podle předloženého vynálezu, že se odpovídající substituent může na odpovídajícím uhlíkovém atomu nacházet v poloze a- nebo βU výše jako možné substituenty uváděných alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy se může jednat o methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou skupinu, u alkylových skupin s 1 až 4 uhlíkovými atomy také o n-butylovou, isobutylovou nebo terč.-butylovou skupinu. Ve všech případech je výhodná methylová skupina nebo ethylová skupina .

V případě alkenylových zbytků se 2 až 4 uhlíkovými atomy u substituentů R^, R ° a/nebo R^x' se jedná o vinylovou skupinu, allylovou skupinu nebo but-3-enylovou skupinu. Výhodná je vinylová skupina.

Výhodné jsou podle předloženého vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých o

R značí kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy, r6 značí vodíkový atom nebo v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R° a R značí vodíkové atomy, nebo ale r6 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo alkyíový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom r6 a R^ společně značí dodatečnou vazbu, a/nebo

R ° a R značí vždy vodíkový atom nebo vždy methylovou skupinu, nebo jeden z obou substituentů značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo vinylovou skupinu a druhý z obou substituentů značí vodíkový atom, nebo oba značí společně alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo rI?¹ _a r!72 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a/nebo

171 ’ 172 *

R a R značí vždy vodíkový atom nebo společnou vazbu, a/nebo

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 ’

uhlíkovými atomy a R značí vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu, přičemž ostatní substituenty mohou mít všechny významy, uvedené u obecného vzorce I .

Dále uvedené sloučeniny jsou podle předloženého vynálezu obzvláště výhodné.

14.17- Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

14.17- etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 17¹-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17'-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

O

-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 15β,16a-dimethyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6-chlor-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 6a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion 15β,16a-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-chlor-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4,6-dien-3,20-dion; 16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dion;

16α,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,207

-d i on;

21-hydroxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion 16a-ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16a-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(17¾) -17¹ -methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (17^5) -17¹-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (17^7?) -17¹ -methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17^5)-17¹-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17¾)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (17¾)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17¾)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17¾)-17²-21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17¾)-17²-21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dion;

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion; (217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(21S)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano- 18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

Ve vazebném testu gestagenních receptorů na gestagenní účinek za použití cystolu z homogenátu králičích děloh a ³H-progesteronu jako vztažné substance, vykazují nové sloučeniny velmi silnou afinitu ke gestagenním receptorům. V těhotenském testu na krysách vykazuj i sloučeniny podle před loženého vynálezu obecného vzorce I velmi vysokou gestagenní účinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují také účinky na jiné steroidové receptory.

14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion, který je z rozsahu sloučenin obecného vzorce I vyjmut, byl již popsán A. J. Sólem a J. N. Kapoorem v J. Med. Chem. 16, 270 (1973) Tato sloučenina má v testu transformace endometria (Claubergův test) na gestagenní účinek po subcutánní aplikaci dobrý účinek, po orálním podávání ale pouze ještě nepatrný účinek. Faktor mezi subcutánním a perorálním účinkem je podle uvedeného literárního údaje přes 20 .

K velmi vysoké gestagenní účinnosti v těhotenském testu, která většinou dokonce překračuje účinnost disclaime rem vyloučené sloučeniny, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I na rozdíl od již známé sloučeniny 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dionu ale většinou také po orální aplikaci dobrý gestagenní účinek. Faktor mezi subcutánním a perorálním účinkem je pri sloučeniny podle předloženého vynálezu přibližně mezi 3 a 5 . Sloučeniny podle předloženého vynálezu se tedyodlišují od disclaimerem vyloučené sloučeniny podstatně zlepšeným spektrem účinku.

Na základě své vysoké gestagenní účinnosti se mohou nové sloučeniny obecného vzorce I použít například samotné nebo v kombinaci s estrogeny v preparátech pro kontracepci.

Otevřené jsou ale pro tyto nové sloučeniny také všechny jiné možnosti použití, dosud známé pro gestageny.

Vhodné dávky mohou být zjištěny rutinními postupy, například zjištěním bioekvivalence vůči známému gestagenu pro určité použití, například množství, které je bioekvivalentem pro kontracepci ke 30 až 150 pg levonorgestrelu.

Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu v preparátech pro kontracepci by mělo činit výhodně 0,01 až 2 mg za den.

Gestagenní a estrogenní účinné komponenty se v preparátech pro kontracepci aplikují výhodně společně orálně. Denní dávka se výhodně aplikuje jednorázově.

Jako estrogeny přicházejí v úvahu výhodně syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol, 14α,17a-ethano-l,3,5(10)estratrien-3,17p-diol (VO 88/01275) nebo 14a,17a-ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-ΐΓΐο1 (VO 91/08219). Estrogen se aplikuje v množství, které odpovídá 0,01 až 0,05 mg ethinylestradiolu.

nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít také v preparátech pro ošetření gynekologických poruch a pro substituční terapii. Vzhledem ke svému dobrému profilu účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště dobře vhodné pro ošetření premenstruačních potíží, jako jsou bolesti hlavy, depresivní mrzutost, retence vody a mastodynie. Denní dávka při ošetření premenstruačních obtíží je v rozmezí 1 až 20 mg.

Konečně je možno nové sloučeniny použít také jako gestagenní komponenty v nově nalezených přípravcích pro kontrolu samičí fertility, které se vyznačují dodatečným použitím kompetitivních antagonistů progesteronu (Η. B. Croxatto a A. M. Salvatierra, Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & křesel - vol. 2, Advances in Gynecological and Obsteric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, str. 245). Dávkování je v již uvedeném rozmezí, formulace se může provádět jako u konvenčních OC-preparátů. Aplikace přídavných kompetitivních antagonistů progesteronu se při tom může provádět také sekvenčně.

Formulace farmaceutických preparátů na basi nových sloučenin se provádí o sobě známým způsobem tak, že se účinná látka, popřípadě v kombinaci s estrogenem, zpracuje s nosnými substancemi, zřeďovacími činidly a popřípadě látkami korigujícími chuf a podobně, použitelnými v galenice a převede se na požadovanou aplikační formu.

Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspense nebo roztoky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné obzvláště olejovité roztoky, jako jsou například roztoky v sezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Pro zvýšení rozpustnosti je možno přidat látky zprostředkující rozpouštění, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol .

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno také kontinuálně aplikovat přes intraděložní uvolňovací systém (IUD) ; hodnota uvolňování aktivní sloučeniny nebo sloučenin se při tom volí tak, aby denně uvolněná dávka byla uvnitř j iž uvedeného rozsahu dávkování.

Je také možné zapracovat látky podle předloženého vynálezu do transdermálního systému a s tímto aplikovat transdermálně.

Výchozí sloučeniny pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I j sou dostupné podle následujícího reakčního schéma, přičemž v uvedených vzorcích značí

R-L3 methylovou nebo ethylovou skupinu,

R^í vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

A a B nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Schéma 1:

h₃co h₃co

*7 •R²¹

8

Podle schéma 1 je možno například o sobě známou sloučeninu obecného vzorce 1 (viz například DE 43 26 240 Al) převést adicí aniontu terminálního alkinu na o sobě známou sloučeninu obecného vzorce 2 . Tato se reakcí s kyselinou, jako je například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mravenčí nebo kyselina octová, převede za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertních rozpouštědel, jako je například toluen, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, na sloučeninu obecného vzorce 3 (viz například D. K. Phillips, Ρ. P. Vickham,

G. 0. Potts a A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968)). Pokud je zapotřebí, může se sloučenina obecného vzorce 3 převést s vhodnými nukleofily, například s dialkylměďnatými sloučeninami a následující oxidací, například modifikovanou Saegusa-oxidací (viz I. Minami a kol., Tetrahedron 42,

2971 (1986) nebo EP-A 0 299 913) , na sloučeninu obecného vzorce 4 , přičemž B potom značí alkylovou skupinu. Jinak značí B vodíkový atom.

Sloučenina obecného vzorce 4 se může potom s ethery za tlaku a při zvýšené teplotě převést pomocí o sobě známých metod v cykloadici na sloučeninu obecného vzorce 5 . Tato se dá potom převést pomocí standardních postupů hydrogenací

1 2 ,17 -dvojné vazby (uhlíkový atom 17 , popřípadě 17 se označuje uhlíkový atom, na kterém se nachází substituent R , popřípadě R ) za použití katalysátorů na basi vzácných kovů, jako je například platina nebo palladium, na sloučeninu obecného vzorce 6 .

Sloučeniny obecného vzorce 5 a 6 , ve kterých R značí vodíkový atom, se mohou rovněž pomocí standardních postupů alkylovoat a tak převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce 5 a 6 , ve kterých značí R alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy (viz například R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 (1983)). Sloučeniny obecného vzorce 5 se dají pomocí standardních metod ketalisovat na sloučeniny obecného vzorce 7 , které se hydrogenací mohou převést na sloučeniny obecného vzorce 8 . Tyto sloučeniny se dají získat také ketalisací sloučenin obecného vzorce 6 . Při tom jsou podle vynálezu vhodné namísto ochranné 1,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupiny na uhlíkovém atomu 20 také jiné známé ochranné skupiny, jako je například 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)-skupina. Další ochranné skupiny, které se mohou použít v rámci předloženého vynálezu, se dají zjistit v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora V. Greene, Peter G. N. Vuts, John Viley and Sons, Inc., New York, 1991, str. 178 - 210 .

Takové sloučeniny obecných vzorců 5 a 6 , ve kterých značí ethylovou skupinu a R značí vodíkový atom nebo 13 alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo R zna21 čí methylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy patří také k předmětu předloženého vynálezu jako meziprodukty obecného vzorce II

značí ethylovou skupinu a

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

2 .

R ^J značí methylovou skupinu a

R²-*- značí alkylovou skzupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹²¹ a R^²² značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R-*-²-*- a R²²² značí vodíkový atom nebo společně vazbu.

Sloučeniny obecných vzorců 7 a 8 , získané ketalisací sloučenin obecného vzorce 5 , popřípadě 6 , jsou všechny nové a patří rovněž k předmětu předloženého vynálezu jako meziprodukty obecného vzorce III

ve kterém

2

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

171 172

R^X,A a značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹²¹’ a R¹⁷²’ značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí ochrannou skupinu ketalu a

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

r!3 = methylová nebo ethylová skupina,

R²^ = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

A a B = nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Postup podle schéma 2 dovoluje reakci sloučeniny obecného vzorce 4 také o sobě známým způsobem s fenylsulfonem v inertních rozpouštědlech na sloučeninu obecného vzorce 9 (I. R. Bull a R. I. Thomson, S. Afr. J. Chem. 44, (1991)). Redukce této sloučeniny pomocí kovů, jako je Raneyův nikl nebo hořčík v nižších alkoholech, jako je methylalkohol nebo ethylalkohol, vede ke sloučeninám obecných vzorců 6 a 10 , které se mohou navzájem převést oxidačními, popřípadě redukčními postupy, například pomocí pyridiniumdichromátu nebo za podmínek Oppenauerovy oxidace, popřípadě pomocí natriumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu.

Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou v poloze 15 a/nebo 16 substituované, se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s vhodným olefinem, jako je například propen, 2-methylpropen, 2-buten, cyklopenten, cyklohexen nebo 2,5-dihydrofuran a popřípadě hydrogenací v

,17 -dvojné vazby. Další reakce takto získaných sloučenin probíhají analogicky jako další reakce sloučenin obecného vzorce 6 .

Pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu, které nesou v poloze 16 alkylový nebo alkenylový zbytek, se může nechat reagovat sloučenina obecného vzorce 4 také s esterem kyseliny akrylové vzorce H2C=CH-C00alkyl (přičemž alkyl = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy) podle schéma 3 .

Schéma 3

Ί 3 z

R = methylová nebo ethylová skupina,

R = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

Takto získané sloučeniny obecného vzorce 11 se po ketalisaci 20-ketoskupiny a hydrogenací vzniklé 17 ,17 -dvojné vazby zreaguji na sloučeniny obecného vzorce 12 , které se mohou nechat zreagovat na 16-hydroxymethylové sloučeniny obecného vzorce 13 .

Sloučeniny obecného vzorce 13 se dají pomocí standardních postupů (viz například J. Hooz a S. S. Gilani,

Can. J. Chem. 46, 86 (1968)) převést na 16-brommethylové sloučeniny, které se redukují za podmínek Birchovy redukce na 16-methylsloučeniny. Při tom se redukuje také aromatický A-kruh za vytvoření 2,5(10)-dienové struktury.

Sloučeniny obecného vzorce 13 se dají převést oxidací o sobě známými způsoby, například pomocí pyridiniumdichrornátu, na odpovídající 16-aldehydy, které se reakcí s odpovídajícími fosforylidy převedou na 16-alkenylsloučeniny podle předloženého vynálezu a tyto se mohou hydrogenací převést na 16-alkylsloučeniny.

16-aldehydy se mohou zahřátím s arylhydraziny převést pomocí o sobě známých metod (viz například M. přeper a kol., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) na arylhydrazony, které se fragmentují při zpracování basemi ve smyslu Shapirovy, popřípadě Bamford-Stevensovy reakce na 16-ethoxymethylenové sloučeniny. Alternativně se dají 16-aldehydy převést reakcí s deriváty sulfonových kyselin, jako jsou například halogenidy sulfonových kyselin nebo anhydridy sulfonových kyselin, za přítomnosti basí, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo také kaliumhexamethyldisilazid, v inertních rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, na estery kyseliny enolsulfonové, které se reduktivním štěpením, například zpracováním s mravenčanem amonným, za přítomnosti katalytických množství palladnatého katalysátoru, jako je například octan palladnatý, převedou ve vhodných rozpouštědlech, například acetonitrilu, na 16-exomethylenové sloučeniny.

Sloučeniny obecných vzorců 11, 12 a 13 , společně se svými deriváty, popsanými v textu, jsou všechny nové a patří jako meziprodukty obecného vzorce IV

ve kterém

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, značí -COOalkylovou skupinu, přičemž alkyl značí alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHO ,

171 172

R-L/-L _{& R}X,Z, značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkyiovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

71 ’ 172*

R a R značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo alkyiovou skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atomy, k předmětu předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce 12 se dají převést alkalickou hydrolysou na odpovídající karboxylové kyseliny, keré po dekarboxylaci a oxidaci, například zahřátím s octanem olovičitým a octanem měďnatým v toluenu (viz například J.

D. Bacha a J. K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968)) vedou k derivátům s 15,16-dvojnou vazbou. 14,17-C2-přemostěné deriváty s 15,16-dvojnou vazbou jsou dostupné také jinými cestami :

1. Reakce sloučeniny obecného vzorce 4 s anhydridem kyseliny maleinové na Diels-Adlerův produkt po katalytické hydrogenaci 17 ,17 -dvojné vazby se získá po zahřátí s bis-trifenylfosfinnikldikarbonylem ve vhodných rozpouštědlech, jako je diglym, odpovídající derivát s 15,16-dvojnou vazbou (viz například K. Viesner a kol., Can. J. Chem 52, 640 (1974)). Alternativně je možno nechat reagovat 17 ,17 -nasycený anhydrid s basemi, jako je například vodný hydroxid sodný, na 15,16-dikarboxylovou kyselinu, která se převede dvojnásobnou dekarboxylaci na odpovídající derivát s 15,16-dvojnou vazbou (viz například C. M. Cimarusti a J. Volinsky, J. Am. Chem. Soc. 90, 113 (1968)). Například se zahřívá dikarboxylová kyselina s octanem olovičitým ve vhodných rozpouštědlech, například v pyridinu, na teplotu v rozmezí 30 až 100 °C .

Diels-Adlerův addukt se dá využít také pro syntesu j iných derivátů :

Redukce Diels-Adlerova produktu na lakton pomocí vhodných redukčních činidel, jako je například natriumborhydrid (viz například D. m. Bailey a R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)) , oxidace vzniklého 20-alkoholu, například pomocí pyridiniumchlorchromátu a ochrana ketonu jako ketal vedou po redukci laktonu pomocí vhodných redukčních činidel, jako je například lithiumaluminiumhydrid, k 15,16-bis-hydroxymethylsloučeninám. Hydroxyfunkce se dají například za vhodných podmínek kondensovat na cyklický ether. Toto se provádí za basických podmínek, jako například zpracováním s deriváty sulfonových kyselin, jako jsou halogenidy sulfonových kyselin nebo anhydridy sulfonových kyselin, za přítomnosti basí, jako je například pyridin.

2. Reakce sloučeniny obecného vzorce 4 s vinylenkarbonátem (Diels-Adlerova reakce s vinylenkarbonátem viz například Y. Shizuri a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 292 (1985) nebo G. H. Posner a kol., Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)) ve smyslu Diels-Adlerovy reakce podle schéma 4 vede k cykloaddičnímu produktu vzorce 14 . Po hydrogenací 17 ,17 -dvojné vazby a štěpení cyklického karbonátu podle standardních postupů, jako je například reakce karbonátu ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylalkohol, s basí, jako je například uhličitan draselný, se získá diol vzorce 17 . Pořad! hydrogenace a štěpení karbonátu je libovolné .

Schéma 4

= methylová nebo ethylová skupina,

R²¹ = vodíkový atom nebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

Pro přeměnu vicinálních diolů na oleíiny je možno zvolit z celé řady pro odborníky dostupných metod (viz například m. Ando a kol., Chemistry Letters 879 (1986)). Například se dá zreagovat diol obecného vzorce 17 s orthoesterem, jako je například trimethylortoformiát, za kyselé katalysy například s pyridiniumparatoluensulfonátem ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, nebo bez rozpouštědla, na odpovídající ortoester, který za zahřátí ve vhodných rozpouštědlech, jako je například acetanhydrid, fragmentuje na olefin obecného vzorce 18 .

Sloučeniny obecných vzorců 14, 15, 16, 17 a 18 se svými v textu popsanými deriváty jsou všechny nové a patří také jako meziprodukty obecného vzorce V

ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu, značí společně kruh částečných vzorců

C¹⁵C¹⁶—O nebo _C15-o

C¹⁶—o

C¹⁵ —O

FT pricemz

X a Y značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy a značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí každý hydroxylovou skupinu , nebo a značí společně vazbu,

R^-71 a ^72 _značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

171’ 177’

R^x,i a R značí vodíkový atom nebo vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, k předmětu předloženého vynálezu.

Další vzor substituce na D-kruhu 14,17-C2-přemostěných steroidů se dá například vyrobit tak, že se vychází z Diels-Adlerových produktů obecného vzorce 19 , vyrobitelných reakcí dienů obecného vzorce 4 s alkylesterem kyseliny acetylenkarboxylové, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy :

R = methylová nebo ethylová skupina , v

R^³- = vodíkový atom nebo alkylóvá skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy ,

A a B = nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylóvá skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a r!5 = vodíkový atom nebo alkylóvá skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy .

Ketalisace produktu cykloadice 19 poskytuje sloučeninu obecného vzorce 21 . Selektivní redukce 15,16-dvojné vazby se daří s hořčíkem ve vhodném rozpouštědle, výhodně alkoholu, jako je například methylalkohol a poskytuje 15 sloučeninu obecného vzorce 23 , ve kterém potom R značí vodíkový atom. 1,4-Adice na sloučeninách obecného vzorce 21 se potom provádí pomocí o sobě známých metod. Tak poskytuje například reakce s dimethylmědí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, sloučeninu obecného vzorce 23 , ve kterém R^ potom značí methylovou skupinu.

Katalytickou hydrogenací za použití katalysátorů na basi vzácných kovů se dá při potřebě na každý mezistupeň 1 2 ,17 -dvojná vazba selektivně odstranit. Esterová funkce na se může modifikovat mnohými způsoby. Dodatečně k možnostem, které již byly popsány v chemii cykloadice s alkylestery kyseliny akrylové, je zde možno uvažovat následuj ící :

α,β-nasycené estery, jako jsou například sloučeniny obecných vzorců 23 a 24 , dávají po redukci s lithiumaluminiumhydridem, převedení vzniklého alkoholu na odštěpitelnou skupinu, jako je například ester sulfonové kyseliny, který se například získá reakcí s halogenidem sulfonové lyseliny za použití vhodné base, jako je například pyridin, nebo bez pomoci inertního rozpouštědla, jako je například dichlormethan a následující redukci s vhodnými redukčními činidly, například lithiumtriethylborohydridem, 16-methyl-deriváty.

a,β-nenasycené estery, jako jsou například sloučeniny obecných vzorců 21 a 22 , dávají při zpracování vhodnými redukčními činidly, jako je například diisobutylaluminiumhydrid, popřípadě za pomoci Lewisových kyselin, jako je například chlorid zinečnatý, 15,16-nenasycené 16-hydroxymethylderiváty. Převedení na odpovídající estery karboxylové kyseliny, popřípadě estery sulfonové kyseliny, se provádí pomocí o sobě známých metod. Například se nechá reagovat allylalkohol s acetylchloridem v pyridinu na odpovídající ester kyseliny octové. Za podmínek Birchovy redukce se potom získá odpovídající 15,16-nenasycený 16-methylderivát (pro Birchovu redukci allylacetátů viz například R. T. Jacobs a kol., J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Při tom se také redukuje aromatický A-kruh za vytvoření 2,5(10)-dienové struktury.

Sloučeniny obecných vzorců 19, 20, 21, 22, 23 a 24 společně s deriváty, popsanými v textu, jsou všechny nové a patří jako meziprodukty obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

3

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, r!5 _a značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

5 ’

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

16’

R ° značí -COO-alkyl, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

171 172

R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

171’ 172’

R a R značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, do předmětu předloženého vynálezu.

V předchozích sloučeninách obecných vzorců III, IV,

V a VI značí K , pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, výhodně 1,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu.

Redukce takto získaných sloučenin obecných vzorců 6,

7, 8 a 9 , jakož i jejich odpovídajících derivátů, které 12 jsou substituované v polohách 15, 16, 17 nebo 17 , vede za o sobě známých podmínek Birchovy redukce (viz například J. Fried a J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 1 - 60) k odpovídajícím 3-methoxyf 2,25 (10)-derivátům. Tyto se mohou redukci zředěnými minerálními kyselinami a popřípadě následující oxidací 20-hydroxyskupiny pomocí standardních postupů, jako například pyridiniumdichromátem, nechat zreagovat naΔ4-3-ketony obecného vzorce I . 3-Methoxy-Δ2,25(10)-deriváty se mohou ale také nechat zreagovat pomocí známých metod (viz například D. Burn a V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 (1962)) naΔ5(10)-3-ketony, které se dají bromací-dehydrobromací a popřípadě následující oxidací 20-hydroxyskupiny převést naů 4 ,A9-3-ketony obecného vzorce I podle předloženého vynálezu (viz například J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265-374) . KetalisaceΔ4 ,Á9-ketonů pomocí standardních postupů vede k 5(10), 9(11)-3-ketalům, které se za mírně kyselých podmínek, například pomocí vodné kyseliny octové, dají štěpit na 5(10), 9(11)-3-ketony. Dekonjugace Δ4 ,29-3-ketonůse může také popřípadě provádět zpracováním s kyselinami, jako je například vodná kyselina chlorovodíková, za přídavku látky zprostředkující rozpouštění, jako je například aceton. Reakce získaných dekonjugovaných dienonů s oxidačními činidly (viz například DE 27 48 250 C2) , jako je například 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon, ve vhodných rozpouštědlech, například dichlormethanu, vede po odstranění popřípadě ještě přítomných ochranných skupin k Δ4,Δ9 ,ΔΐΙ-3-ketonům podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Následující kroky platí ve všech případech pro vesta32 ζξ ζΓ > *7 vění zbytků R^D, R^D a R^z . Zavedení 6,7-dvojné vazby je umožněno přes dienoletherbromaci a následující odštěpení bromovodíku (viz například J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265-374) nebo také reakcí s chloranilem nebo

2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinonem.

Dienoletherbromace se může provádět například analogicky, jako je uvedeno v předpisu ve Steroids 1, 233 (1965) . Odštěpení bromovodíku je možné zahřátím

6-bromsloučeniny s basickými činidly, jako je například bromid lithný nebo uhličitan lithný, v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí 50 °C až 150 °C , nebo ale také tak, že se 6-bromsloučenina zahřívá v collidinu nebo lutidinu.

Pro sloučeniny se 6,7-methylenovou funkcí se děje zavedení rovněž z dienonů reakcí s dimethylsulfoxoniummethylidem, přičemž zde se ovšem vyskytuje směs a- a β-isomerů (poměr je závislý na použitých substrátech a činí asi 1:1) , které se například mohou rozdělit pomocí sloupcové chromatografie.

Sloučeniny, ve kterých značí R alkylovou skupinu, se vyrobí ze 4,6-dien-3-on-sloučenin 1,6-addicí pomocí známých metod (J. Fried, J. A. Edwards : Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 75-82 ; A. Hostomi a H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). Zavedení 7-alkylové funkce se při tom provádí zpravidla přes dialkylměďnolithné sloučeniny.

Sloučeniny, ve kterých znamená R^ atom chloru a R^

Ύ z v a R' tvoří společnou dvojnou vazbu se rovněž získají, když se vychází ze 4,6-dien-3-on-sloučenin. Při tom se nejprve epoxiduje 6,7-dvojná vazba za použití organických perkyselin, jako je například kyselina meta-chlorperbenzoová v methylenchloridu, popřípadě za přítomnosti roztoku hydrogenuhličitanu sodného (viz například V. Adam, J.-C. Liu a 0. Rodrigues, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)). Otevření tohoto epoxidu a eliminace primárně vytvořené 7a-hydroxyskupiny se provádí například reakcí s plynným chlorovodíkem v ledové kyselině octové (viz mimo jiné DE-A 11 58 966 a DE-A 40 06 165) .

Zavedení 6-methylenové skupiny může například probíhat tak, že se vychází ze 3-amino-3,5-dienového derivátu, který se nechá zreagovat s formaldehydem v alkoholických roztocích za tvorby 6a-hydroxymethylové skupiny a následuje kyselé odštěpení vody, například pomocí kyseliny chlorovodíkové ve směsi dioxanu a vody. Odštěpení vody ale může také probíhat tak, že se nejprve zavede odštěpitelná skupina a potom se eliminuje. Jako odštěpitelné skupiny jsou vhodné například mesylát, tosylát nebo benzoát (viz například DE-A 34 02 329, EP-A 150 157 , US 4 584 288 (86) ; K. Nickisch, S.

Beier, D. Bittler, V. Elger, H. Laurent, V. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger a R. Viechert, J. Med. Chem. 34,

2464 (1991)).

Další možnost pro získání 6-methylen-sloučenin spočívá v přímé reakci 4(5) nenasycených 3-ketonů s acetaly formaldehydu za přítomnosti octanu sodného s například fosforoxychloridem nebo fosforpentachloridem ve vhodných rozpouštědlech, jako je například chloroform (viz například

K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Viechert, Synthesis 34, (1982)). Dodatečná možnost pro zavedení 6-methylenové skupiny spočívá v reakci A4-3-krtonu na dienolether, jeho reakci s dimethylformamidem a fosforoxychloridem na aldehyd a jeho redukci pomocí komplexních borhydridů a následujícím odštěpení vody pomocí minerálních kyselin pomocí o sobě známých postupů (viz VO 90/12 027).

6-Methylen-sloučeniny se mohou využít pro získání sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí methylovou skupinu a R° a R' tvoří společnou dodatečnou vazbu.

K tomu je možno využít například postup, popsaný D. Burnem, D. N. Kirkem a V. Petrowem v Tetrahedron 21, 1619 (1965) , při kterém se dosáhne isomerisace dvojné vazby zahřátím 6-methylen-sloučenin v ethylalkoholu s 5% palladiem na uhlí jako katalysátorem, který byl předzpracován buď vodíkem nebo zahřátím s nepatrným množstvím cyklohexenu. Isomerisace se může provést také za použití nepředzpracovaného katalysátoru, když se k reakčni směsi přidá nepatrné množství cyklohexenu. Výskyt nepatrných podílů hydrogenovaného produktu se může potlačit přídavkem přebytečného octanu sodného.

Získání 6-methyl-4,6-dien-3-on-derivátů může ale také probíhat přímo (viz například K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Viechert, Liebigs Ann. Chem. 712 (1983)).

Sloučeniny, ve kterých značí α-methylovou funkci, se mohou získat ze 6-methylen-sloučenin hydrogenacíza vhodných podmínek. Nej lepších výsledků (selektivní hydrogenace oxo-methylenové funkce) se dosáhne transfer-hydrogenací (E. A. Brande, R. P. Linstead a Ρ. V. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Když se zahřívá 6-methylen-derivát ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethylalkohol, za přítomnosti ydriddonátoru, jako je například cyklohexen, a za přítomnosti katalysátoru na basi vzácných kovů, například platiny nebo palladia, tak se dosáhne velmi dobrých výtěžků 6a-methylderivátů. Nepatrné podíly όβ-methyl-sloučenin je možno kysele isomerisovat (viz například D. Burn, D. N. Kirk a V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)).

Alkylace 17-acetylderivátů na homologní ketony může probíhat nejen jak již bylo popsáno, na sloučeninách s aromatickým A-kruhem, ale také v dalším průběhu syntesy na vhodně chráněných derivátech.

Zavedení 21-0H-substituentů se provádí na vhodně chráněných 20-ketosloučeninách pomocí o sobě známých způsobů, jako je přímá oxidace enolátu (viz například E. Vedejs, D. A. Engler a J. E. Telschow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978) a J. Anderson a S. C. Smith, Synlett 1990, 107) nebo reakce enolátu na odpovídající jodid, substituce jodidu acetátem a hydrolysa acetátu. Při tom případně vznikající směsi diastereomerů se mohou rozdělovat pomocí chromatografie.

Po zavedení všech zbytků se ještě přítomné ochranné skupiny odštěpují pomocí standardních způsobů.

Získané sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí a

R kyslíkový atom, se mohou podle potřeby převést reakcí s hydroxylaminhydrochloridem za přítomnosti terciárních aminů při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C na oximy a (obecný vzorec I , R značí N-OH , přičemž hydroxylová skupina může být v poloze syn- nebo anti-).

Odstranění 3-oxoskupiny na konečný produkt obecného 3 vzorce I , ve kterém R značí dva vodíkové atomy, se může provádět například podle předpisu, uvedeného v DE-A-2 805 490 , reduktivním štěpením thioketalu.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu .

Příklady provedení vvnálezu

Příklad 1

14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-19-norpregna-l,3,5(10),14,16-pentaen-20-on

84,2 g 3-methoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-in-17p-olu J. Med. Chem., 11, 924 (1968)) se za míchání zahřívá v 875 ml 86% kyseliny mravenčí na teplotu 110 °C . Po 2 hodinách se nechá reakční směs ochladit za přídavku 1000 ml vody. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, usuší a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 47,8 g sloučeniny la) .

T.t. : 152 až 155 °C iH-NMR (CDC1₃): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); ⁶>°8 (m, IH, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, IH, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, IH, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, IH, H-16)

b) 3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

Roztok 200 g látky, popsané v odstavci la) , ve 2,5 litrech benzenu se zahřívá za tlaku ethylenu 30 MPa po dobu 240 hodin na teplotu 160 °C . Po ochlazení se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 175 g sloučeniny lb) iH-NMR (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); 6,07 , 6,14 (2d, J = 6 Hz, 1H, Η-Π* | H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz,

1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

K roztoku 25 g sloučeniny, popsané v odstavci lb), ve 175 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti a za míchání přidá 75 ml ethylenglykolu, 63 ml trimethylorthoformiátu a 1,25 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 90 minutách se přidá 15 ml triethylaminu a 100 ml dichlormethanu a reakční směs se třikrát promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se potom vysuší pomocí uhličitanu draselného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 31 g sloučeniny lc).

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); 3,95-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,97 / 6,01 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-171 , ' H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-diien

Ke 2,2 1 kapalného amoniaku se při teplotě -70 °C přidá roztok 31 g sloučeniny, popsané v odstavci lc) , ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 70 ml terč.-butylalkoho38 lu, načež se k této směsi přidá za míchání po částech 16 g lithia. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu -40 °C, po

5,5 hodinách se přidá 350 ml ethylalkoholu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 23,1 g krystalické sloučeniny ld) , která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

^XH-NMR (CDCI3)’: d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3OCH3); 3,88-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93 j 6,07 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-171 , . H-17²)

e) 14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 2,7 g sloučeniny, popsané v odstavci ld), ve 30 ml tetrahydrofuranu a 150 ml acetonu se za míchání smísí se 7,8 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se překrystalisuje z diisopropyletheru. Získá se takto 1,72 g sloučeniny le) .

T.t.: 139 až 143 °C iH-NMR (CDCI3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-171 , H-17²)

Příklad 2

14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 3-ethoxy-14,17-etheno-19-norpregna-3,5-dien-20-on

K roztoku 2,02 g sloučeniny, popsané v odstavci le), v 80 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá 6,1 ml ethylalkoholu, 6,1 ml triethylformiátu a 145 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se přidá 2,5 ml triethylaminu, zředí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 3,3 g sloučeniny 2a) ve formě bezbarvé olejovité látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b) 14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

Roztok 3,3 g sloučeniny, popsané v odstavci 2a), ve 41 ml dioxanu a 10 ml vody se smísí se 16 ml 10% roztoku octanu sodného a potom se za míchání při teplotě 0 °C smísí s 890 mg 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Po 15 minutách se reakčni směs vlije do ledové vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se do suspense ze 2,4 g uhličitanu lithného a 3,4 g bromidu lithného ve 12é ml dimethylformamidu. Reakčni směs se zahřívá na teplotu 150 °C za oddestilovávání ethylesteru kyseliny octové. Po jedné hodině se směs nechá ochladit, zředí se vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 880 mg sloučeniny 2b).

T.t.: 150 až 152 °C [a]_D ²⁰ = + 172,3 ° (CHC1₃; c=0.f::) ^XH-NMR (CDCI₃): d = 0,95 ppm (s, 3H. Ξ-.3); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s ríř. 1H, H-4); 5,92 , 6,04 (2d, J = 6 Hz, 1Ξ Ξ-17^χ , ' H-17²); 6,20-6,32 (m, 2H, H-6 , H-7)

Příklad 3

7p-methyl-14,17-etheno-19-norprem-4-en-3,20-dion

Suspense 1,9 g jodidu měrného ve 25 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C po kapkách siísí s 8,5 ml 1,6 M roztoku methyllithia v diethyleumeru. Po třicetiminutovém nícháni při teplotě 0 °C se přiea 40 ml tetrahydrofuranu a potom při teplotě -40 °C 1.- ml bortrifluoridetherátu, načež se přikape roztok 340 mg íhoučeniny, popsané v odstavci 2b) , v 15 ml tetrahydrzheranu. Reakční směs se nechá během 4 hodin zahřát na aeelotu místnosti, míchá se ještě po dobu 72 hodin a vlije se do 100 ml koncentrovaného roztoku chloridu amonného. ?otom se tato směs čtyřikrát extrahuje ethylesterer rvseliny octové, spojené organické fáze se promyjí vodou vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odfiltrují a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi etrulesteru kyseliny octové a hexanu se získá 46 mg sloučeeuuy 3) .

T.t.: 133 až 135 °C iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H. Ξ-.Γ; 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 7-CH₃);

2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (s «íř. 1H, H-4): e u s, 2H, H-17^x H-17²)

Příklad 4

14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion

K suspensi 3,0 g sloučeniny, popsané v příkladě ld), v 60 ml acetonu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 2,1 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 30 ml vody.

Po 2 hodinách se tato směs smísí se 150 ml koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto

1,51 g sloučeniny 4a) .

T.t.: 96 až 110 °C [a]_D ²⁰ = + 231,6 ° (CHC1₃; c=0,505) ifl-NMR (CDC1₃): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72 _; 2,82 (2d šíř. J = 20 Hz, 1H, H-4); 6,04 , 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹ H172)

b) 14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Roztok 500 mg sloučeniny, popsané v odstavci 4a), v

6,5 ml pyridinu se za míchání smísí s 530 mg pyridiniumbromid-perbromideu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs vmíchá do 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou a končen42 trovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odfiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 0,31 g sloučeniny 4b).

T.t.: 152 až 158 °C [_a]_D ²⁰ = - 200 ° (CHC1₃; c=0,496) ^-NMR (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s gf?

3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-171 _{ H-172)

Příklad 5

21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3,3,20,20-bis-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en

K roztoku 3,2 g sloučeniny, popsané v odstavci le), ve 30 ml toluenu se za míchání přidá 2,08 g 2,2-dimethylpropan-1,3-diolu, 2,7 ml trimethylorthoformiátu a 190 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 2 hodinách se reakční směs zředí 5 ml triethylaminu, zředí se ethylesterem kyseliny octové, pětkrát se promyje vodou a jednou koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 3,85 g sloučeniny 5a) ve formě pěnovité látky.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,72, 0,88, 0,94, 1,07 , 1,19 ppm (5s, 15H, Ketal-CH₃ , H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,17-3,78 (m, 8H, Ketal-OCH₂); 5,88 , 5,95 (2d,

J = 6 Hz, 1H, H-17¹ | H-172)

b) 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-20-on

Roztok 3,85 g sloučeniny, popsané v příkladě 5a), v 50 ml dichlormethanu se smísí s 11 ml silikagelu (0,063 až 0,2 mm) as 1,1 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny šfavelové a reakční směs se intensivně míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 100 ml 1 N hydroxidu sodného a 100 ml dichlormethanu, míchá se po dobu 5 minut, nechá se odsadit, přefiltruje a získaný zbytek se promyje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 1,93 g sloučeniny 5b) ve formě pěnovité látky.

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,85 1 0,88 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18);

2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCH^; 5,98 j 6,07 (2d, J = 6 Hz,

1H, H-171 , H-172)

c) 3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)]-21-jod-14 ,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-20-on

K roztoku 1,.9 ml N-cyklohexylisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C přikape 3,9 ml

1,6 M roztok n-butyllithia v hexanu. Po patnáctiminutovém míchání se přikape roztok 1,93 g sloučeniny, popsané v odstavci 5b) , v 15 ml tetrahydrofuranu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě -30 °C se roztok ochladí na teplotu -50 °C a k němu se přidá na teplotu -50 °C ochlazený roztok. 1,37 g jodu v 10 ml tetrahydrofuranu.

Reakčni směs se potom během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, vlije se do koncentrovaného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom promyje koncentrovaným roztokem thiosíranu sodného a koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 2,6 g sloučeniny 5c) ve formě světle žluté pryskyřičné látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

¹H-NMR (CDC1₃): d = 0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCHg); 3,90 , 3,99 (2d, J = 12 Hz, 1H, H-21); 6,07-6,18 (m,

2H, H-171 , H-17²)

d) 21-(acetyloxy)-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)]-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-20-on

Roztok 2,6 gsloučeniny, popsané v příkladě 5c), v 10 ml dimethylformamidu se smísí se 4,9 g octanu draselného, míchá se po dobu 80 minut při teplotě 80 °C a po ochlazení se vlije do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 1,9 g sloučeniny 5d) ve formě bezbarvé pryskyřičné látky, která se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, Acetyloxv-CHs); 3,42-3,72 (m, 4H, Ketal-OCH^; 4,67 , 4,85 (2d, J = 15

Hz, 1H, H-21); 5,99 , 6,12 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹ j H-17²)

e) 21-(acetyloxy)-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dion

Roztok 1,99 g sloučeniny, popsané v odstavci 5d) , v 10 ml tetrahydrofuranu se smísí se 100 ml 70% kyseliny octové a míchá se po dobu 60 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 60 minut při teplotě 40 °C . Reakční směs se potom vlije do vody, zneutralisuje se hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 1,15 g sloučeniny 5e) .

T.t.: 126 až 128 °C [a]_D ²⁰ = + 199,6 ° (CHC1₃; c=0,500).

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,90 i 4,84 (2d, J = 16 Hz, : I H-172) ¹ ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, Acety loxy-CH3); 4,67 1H, H-21); 6,02 j 6,14 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-171

f) 21-(acetyloxy)-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 5e), ve 25 ml acetonu se smísí s 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Získá se takto 500 mg sloučeniny 5f) ve formě pěnovité látky, která se bez dalšího čištění použije v následuj ícím stupni.

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, Ac=lyloxy-CH₃); 4,68 ι 4,83 (2d, J = 16 Hz, 1H, H-21); 5,86 (s Sfr.lH, H-4); 6,02 , 6 10 Pd J = 6 Hz, 1H, H-171 _{j H}.₁₇2)

g) 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 5f) , v 15 ml methylalkoholu se smísí s 1,8 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se vlije do vody. Směs se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 , extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 282 mg sloučeniny 5g) .

T.t.: 160 až 163 °C [a]_D ²⁰ = + 162,3 ° (CHC1₃; c=0,510).

^-NMR CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, 1H, OH); 4,23 , 4,42 (2dd, J = 16 Hz j 5 Hz, 1H, H-21); 5,87 (s šíř. 1H, H-4); 5,87 , 6,10 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹ ₍ H-17²)

Příklad 6

21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 21-(acetyloxy)-14,17-etheno-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dion

540 mg sloučeniny, popsané v příkladě 5e) , se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 4b) . Získá se takto 292 mg sloučeniny 6a) .

T.t.: 182 až 184 °C [a]_D ²⁰ = - 106,6 ° (CHC1₃; c=0,495).

^-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, Acetyloxy-CH₃); 4,69 I 4,83 (2d, J = 16 Hz, IH, H-21); 5,72 (s šíř.IH, H-4); 6,02 , 6,10 (2d J = 6 Hz, IH, H-171 , H-17²)

b) 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

270 mg sloučeniny, popsané v příkladě 6a) , se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 5g) . Získá se takto 159 mg sloučeniny 6b) .

T.t.: 143 až 146 °C [_a]_D ²⁰ = - 171,4 ° (CHC1₃; c=0,505).

^-NMR CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s gfř.lH, OH); 4,24 ₍4,43 (2d šíř. J = 16 Hz, IH, H-21); 5,72 (s IH, H-4); 5,95 , 6,10 (2d, J = 6 Hz, IH, H-171 | H-17²)

Příklad 7

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn~4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

K roztoku 1,5 ml diisopropylaminu v 15 ml tetrahydrofuranu se přikape při teplotě -20 °C 6,6 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C . Potom se přikape při teplotě -30 °C roztok 2,4 g sloučeniny, popsané v příkladě lb) a 0,78 ml 1,3-dimethylimidazolidin-2-onu ve 46 ml tetrahydrofuranu a reakčni směs se nechá míchat po dobu 30 minut při teplotě -30 °C . Potom se přikape 0,66 ml methyljodidu a nechá se zahřát na teplotu 0 °C . Reakčni směs se potom vmíchá do koncentrovaného roztoku chloridu amonného, zředí se vodou, extrahuje se třikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získaný zbytek se překrystalisuje z diisopropyletheru. Získá se takto 2,12 g sloučeniny 7a) .

T.t.: 94 °C [_a]_D ²⁰ = + 170,8 ° (CHC1₃; c=0,505).

ÍH-NMR CDCJ3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCH3); 6,05 j 6,12 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹ /. H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

1,9 g sloučeniny, popsané v příkladě 7a , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě ld). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 750 mg meziproduktu, který se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) . Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 317 mg sloučeniny 7b).

1H-NMR (CDCI3): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, 1 = 8 , . 3 Hz, 1H, H-20); 5,83 (5,85) (s šíř. 1H, H-4); 5,89 ₍ 5,94 (5,96 , 6,02) (2d, 1 = 6 Hz, 1H, H-171 / H-17²) (signály 2. diastereomerů v závorkách)

c) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

K suspensi 1,6-7 g pyridiniumdichromátu v 15 ml dimethylformamidu se za míchání přidá roztok 300 mg slouče49 niny, popsané v příkladě 7b) , ve 40 ml dichlormethanu.

Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, smísí se s 50 ml ethylesteru kyseliny octové a míchá se po dobu další hodiny, načež se přefiltruje. Filtrát se potom promyje pětkrát vodou a jednou koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odfiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí HPLC . Získá se takto 100 mg sloučeniny 7c) .

T.t.: 140 až 149 °C [_a]_D ²⁰ = + 147,0 ° (CHC1₃; c=0,510).

^TH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s šíř.lH, H-4);6,02(s, 2H, H-171 , H-17²)

Příklad 8

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10) -trien

K roztoku 21,3 g sloučeniny, popsané v příkladě 7a , ve 250 ml toluenu se při teplotě místnosti a za míchání přidá 62 ml ethylenglykolu, 52 ml trimethylorthoformiátu a 1,0 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 60 °C a po ochlazení se přidá 15 ml triethylaminu a 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se tato směs třikrát promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 27 g sloučeniny 8a) , která se bez dalšího čištění použije v dalším stupni.

^-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18);

3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 (s, 2H, H-17¹ / H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, ÍH, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, ÍH, H-l)

b) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-dien g sloučeniny, popsané v příkladě 8a) , se nechá reagovat podle metody, uvedené v příkladě ld) . Získá se takto 18,9 g sloučeniny 8b) .

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,62-4,67 (m, ÍH, H-2); 5,92 (s, 2H, H-17¹ j H-17²)

c) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]--21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-5(10)-en-3-on

Roztok 18,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 8b) , v

700 ml tetrahydrofuranu se za míchání smísí se 250 ml koncentrovaného roztoku chloridu amonného a 18 ml koncentrovaného roztoku kyseliny šfavelové a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin. Potom se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí, získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 11,0 g sloučeniny 8c) ve formě pěnovité látky.

[a]_D ²⁰ = + 169,6 ⁰ (CHC1₃; c=0,510).

¹ Η-NMR (CDCI3): δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72 | 2,82 (2d šíř. J = 20 Hz, IH, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 5,87-5,98 (m, 2H, H-17* j H-17²)

d) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-on g sloučeniny, popsané v příkladě 8c) , se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 4b) . Získá se takto 3,75 g sloučeniny 8d) .

T.t.: 145 až 146 °C [a]_D ²⁰ = _ 180,1 ° (CHCI3; c=0,510).

¹H-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s šíř. 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-17* , H-17²)

Příklad 9

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion

a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-on

K roztoku 3,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 8d), ve 30 ml dichlormethanu se za míchání přidá 2,87 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu, 1,4 ml trimethylolformiátu am 100 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 3 hodinách se reakční směs zředí díchlormethanem, promyje se vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 3,84 g sloučeniny

9a) ve formě pěnovité látky.

¹H-NMR (CDCI3): d = 0,82 j 0,89 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 5,45-5,53 (m, 1H, H-ll); 6,03 j 6,12 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-171 , H-17²)

b) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-5(10), 9(ll)-dien-3,20-dion

500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 9a) , se pomocí ultrazvuku rozpustí ve 25 ml 70% kyseliny octové a 5 ml tetrahydrofuranu, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a potom se za míchání zneutralisuje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dále se extrahuje třikrát ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se promyjí koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získá se takto 480 mg sloučeniny 9b) , která se bez dalšího čištěni použije v následujícím stupni.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s šíř, 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-ll); 6,07 j 6,13 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-171 1 H-17²)

c) 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion

480 mg sloučeniny, popsané v příkladě 9b) , se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a smísí se se 600 mg

2,3-di- chlor-5,6-dikyan-p-benzochinonu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje, filtrát se promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentrovaným roztokem thiosíranu sodného a znovu koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu. Získá se takto 206 mg sloučeniny 9c) .

T.t. : 117 až 119 °C [_a]_D ²⁰ = _ 278,8 ° (CHC1₃; c=0,500).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s šíř. 3H, H-4); 5,99 j 6,08 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-171 , H-17²); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-ll); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-12)

Příklad 10

17'*'-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-16-methyl-19-norpregna-l,3,5(10),14,16-pentaen-20-on

Suspense 15,2 g jodidu měďného v 50 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s 90 ml 1,6 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po třicetiminutovém míchání se při teplotě -70 °C po kapkách přidá 12 ml triethylaminu a potom 11 ml trimethylchlorsilanu, načež se přikape roztok 15 g sloučeniny, popsané v příkladě la), ve 220 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá míchat ještě po dobu 2 hodin při teplotě -70 °C , přidá se 100 ml koncentrovaného roztoku chloridu amonného, nechá se zahřát na teplotu místnosti, vytřepe se 400 ml ethylesteru kyseliny octové, odfiltrují se pevné součásti a vodná fáze se znovu extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené or54 ganické fáze se čtyřikrát promyjí polokoncentrovaným roztokem chloridu amonného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí. Získaný zbytek se pomoci ultrazvuku rozpustí v 500 ml acetonitrilu, k tomuto roztoku se přidá 10,9 g octanu palladnatého a reakční směs se zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 80 °C . Po ochlazení se přidá 400 ml ethylesteru kyseliny octové, odsaje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu. Získá se takto 5,03 g sloučeniny 10a).

T.t.: 166 až 167 °C [a]_D ²⁰ = + 459,2 ° (CHC1₃; c=0,505).

iH-NMR (CDC1₃): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 2,40 (2s, 6H, I6-CH3

H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-methoxy-17'*'-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l ,3,5 (10) -trien-20-on g sloučeniny, popsané v příkladě 10a) , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lb) . Získá se takto 3,38 g sloučeniny 10b) ve formě pěnovité látky.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s šířJ7¹-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67 (s §£,- H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4);

6,73 (dd, 1 = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 17^-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

500 mg sloučeniny, popsané v příkladě 10b) , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc), ld) a le) .

Získá se takto 344 mg sloučeniny 10c) .

T.t.: 137 °C [a]_D ²⁰ = + 109,6 ° (CHC1₃; c=0,500).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s sff. 17¹-CH3); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (sčí _r 1H, H-17²); 5,84 (s 1H, H-4)

Příklad 11

17'-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

250 mg sloučeniny, popsané v příkladě 10c) , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a) a 2b) . Získá se takto 102 mg sloučeniny 11) .

T.t.: 132 - 136 °C iH-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s šíř. 17^(3^): 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (sšíř. 1H, H-17²) 5,80 (s Šíř. 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6

I H-7)

Příklad 12 (17^R) -17''‘-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-17^-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

2,75 g sloučeniny, popsané v příkladě 10b), se ve třepačce rozpustí ve 125 ml tetrahydrofuranu, přidá se 765 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a třepe se pod vodíkovou atmosférou až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci roztoku přes celíte se filtrát ve vakuu zahustí. získá se takto 2,9 g sloučeniny 12a) ve formě pěnovité látky.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) (signály 2. diastereomeru v závorkách)

b) (17^R) -17'*‘-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5 (10) -en-3,20-dion

2,9 g sloučeniny, popsané v příkladě 12a) , se nechá reagovat podle metod, popsaných v příkladech lc), ld) a 8c) . Získá se takto 209 mg sloučeniny 12b) , 310 mg obou C-17^-epimerů 20,20-[ 1,2-ethandiyl-bis (oxy) ]-17^-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-onu ve směsi se (17^S)-17'*‘-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5 (10) -en-3,20-dionu, jakož i 1,36 g obou C-17¹'-epimerům 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-17^-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3-onu.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,06 (s, 3H, H-21)

c) (17^R)-17^-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

190 mg sloučeniny, popsané v příkladě 12b) , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) . Získá se takto 105 mg sloučeniny 12c) .

iH-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (sšíř. 1H, H-4)

Příklad 13 (17¾) -17'‘-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

300 mg směsi obou C-17^-epimerů 20,20-[1,2-ethandiyl-bis (oxy) ] -17''’-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-onu a (17¾) -17'-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5 (10) -en-3,20-dionu,, popsané v příkladě 12b) , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) . Získá se takto 77 mg sloučeniny 12c) a 122 mg sloučeniny 13) .

^-NMR (CDC1₃): d = 0,68 ppm (dd, J = 6 Hz , 13 Hz, 1H, H-17²); 0,92 (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17I-CH3); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (sšíř. 1H, H-4)

Příklad 14 a 15 : (17¾)-17'-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion : (17^S) -17*-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

1,30 g směsi obou C-lT^-epimerů 20,20-[1,2-ethandiyl-bis (oxy) ] -17'-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5 (10) -en-3-onbu, popsané v příkladě 12b) , se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4b) a le) . Získá se takto 200 mg sloučeniny 14) a 120 mg sloučeniny 15) .

14):

iH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (ssíř. 1H, H-4)

15):

^:H-NMR (CDCI3): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz ₍ 12 Hz, 1H, H-172); o,95 (d, J = 7 5 Hz, 3H, I7I-CH3); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s šíř. 1H, HPříklad 16

14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 3-methoxy-16a-fenylsulfonyl-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

Směs 14,7 g látky, popsané v příkladě la) a 24,O g fenylvinylsulfonu se zahřívá po dobu 10 dnů ve 100 ml benzenu na teplotu 155 °C . Po ochlazení se reakční směs zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu nejprve za použití dichlormethanu a potom směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 14,9 g sloučeniny 16a) .

T.t.: 178 až 179 °C iH-NMR (CDCI3): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3OCH3); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 | 6,50 (2d, J = 5 Hz , 1H, H171 | H-172); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, SCHC6H5)

b) 3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol

120 g vodou zvlhčeného Raneyova niklu se několikrát promyje ethylalkoholem a nakonec se suspenduje v 900 ml ethylalkoholu. K této suspensi se přidá 6,95 g sloučeniny, popsané v příkladě 16a) a směs se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se katalysátor oddekantuje, několikrát se promyje ethylalkoholem a roztok se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexaňu. Získá se takto 1,40 g 3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onu s teplotou tání 140 až 142 °C a

2,70 g sloučeniny 16b) .

T.t.: 90 až 100 °C iH-NMR (CDCI₃): δ = 0,88 j 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 , 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol

5,50 g sloučeniny, popsané v příkladě 16b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld) , přičemž se získá 5,50 g sloučeniny 16c) .

iH-NMR (CDC1₃): δ = 0,87 _k 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 , 1,16 (2d, J = 6

Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)

d) 14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-20-ol-3-on

1,70 g sloučeniny, popsané v příkladě 16c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 4a) , přičemž se získá 0,80 g sloučeniny 16d) .

T.t.: 103 až 117 °C iH-NMR (CDC1₃): δ = 0,87 , 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 j 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69 ) 2,78 (2d, J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20)

e) 14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on

K roztoku 0,16 ml bromu v 10 ml pyridinu se za chlazení ledem a míchání přikape roztok 0,80 g sloučeniny, popsané v příkladě 16d), v 10 ml pyridinu. Po 3 hodinách se reakčni směs vlije do 2 N kyseliny chlorovodíkové a hod nota pH se nastaví na 4 až 5 . Extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 0,22 g sloučeniny 16e) .

iH-NMR (CDCI3): δ = 1,01 , 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 / . 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s gff. 1H, H-4)

f) 4,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

K roztoku 220 mg sloučeniny, popsané v příkladě 16e) ve 20 ml dichlormethanu se za chlazení ledem přidá 360 mg pyridiniumchlorchromátu. Reakčni směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použi tí směsi ethylestewru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 130 mg sloučeniny 16f) ve formě pěnovité látky.

[_a]_D ²⁰ = - 255,3 ° (CHC1₃; c=0,600).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s šíř. 3H, H-4)

Příklad 17

14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

5,50 g sloučeniny, popsané v příkladě 16c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech le) a lf) , při čemž se získá 2,80 g sloučeniny 17a) .

T.t.: 140 až 145 °C [a]_D ²⁰ = + ₆7,₆ ° (CHC1₃; c=0,550).

'•H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s šíř. 1H, H-4)

b) 14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

326 mg sloučeniny, popsané v příkladě 17a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 2a) a 2b) , při čemž se získá 160 mg sloučeniny 17b) .

T.t.: 126 až 132 °C [a]_D ²⁰ ₌ + ₃₁,₈ o (CHC1₃; c=0,575).

^XH-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (sgff.. 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6 j H-7)

Příklad 18

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 3-methoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

133 g sloučeniny, popsané v příkladě lb) se ve třepač ce rozpustí ve 21 ethylesteru kyseliny octové, přidá se 13 g palladia na aktivním uhlí (10%) , přivede se vodík a třepe se až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci roztoku přes celite se filtrát zahustí a po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 129 mg sloučeniny 18a).

T.t.: 146 až 147 °C [_a]_D ²⁰ = + 66,7 ° (CHC1₃; c=0,490).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-methoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

5,00 g sloučeniny, popsané v příkladě 18a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 7a), přičemž se získá 4,4 g sloučeniny 18b) ve formě pěnovité látky .

[_a]_D ²⁰ = + 71,3 ⁰ (CHC1₃; c=0,545).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,402,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-methoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol

2,70 g sloučeniny, popsané v příkladě 18b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 1,75 g sloučeniny 18c) .

T.t.: 137 až 143 °C ^XH-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 4,66 (s ší_řr 1H, H-2)

d) 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

356 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se získá 300 mg sloučeniny 18d) .

¹ H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,553,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s šjř 1H, H-4)

e) 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

300 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18d) , se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 14f), přičemž se získá 200 mg sloučeniny 18e) .

T.t.: 123 až 128 °C [a]_D ²⁰ = + 63,8 ° (CHCI3; c=0,525).

¹ H-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s ξί?„. 1H, H-4)

Příklad 19

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

770 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 4a), 4b) a 16f), přičemž se získá 170 mg sloučeniny 18e) .

T.t.: 130 °C [_a]_D ²⁰ = - 251,2 ° (CHC1₃; c=0,470).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s šíř. ÍH, H-4)

Příklad 20

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

320 mg sloučeniny, popsané v příkladě 18d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 2a), 2b) a 16f), přičemž se získá 120 mg sloučeniny 20) .

T.t.: 155 až 158 °C [a]_D ²⁰ = + 20,0 ° (CHC1₃; c=0,490).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s šfř. ÍH, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 / H-7)

Příklad 21

21,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-on

18,3 g sloučeniny, popsané v příkladě 18c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 4a), 4b), 9a) a 7c), přičemž se získá 1,0 g sloučeniny 21a) .

iH-NMR (CDCI3): d = 0,85 J 0,90 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 5,50-5,55 (m, ÍH, H-ll);

b) 21,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

210 mg sloučeniny, popsané v příkladě 21a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 7a) a le), přičemž se získá 108 mg sloučeniny 21b) .

iH-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H-22'); 1,05 (s, 3H, H18); 5,68 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 22

6-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 6-methylen-14,17-ethano-norpregn-4-en-3,20-dion

6,10 g sloučeniny, popsané v příkladě 17a), se nechá zreagovat pomoci metody, popsané v příkladě 2a), na odpovídající dienolether, který se jako surový produkt vyjme do 60 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí s roztokem 5,2 g fosforoxychloridu ve 30 ml dimethylformamidu. Po jedné hodině se reakční směs nakape do koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 5,27 g 6-formyl-sloučeniny jako surový produkt, který se rozpustí ve 14 ml ethylalkoholu a 28 ml dimethylformamidu a po částech se smísí s 0,66 g natriumborhydridu. Po jedné hodině se přikape 7,5 ml 2 N kyseliny sírové. Po 15 minutách se reakční směs zředí 120 ml vody, zneutralisuje se koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 4,31 g sloučeniny 22a) jako surový produkt.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94 ₍ 5,18 (2s šíř. 1H, 6-=CH₂), 6,11 (s §_íř< 1H, H-4)

b) 6-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

1,05 g palladia na uhlí (5%) se zahřívá po dobu 30 minut v 50 ml methylalkoholu k varu pod zpětným chladičem a potom se smísí s roztokem 2,15 g sloučeniny, popsané v příkladě 22a), v 90 ml methylalkoholu a zahřívá se po dobu 90 minut k varu pod zpětným chladičem. Katalysátor se potom odfiltruje a po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 88 mg sloučeniny 22b) .

^-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s Šíř. 1H, 6-CH3) 2,12 (s,

3H, H-21); 5,93 j 5,99 (2s §íř, 2H, H-4 , H-7)

Přiklad 23

6a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Roztok 2,15 g sloučeniny, popsané v příkladě 22a), ve 30 ml ethylalkoholu se smísí se 3 ml cyklohexanu a 0,25 g palladia na uhlí (10%) a zahřívá se po dobu 75 minut k varu pod zpětným chladičem. Katalysátor se potom odfiltruje a po zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 140 mg sloučeniny 23) .

iH-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H. H-18); 1,12 (d, J = 7Hz, 3H, 6-CH3) 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (s šíř. Ή ^H'⁴)

Příklad 24

21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

4,9 g sloučeniny, popsané v příkladě 17a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 9a), 5c), 5d), le) a 5g), přičemž se získá 253 mg sloučeniny 24) .

[a]_D ²⁰ =+65,9° (CHCI3; c=0,525).

¹H-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = 5 Hz, IH, 21-OH), 4,24 , 4,27 (2d, J = 5 Hz, IH, H-21); 5,72 (sšíř.. IH, H-4)

Příklad 25

21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

805 mg sloučeniny, popsané v příkladě 16f), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 9a), 5c), 5d), l)e a 5g), přičemž se získá 110 mg sloučeniny 25) .

[a]_D ²⁰ = - 232,8 ⁰ (CHCI3; c=0,500).

ÍH-NMR (CDCI3): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = 5 Hz, IH, 21-OH), 4,23 I 4,27 (2d, J = 5 Hz, IH, H-21); 5,68 (s siř. IH, H-4)

Příklad 26 a 27

26: (21R)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

27: (21S)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna68

-4,9-dien-3,20-dion

2,00 g sloučeniny, popsané v příkladě 21a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech 5c), 5d), le) a 5g), přičemž se získá 640 mg směsi epimerů, která se chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu rozdělí na 210 mg sloučeniny 26) a 230 mg sloučeniny 27) .

26: [a]_D ²⁰ = - 1,6 ° (CHC1₃; c=0,495).

^-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,60 (d, J = 6 Hz, 1H, 21-OH), 4,37-4,46 (m, 1H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4)

27: [a]_D ²⁰ = - 1,0 ° (CHC1₃; c=0,475).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40 (d, J = 7 Hz, 1H, 21-OH), 4,33-4,44 (m, 1H, H-21); 5,68 (s 1H, H-4)

Příklad 28

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) Methylester kyseliny 3-methoxy-20-oxo-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-karboxylové

19,4 g sloučeniny, popsané v příkladě la), 37 ml čerstvě destilovaného methylesteru kyseliny akrylové a 200 ml hydrochinonu se v uzavřené trubce zahřívá po dobu 7 dnů na teplotu 120 °C . Po ochlazení a oddestilování všech těkavých součástí za sníženého tlaku se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 21,0 g sloučeniny 28a) .

T.t.: 145 až 146 °C [a]_D ²⁰ = + 216,4 ° (CHC1₃; c=0,505).

1H-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, oH, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84 (dd, J = 9,5 , 4,5Hz, H-16); 6,15 ,. 6,27 (2d, J = 6Hz, 1H, H-17¹ | H-17²); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, I = 9 i 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

b) Methylester kyseliny 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-karboxylové

20,8 g sloučeniny, popsané v příkladě 28a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě lc), přičemž se získá 17,0 g sloučeniny 28b) .

T.t.: 128 až 130 °C [a]_D ²⁰ = + 141,2 ° (CHC1₃; c=0,505).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J =

9,5 1 4,5Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,00 1 6,23 (2d, J = 6Hz, 1H, H-17¹ _{ H-17²);

6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 , 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-lóa-methanol

Roztok 8,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 28b), ve 150 ml tetrahydrofuranu se přikape do suspense 2,84 g lithiumaluminiumhydridyu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs pomalu smísí s 5 ml vody a po dalších 20 minutách se přefiltruje přes celite. Filtrát se promyje dichlormethanem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Získá se takto 7,1 g sloučeniny 28c). Pro analytické účely se vzorek překrystalisuje z pentanu.

T.t.: 162 až 164 °C [_a]_D ²⁰ = + 104,2 ° (CHCI₃; c=0,520).

ÍH-NMR (CDCI3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16-CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5.95 l 6,04 (2d, J = 6Hz, 1H, H-171 j H-17²); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 l 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-methanol

7,8 g sloučeniny, popsané v příkladě 28c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 16a), přičemž se získá 7,4 g sloučeniny 28d) .

T.t.: 190 až 193 °C [a]_D ²⁰ = + 5,5 ° (CHC1₃; c=0,505).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16-CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- j 16CH₂OH); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 | 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

e) 16a-(brommethyl)-20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

6,8 g sloučeniny, popsané v příkladě 28d), 7,2 g tetrabrommethanu a 5,7 g trifenylfosfinu se míchá ve 250 ml dichlórméthanu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se reskční produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Zís71 ká se takto 2,2 g sloučeniny 28e).

T.t.: 176 až 177 °C [a]_D ²⁰ = - 21,7 ° (CHC1₃; c=0,505).

iH-NMR (CDC1₃): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10 j 12Hz, 16-CH?Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂Ol' 16-CH₂Br); 6,63 (d, J = 3Hz, IH, H-4); 6,71 (dd, J = 9 , 3Hz, IH, H-2)·

7,20 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

f) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien

1,78 g sloučeniny, popsané v příkladě 28e), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 1,1 g sloučeniny 28f) .

T.t.: 174 až 178 °C [a]_D ²⁰ = + 41,4 ° (CHC1₃; c=0,500).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7Hz, I6-CH3); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, IH, H-2)

g) 16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

1,05 g sloučeniny, popsané v příkladě 28f), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se získá 1,1 g sloučeniny 28g) .

T.t.: 172 až 173 °C [a]_D ²⁰ = + 52,7 ° (CHC1₃; c=0,485).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7Hz, I6-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, H-4))

Ί2

Příklad 29

16a-ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16a-karbaldehyd

2,7 g sloučeniny, popsané v příkladě 28d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 7c), přičemž se získá 2,4 g sloučeniny 29a) .

iH-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 | 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 9,88 (d, J = 2Hz, CHO)

b) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-16a-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

10,7 g methyltrifenylfosfoniumbromidu se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s celkem 18 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 °C a jednohodinovém míchání při tepltě místnosti se přikape 2,6 g sloučeniny, popsané v příkladě 29a), ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se pevné součásti odfiltrují a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje koncentrovaným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá

1,6 g sloučeniny 29b) .

[a]_D ²⁰ = + 13,7 ⁰ (CHCI3; c=0,510).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08 (m, 2H, Vinyl-CH^; 6,026,17 (m, 1H, Vinyl-CH); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 j 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = ?Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-16a-ethyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

1,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 29b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě 16a), přičemž se získá 1,0 g sloučeniny 29c) .

^-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (t, J = 7Hz, 3H, 16-Ethyl-CH₃); 1,00 (s, 3H, H18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 / 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-16a-ethyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien

1,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 29c), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 1,07 g sloučeniny 29d) , která se jako surový produkt použije v následující reakci.

iH-NMR (CDCI3): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH3); 3,75-4,01 (m, 4H, 200CH₂CH₂O-); 4,63 (m, 1H, H-2)

e) 16a-ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,97g sloučeniny, popsané v příkladě 29d), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 0,56 g sloučeniny 29e) , která se překrystalisuje z diisopropyletheru.

T.t.: 145 až 147 °C [a]_D ²⁰ = + 42,9 ° (CHC1₃; c=0,515).

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,96 ppm (t, J = 7Hz, 3H, 16-Ethyl-CH₃); 0,96 (s, 3H, H18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, 1H, H-4)

Příklad 30

16a-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien

0,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 29b), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld), přičemž se získá 0,5 g sloučeniny 30a) , která se bez dalšího čištění použije v následující reakci.

iH-NMR (CDCI3): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); j,56 (s, 3H, o OCH3); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 6,08 (m, lH, Vinyl-CH)

b) 16a-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,49 g sloučeniny, popsané v příkladě 30a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le), přičemž se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 0,27 g sloučeniny 30b) .

T.t.: 171 °C [a]_D ²⁰ = + 26,7 ⁰ (CHC1₃; c=0,515).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m,

2H, Vinyl-CH₂); 5,72-5,87 (m, 2H, Vinyl-CH , H-4)

Příklad 31

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

27,86 g sloučeniny, popsané v příkladě 29a), se rozpustí ve 268 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se smísí se 26,6 g kaliumhexamethyldisilazidu. Po jedné hodině se přikape 17,8 ml nonafylfluoridu (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutansulfonylfluorid). Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se produkt rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 546 ml dimethylformamidu. Po přídavku 111,5 ml triethylaminu, 2,0 g chloridu bis-(trifenylfosfin)-palladnatého a 19,5 ml kyseliny mravenčí se reakční směs zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 80 °C a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po rozdělení mezi ethylester kyseliny octové a vodu se organická fáze promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 5,33 g sloučeniny 31a) .

[_a]_D ²⁰ = + 21,1 ⁰ (CHC1₃; c=0,530).

- 76 lR-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18)); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, jH, □OCH3); 3,87-4,07 (m, 4H, 2O-OCH2CH2O-); 4,90 ppm (sšíř., 1H, 16-Methylen);

5,15 (sšíř. 16-Methylen), 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 |

3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

b) 16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

510 mg sloučeniny, popsané v příkladě 31a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld) a le), přičemž se získá 440 mg sloučeniny 31b) , která se digeruje s diisopropyletherem.

iH-NMR (CDCI3): d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s 1H, 16-Methylen); 4,90 (s šíř.. 1H, 16-Methylen); 5,82 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 32

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-5(10)-en-3-on

6,8 g sloučeniny, popsané v příkladě 31a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě ld) a 8c) , přičemž se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 4,9 g sloučeniny 32a) . Kromě toho se získá 600 mg 20,20-[1,2-ethandiylbis (oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-onu.

iH-NMR (CDCI3) pr© 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68 j 2,78 (2d šíř. J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20OCH2CH2O-); 4,89 (sšíř. 1H, 16-Methylen); 5,12 (sŠíř,, 1H, 16-Methylen)

1H-NMR (CDCI3) 20,20-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-16-methylen-14,l7-ethanol9-norpregn-4-en-3-on: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,88 (sŠíř.- 1¾ 16-Methylen); 5,13 (sšíř. . 1H, 16Methylen); 5,82 (sšíř. . 1H, H-4)

b) 16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

4,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 32a), se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladě le) a 4b) , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a digeraci produktu s diisopropyletherem získá 1,52 g sloučeniny 32b) .

T.t.: 141 °C (rozklad) [a]_D ²⁰ = _ 358,8 ° (CHC1₃; c=0,515).

1-H-NMR (CDCI3): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (sšíř., 1H, 16-Methylen); 4,90 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,68 (s Síř». 1H, H-4)

Příklad 33

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

600 mg 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-onu, popsaného v příkladě 32a) , se nechá reagovat podle metody, popsané v příkladech le), 2a) a 2b) , přičemž se po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu a krystalisaci produktu z diisopropyletheru získá 70 mg sloučeniny 33) .

¹ H-NMR (CDCI3): d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s šíř.

1H, 16-Methylen); 4,92 (s šíř. 1H, 16-Methylen); 5,78 (s šíř., 1H, H-4); 6,106,26 (m, 2H, H-6 j . H-7)

Příklad 34

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

a) 20,20-(1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-16a-[[(methyl sulf onyl) oxy]-methyl]-14,17-ethano-19-norpregna-1,3, 5(10)-trien

11,7 g sloučeniny, popsané v příkladě 28b), rozpuštěné ve směsi 15 ml pyridinu a 110 ml dichlormethanu , se při teplotě 0 °C pomalu smísí se 4,7 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se tato směs smísí s koncentrovaným ledovým roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se třikrát koncentrovaným ledovým roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se. Filtrát se potom za sníženého tlaku zbaví všech těkavých součástí. Získá se takto 14,3 g sloučeniny 34a) , která se bez dalšího čištění použije pro další reakci.

^x H-NMR (CDCI3): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO₂CH₃); 3,68 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,12 (dd, J = 9 . 1 10 Hz, 1H, I6-CH2); 4,80 (dd, J = 4 , 10 Hz, 1H, 16-CH₂); 6,62 (d, J =

3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 | 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

b) 20,20-(1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien

14,3 g sloučeniny, popsané v příkladě 34a) , se suspenduje ve 150 ml 1 M roztoku lithiumtriethylborhydridu v tetrahydrofuranu a po zahřívání po dobu 5,5 hodin pod argonovou atmosférou se reakční směs ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, načež se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a koncentrovaný roztok chloridu amonného. Organická fáze se potom promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 6,0 g sloučeniny 34b). T.t.: 132 až 134 °C iH-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,04 (m, 5H, 2O-OCH2CH2O-); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 | 3Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

c) 3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

5,96 g sloučeniny, popsané v příkladě 34b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) , přičemž se takto získá 5,58 g sloučeniny 34c) jako surový produkt.

T.t.: 115 až 116 °C [a]_D ²⁰ = + 51,3 ° (CHC1₃; c=0,530).

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9

I 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

d) 3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20^-ol

5,53 g sloučeniny, popsané v příkladě 34c), se rozpustí ve směsi 90 ml methylalkoholu a 130 ml dichlormethanu a po částech se smísí se 2,37 g natriumborhydridu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se smísí s vodou, okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Po promytí organické fáze vodou, koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentrovaným roztokem chloridu sodnéno se tato vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se takto získá 4,28 g sloučeniny 34d) .

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16CH3); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-3,98 (m,

1H, H-20); 6,62 (d, J = 3Hz, ÍH, H-4); 6,71 (dd, J = 9 j . 3Hz, ÍH, H-2); 7,21 (d. J = 9Hz, ÍH, H-l) (signály 2. diastereomeru v závorkách)

e) 3-methoxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20^-ol

5,53 g sloučeniny, popsané v příkladě 34d), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě ld), přičemž se získá

4,54 g sloučeniny 34e) jako surový produkt.

iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, I6-CH3); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3-96 (m, ÍH, H-20); 4,64 (s šíř. ÍH, H-2) (NMR-data pouze pro hlavní diastereomer) f ) 16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech le), 2a), 2b) a 7c), přičemž se získá 446 mg sloučeniny 34f) .

T.t.: 165 °C [a]_D ²⁰ = + 16,4 ° (CHC1₃; c=0,525).

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3);

2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s Šíř. 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6 j . H-7)

Příklad 35

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

2,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a), 4b) a 7c), přičemž se získá 410 mg sloučeniny 35) .

T.t.: 125 až 126 °C [a]_D ²⁰ = - 300,7 ° (CHC1₃; c=0,530).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,07 ppm (s, 3H, H-18);

2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (sšíř., 1H, H-4)

Příklad 36

16α,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

3,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a), 4b), 9a), 7a), 7c) a le) , přičemž se získá 308 mg sloučeniny 36) .

[a]_D ²⁰ = - 274,3 ⁰ (CHC1₃; c=0,535).

¹H-NMR (CDCI3): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (sšíř.. 1H, H-4)

Příklad 37

21-hydroxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

1,25 g sloučeniny, popsané v příkladě 34e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 9a), 7c), 5c), 5d), le), 5c) a 5g) , přičemž se získá 73 mg sloučeniny 37) .

[_a]_D ²⁰ = + 56,4 ° (CHC1₃; c=0,250).

1H-NMR (CDC1₃): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, I6-CH3); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (sšíř. 2H, H-21); 5,82 (s§íř. 1H, H-4)

Příklad 38

-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 17a-ethinyl-3-methoxy-15-methylestra-l,3,5(10),15-tetraen-17p-ol

Při teplotě 0 °C se po dobu 30 minut zavádí do 500 ml tetrahydrofuranu acetylen, načež se přikape 230 ml

1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dalších 30 minutách se přikape roztok 12,1 g 3-methoxy-15-methyl-estera-l,3,5(10),15-tetraen-17-onu (viz DE 43 26 240) ve 250 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se produkt rozdělí mezi polonasycený roztok chloridu sodného a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Při tom dojde ke krystalisaci, přičemž se získá celkem 12,12 g sloučeniny 38a) .

[a]_D ²⁰ = - 191,4 ° (CHC1₃; c=0,500).

^-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s šíř. 3H, 15-CH₃); 2,66 (s, IH, 17-EthinyI); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,40 (s šíř. IH, H-16); 6,64 (d, J = 3Hz, IH, H-4); 6,73 (dd, J = 9 _t 3Hz, IH, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

b) 3-methoxy-17²-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

12,10 g sloučeniny, popsané v příkladě 38a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech la) a lb) , přičemž se získá 8,95 g sloučeniny 38b) .

T.t.: 123,5 - 125 °C [a]_D ²⁰ = _ 207,5 ° (CHCI3; c=0,520).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (sšíř. 3H, 17²-CH₃); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,66 (s šíř, IH, H-171); 6,63 (d, J = 3Hz,

IH, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ; , 3Hz, IH, H-2); 7,22 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

c) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-17²-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-dien

1,50 g sloučeniny, popsané v příkladě 38b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc) a ld) , přičemž se získá 1,65 g surové sloučeniny 38c) .

d) 17²-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

270 mg sloučeniny, popsané v příkladě 38c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) , přičemž se získá po HPLC 126 mg sloučeniny 38d) .

^-NMR (CDCI3): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s _o3H, 17²-CH₃); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,02 (m, 4H, 2O-OCH7CH2O-); 4,65 (s šíř. IH, H-2); 5,53 (sšíř. IH, H-17²)

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (s šíř. 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s šíř., IH, H-17²); 5,85 (s šíř, IH, H-4)

Příklad 39

17²-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

1,41 g sloučeniny, popsané v příkladě 38c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a) a 4b) , přičemž se získá po HPLC 178 mg sloučeniny 39d) .

[a]_D ²⁰ = - 306,2 ° (CHC1₃; c=0,510).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (sšíř. 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 j 5,73 (s šíř. 1H, H-4 j H-17²)

Příklad 40 (17²R)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) (17²R)-3-methoxy-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

7,95 g sloučeniny, popsané v příkladě 38b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 12a) , přičemž se získá 6,97 g sloučeniny 40a) .

T.t.: 107,5 - 109,5 °C

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃);

2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,61 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J =

1 3Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

b) (17²R)-20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-17²-methyl -14 ,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dřen

3,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 40a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc) a ld), přičemž se získá 4,0 g surové sloučeniny 40b) , která se nechá bez čištění dále reagovat.

ifí-NMR (CDCI3): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH₃);

2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH3); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-);

4,64 (s šíř. 1H, H-2)

c) (17²R)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,27 g sloučeniny, popsané v příkladě 40b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) , přičemž se získá 0,14 g sloučeniny 40c) .

^-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 172-CH₃); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s šíř, 1H, H-4)

Příklad 41 (17²R)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

1,1 g sloučeniny, popsané v příkladě 40b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech le), 2a) a 2b) , přičemž se získá 0,21 g sloučeniny 41) .

[_a]_D ²⁰ = + 117,3 ° (CHC1₃; c=0,450).

^-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH3); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s Šíř. 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6 ₍ H-7)

Příklad 42 (17²R)-17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

1,4 g sloučeniny, popsané v příkladě 40b), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4a) a 4b) , přičemž se získá 0,56 g sloučeniny 42) .

T.t.: 118 až 120 °C [a]_D ²⁰ = - 270,5 ° (CHC1₃; c=0,495).

^-NMR (CDC1₃): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s šíř. 1H, H-4)

Příklad 43 (17²R)-17²,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

a) (17²R)-17²,21-dimethyl-20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-3-on

3,65 g sloučeniny, popsané v příkladě 40a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 7a), lc), ld) a 8c), přičemž se získá 2,33 g sloučeniny 43a) a vedle toho 0,63 g (17²R)-17²,21-dimethyl-20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-onu .

iH-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (t, J = 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH3); 2,67 j 2,78 (d, J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH2CH2O-)

b) (17²R)-17²,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

2,33 g sloučeniny, popsané v příkladě 43a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4b) a le) , přičemž se získá 0,8 g sloučeniny 43b) a vedle toho 0,48 g (17²R)-17²,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11) -dien-3,20-dionu.

[α]ρ²θ pro sloučeninu 43b) = - 285,4 ° (CHC1₃; c=0,515).

iH-NMR (CDCI₃) pro ; 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22): 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 5,67 (s šíř. IH, H-4) iH-NMR (CDC1₃) (17²R)-17²,2l-Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna5(10),9(ll)-dien-3,20-dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H22); 1,04 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,88 (s šíř. 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, IH, H-ll)

Příklad 44 (17²R)-17²,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dion

0,43 g sloučeniny, popsané v příkladě 43b), (17 R)-17²,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-3,20-dion, se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 9c), přičemž se získá 0,16 g sloučeniny 44) .

[_a]_D ²⁰ = - 48,1 ° (CHC1₃; c=0,455).

^H-NMR (CDC1₃): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,76 (s Šíř.. 3H, H-4); 6,44 (d, J = 11); 6,48 (d, J = 12 Hz; IH, H-12)

3H, 17²-CH₃); 12 Hz; IH, H88

Příklad 45 (17^R)-17^,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

0,62 g sloučeniny, popsané v příkladě 43a), (17 R)-17²,21-dimethyl20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3-on, se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a), 2b) a le), přičemž se získá 0,13 g sloučeniny 45) .

iH-NMR (CDCI3) pro 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, 17²-CH3, H18 j H-22); 5,76 (s šíř. 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6 , H-7)

Příklad 46

14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) 15β,Ιόβ-dihydro-3-methoxy[1,3]dioxolo[4’,5’:15,16]-14,17etheno- 19 -norpregna-1 ,3,5(10)-trien-2’,20-dion g sloučeniny, popsané v příkladě la) , se smísí s

90,5 ml vinylenkarbonátu a m50 mg hydrochinonu a směs se ponechá pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin při teplotě lázně 170 °C . Po odstranění všech těkavých součástí za vysokého vakua se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Po krystalisaci ze směsi diisopropyletheru a acetonu se získá 56,04 g sloučeniny 46a).

T.t.: 217 až 217,5 °C [_a]_D ²⁰ = _ 219,8 ° (CHC1₃; c=0,495).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3OCH3); 4,99 j 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15 / H-16); 6,31 , 6,40 (2d, J = 6 Hz,

1H, H-17¹ , H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 15β,16β-dihydro-3-methoxy[1,3]dioxolo[4’,5’:15,16]-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2’,20-dion g sloučeniny, popsané v příkladě 46a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě 12a) , přičemž se získá 56 g sloučeniny 46b) .

T.t.: 223 - 224 °C [_a]_D ²⁰ = - 111,2 ° (CHC1₃; c=0,515).

^-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH3); 4,68 j 5,48 (2dd, J = 1,5 , 9 Hz. 1H, H-17¹ j H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 15α,16a-dihydroxy-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on g sloučeniny, popsané v příkladě 46b), se zahřívá po dobu 6 hodin k varu se 26 g uhličitanu draselného ve směsi 250 ml methylalkoholu, 500 ml tetrahydrofuranu a 150 ml vody. Po odstranění rozpouštědel se směs vlije do 2 1 ledové vody, odsaje se a filtrační koláč se promyje jedním litrem vody. Získá se takto 45,80 g sloučeniny 46c) .

iH-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH₃); 3,84-3,93 , 4,62-4,71 (2m, 1H, H-17¹ ₍ H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz,

1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-20-on

45,7 g sloučeniny, popsané v příkladě 46c) , se rozpustí v 1,51 dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smísí se 150 ml trimethylorthoformiátu a se 6 g pyridiniumparatoluensulfonátu. Po 6 hodinách při teplotě místnosti se reakčni směs přefiltruje přes silikagel a zahustí se. Zbytek, získaný po odpaření, se vyjme do jednoho litru acetanhydridu a zahřívá se po dobu 5 hodin k varu. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi koncentrovaný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Po promytí organické fáze koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného, filtraci a zahuštění se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 6,75 g sloučeniny 46d) . Všechny polárnější frakce z chromatografie se spojí a zahustí. Získaný zbytek se zahřívá po dobu 3 hodin k varu se 20 g uhličitanu draselného v 800 ml methylalkoholu a potom se vlije do 2 1 ledové vody, odsaje se a filtrační koláč se promyje 0,5 1 vody. Získá se takto 27,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 46c) , ze které se pomocí metody, popsané v příkladě 46d) , získá dalších 4,50 g sloučeniny 46d).

[a]_D ²⁰ = + 0,5 ° (CHC1₃; c=0,505). ^{1 * *} ¹H-NMR (CDCI3): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3OCH3); 6,22 6,13 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15 : ,) H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H,

H-4); 6,73 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

e) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10),15-trien

4,5 g sloučeniny, popsané v příkladě 46d), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc) a ld) , přičemž se získá 5,33 g surové sloučeniny 46e) .

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3OCH3); 3,93-4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s šíř. 1H, H-2); 5,94 6,03 (2d, J = 6 Hz, . 1H, H-15 . , H-16)

f) 14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

2,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 46e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě le) , přičemž se získá 1,32 g surové sloučeniny 46f) .

T.t.: 131 - 133 °C [a]_D ²⁰ = + 320,0 ° (CHC1₃; c=0,505).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s sír, 1H, H-4); 6,05 , j 6,19 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15 j H-16)

Příklad 47

14,17-ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion

1,2 g sloučeniny, popsané v příkladě 46f), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a) a 2b) , přičemž se získá 0,54 g sloučeniny 47) .

T. t. : 138 - 140 °C [a]_D ²⁰ = - 28,7 ° (CHC1₃; c=0,480).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s šíř. 1H, H-4); 6,14 — 6,34 (m, 4H, H-6 ,. H-7 , H-15 , H-16)

Příklad 48

14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

3,33 g sloučeniny, popsané v příkladě 46e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 8c) a 4b) , přičemž se získá 1,08 g sloučeniny 48) .

[_a]_D ²⁰ = _ 272,4 ° (CHC1₃; c=0,475).

^-NMR (CDC1₃): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s gíf, 1H, H-4); 6,06 1 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 j H-16)

Příklad 49

21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

a) 3,3-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),9(11)-15-trien-20-on

1,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 48), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lc) , přičemž se získá 0,29 g sloučeniny 49a) , jakož i 0,7 g odpovídajícího 3,20-bis-ketalu .

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,00 (s, 4H, 3OCH2CH2O-); 5,51 (s šíř, 1H, H-ll); 6,04 , 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 ₍H-16)

b) 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20- dion

0,28 g sloučeniny, popsané v příkladě 49a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 5c), 5d) a 5g) , přičemž se získá 11 mg sloučeniny 49b) .

¹ H-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33 j 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s šíř 1H, H-4); 6,12 , 6,15 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 i H-16)

Příklad 50

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3-on

6,6 g sloučeniny, popsané v příkladě 46d), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 7a), 8a), 8c) a ld), přičemž se získá 0,605 g sloučeniny 50a) , jakož i 3,70 g 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10),15-dien-3-onu.

¹ H-NMR (CDCI3) _ pXO 50a): d = 0,93 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,83 (s šíř. 1H, H-4);

5,96 (s, 2H, H-15 _t H-16) ^x H-NMR (CDCI3) 20,20-[1,2-Ethandiyibis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19norpregna-5(10),l5-dien-3-on: d = 0,94 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70 . ji 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 5,94 j. 6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 , H-16)

b) 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

142 mg sloučeniny, popsané v příkladě 50a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lc) , přičemž se získá

127 mg sloučeniny 50b) .

T. t. : 140 - 141 °C [a]_D ²⁰ = + 25,4 ° (CHC1₃; c=0,495).

ifí-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (s šíř. ÍH, H-4); 6,05 j 6,20 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 , H-16)

Příklad 51

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion

460 mg sloučeniny, popsané v příkladě 50a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 2a), 2b) a le) , přičemž se získá 210 mg sloučeniny 51) .

T.t.: 153,5 - 154,5 °C [a]_D ²⁰ = - 37,9 ° (CHC1₃; c=0,490).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s siř. ÍH, H-4); 6,16 - 6,36 (m, 4H, H-6 , H-7 , H-15 , H-16)

Příklad 52

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion

3,7 g 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3-onu popsaného v příkladě 50a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 4b) a le) , přičemž se získá 2,1 g sloučeniny 52) .

ÍH-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (s šíř. 1H, H-4); 6,06 j. 6,24 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15 , H-16)

Příklad 53 a 54 : (21R)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna4,9,15-trien-3,20-dion : (21S)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna4,9,15-trien-3,20-dion

1,72 g sloučeniny, popsané v příkladě 52), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 9a), 5c), 5d), le) a 5g) , přičemž se získá 198 mg sloučeniny 53) a 250 mg sloučeniny 54) .

: [a]_D ²⁰ = - 290,0 ° (CHC1₃; c=0,520).

iH-NMR (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 “ 4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s šíř. 1H, H-4); 6,15 . , 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H15 , H-16) : [a]_D ²⁰ = - 218,4 ° (CHC1₃; c=0,515).

^-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 — 4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (s šíř. 1H, H-4); 6,10 _f. 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H15 H-16)

Příklad 55

16-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) Methylester kyseliny 3-methoxy-20-oxo-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-karboxylové g sloučeniny, popsané v příkladě la) , 20 ml methylesteru kyseliny propionové a 50 mg hydrochinonu se ponechá v uzavřené trubce pod argonovou atmosférou po dobu 34 hodin při teplotě 110 °C . Po ochlazení, odstranění těkavých součástí a chromatografií získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 12,66 g sloučeniny 55a) .

T.t.: 149 - 149,5 °C [_a]_D ²⁰ = - 8,3 ° (CHC1₃; c=0,505).

ÍH-NMR (CDC1₃): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73 , 3,78 (2s, 3H, 3-OCH3 , . CO₂CH₃); 6,65 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ,

3Hz, 1H, H-2); 6,76 , . 7,02 (2d, J = 6Hz, 1H, H-171 . , H-17²); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 7,58 (s, 1H, H-15)

b) Methylester kyseliny 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-16-karboxylové

10,83 g sloučeniny, popsané v příkladě 55a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladě lc) , přičemž se získá 11,46 mg sloučeniny 55b) .

T.t.: 147 - 147,5 °C [a]_D ²⁰ = - 14,7 ° (CHC1₃; c=0,530).

¹H-NMR (CDCI3): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73 | 3,78 (2s, 3H, 3-OCH3 1 CO₂CH₃); 3,95 - 4,11 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 j 3Hz, 1H, H-2); 6,67 , 6,80 (2d, J =

6Hz, 1H, H-17¹ | H-17²); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15)

c) Methylester kyseliny 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-karboxylové

2,50 g sloučeniny, popsané v příkladě 55b) , se hydro- 97 genuje za použití 100 mg palladia na uhlí (10%) ve směsi 250 ml methylalkoholu a 250 ml ethylesteru kyseliny octové za normálního tlaku, dokud není přijat jeden ekvivalent vodíku. Po odfiltrování katalysátoru, zahuštění filtrátu a chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,99 g sloučeniny 55c).

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73 ., 3,7S (2s,.. ,3H, 3-OCH3 . ( CO₂CH₃); 3,90 - 4,06 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 _r 3Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21 (d. J = 9Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetraen-16-methanol

2,52 g sloučeniny, popsané v příkladě 55c), rozpuštěných ve 40 ml tetrahydrofuranu, se smísí se 157 mg chloridu zinečnatého a při teplotě -78 °C se přikape 24 ml 1,2 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Potom se reakční směs ponechá po dobu 3,5 hodin při této teplotě, smísí se s vodou, roztaje a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá 1,46 g sloučeniny 55d) .

^-NMR (CDCI3): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,39 (s, 3H, H-21); 3,24 - 3,32 (m, 1H, I6-CH2); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,94 - 4,13 (m, 4H, 20 -OCH2CH2O-);

4,18 - 4,26 (m, 1H, 16-CH₂); 6,00 (s .šíř, 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 j 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

e) 16- [(acetyloxy)-methyl]-20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy) ] -3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10),15-tetra-en

1,475 g sloučeniny, popsané v příkladě 55d) , v 60 ml pyridinu se při teplotě 0 °C po kapkách smísí s 1,3 ml acetylchloridu. Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se tato směs vlije do ledového koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se postupně promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 1,85 g surové sloučeniny 55e).

iH-NMR (CDC1₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, Acetat); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,92 - 4,12 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 4,74 j 4,82 (2d, J = 1,5 p 20 Hz, 1H, 16-CH₂); 5,95 (s šíř. 1H, H-15); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 , 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

f) 16-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

1,73 g surové sloučeniny, popsané v příkladě 55e), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech ld) a le) , přičemž se získá 34 mg sloučeniny 55f) a 92 mg sloučeniny, popsané v příkladě 31b) .

ÍH-NMR (CDCI3): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s šíř, 3H, I6-CH3); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s šíř. 1H, H-15); 5,84 (s Ifř.lH, H-4)

Příklad 56

15β,16a-dimethyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) Methylester kyseliny 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-15p-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-16a-karboxylové

Ke 30,47 g jodidu mědhého ve 420 ml diethyletheru se při teplotě 0 °C přikape 200 ml 1,6 M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 30 minutách při této teplotě se reakční směs zředí 500 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení na teplotu -50 °C se přikape 7,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 55b), ve 200 ml tetrahydrofuranu a po zahřátí na teplotu 0 °C se reakční směs ponechá při této teplotě po dobu 4 hodin. Po přídavku koncentrovaného roztoku chloridu amonného při teplotě -20 °C se produkt rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje postupně roztokem amoniaku, vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliy octové a hexanu, přičemž se získá 5,47 g sloučeniny 56a).

¹H-NMR (CDC1₃): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20 (s, 3H, H-18);

1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, 1H, H-16); 3,62 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 3,79 - 4,13 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 5,98 ,. 6,30 (2d, J = 6Hz,

1H, H-171 ₄ . H-17²); 6,64 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 , 3Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

b) 15β,16α-dimethyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

2,0 g sloučeniny, popsané v příkladě 56a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 28c), 34a), 34b), ld) a le) , přičemž se získá 303 mg sloučeniny 56b) .

[a]_D ²⁰ = + 99,8 ° (CHC1₃; c=0,510).

100 ¹H-NMR (CDCI3): d - 0,88 _{ 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH3 CH₃); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s šíř, 1H, H-4); 6,01 (2d, J = 6Hz, 1H,H-I7l _; H-17²) l 16t 6,20

Příklad 57

15β,16α-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

1,48 g sloučeniny, popsané v příkladě 56a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 28c), 34a), 34b), 55c), ld) a le) , přičemž se získá 223 mg sloučeniny 57) . T.t.: 212 - 214 °C [a]_D ²⁰ = + 99,8 ⁰ (CHC1₃; c=0,510).

¹H-NMR (CDCI3): d = 0,97 | 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, . 3H, 15-CH3 j 16·

CH3); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s sír. 1H, H-4)

Příklad 58

2’ , 5’,15β,16β-tetrahydrofuran]3’,4’:15,16]-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

a) 15β,16β-dihydro-3-methoxy[2H,5H]furo[3’,4’:15,16]-14,17-etheno-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-2’,5’,20-trion

Pod argonovou atmosférou se při teplotě 95 °C míchá po dobu 18 hodin 10,0 g sloučeniny, popsané v příkladě la) a 10,0 g anhydridu kyseliny maleinové. Po odstranění přebytečného anhydridu kyseliny maleinové za vysokého vakua se získaný zbytek krystalisuje z diisopropyletheru, přičemž se získá 9,8 g sloučeniny 58a).

T.t.: 186 - 187 °C (rozklad)

101 [_a]_D ²⁰ = + 197,0 ° (CHC1₃; c=0,500).

iH-NMR (CDCI3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57 , . 4,47 (2d, J = 8 Hz, . 1H, H-15 . | H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,41 , 6,49 (2d, J = 6Hz, 1H, H-171 _t . H-17²); 6,66 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9 ₍ 3Hz,

1H, H-2); 7,18 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

b) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-14,17-ethano-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-15a,16a-dimethanol

5,458 g sloučeniny, popsané v příkladě 58a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 34d), 7c), lc) a 28c) , přičemž se získá 4,13 mg sloučeniny 58b) .

^•H-NMR (CDCI3): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 - 3,58 , 3,60 - 3,69 (2m, 1H, CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 - 4,10 (m,

6H, CH₂OH , 20-OCH₂CH₂O-); 5,96 , 6,04 (2d, J = 6Hz, je 1H, H-17* , H-17²); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 , 3Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-[1,2-ethandiyl-bis(oxy)]-3-methoxy-2’, 5 ’ ,15β,16βtetrahydrofuro[3 ’,4’:15,16]-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

4,1 g sloučeniny, popsané v příkladě 58b), se ochladí ve směsi 70 ml dichlormethanu a 14 ml pyridinu na teplotu 0 °C a po kapkách se smísí s celkem 3,34 ml chloridu kyseliny methansulfonové. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se smísí s koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po 20 minutách se produkt rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu

102 sodného, přefiltruje se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesPeru kyseliny octové a hexanu, přičemž se získá 0,81 g sloučeniny 58c) .

T.t.: 148 - 150 °C [_a]_D ²⁰ = + 135,0 ° (CHC1₃; c=0,480).

iH-NMR (CDC1₃): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 - 3,83 (m, 4H, 15-CH₂ -1 16-CH₂); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,85 - 4,08 (m, 4H, 20OCH₂CH₂O-); 6,12 , 6,18 (2d, J = 6Hz, 1H, H-17¹ - , H-17²); 6,63 (d, J = 3Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 . , 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l)

d) 2’,5’,15β,16p-tetrahydrofuro[3’,4’:15,16]-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,41 g sloučeniny, popsané v příkladě 58c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech ld) a le) , přičemž se získá 0,23 g sloučeniny 58d) .

T.t. : 163,5 - 165 °C [a]_D ²⁰ = + 149,8 ° (CHC1₃; c=0,485).

^-NMR (CDCI3): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 - 3,46 l· 3,60 3,76 (2m, 2H, 15-CH₂ j 16-CH₂); 5,88 (s Šíř, 1H, H-4); 6,21 i ; 6,27 (2d, J = 6Hz, 1H, H-17¹ _H . H-17²)

Příklad 59

2’ ,5’,15β,Ιόβ-tetrahydrofurot3’ ,4’:15,16]-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

103

0,4 g sloučeniny, popsané v příkladě 58c), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech 55c), ld) a le) , přičemž se získá 0,234 g sloučeniny 59) .

T.t.: 187 - 189 °C [_a]_D ²⁰ =+72,8° (CHC1₃; c=0,520).

Příklad 60

14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

a) 3-methoxy-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-l,3,5(10), 15-tetraen-20-on

24,0 g 3-methoxy-15-methyl-18a-homoestra-l,3,5(10), 15-tetraen-17-onu (viz DE 37 10 728 Al) se nechá reagovat podle metod, popsaných v příkladech 38a), la), 58a) a 18a) a potom se dvounormálním hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu. 2,0 g vzniklé dikarboxylové kyseliny se jako surový produkt rozpustí ve 20 ml pyridinu, smísí se se 2,2 g octanu olovnatého a zahřívá se po dobu 10 hodin na teplotu 70 °C . Potom se reakční směs vnese do 4 N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se odfiltruje a chromatograf uje se na silikagelu za použití směsi n-hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 90 mg sloučeniny 60a) . ^{1 * *} ¹H-NMR (CDC1₃): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH3); 6,10 1 6,26 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15 _r H-16); 6,65 (d, J = 3

Hz, ÍH, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, ÍH, H-l)

104

b) 14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion

115 mg sloučeniny, popsané v příkladě 60a), se nechá reagovat metodou, popsanou v příkladech lc), ld) a le) , přičemž se získá 18 mg sloučeniny 60b) .

^-NMR (CDC1₃): d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-18a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (s šíř. IH, H-4), 6,03 6,24 (2d, J = 5Hz, IH, H-15 , H-16)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 14α,17a-C2-přemostěné deriváty 19-nor-progesteronu v ' ® ve kterem

R značí kyslíkový atom, hydroxyiminovou skupinu nebo dva vodíkové atomy, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R° a R značí vodíkové atomy, nebo ale

R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, při106 zr » čemž potom R° a R společně značí dodatečnou vazbu,

R² značí v a- nebo β-poloze stojící alkylový zbytek s 1 zr z ’ až 4 uhlíkovými atomy, přičemž potom R a R značí vodíkový atom, nebo ale r6 a R² společně značí v a- nebo β-poloze stojící methylezT >

novou skupinu a R^D značí vodíkový atom, nebo zr zr »

R° a R° značí společně ethylenovou nebo methylenovou 1 skupinu a R značí vodíkový atom,

R^ a Rl® značí vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R¹¹ a R¹² značí vodíkový atom nebo společnou vazbu, r!3 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, r!5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

1 A 1 (λ ’

R^u a R ° značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo společně alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R¹-^ a r!6 značí společnou vazbu a R^ vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹⁵ a R¹⁶ značí společně kruh dílčího vzorce

107 ve kterém značí n číslo 1 nebo 2 a X methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom, přičemž

R ° značí vodíkový atom,

1 71

R ' značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

1 79

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlík ovým i at omy,

171’ 179’

R a R značí vždy vodíkový atom nebo společnou vazbu,

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinu, vyjma sloučeniny 14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dionu.
2. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného •3 vzorce I , ve kterém R značí kyslíkový atom nebo dva vo108 dikové atomy.
3. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém značí R^ vodíkový atom nebo v poloze a- nebo β-stojící alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když R° a R značí vodíkové atomy.
4. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém značí R^ vodíkový atom, atom chloru nebo bromu nebo alkylový zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy, když R° a R' značí dodatečnou vazbu.
5. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém značí R^±o a R^±o vždy vodíkový atom, vždy methylovou skupinu nebo jeden z těchto substituentů alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo vinylovou skupinu a druhý z těchto substituentů vodíkový atom, nebo oba tyto substituenty společně značí alkylidenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
6. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného

171 vzorce I , ve kterém značí R vodíkový atom nebo alky1 72 lovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo al171 ’ kenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy a R a

1 72 ’

R značí vždy vodíkový atom nebo společně dodatečnou vazbu.

109
7. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného v z 21 vzorce I , ve kterém značí R vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž R značí vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu.
8. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného

A 7 1 S vzorce I , ve kterém alkylová skupina značí R°, R', R ,

Rl6, r!6 , r!71, r472, r21 _a/_ne5_o r21 methylovou nebo ethylovou skupinu.
9. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém alkenylový zbytek se 2 až 4 uhlíkovými atomy ve významu R^x , R ° a/nebo R·¹·'^ značí vinylovou skupinu.
10. Deriváty 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , kterými jsou

14.17- ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion;

14.17- etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

110

14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9,ll-trien-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

17·*·-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

17^-methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 17²-methyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

O

17 -methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

15β,16α-dimethyl-14,17-etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6-chlor-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; 6a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

15β,16a-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

6-chlor-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

6a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4,6-dien-3,20-dion; 16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dion;

16a,21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

21-hydroxy-16a-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16a-ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16a-ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 16-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(17·*·/?) -17·*·-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (17^S) -17'*-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (17·*·/?) -17^-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

111 (17^5)-17¹-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²7?) -17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion; (17²7?) -17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²7?) -17²-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(17²7?) -17²-21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(17²7?) -17²-21-dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dion;

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

16-methylen-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dřen-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21-hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15 -trien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9,15

112

-trien-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14.17- ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion; 21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;

21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;

14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dion;

(21/?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna -4,9-dien-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna -4,9-dien-3,20-dion;

(217?) -21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna -4,6-dřen-3,20-dion;

(215)-21-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18a-homo-19-norpregna -4,6-dien-3,20-dion.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , jakož i farmaceuticky přijatelný nosič.
12. Použití derivátů 19-nor-progesteronu podle nároku 1 , obecného vzorce I , pro výrobu léčiv.

113
13. Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém

R značí ethylovou skupinu a

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R značí methylovou skupinu a

R značí alkylovou skzupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

171 172

R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

171’ 172’

R a R značí vodíkový atom nebo společně vazbu, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
14. Sloučeniny obecného vzorce III

114 ve kterém

R¹³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu,

R²²¹ a R¹²² značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R^²⁴ a R⁴²² značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí ochrannou skupinu ketalu a

R²¹ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
15. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ,

115 ve kterém

1 A

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, r16 značí -COOalkylovou skupinu, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHO , r171 _a r!72 _značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

171’ 177’

R^i/X a R '^x značí vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

R^-l značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
16. Sloučeniny obecného vzorce V m,

116 ve kterém

R²² značí methylovou nebo ethylovou skupinu, r!5 _a p!6 značí společně kruh částečných vzorců

Y přičemž

X a Y značí nezávisle na sobě kyslíkový atom nebo dva vodíkové atomy a

R^m značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo

R¹^ _a r!6 značí každý hydroxylovou skupinu , nebo r!5 _a značí společně vazbu, r171 _a R172 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, r!71 _a r!72 značí vodíkový atom nebo vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu

Λ

117 οι «

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 3 uhlikovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
17. Sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém

1 3

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu, r!5 _a značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

R ^J značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atomy,

-» zr >

R³-⁰ značí -COO-alkyl, přičemž alkyl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo hydroxymethylo vou skupinu, skupinu CHO nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, r!71 _a r!72 _značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo al kýlovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

118

RΤ71 _a r772 značí vždy vodíkový atom nebo společně vazbu,

K značí kyslíkový atom nebo ketalovou ochrannou skupinu a

R²! značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
18. Sloučeniny podle nároku 14 , obecného vzorce III , ve kterém K značí 1,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu, jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I .
19. Sloučeniny podle nároku 15 , obecného vzorce IV , ve kterém K značí, pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, 1,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu.
20. Sloučeniny podle nároku 16 , obecného vzorce V , ve kterém K značí, pokud se j edná o ketalovou ochrannou skupinu, 1,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu.
21. Sloučeniny podle nároku 17 , obecného vzorce VI , ve kterém K značí, pokud se jedná o ketalovou ochrannou skupinu, 1,2-ethandiyl-bis(oxy)-skupinu nebo 2,2-dimethyl-1,3-propandiyl-bis(oxy)-skupinu.