UA45382C2 - 14,17-С₂-МІСТОЧКОВІ СТЕРОЇДИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З ГЕСТАГЕННОЮ ДІЄЮ - Google Patents

Abstract

14,17-C2 - місточкові стероїди загальної формули (1) де R3 означає атом кисню, гідроксиіміногруппу або два атоми водню; R6 означає атом водню, фтору, хлору або брому або (С1-С4)-алкільний залишок, який знаходиться у - або -постійному положенні, причому тоді R6’ і R7 являють собою атоми водню, або, проте R6 означає атом водню, фтору, хлору або брому або (С1-С4)-алкільний залишок, причому тоді R6’ і R7 разом утворюють додатковий зв'язок; R7 означає (С1-С4)-алкільний залишок, який знаходиться в - або -постійному положенні, причому тоді R6 і R6’ являють собою атоми водню, або, проте, R6 і R7 разом означають метиленову групу, яка знаходиться в - або -постійному положенні і R6’ означає атом водню, або R6 і R6’ разом означають етиленову або метиленову групу і R7 означає атом водню; R9 і R10, кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок; R11 і R12 , кожний, означають атом водню або разом утворять зв'язок; R13 означає метильну або етильную групу; R15 означає атом водню або (С1-С3)-алкільний залишок; R16 і R16’, незалежно один від одного, означають атом водню, (С1-С3) -алкільний залишок або (С2-С4)-алкенільний залишок або разом означають (С1-С3)-алкіліденову групу; R15 і R16 разом утворюють зв'язок, а також R16’ означає атом водню або (С1-С3)-алкільний залишок, або R15 і R16 разом утворюють цикл часткової формули: де П=1 і 2, а Х означає метиленову групу або атом кисню, а також R16’ означає атом водню; R означає атом водню або (С1-С3)-алкільний залишок; R означає атом водню, (С1-С3)-алкільний залишок або (С2-C4)-алкенільний залишок; R і R, кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок; R21 означає атом водню або (С1-С3)-алкільний залишок; R21’ означає атом водню, (С1-С3)-алкільний залишок або гідроксильну групу; за винятком сполуки 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон і на противагу указанійу виключеній сполуці, також після перорального уведення мають високу гестагенну активність і придатні для одержання лікарських засобів.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується 149, 179,- Со -- містечкових стероїдів загальної формули (1): ди (у о д 72 13 11 | я ді 10 Ю 16 в А, «В

Шия пийт ь- : Я дя в жея

Е т. Вії 7

ЕЕ - н - х до до вп/5 ш ще 15 з в в я, т и. 15 я о Кк де

ВЗ означає атом кисню, гідроксіїміногрупу або два атоми водню; с 2? означає атом водню, фтору, хлору або брому або (Сі - Сі) алкільний залишок, який знаходиться в (с. - 5) або р - положенні, причому тоді І і 2" являють собою атоми водню, або, проте Б 9 означає атом водню, фтору, хлору або брому або (С. - С/)-алкільний залишок, причому тоді Е вів разом утворюють додатковий зв'язок; с

В означає (С. - Сі) алкільний залишок, який знаходиться в о, - або р- постійному положенні, причому тоді во со і Е В являють собою атоми водню, або, проте: (зе)

Вб ЇВ разом означають метиленову групу, яка знаходиться в о -, або ю р -постійному положенні і ЕЗ означає атом водню або

Зо вої е разом означають етиленову або метиленову групу і ЕК" означає атом водню; т

ВЗ ї 279 кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок;

В" 872 кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок; «

ВЗ означає метильну або етильну групу; З й - с ВЗ означає атом водню або (Су - Сз) -алкільний залишок; в" е 18" незалежно друг від друга, означають атом водню, (Сі - Сз)-алкільний залишок або (Со - . » " С,)-алкенільний залишок або разом означають (С. - Сз)-алкіліденову групу; 15 5 ве75 разом утворюють зв'язок, а також їх еЕ 18" означає атом водню або (С. - Сз) -алкільний залишок, або сл 875 в75 разом утворюють цикл часткової формули: (сно) п сю д-т с 16 а (ее) х

Ко) де п - 1 12, а Х означає метиленову групу або атом кисню, а також е 18" означає атом водню; юю е 17" означає атом водню або (С. - Сз)-алкільний залишок; е 172 означає атом водню, (С. - Сз)-алкільний залишок або (Со - С/4)-алкенільний залишок; бо , , е Іпоі е 172, кожне, означають атом водню або разом утворюють зв'язок; 22! означає атом водню або (С. - Сз)-алкільний залишок; 22", означає атом водню, (Сі - Сз)-алкільний залишок або гідроксільну групу; 65 за винятком сполучення 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон.

Хвилясті лінії мим у загальних формулах даного винаходу означають, що відповідний замісник може знаходитися в со- або р - положенні до відповідного атому вуглецю.

У випадку указаних вище можливих замісників (С4і4 - Сз)-алкільних груп можна вести мову про метильну, етильну, н-пропільну або ізопропільну групи, а у випадку (Сі - С; )-алкільних груп - додатково про н-бутильну ізобутильну або третбутильну групи. В усіх випадках краща метильна або етильна групи. У випадку (Со - Су )-алкенільного залишку в значеннях БК /5 вії і/або е 172 мова йде про вінільний, алільний або бут-3З-енільний залишок, кращим є вінільний залишок.

Відповідно до даного винаходу кращими є такі сполуки загальної формули (1), у котрих ВЗ означає атом 70 кисню або два атоми водню, і/або ВУ означає атом водню або (Су - С; )-алкільний залишок, який знаходиться

У о- або р- положенні, коли еЕ ві В" являють собою атоми водню, або, проте, КЗ означає атом водню, хлору або брому або (СГС) )-алкільного залишку, коли е ві В" разом являють собою додатковий зв'язок, і/або В 15 і вів" , Кожний, означають атом водню, метильну групу або один із цих обох замісників означає (Сі -

С)/)-алкільну або вінільну групу, а другий із цих обох замісників являє собою атом водню; або обидва разом утворюють (С.- Сз)-алкіліденову) групу; і/або е Іпоі е 172 , незалежно друг від друга, означають атом водню або метильну групи, і/або й , іт" і по кожний, означають атом водню або разом утворюють зв'язок; і/або

Е є 22! означає атом водню або (С. - Сз) -алкільний залишок, а також е 21" означає атом водню або гідроксільну групу; причому інші замісники можуть мати усі указані у формулі с щі 6) (1) значення.

Відповідно до винаходу кращими є нижчевказані сполуки: с (ее) (зе)

ІФ) « - с . и? щ» 1 (95) (ее)

Ко) іме) 60 б5

14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн; 14,17-етано-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-дюн; : : 14,17-етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон; 14,17-етано-19-норпрегна-4,6,15-триєн-3,20-діон; 70 14,17-етано-19-норпрегна -4,9,15-триєн-3,20-діон; 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегн-4-єн-3,20-діон; 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; 9 з1-метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,6- дієн- 3,20-діон; 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон; 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-діон; 14,17-етено-19-норпрегн-4-єн-3,20-діон; 14,17-етено-19-норпрегна-4,б-дієн-3,20-діон; с » 14,17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; і) 21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегн-4-єн-3,20-діон; с зо 21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,6 -дієн- 3,20-діон; со 21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; со 21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,9,11-триєн-3,20-діон; о 21-гідроксі-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3, 20-діон; З 21-тідроксі-14,17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; « 17-метил-14,17-етено-19.- -4-ен-3,20-діон; ю мети тено норпрегн-4-ен-3,20-діон; з с ;» г» о о бо до)

Ф) ко 6о 65

17'-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,6 -дієн- 3,20-діон; 177-метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; й 177-метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-З, 20-діон;

І5 8 16;/ -диметил-14,17-етено-19-норпрегн-і-ен-3,20-діон; 7/0 8 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,б-дієн-93,20-дщіон;, б-хлор-14,17-етано-19-норпрегна-4,б-дієн-3,20-діон; б а-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; т 8, 21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; 8,16 а -диметил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон;

В -хлор- 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,б-дієн-3,20-діон; 16 «ж -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; 16 «х -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; с о 16 « -метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-З ,20-діон; 1ба -31-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-З, 20-діон; сч 21-тідроксі-1б є -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; се) 16 « -етил-14,17-етано-19-норпрегн-4і-ен-3,20-діон; їй з5 16 « -етеніл- 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,90-діон; «г 1б-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон; птлв)-ІЙ -метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; « с 7 (175)-17"-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; щ ;» (1778)-17"-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн- 3,20-діон; (175)-17-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,90-діон; й (1778)-177-метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,90-діон; с (1778К)-177-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; со 70 (1778)-172-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,0-дієн-3,20-діон; їз (1778)-177,21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; (Ф, їмо) бо 65

(1728)-17721-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; (1728)-172,01-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,11-триєн-3,20 -діон; ? 1в6-метилен-14,17-етано-1 9-норпрегн-і-ен-83,20-діон; 18 -метилен- 14,17-етано-19-норпрегна-4,6б-дієн-3,20-діон; 70 16-метилен-14,17-етано-19-корпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; 21-гідроксі-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; 21-гідроксі-14,17-етано-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; й 21-тідроксі-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; 21-тідроксі-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15- триєн-5,20-діон; (218) -21-тідроксі- 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегк-4-ен-8,20-діон; (215) -21-гідроксі-21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; (218) -21-гідроксі-21-метил-14,17-етано-19-корпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; сч 295 (215) - 21 -гтідроксі- 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; Ге) (218) -21-гтідроксі-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6б-дієн-9,20-діон; зо (215) - 21 -гідроксі- 21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-41,6-дієн-3,20-діон; сч (218) -21-тідроксі-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-діон; їй (215) - 21 -гідроксі-21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-діон; ю

Зо 14,17-етано-183-томо-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; М 14,17-етано-184-томо-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; п 14,17-етано-18а-гомо-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; їх с 14,17-етано-188-гомо-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон; г» 21 -метил- 14,17-етано-18а-гомо-19-норпрегн-4-єн-3,20-діон; ч 35 21 -метил- 14,17-етано-18а-гомо-19-норпрегна-4,6-дієн-3,20-діон; сл 21 -метил- 14,17-етано-18а-гомо-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон; о (2318) -21-тідроксі-21-метил-14,17-етано-184-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; бо о ще (215) -21-тідроксі- 21-метил-14,17-етано-18а-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон; (218)-21-тідроксі-21-метил-14,17-етано-183-гомо-19-норпрегна-4,0-ен-3,20-діон, 59 (215)-21-гідроксі-21-метил-14,17-етано-18а-гомо-1 Оо-норпрегна-4,9-ен-9,20-діон; о (218)-21-тідроксі-2і-метил-14,17-етано-18а-гомо-1 9-норпрегна-4,6б-ен-3,20-діон; (2153-21-тідроксі-21-метил-14,17-етано-18а-гомо-1 9-норпрегна-4,6б-ен-3,20-діон; 6о У тесті на зв'язування рецептора гестагену на гестагенну дію, при використанні цитозолу з гомогенату з матки кролика і з Н-прогестерона в якості еталонної речовини, нові сполуки виявляють дуже сильну спорідненість до рецептора гестагену. У тесті на зберігання вагітності в пацюка запропоновані згідно з винаходом сполуки загальної формули (1) виявляють дуже високу гестагенну активність.

Сполуки загальної формули (1) також впливають на інші стероїдні рецептори. 65 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон, що являє собою сполуку, виключену з обсягу охорони сполук загальної формули (1), вже описана А. у. оо і У. М. Кароог у У. МеаСпет., 16, 270 (1973). Ця сполука в тесті на трансформацію ендометрія (тест Клауберга) виявляє гарну гестагенну дію після підшкірного уведення, проте, тільки незначну дію після уведення перорально. Відповідно до указаного літературного джерела, фактор між підшкірною та пероральною дією лежить вище 20.

Додатково до дуже високої гестагенної активності в тесті на зберігання вагітності, що здебільшого навіть перевищує виключену з обсягу формули (1) сполуку, запропоновані у винаході сполуки загальної формули (1), на противагу уже відомій сполуці 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діону, проте, здебільшого також після уведення перорально виявляють гарну гестагенну дію. У випадку запропонованих згідно з винаходом сполук підшкірна дія відрізняється від пероральної приблизно в 3-5 разів. Запропоновані згідно з винаходом сполуки, 70 відрізняються від відомої сполуки 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діона чітко поліпшеним спектром дії. На підставі їх високої гестагенної активності нові сполуки загальної формули (1) можна застосовувати, наприклад, індивідуально або в комбінації з естрогенами, у препаратах для контрацепції. Проте, нові сполуки також можна застосовувати в усіх інших, відомих на сьогоднішній день для гестагенів випадках використання.

Придатність до дозування можна визначати звичним шляхом, наприклад, шляхом визначення 7/5 біоеквівалентності стосовно відомого гестагену для певного виду застосування, наприклад, кількість, що біоеквівалентна 30 - 150мкг левоноргестрелу для контрацепції.

Дозування запропонованих згідно з винаходом сполук у контрацептивних препаратах повинна складати краще від 0,01 до 2 мг у день.

Гестагенні і естрогенні компоненти біологічно активних речовин у контрацептивних препаратах краще 2о уводити разом перорально. Добова доза уводиться краще одноразово.

У якості естрогенів краще використовувати синтетичні естрогени, як етинілестрадіол, 14- у, 17-о, -єтано-1,3, 5(10)-естратриєн-3,17 р-діол (міжнародна заявка 88/01275) або 14 9, - 170, -єстано-1,3,5(10)-естратриєн-3,16 о, 17 дД- тріол (міжнародна заявка 91/08219). Естроген уводять у кількості що відповідає 0,01 - 0,05 мг етинілестрадіолу. Ге

Нові сполуки загальної формули (1) можна також використовувати в препаратах для лікування гінекологічних о порушень і для замісної терапії. Через свій сприятливий профіль, дії запропоновані згідно з винаходом сполуки особливо добре придатні для лікування предменструальних нездужань, таких, як головні болі, депресивний настрій, затримка води і мастодінія. Добова доза при лікуванні предменструальних нездужань складає приблизно 1 - 20мг. Нарешті, нові сполуки можна також використовувати як гестагенні компоненти у нещодавно СМ розроблених композиціях для контролювання жіночої фертильности, що відрізняються додатковим використанням конкурентних антагоністів прогестерону (Н. В. Стохайо і А. М. Заїмайегта, у Ретаїе со

Сопігасеріоп апа о Маїе Репіййу Кедшайоп, изд. Киппе-баціп, Каре і Кіезеї, тому 2, Адйдмапсев (іп со

Супесоіодіса! апа Обрзіеїгіс Кезеагсі Зегіев, Рагіпепоп Рибіїзпіпд Сгошр - 1991, с. 245).

Дозування лежить у вже вказаній області; лікарську форму можна одержувати як і у випадку звичних о ОС-препаратів. При цьому послідовно також можна уводити додаткові, конкурентні антагоністи прогестерона. чІ

Лікарські форми на основі нових сполук одержують відомим способом, тим, що активну речовину, при необхідності в поєднанні з естрогеном, переробляють і переводять у бажану готову лікарську форму за допомогою звичайних у галеновій промисловості носіїв, розріджувачів, що можливо покращують смак речовин і « т.д.

Для кращого перорального уведення використовують особливо таблетки, драже, капсули, пілюлі, суспензії - с або розчини. ц Для парентерального застосування особливо придатні масляні розчини, як, наприклад, розчини в кунжутній "» олії, касторовій олії і бавовняній олії. Для підвищення розчинності можна додавати агенти розчинення, як, наприклад, бензилбензоат або бензиловий спирт.

Сполуки загальної формули (1) також можна уводити безупинно завдяки внутрішньоматковій системі

Її звільнення (ШО); швидкість звільнення активної сполуки (активних сполуки) при цьому вибирають так, щоб с щодня звільнена доза складала величину у вже указаній області дозувань. Й

Запропоновані згідно з винаходом речовини також можна уводити в трансдермальну систему й таким чином (95) уводити їх черезкожно. со 50 Насамперед для одержання сполук загальної формули (1) необхідні початкові сполуки синтезують відповідно до нижчевказаного шляху синтезу:

Ко)

Ф) іме) 60 б5

СХЕМА 1 дчо дз сн ц «джин - - оо ! Н Н І - - нин і хх ни м шу п ; АЙ А Дт А до ноо й 2 о і-й - ех во ВЗ 1 У 1 1 син «У рок а пах ТИ --- сь й реа А см на но 7 : : о 4

Ге їй й

С о

Ач ву с

Ма ТА ри АЖдло- їй а І, т - хх з о

АХ А ЦИ і и юю ле сльдья нео нео « 5 6 і :

І" ! ч 2 СГ іст я з с 2; г сн пи; ди ч Те у з» МВ наве в : Ше і -- ' - -' Ло ч-щ

ІН І ! ' ' « І Н 175 от А ! ї ! -й чо А т. НІ н валяння

Бе 1 - ! 8 (95) бо о де В'З означає - СНз, -СоНв; К2! означає водень, (Сі -Сз)-алкіл; А і В, незалежно друг від друга, ' означають водень або (С. - Сз)-алкіл. Відповідно до схеми 1, наприклад, відома сполука загальної формули (1)

З (див., наприклад, патент ФРН 43 26 240 - АТ) шляхом приєднання аніона кінцевого алкіна може бути переведена у відому сполуку загальної формули (2). Цю сполуку шляхом уведення у взаємодію з кислотою, як, наприклад, сірчана кислота, соляна кислота, п-толуолсульфокислота, мурашина кислота або оцтова кислота, при або у 25 відсутності інертних розчинників, таких як, наприклад, толуол, тетрагідрофуран або дихлорметан, переводять у

ГФ) сполуки загальної формули (3) (див., наприклад, Ю. К. РПййрв, Р. Р. МУіскпат / б. О. Роз і А. А. Атоїа, кю У. Мед. Спет., ІІ, 924 (1968)). Якщо бажано, то сполуки загальної формули (3) за допомогою придатних нуклеофілів, як наприклад, діалкілмідних сполук, із наступним окислюванням, наприклад, модифікованим

Заедиза-окислюванням (див. І. Міпаті і ін., Тебйгапедгоп, 42, 2 71 (1986) або європейська заявка на патент 60 0299913), перетворюють у сполуку загальної формули (4), причому В тоді означає алкільний залишок. У протилежному випадку В означає водень. Сполуки загальної формули (4) потім за допомогою етена під тиском і при підвищеній температурі відповідно відомим способам циклоприєднання можна переводити у сполуку загальної формули (5). Цю сполуку потім стандартними способами шляхом гідрування 17 7, 172 - подвійного 65 зв'язку (атомом вуглецю 177 відповідно, 172, позначають атом вуглецю, у якого знаходиться замісник ві!" ;

відповідно е 122 в присутності каталізатора на основі благородного металу, як, наприклад, платина або паладій, переводять у сполуку загальної формули (6). Сполуки загальних формул (5) і (6), у котрих Б?! означає атом водню, можна алкілувати також відповідно до стандартних способів і таким чином перевести у відповідні сполуки загальних формул (5) і (6), в котрих БК?! означає (Сі - Сз)-алкільну групу (див., наприклад, К. Віосі,

Теггапедгоп, 39, 639 (1983)). Сполуки загальної формули (5) можна кеталізувати стандартними методами до сполук загальної формули (7), що у свою чергу шляхом гідрування можна перетворювати в сполуки загальної формули (8). Ці сполуки також можна одержувати шляхом кеталізації сполук загальної формули (6). При цьому 70 замість 1,2-етандіїлбіс(оксі)-захисної групи в атомі вуглецю 20 взагалі згідно з винаходом придатні також інші відомі кетозахисні групи, як, наприклад, 2,2-диметил-1,3-пропандіїлбіс(оксі)-група. Інші захисні групи, що можна використовувати в межах даного винаходу, описуються в книзі "Захисні групи в органічному синтезі"

Тпеодога МУ. Сгеепе, РЧег 0. М. МУців, изд. допп Уміеу апа 5опв, Іпс., Нью-Йорк, 1991, С. 178 - 210.

Ті сполуки загальних формул (5) і (6), у котрих КЗ означає етильну групу і В"! означає атом водню або (Сі 75. - Сз)-алкільну групу або ВЗ означає метильну групу і В! означає (Сі - Сз)-алкільну групу, складають предмет винаходу даної заявки як проміжні сполуки загальної формули (ІІ): 1 з в'З : 17" рачки /7

Етттнит (0 ша і зх т носових ЕВ с де КЗ означає -СоНь; К7! означає водень або (С. - Сз)-алкіл, або ВК"? означає - СНз; К?! означає (Сі - (3

С.)-алкіл, і е Іі е 172 , незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз)-алкіл; е іїй і е 1727, кожний, означають водень або разом утворюють зв'язок. с с

Усі одержувані шляхом кеталізації сполук загальних формул (5), відповідно, (б) сполуки загальних формул (7) і (3) є новими і також складають предмет даного винаходу як проміжні сполуки загальної формули (П1): со

Ге) кі ю де п" «І

І ит ! Я п шо - у; а

ОК ТИМ и ч дю врОЛ ОТ ВВ ші с де ВЕ "З означає - СН»У; - СоНБ; :з» е Іі е 172 , незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз)-алкіл; пі мо, Кожний, означають водень або разом утворюють зв'язок; в! ве щ»

К означає кетальну захисну групу; КЕ?! означає водень, (Сі - Сз)-алкіл. 1 в в" ж-І Ж,

ОО дв дз

А ГА в о 50 АД І Й ЗО -- тех че ни ша " ЛГ тт - нео А вро Я А 4 9 д в о но о ву пан ще Й вер тА во Я А 6 10 де КЗ означає - СН»; - СоНб; 65 22! означає водень, (Су - Сз)-алкіл; А и В, незалежно друг від друга, означають водень або (Сі - Сз)-алкіл.

Відповідно до схеми 2, взаємодія сполуки загальної формули (4) з фенілвініллульфоном в інертних розчинниках, також відомим способом, приводить до сполуки загальної формули (9) (9. К. Виї і К. І. Тпотзвоп,

З. Ай. У. Спет., 44 87 (1991)). Відновлення цієї сполуки у присутності металу, такого як нікель Ренея або магній, у нижчих спиртах, як метанол або етанол, у свою чергу приводить до сполук загальних формул (6) |і (10), що по способу окислювання, відповідно, відновлення, наприклад, за допомогою пиридинійдихромату або в умовах окислювання по Оппенауеру, відповідно за допомогою борогидрида натрію або літійалюмінійгідриду, можна переводити одне в інше.

Запропоновані згідно з винаходом сполуки, що заміщені в положенні 15 і/або 16, одержують шляхом взаємодії сполуки загальної формули (4) із придатними олефінами, як, наприклад, пропен, 2-метилпропен, 70 2-бутен, циклопентен, циклогексен або 2,5-дигідрофуран, і при необхідності гідрування утвореного 17 1,172 -подвійного зв'язку. Подальші перетворення таким чином отриманих сполук здійснюють аналогічно подальшим реакціям сполук загальної формули (6).

Для одержання запропонованих згідно з винаходом сполук, що у положенні 16 містять алкільний або алкенільний залишок, сполуки загальної формули (4) також можна уводити у взаємодію з ефіром акрилової 75 Кислоти формули НьсС - СН-СОбалкіл (де алкіл означає (С. - Су/)-алкіл) відповідно до схеми 3:

СХЕМА З уй б о г я; віз ру - ення

Ми у ВИ т сч со пошив о 4 1

Сл Св/ з віз / с завинив ши со вда тн вро ян 12 13 о « де

ВЗ означає - СНУ, - СоНв; 22! означає водень, (Су - Сз)-алкіл; «

А і В, незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз)-алкіл. - т0 Таким чином отримані сполуки загальної формули (Ії), після кеталізації кетогрупи в положенні 20 і с гідрування утвореного 17, 172 -подвійного зв'язку, перетворюють у сполуки загальної формули (12), що шляхом :з» взаємодії з літійалюмінійгідридом можна перетворювати в 16-гідроксиметильні сполуки загальної формули (13).

Сполуки загальної формули (13) згідно з стандартним способами (див., наприклад, У. Ноо; і 5. 5. ОіПапі,

Сап. 9. Спет., 46, 86 (1968)), можна переводити у відповідні 16-бромметильні сполуки, що в умовах відновлення 1» 15 по Бірху відновлюють до з'єднаня з метальною групою в положенні 16. При цьому також відновляється ароматичне д-кільце з утворенням 2,5 (10) -дієнової структури. 1 Сполуки загальної формули (13) шляхом окислювання відомим способом, наприклад, за допомогою сю пиридинійдихромату, можна перетворювати у відповідні 1б-альдегіди, що, після взаємодії з відповідними фосфорилідами, приводять до запропонованих відповідно до винаходу сполук з алкенільною групою в (ее) положенні 16, що у свою чергу можна шляхом гідрування переводити в сполуки з алкільною групою в положенні

Кз 16. 16-Альдегіди шляхом нагрівання з арилгідразинами відомим способам (див., наприклад, М. Ріерег" і ін.,

ШОебрідз Апп. Спет., 1334 (1986)) можна переводити в арилгідразони, що при обробці основами по реакції Шапіро, 5 відповідно, реакції Бемфорда-Стівенса розщеплюють до 16б-екзометиленових сполук. Альтернативно, 16-альдегіди шляхом взаємодії з похідними сульфокислот, як, наприклад, галоїдангідриди сульфокислот або

ГФ) ангідриди сульфокислот, в присутності основ, як, наприклад, діїзопропіламід літію або також

Ге гексаметилдисилазід калію, в інертних розчинниках, як, наприклад, тетрагідрофуран, можна переводити в ефіри анолсульфокислот, що у свою чергу за рахунок відновленого розщеплення, наприклад, шляхом обробки за во допомогою форміата амонію, в присутності каталітичних кількостей каталізатора на основі паладія-(ІЇ), як, наприклад, ацетат паладія-(І), у придатних розчинниках, наприклад, як ацетонітрил, перетворюють у 16-екзометиленову сполуку.

Сполука загальних формул (11), (12) ії (13) разом з описаними в тексті похідними є новими і складають предмет даного винаходу як проміжі сполуки загальної формули (ІМ): б5 в "ШИ

В, ШТ ут уят й і / Т во реа то вдо зкя де ВЕ "З означає - СНУ, - СоНБ; то ВЗ означає - СоСалкіл, причому алкіл являє собою (Сі - С.)-алкільний залишок, або - СНООН, або СНО, або метилен; еЕ ті е 172 , незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз) -алкіл; пі мо, Кожний, означають водень або разом утворюють зв'язок; в! ве

К означає атом кисню або кетальну захисну групу; К2! означає водень, (Сі - Сз) -алкіл.

Сполуки загальної формули (12) шляхом лужного гідролізу можна переводити у відповідні карбонові кислоти, що за рахунок декарбоксилювання й окислювання, наприклад, шляхом нагрівання з тетраацетатом свинцю й ор ацетатом міді-Ч) у толуолі (див., наприклад, У. ОО. Васпа і 9. К. Косі, Теймгапейдгоп, 24, 2215 (1968) призводять до похідних із 15,16-подвійним зв'язком. 14 9,17 о,-Р» - Місточкові похідні з 15, 16-подвійним зв'язком одержують також іншим шляхом. 1. Взаємодія сполуки загальної формули (4) із малеїновим ангідридом при утворені продукту Дільса-Альдера, із наступним каталітичним гідруванням1!7 (7, 172 -подвійного зв'язку, після нагрівання з с бістрифенілфосфіндикарбонілом нікелю в придатних розчинниках, як диглім, дає відповідне похідне з 15, 16-подвійним зв'язком (див., наприклад. К. МУіезпег і ін., Сап. 9). Спет., 52, 640 (1974)). Альтернативно, і) виходячи з 177, 172 - насиченого ангідриду за допомогою основ, як, наприклад, водяний розчин гідроксида натрію, можна одержувати 15, 16-дикарбонову кислоту, що через подвійне декарбоксилювання переводять у відповідне похідне з 15, 16-подвійним зв'язком (див., наприклад, С. М. Сітагивії і 9). ММоїїпеКу, У. Ат. Спет. Ге! Зос., 90, 113 (1968)). Наприклад, дикарбонову кислоту нагрівають із тетрацетатом свинцю в придатних розчинниках, наприклад, як піридин, при температурах від ЗО до 10070. со

Продукт Дільса-Альдера можна також використовувати для синтезу інших похідних: відновлення продукту со

Дільса-Альдера до лактона за допомогою придатних відновників, як, наприклад, борогидрид натрію (див., наприклад, О. М. Ваїйеу, і К. Р. доппзоп, У. Огд. Спет., 35, 3574 (1970)), окислювання спирту, що утворився, о у положенні 20, наприклад, за допомогою піридинійхлорхромата, і захист кетона в якості кеталю, після ч;Е відновлення лактона за допомогою придатних відновників, як, наприклад, літійалюмінійгідрид, призводить до 15, 16-бісгідроксиметильної сполуки. Гідроксильну функцію, наприклад, у придатних умовах можна конденсувати до простого циклічного ефіру. Цю конденсацію здійснювати краще в основних умовах, як, наприклад, шляхом « обробки за допомогою похідних сульфокислот, як галоїдангідриди сульфокислот або ангідриди сульфокислот, в 470 присутності основ, як, наприклад, піридин. - с 2. Взаємодія сполук загальної формули (4) із вініленкарбонатом (із приводу реакцій Дільса-Альдера з ц вініленкарбонатом дивись, наприклад, У. ЗПігигі і ін. 9). Спет., Зос., Спет. Соттип., 292(1985); або о. Н. "» Розпеї і ін., Тейгапедгоп Гей. 32, 5295 (1991)) по реакції Дільса-Альдера відповідно до схеми 4 призводить до продукту циклоприєднування формули (14). Після гідрування 17 7, 172 - подвійного зв'язку з розщепленням циклічного карбонату «стандартним способом, як, наприклад, взаємодія карбонату в придатному розчиннику, як, т» наприклад, метанол, із основою, як, наприклад, карбонат калію, одержують діол формули (17). Послідовність сл гідрування і розщеплення карбонату будь-яка. (95) о 50 ще) (Ф) ко бо б5

СХЕМА 4 ! ! т д / ді'У і в : 15 | с щи о -- і «ДІ іч І т свои до о ї о й 14 и я 2 | с 8 Ї / в и Ох - Фф са і сно й дон сно ЗА і о-7»о

Й | 16 : о КГ ! -еІ- ! , І с, | / в

І т, нн СтЬь - щи сн гру сч своими од Тон и . (о) 1

І

І 1

ЩІ

7, я с (в; / ві (ее) у / в т ІН Ї к /й юю сно ати А 18 З де КЗ означає - СН, - СоНБ; 22! означає водень, (С. - Сз)-алкіл; А і В, незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз) -алкіл. «

Для перетворення віцинальних діолів в олефіни фахівцю відомий цілий ряд звичайно використовуваних методів (див. наприклад, М. Апао і ін., Спетізігу Іецегв, 879 (1986)). Наприклад, діол загальної формули З с (17) можна уводити у взаємодію зі складним ортоефіром, як, наприклад, триметилортоформіат, при кислотному "» каталізі, наприклад, за допомогою піридинійпаратолуолсульфоната, у придатному розчиннику, причому як " приклад тут варто назвати дихлорметан, або без розчинника, з одержанням відповідного складного ортоефіра, що при нагріванні в придатних -розчинниках, як, наприклад, ацетангідрид, розщеплюється до олефіна загальної формули (18). ве Сполуки загальних формул 14, 15, 16, 17 і 18 разом з описаними в тексті похідними є новими і складають с предмет даного винаходу в якості проміжних сполук загальної фоомульї (М):

ЕЕ: і95) Кк І

З

І. п (ее) Ї Н В" " туя" до) | Ще Щи Й-вів і їй ОА ді: вели шт тя дво НО дк о де ВЗ означає - СНУ - СоНбБ; 75 в75 разом утворюють цикл часткових формул: ко т ств / о си--о ся я с бо й / - гав) /Є с- ХМ.

У си- о НЯ ря )-о ' о с7т.-о Бейешіеп, де Х і У, незалежно друг від друга, кожний, означають атом кисню або два атоми водню;

В" означає (Сі - Сз)-алкіл; або В'5 ії Вб, кожний, означають гідроксильну групу, або В"? і 2/9 разом бо означають зв'язок, і еЕ ті е 127 , незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз)-алкіл; віт" і пи кожний, означають водень або разом утворюють зв'язок;

К означає атом кисню або кетальну захисну групу; 22! означає водень або (Су - Сз)-алкіл.

Інших шляхів заміщення в О- кільці 14 у, 17 об. - Со -містечкових стероїдів можна досягти, наприклад, виходячи з продуктів Дільса-Альдера формули (19), одержуваних за рахунок взаємодії дієна загальної формули 70. (4) з алкіловим ефіром ацетиленкарбонової кислоти (алкіл означає (С. - С/)-алкіл):

СХЕМА 5

Гшй (о) / в ваМ-- ге) / - 1 я 4 --- Ого бооАки в ак вані а ---к | яДеЕООАКи ! і: ит в сно ит і п 19 сно 20 ! т 21 Ї о. о

КУТ о. і / о

Я яв

ОО КЕ СоОАу І дет дв КО боса

Фо - А АЕ о А ФО; сч гз Я свати з зай (ее)

Й (зе) т : ю

У о і т ит ЕМ ос іх о, «І в о.

І в ' 1 ЕЕ соску І бити? ГО ооояку «

Що І т тв спол М, ака

З Ап Я АЖ ! 25 сто А - с 24 "» де ВЗ означає -СНу, -СоНбБ; п 22! означає водень (Сі - Сз )-алкіл; А и В, незалежно друг від друга, означають водень або (С. -

Сз )-алкіл; В'!5 означає водень, (Сі -С3 )-алкіл. Кеталізація продукту циклоприєднування формули (19) призводить до сполук загальної формули (21). Селективне відновлення 15, 16-подвійного зв'язку здійснюють за їх р У рму. У допомогою магнію в придатному розчиннику, краще в спирті, такому, як, наприклад, метанол, і одержують о сполуки формули (23), де В? тоді означає атом водню. Реакції 1, 4-приєднання до сполук формули (21) оо здійснюють відомими способами. Так, наприклад, взаємодія диметилміду в придатних розчинниках, як, со 50 наприклад, тетрагідрофуран, дає сполуку загальної формули (23), де ВЗ тоді означає метильну групу. Шляхом каталітичного гідрування в присутності каталізаторів на основі благородних металів, при необхідності на до) будь-якій проміжній стадії, удається вилучити 17 7, 172 -подвійний зв'язок. Складноефірн нкцію вуглецю в

У, р У, У рну рункц углец положенні 16 можна модифікувати різними способами. Додатково до вже описаного для здійснення циклоприєднування за допомогою алкілових ефірів акрилової кислоти варто згадати наступні можливості: с, р- насичені складні ефіри, як, наприклад, сполуки загальних формул (23) і (24), після відновлення за допомогою о літійалюмінійгідриду, переведення спиртової групи, що утворилася, в групу, яку видаляють, як наприклад, складний ефір сульфокислоти, що, наприклад, одержують шляхом взаємодії з галоїдангідридом сульфокислоти іме) при використанні придатних основ як наприклад, піридин, за допомогою або без інертного розчинника, як, наприклад, дихлорметан, і наступного відновлення з допомогою придатних відновників, наприклад, як 60 триетілборогидрид літію, дають похідні з метильною групою в положенні 16. о-, В - ненасичені складні ефіри як, например, сполуки загальних формул (21) і (22), при обробці за допомогою придатних відновників, як, наприклад, діїззобутилалюмінійгідрид, при необхідності за допомогою кислот Льюіса, наприклад, як хлорид цинку, дають 15, 16-ненасичені 16-гідроксіметильні похідні. Переведення у відповідні ефіри карбонових кислот, відповідно, ефіри сульфокислот, здійснюють відомими методами. 65 Наприклад, алліловий спирт за допомогою ацетилхлорида в піридині перетворюють у відповідний ефір оцтової кислоти. В умовах реакції Бірха (Вігсй) потім одержують відповідно 15, 16- ненасичене похідне з метильною групою в положенні 16 (із приводу відновлення по Бірху алілацетатів див., наприклад, К. Т. дасброз і ін...

Оге. Проспіваний., 55, 4051 (1990)). При цьому також відновляється д-кільце з утворенням 2,5 (10) -дієновой структури.

Сполуки загальних формул (19), (20), (21), (22), (23) і (24) разом з описаними в тексті похідними є новими і складають предмет даного винаходу як проміжних сполук загальної формули (МІ): в"

Кк ! водтят,

Ялта я : і пуднки Й неолоитни А дтд де КЗ означає - СНз, СоНв; В? і ВЄ, кожний, означають водень або разом утворюють зв'язок; їз В 5 означає водень або (Су - Сз)-алкіл; означає -СООалкіл, причому алкіл являє собою (С. - Су)-алкільний залишок; або СНЬОН, або СНО, або (С. - Сз)-алкільний залишок; е Іі е 172 , незалежно друг від друга, означають водень або (С. - Сз) -алкіл; 720 т" і пи кожний, означають водень або разом утворюють зв'язок;

Е Е

К означає атом кисню або кетальну захисну групу;

В! означає водень або (С. - Сз)-алкіл. сч 25 У вищевказаних сполуках формул (ІІ), (ІМ), (М) і (МІ) стоїть К, коли мова йде про кетальну захисну групу, і означає 1, 2-етандіїлбіс(оксі) - або 2,2-диметил-1,3-пропандіїл-біс (оксі) групу. о

Відновлення таким чином отриманих сполук загальних формул (б), (7), (8) і (9), як також відповідних похідних що заміщені в положеннях 15, 16, е 12 або е І22 У відомих умовах відновлення по Бірху (див. зо наприклад, У. Епеа, У. А. Едмжагаз "Органічні реакції в хімії стероїдів", Мовігапа Кеїппоії Сотрапу, 1972, с. с 1 - 60) призводить до відповідних З-метоксі- д2, А5 (10) -похідних. Шляхом уведення у взаємодію з розведеними со неорганічними кислотами і при необхідності наступного окислювання 20-гідроксильної групи стандартними с способами, як, наприклад, за допомогою піридинійдихромату, вищевказані сполуки можна перетворювати в л 4-3-кетони загальної формули (1). 3З-Метоксі- д2, дб (10)-похідні, проте, також відповідно до стандартних о способів (див., наприклад, 0. Вигп і М. Реїгому, У). Спе. Зос., 364 (1962)) можна перетворювати в А5(10)-3-кетони, чЕ що шляхом бромування-дегідробромування і можливо наступного окислювання 20-гідроксильної групи можна переводити в запропоновані відповідно до винаходу ЛЯ, дО - 3-кетони загальної формули (1) (див., наприклад,

У. Епеа, 9. А. Едмагавз" "Органічні реакції в хімії стероїдів", Мовігапа Кеїпроїд Сотрапу, 1972, с. 265 - « 374). Кеталізація А4, лео-3-кетонів стандартними способами призводить до А5бБ(10) дУ (11)-3-кеталям, що у м'яких кислих умовах, наприклад, за допомогою водяного розчину оцтової кислоти, можна розщеплювати до л о, с 5(10), А9(11)-3-кетонів. Декон'югацію л4, ле-3-кетонів можна при необхідності також здійснювати шляхом "з обробки за допомогою кислот, наприклад, як водяна соляна кислота, при добавці агента розчинення, як, " наприклад, ацетон. Взаємодія отриманих декон'югірованих дієнонів з окислювачами (див., наприклад, патент

ФРН 2748250-С 2), як, наприклад, 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохінон, у придатних розчинниках, наприклад, у дихлорметані, після вилучення можливо ще наявних захисних груп, призводить до ЛЯ, ЛУ, А11-3-кетонам ве загальної формули (1). 1 Наступні стадії діють по усім правилами уведення залишків в, е Е' і в, 6б,7-подвійний зв'язок уводять о крізь бромування простого дієнольного ефіру і наступне відщеплення бромоводню (див., наприклад, .). Егієд,

Ге | 20. ЛА. Едмагаз "Органічні реакції в хімії стероїдів", Мозігапа Кеїппоїй Сотрапу, 1972, с. 265 - 374) або також шляхом взаємодії з хлоранілом або 2,3-дихлор-5,6-диціано-п-бензохіноном. і» Бромування простого дієнольного ефіру можна здійснювати, наприклад, відповідно до методики, описаної в

Зіегоїдз, 1, 233 (1965). Відщеплення бромоводню проводять шляхом нагрівання б-бром-сполуки з основними засобами, як, наприклад, бромід літію або карбонат літію, в апротонних розчинниках, як диметилформамід, при температурах 50 - 150"С, або, проте, тим, що б-бром-сполуки нагрівають у колідині або лутидині.

ГФ) Для з'єднання з 6,7-метиленовою функцією, її уведення здійснюють також виходячи з дієнону за рахунок кю взаємодії з диметилсульфоксонійметилідом, причому тут, утворюється суміш о- і Д -ізомерів (співвідношення залежить від використовуваних субстратів і складає приблизно 1 : 1), що можна розділяти, наприклад, шляхом колоночної хроматографії. бо Сполуки, у котрих В означає алкіл, одержують із 4,6-дієн-3--основ шляхом 1,6-приєднання відповідно до відомих способів (9. Егіей, У. А. Едмжагаз "Органічні реакції в хімії стероїдів", Мовігапа Кеїппоїд Сотрапу, 1972, с. 75 - 82; А. Новоті і Н. 5аКигаі), У. Ат. Спет. Бос., 99, 1673 (1977). При цьому як правило 7-алкільні функції уводять за допомогою діалкіл-мідь-літієвих сполук. в5 Сполуки, у котрих КЗ означає атом хлору, а е ві ВЕ" утворюють загальний додатковий зв'язок, одержують також виходячи з 4,6-дієн-3-онов. Для цієї цілі спочатку епоксидують 6,7-подвійний зв'язок при застосуванні органічних надкислот, як, наприклад, м-хлорнадбензойна кислота, у дихлорметані, при необхідності у присутності розчину гідрокарбоната натрію (див. МУ. Адат, у). - С. іш і О. Коагідце, У. Огу. Спзт., 38, 2269 (1973)). Розкриття цього епоксиду і вилучення утвореної первинної 7 о-гідроксильної групи здійснюють, наприклад, шляхом уведення у взаємодію з газоподібним хлороводнем в крижаній оцтовій кислоті (див., між іншим, заявку на патент ФРН 11 53 965 і заявку на патент ФРН4ЯО 06 165). б6-Метиленову групу можна уводити, наприклад, виходячи з 3-аміно-3,5-дієнового похідного шляхом уведення його у взаємодію з формаліном у спиртових розчинах при утворенні 6 о-гідроксиметильної групи і наступного 70 відщеплення води в кислих умовах, наприклад, за допомогою розчину хлороводню в суміші діоксану з водою.

Відщеплення води, проте, також можна здійснювати таким чином, що спочатку уводять вилучену групу і потім елімінують. У якості вилучених груп придатні, наприклад, мезилат, тозилат або бензоат, (див. заявку на патент

ФРН 34 02 329, європейську заявку на патент 150157, патент США 4 534 288 (80); К. МісКізсп, 5. Веїег, 0.

Вішег, МУ. ЕїІсег, К. Іацгепі, МУ. Іовепі, М. Мівпіпо, Е. еспШіп-дег К. УММіеспегі, У. Мей. Спеїг., 34, 2464 75. (1991)). Інша можливість одержання сполук із метиленовою групою в положенні 6 складається в прямій взаємодії 4 (5)-нсенасичених 3-кетонів з адеталями формальдегіда в присутності ацетата натрію, наприклад, за допомогою оксіхлорида фосфору або пентахлорида фосфору в придатних розчинниках, як, наприклад, хлороформ (див., наприклад, К. Аппеп, Н. Ноїтеїівієег, Н. Іацгепі і К. УУіеспегі, Зупіпевзів, 34, (1982)). Додаткова можливість для уведення б-метиленової групи складається в перетворенні л4-3-кетона в простий дієнольний ефір, уведення його у взаємодію з диметилформамідом і оксіхлоридом фосфору з одержанням альдегіда і відновлення отриманого альдегіда за допомогою комплексних борогидридів із наступним відщепленням води за допомогою неорганичних кислот відомими способами (див. міжнародна заявка 90/12027).

Сполуки з метиленовою групою в положенні б можна використовувати для одержання сполук загальної формули (1), у котрих З означає метил, а е і В" разом утворюють додатковий зв'язок. с

Для цієї цілі використовують, наприклад, описаний О. Вигп, Ю. М. Кік і М. Реїгом у Теігапедгоп, 21, 1619 о (1965) спосіб, відповідно до якого ізомеризації подвійного зв'язку досягають шляхом нагрівання сполук із метиленовою групою в положенні б в етанолі в присутності 590-ного паладію-на-вугіллі як каталізатора, що попередньо оброблений або за допомогою водню, або шляхом нагрівання в невеликій кількості циклогексену. Ге!

Ізомеризацію можна здійснювати також за допомогою попередньо необробленого каталізатора, якщо в реакційну суміш додати невелику кількість циклогексена. Утворенню незначних кількостей гідрованих продуктів со можна запобігати за рахунок додавання надлишку ацетата натрію. Го)

Одержання б-метил-4,6-дієн-3-онов, проте, також можна здійснювати прямим способом (див., К. Аппеп, Н.

Ноїтеіїзіег, Н. І ашгепі і К. УМіеспегіс, І іерідз Апп. Спет, 712 (1983)). о

Сполуки, у котрих КУ означає о -метильну функцію, можна одержувати з б-метиленових сполук шляхом « гідрування в придатних умовах. Найкращих результатів (селективне гідрування екзо-метиленової функції) досягають шляхом трансферт-гідрування (Е. А. Вгапае, К. Р. І іпвіеаа і Р. МУ. О. Мі-спеїЇ, У. Спет. бос., 3578 (1954)). Якщо б-метиленове похідне в придатному розчиннику, як, наприклад, етанол, нагрівають в присутності « донора водню, як, наприклад, цикло-гексен, і каталізатора на основі благородного металу, наприклад, як платина або паладій, то одержують 6б- о метильні похідні із дуже гарними виходами. Незначні кількості т с б Д-метильних сполук можна ізомеризувати за допомогою кислоти (див., наприклад, Ю. Вигп, Ю. М. Кігк М. з» Реїгому, Теігапедгоп, 21, 1619 (1965)).

Алкілуванння 17-ацетильних похідних до гомологічних кетонів можна здійснювати не тільки, як вже описано, при використанні сполук з ароматичним А-кільцем, але і також при подальшому протіканні синтезу при 35 використанні придатним чином захищених похідних. е 21-ОН-Замісники уводять в придатним чином захищені 20-кетосполуки відомими способами, такими, як (9! пряме окислювання аколята (див., наприклад, К. Медеїіз, Ю. А. Епдіег і 9. Т. Теівспому, 9). Огд. Спет., 43, 188 (1978); і 9. С. Апдегзоп і 5. С. Бмуйй, Зупіей, 107 (1990)) або перетворення енолята у відповідний йодид,

Мамі заміщення йодида ацетатом і гідроліз ацетата. Утворені при цьому у випадку необхідності, суміші (оо) 20 діастереомерів можна розділяти шляхом хроматографії. Після уведення усіх залишків віддеплюють ще наявні ' захисні групи стандартними способами. 2 Отримані сполуки загальної формули (1), де КЕ? означає кисень, у бажаному випадку, шляхом уведення у взаємодію з гідроксиламінгідрохлоридом в присутності третинних амінів при температурах від -207С до 40",

Можна переводити в оксіми (загальна формула (1), де ВЗ означає М-ОН, причому гідроксильна група може знаходитися в сін- або анти-положенні). (Ф, Вилучення З-оксо-группи з одержанням цільового продукту загальної формули (1), де ЕК означає два атоми ка водню, можна здійснювати, наприклад, відповідно до методики, указаної в заявці на патент ФРН 2805490, шляхом відбудовного розщеплення тіокеталя. во Нижченаведені приклади служать для більш близького пояснення винаходу:

Приклад 1: 14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 3-Метоксі-19-норпрегна-1.3,5(10) .14.16-пентаен-20-он 84,2 г 3-Метоксі-19-нор-17 о-прегна-1,3,5(10), 15-тетраен-20-ін-17 Д-ола (У. Мей. Спет., ІІ, 924 (1968)) у 875 мл 8690-ной мурашиної кислоти нагрівають при перемішуванні при температурі 1107С. Через 2 години в5 охолоджують шляхом додавання 1000 мл води. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують, висушують і хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном. Одержують 47,8г цільової сполуки І а). Температура плавлення 152 - 155760. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м. д.) - 1,224(с, ЗН, Н-18); 2,35 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 6,08 (м, 1Н, Н-15); 6,68 (д, у - З гц, 1Н, Н-4); 6,74 (дд, У - 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,23 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1); 7,27 (д, У - З гу, 1Н, Н-16). б). 3-Метоксі-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн-20-он

Розчин 200 г описаної в прикладі Та) речовини в 2,5л бензолу під тиском етилена 300 бар нагрівають протягом 240 годин при температурі 1607"С. Після охолодження реакційну суміш концентрують і залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном. Одержують 175 г цільової сполуки 70 16). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м. д.) - 0,91 (с, ЗН, Н-18); 2,22 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 6,07 і 6,14 (2д, У - 6 гц, по 1Н, Н-17! і Н-172); 6,65 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,73 (дд, У - 9,3 гц, 1Н,

Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). в) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн

До розчину 25г описаної в прикладі 16) сполуки в 175мл дихлорметану, при кімнатній температурі і при перемішуванні, добавляють 75 мл етиленгліколю, 63 мл триметилортоформіату і 1,25г п-толуолсульфокислоти.

Через 90 хвилин додають 15мл триетиламіна і 100мл дихлорметана і реакційну суміш тричі промивають концентрованим розчином гідрокарбоната натрію. Органічну фазу сушать над карбонатом калію, відфільтровують і концентрують. Одержують З1г цільової сполуки 1в). 1Н-НМР (дейтерований хлороформ), 5 (м. д.) - 0,98 (со, ЗН, Н-18); 1,37 (с, ЗН, Н-21).; 3,78 (с, З

ЗН,3-ОСНЗ); 3,95-4,05 (м, 4Н, - 20-ОСН» СН» О-); 5,97 і 6,01 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172); 6,65 (д, У т З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, У - 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). г) 20,20-11,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-14,17-етено-19-норпрегна-2,5 (10)-дієн

До 2,2 л рідкого аміаку при температурі -70"С додають розчин 31 г описаної в прикладі їв) сполуки в с 29 суміші з 400 мл тетрагідрофурана і 7Омл трет. -бутанола. До цієї суміші, при перемішуванні, додають порціями (У 16г літію. Лишають нагріватися до -40"С, через 5,5 годин додають краплями ЗбОмл етанола, потім суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Одержують 23,1г кристалічної сполуки 1г), що без подальшого очищення уводять у см взаємодію в наступній стадії. (ее)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ) 5 (м. д.) - 0,96 (с, ЗН, Н-18); 1,33 (с, ЗН, Н-21); 3,55 (с, ЗН, 3-ОСН» ); с 3,88-4,03 (м, 4Н, 20-ОСН» СН» О-); 4,63-4,67 (м, 1Н, Н-2); 5,93 і 6,07 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172). д) 14,17-Єтено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон о

Розчин 2,7г описаної в прикладі 1г) сполуки в ЗОмл тетрагідрофурана і 15О0мл ацетону при перемішуванні «фр змішують із 7,8мл 4 н соляної кислоти. Через дві години, розчинник видаляють і залишок перекристалізовують із діізопропілового ефіру. Одержують 1,72г сполуки Тд). Температура плавлення 139 - 14370.

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,92 (с, ЗН, Н-18); 2,18 (с, ЗН, Н-21); 5,88 (уш. с, 1Н, «

Н-4); 6,04 (с, 2Н, Н-17! і Н-173.

Приклад 2: 14,17-ЕЄтено-19-норпрегна-4,6-діен-3,20-діон - с а) 3-Етоксі 14,17-етено-19-норпрегна-3,5-дієн-20-он ч До розчину 2,02г описаної в прикладі Тд) сполуки в 8Омл тетрагідрофурана при перемішуванні додають б,1мл » етанолу, 6б,1мл триетилаотоформіата і 145мг п-толуолсульфокислоти. Після витримування протягом двох годин при кімнатній температурі додають 2,5мл триетиламіна, розбавляють розчином гідрокарбоната натрію і суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водой і концентрованим розчином хлорида натрію, - сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 3,Зг сполуки 2а) у вигляді безбарвної олії, що без с подальшого очищення, уводять у взаємодію в наступній стадії. б) 14,17-Єтено-19-корпрегна-4,б-діен-3,20-діон о Розчин 3,Зг описаної в прикладі 2а) сполуки в 41мл діоксана і 1Омл водизмішують із 1бмл 1095-ного розчину о 50 ацетата натрію і потім, при 0"С і приперемішуванні, із 890мг 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїна. Через 15 хвилин реакційну суміш виливають у воду з льодом і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають

ІК) концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію і фільтрують суспензію з 2,4г карбоната літію і 3,4г броміда літію в 120мл диметилформаміда. Суміш нагрівають при 1507С при відгонці етилацетата. Через одну годину охолоджують, розбавляють реакційну суміш водою і екстрагують етилацетатом. 22 Органічну фазу промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать надсульфатом натрію,

Ге! відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші з н-гексана і етилацетата. Одержують 880мг сполуки 26). Т. пл. 150 - 1522; /д/29 д 7 172,3 (СНСЇІз; с - 0,510). о ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 2,19 (с, ЗН, Н-21); 5,82 (уш. с, 1Н, во Н-4); 5,92 і 6,04 (2д, 3 - 6 гц, кожний 1Н, Н-17 і Н-172); 6,20-6,32 (м, 2Н, Н-6 і Н-7).

Приклад 3: 7 дД-Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон

Суспензію з 1,9г їодида міді -31) в 25мл діетилового ефіру при 0"С по краплях змішують із 8,5мл 1,6 М розчину метиллія в діетиловому ефірі. Після перемішування на протязі ЗО хвилин при 0"С додають 40мл тетрагідрофурана і потім при -407"С додають краплями 1,2З3мл ефірата трифторида бору і після цього додають 65 краплями розчин із З34О0мг описаної в прикладі 26) сполуки з 15мл тетрагідрофурана. Лишають нагріватися протягом 4-х годин до кімнатної температури, перемішують ще 72 години і реакційну суміш виливають у 100мл концентрованого розчину хлорида амонію. Суміш екстрагують чотириразово етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном одержують 4бмг сполуки 3). Т. пл. 133 - 13576. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,94 (с, ЗН, Н-18); 1,07 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 7-СНз ); 2,20 (с,

ЗН, Н-21); 5,83 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,05 (с, 2Н, Н-17! і Н-172).

Приклад 4: 14,17-Єтено-19-норпрегна-4,9-діен-3,20-діон а) 14,17-Єтено-19-норпрегн-5 (10)-ен-3,20-діон

До суспензії З, Ог описаної в прикладі 1г) сполуки в бОмл ацетону при перемішуванні і при кімнатній 70 температурі додають краплями розчин 2,1г дигідрата щавлевої кислоти в ЗОмл води. Через 2 години змішують із 150мл концентрованого розчину гідрокарбоната натрію і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 1,51г цільової сполуки 4а).

Т. пл. 96 - 1102С; /д/208 - ж 231,62 (СНСІ8; с - 0,505).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,03 (с, ЗН, Н-18); 2,20 (с, ЗН, Н-21); 2,72 і 2,82 (уш. 2д, У - 20 гц, кожний 1Н, Н-4); 6,04 і 6,10 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, НА й, н-173. б) 14,17-Етено-19-норпрегна-4,9-діен-3,20-діон

Розчин 500мг описаної в прикладі 4а) сполуки в 6,5 мл піридину при перемішуванні змішують із 530 мг піридинійбромід-перброміду, перемішують протягом години при кімнатній температурі і потім ще 2 години при 50"С. Після охолодження реакційну суміш перемішують у 20 мл бн соляної кислоти і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою сч суміші етилацетата з гексаном. Одержують 0,31 г сполуки 46). Т. пл. 152 - 1582; /ц/204 - -2002 (СНСЇІз; с - 0,496)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,04 (с, ЗН, Н-18); 2,20 (с, ЗН, Н-21); 5,72 (уш. с, ЗН, і)

Н-4); 6,03 (с, 2Н, Н-17! і Н-173.

Приклад 5: 21-Гідроксі-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 3,3; 20,20 -Біс/ 2,2-диметил-1,3-пропандіїлбіс (оксі) /- 14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -єн са

До розчину 3,2 г описаної в прикладі їд) сполуки в ЗО мл толуолу при перемішуванні додають 2,08 г 2,2-диметилпропан-1,3-діола, 2,7 мл триметилортоформіата і 190 мг п-толуолсульфокислоти. Через 2 години со змішують із 5 мл триетиламіну, розбавляють етилацетатом, промивають п'ятиразово водою і одноразово Го) концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують.

Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном. Одержують 3,85 г о сполуки ба) у вигляді піни. «І 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,72; 0,88; 0,94; 1,07 і 1,19 (5с, 15Н, кеталь-СНьз і Н-18); 1,43(с, ЗН, Н-21); 3,17-3,78(м, 8Н, кеталь-ОСнН» ); 5,88 і 5,95 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, НА н-173. б) 3,3-/2,2 -Диметил -1,3-пропандіїлбіс (оксі) /-14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-он «

Розчин із 3,85 г описаної в прикладі ба) сполуки в 50 мл дихлорметану змішують із 11 гр силікагеля (0,063 40. - 0,2 мм) і 1,1 мл водяного концентрованого розчину щавлевої кислоти і інтенсивно перемішують протягом 30 З с хвилин. Додають 100 мл їн розчину гідроксиду натрію і 100 мл дихлорметана, перемішують протягом п'яти "» хвилин, лишають відстоюватися, відфільтровують, залишок промивають дихлорметаном, промивають об'єднані " органічні фази концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 1,93 г сполуки 56) у вигляді піни. ве 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,85 і 0,88 (с, 6Н., кеталь-СНз); 1,08 (с, ЗН, Н-18); ос 2,18 (с, ЗН, Н-21); 3,42-3,70 (м, 4Н, кеталь-ОСсСН» ); 5,98 і 6,07(2д, у - 6 гц, кожний, 1Н, нАТтІі н-172). в) 3,3-/2,2-Диметил-1,3-пропандіїлбіс (оксі) / -21 -йод- 14Д7-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-он о До розчину 1,9 мл М-циклогексилізопропіламіну в 10 мл тетрагідрофурана при температурі -407" С додають

Ге | 20 краплями 3,9 мл 1,6 М розчину н-бутиллітія в гексані. Після перемішування протягом 15 хвилин додають краплями розчин 1,93г описаної в прикладі 56) речовини в 15 мл тетрагідрофурана. Після перемішування о протягом ЗО хвилин при -30"С розчин охолоджують до -507С7 і потім крізь тефлонову трубку нагнітають охолоджений до -507С розчин із 1,37 г йоду в 10 мл тетрагідрофурана. Реакційну суміш протягом двох годин нагрівають до кімнатної температури, після чого виливають у концентрований розчин хлорида амонію і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають концентрованим розчином тіосульфата натрію і

ГФ) концентрованого розчину гідрокарбоната натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 2,6 г кю сполуки 5в) у вигляді світложовтої смоли, що без подальшого очищення уводять у взаємодію в наступній стадії. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,88(с, 6Н, кеталь -СНз); 1,08(с ,З3Н, Н-18); 3,42-3,70 во (м, 4Н, кеталь-ОСН»); 3,90 і 3,99 (2д, 9-12 гц, кожний, 1Н, Н-21); 6,07-6,18 (м, 2НДд-17 і Н-172). г) 21- (Ацетилоксі) -3,3-/2,2-диметил-1,3-пропандіїлбіс (оксі) /-14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-он

Розчин 2,6 г описаної в прикладі 5в) речовини в 10 мл диметилформаміда змішують із 4,9 г ацетата калію, перемішують протягом 80 хвилин при температурі 80"С, після охолодження виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом 65 натрію і концентрують. Одержують 1,99 г сполуки 5г) у вигляді безбарвної смоли, що без подальшого очищення уводять у взаємодію в наступній стадії.

1Н-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,88 (с, 6Н, кеталь-СНз); 1,08 (с, ЗН, Н-18); 2,17 (с,

ЗН, ацетилоксі-СНз); 3,42-3,72 (м, 4Н, кеталь--ОСН»); 4,67 і 4,85 (2д, 9 - 15 гу, кожний МН, Н-21); 5,99 і 6,12 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! їі Н-172). д) 21- (Ацетилоксі) -14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-3,20-діон

Розчин 1,99 г описаної в прикладі 5г) речовини в 10 мл тетрагідрофурана змішують із 100 мл 70965-ной оцтової кислоти і перемішують на протязі 60 хвилин при кімнатній температурі і потім протягом 60 хвилин при температурі 40"С. Реакційну суміш виливають у воду, нейтралізують розчином гідроксида натрію і тричі екстрагують етилацетатом. 70 Об'єднані органічні фази промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 1,15 г сполуки 5д).

Т. пл. 126 - 1282 /д/208 - 199,62 (СНСІз); с - 0,500).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,90 (с, ЗН, Н-18); 2,18 (с, ЗН, ацетилоксі-СНз); 4,67 і 12 4,84 (2д, у - 16 гц, кожний 1Н, Н-21); 6,02 і 6,14 (2д, у - 6 гц, кожний, 1Н, НА й, н-1727. е) 21--(Ацетилоксі)-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон

Розчин 500 мг описаної в прикладі 5д) речовини в 25 мл ацетону змішують з 1 мл 4н соляної кислоти, перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і потім концентрують досуха. Одержують 500 мг сполуки 5е) у вигляді піни, що без подальшого очищення уводять у взаємодію в наступній стадії. . "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,93 (с, ЗН, Н-18); 2,18(с, ЗН, ацетолоксі-СНз); 4,68 і 4,83 (2д, У - 16 гц, кожний 1Н, Н-21); 5,86(уш. с, 1Н, Н-4);6,0216,10 (2д, У - 6 гц, кожний, 1Н, Н-177, н-172). ж) 21-Гідроксі-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон ,

Розчин 500 мг описаної в прикладі бе) речовини в 15 мл метанола змішують із 1,8 мл 1095-ного водяного сч ов розчину карбонату калію, перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі і потім виливають у воду.

Підкислюють за допомогою 1н соляної кислоти до рН - 5, екстрагують тричі етилацетатом, об'єднані органічні (о) фази промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 282 мг сполуки 5ж). Т. пл.160 - 1632; /д/208 - я 162,32 (СНСІ»5; с - 0,510). с

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 3,32(т, 0 - 5 гц, 1Н, ОН); 423 і со 4,42 (2дд, У - 16 гц і 5 гц, кожний, 1Н, Н-21); 5,87(уш. с, 1Н, Н-4); 5,87 і 6,10 (2с, у - 6 гц, кожний, 1Н, Н-17 і н-1723. і

Приклад 6: 21-Гідроксі-14. 17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон ю а) 21-«-Ацетилоксі)-14. 17-етено-19-норпрегна,-439-дієн-3.20-діон

Зо 540 мг Описаної в прикладі бд) речовини уводять у взаємодію відповідно до описаної в прикладі 46) « методиці. Одержують 292 мг сполуки ба). Т. пл. 182 - 1842С; /д/208 -- 106,67 (СНСІз; с - 0,495).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,04 (с, ЗН, Н-18); 2,19 (с, ЗН, ацетилоксі-СН3з); 4,69 і 4,83 (2д, У - 16 гц, кожний, 1Н, Н-21); 5,72(уш. с, 1Н, Н-4);6,02 і 6,10 (2д, У - 6 гц, кожний, 1Н, НА н-172). « 20 б) 21-Гидроксі-14,17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон - с 270 мг Описаної в прикладі ба) речовини уводять у взаємодію відповідно до описаної в прикладі 5ж) й методиці. Одержують 159 мг сполуки 66). Т. пл. 143 - 1462; /д/208 - -71,42 (СНСІз; с - 0,505). "» ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,04 (с, ЗН, Н-18); 3,33(уш. с, 1Н, ОН); 4,24 і 4,43 (уш. 2д, У - 16 гц, кожний, 1Н, Н-21); 5,72 (уш. с, 1Н, Н-4); 5,951 6,10 (2д, у - 6 гц, кожний, 1Н, НА нН-1723.

Приклад 7: 21-Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон. - а) З -Метоксі- 21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) - триєн-20-он с До розчину 1,5 мл діізопропіламіна в 15 мл тетрагідрофурана при температурі -20"С додають краплями 6,6 мл 1,6 М розчину н-бутиллітія в гексані, потім перемішують ще 30 хвилин при 0"С, після чого додають краплями о при температурі -30"С, розчин із 2,4 г описаної в прикладі 16) речовини і 0,78 мл 1,3-диметилімідазолін-2-она о 20 в 4Аб мл тетрагідрофурана і перемішують ще 30 хвилин при -30"С. Потім додають краплями 0,66 мл метиліодида і нагрівають до 0"С. Реакційну суміш уводять при перемішуванні у концентрований розчин хлорида амонію, кі» розбавляють водою, екстрагують тричі етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок кристалізують із діїізопропілового ефіру. Одержують 2,12 г сполуки 7а). Т. пл. 947; /о/ - - 170,87 (СНОСЇЗз; с - 0,505). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,89 (с, ЗН, Н-18); 1,08(т, 9 - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 3,79

ГФ) (с, ЗН, 3-ОСНЗз); 6,05 і 6,12 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172); 6,64, (9 - З гц, 1Н, Н-ХУ); 6,72 (дд, у - 7 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, ІН, Н-1). б) 21-Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-20-ол-3-он во 1,9 г Описаної в прикладі 7а) речовини уводять у взаємодію відповідно до описаної в прикладі г) методиці. Сирий продукт хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 750 мг проміжного продукту, що перетворюють відповідно до описаної в прикладі 1д) методиці. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном одержують 317 мг сполуки 76).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,89(0,92) (с, ЗН, Н-18); 1,05 (1,03), (т, 9 - 7,5 гу, 65 ЗН, нН-22); 3З,70( дд, У - 8 і З гу, 1Н, Н-20); 5,83 (55855Хуш. с, Ш, Н-4); 5,89 і 5,94 (5,96 і 6,02) (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! ії Н-172) (сигнали другого діастереомеру вказані у дужках).

в) 21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон

До суспензії 1,67 г піридинійдихромата в 15 мл диметилформаміда при перемішуванні додають розчин 300 мг описаної в прикладі 76) сполуки в 40 мл дихлорметану. Суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі, потім змішують із 50 мл етилацетата, перемішують наступний час і після цього відфільтровують.

Фільтрат промивають п'ятиразове водою і після цього концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Одержують 100 мг сполуки 7в). Т. пл.140 - 1492; /д/208 - 147,02 (СНСІЗ ; с. - 0,510) 70 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,90 (с, ЗН, Н-18); 1,06-(т, У - 7,5 гу, ЗН, Н-22); 5,86 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,02 (с, 2Н, Н-17! і Н-172).

Приклад 8: 21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,9 -діен- З,20-діон а) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-31 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) - триєн

До розчину 21,3 г Описаної в прикладі 7а) сполуки в 250 мл толуолу при кімнатній температурі і при 72 перемішуванні додають 62 мл етиленгліколю, 52 мл триметилортоформіата і 1,0 г п-толуолсульфокислоти.

Нагрівають протягом 8 годин при температурі 60"С. Після охолодження додають 15 мл триезтиламіна і 250 мл етилацетату і суміш промивають тричі концентрованим розчином гідрокарбоната натрію. Органічну фазу сушать над карбонатом калію, відфільтровують і концентрують. Одержують 27 г сполуки ва), що без подальшого очищення уводять у взаємодію в наступній стадії. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,94 (т, 9 - 7,5 гу, ЗН, Н-22); 0,96(с, ЗН, Н-18); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,95-4,18 (м, 4Н, 20-ОСНЬСН»О); 5,98 (с, 2Н, Н-177 ії Н-172); б,б4д, У - З гу, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, у - 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,21(д, у - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 20,20-1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі- 21 -метил- 14,17- етено-19-норпрегна-2,5 (10) -діен 27 г Описаної в прикладі ва) речовини уводять у взаємодію відповідно до описаної в прикладі 1г) методиці, с одержують 18,9 г сполуки 86). Го) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,93 (т, 9 - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 0,95 (с, ЗН, Н-18); 3,56 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,93-4,10 (м, 4Н, 20-ОСНоСН»-О-); 4,62-4,67 (м, 1Н, Н-2); 5,92 (с, 2Н, Н-17! ї Н-172). в) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) / -21 -метил- 14,17-етено-19-норпрегн-5 (10) -ен-3-он с

Розчин із 18,2 г Описаної в прикладі 86) речовини в 700 мл тетрагідрофурана при перемішуванні змішують із 250 мл концентрованого розчину хлорида амонію іп18 мл концентрованого розчину щавлевої кислоти і со перемішують протягом 6 годин. Потім розбавляють водою і екстрагують тричі етилацетатом. Об'єднані органічні со фази промивають концентрованим розчином хлорида натрію, . сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном. о

Одержують 11,0 г сполуки 8в) у вигляді піни. /о/20д т 169,6"(СНеЇз; с - 0,510) «І 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,92 (т, 9У - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 0,97 (с, ЗН, Н-18); 2,71 і 2,82 (2д, уш, у - 20 гц, кожний, 1Н, Н-4); 3,95-4,12 (м, 4Н, 20-ОСН» СН» О-); 5,87-5,98 (м, 2Н, Н-17! і Н-172). г) 21-Метил-14,17-етено-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-дюн « 11 г Описаної в прикладі в) речовини перетворюють відповідно до описаної в прикладі 46) методиці. З т0 Одержують 3,75 г сполуки 8Гг) Т. пл. 145 - 1467С; /о/20д - - 180,12 (СНСІз; с - 0,510) с ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,03 (с, ЗН, Н-18); 1,08(т, уУ- 7,5 гц, ЗН, Н-22); :з» 5,72(уш. с, ЗН, Н-Х); 6,03(с, Н-17! і Н-172).

Приклад 9: 21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,9,11-триєн-3,20-діон а) 3,3 -/2,2-Диметил-1,3-пропандіїлбіс (оксі) / -21 -метил- 14,17-етено- 19-норпрегна-5 (10), 9 (11) -дісн-20-он їх До розчину 3,5 г описаної в прикладі 8г) сполуки в 30 мл дихлорметана при перемішуванні додають 2,87 г 2,2-диметилпропан-1,3-діолу, 1,4 мл триметилортоформіата і 100 мг п-толуолсульфокислоти. Через З години о розбавляють дихлорметаном, промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над 2) сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою 5ор буміші етилацетата з гехсаном. Одержують 3,84 г сполуки За) у вигляді піни. со "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,82 (2с, 6Н, кеталь-СНз); 1,09 (с,3 Н, Н-18); 1,09 (т, ще) - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 3,42-3,52 (м, 2Н, кеталь-ОСН»); 3,57-3,68 (м, 2Н, кеталь-ОСН»); 5,45-5,53 (м, 1Н, Н-11); 6,03 і 6,12 (2д, у - 6 гц, кожний Н, Н-17 і Н-172). б) 21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегна-5 (10), 9 (11) -діен- -3,20-діон 500 мг Описаної в прикладі За) сполуки за допомогою ультразвука розчинюють у 25 мл 7095-ной оцтової о кислоти і 5 мл тетрагідрофурана і потім перемішують 4 години при кімнатній температурі. Після цього при перемішуванні нейтралізують концентрованим розчином сгідрокарбоната натрію, екстрагують тричі їмо) етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 480 мг сполуки 96), що без подальшого 60 очищення уводять у взаємодію в наступні стадії.

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,87 (с, ЗН, Н-18); 1,08(т, 9 - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 2,91 (уш. с, 2Н, Н-4); 5,53-5,60 (м, 1Н, Н-11); 6,07 і 6,13 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172. в)21 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегна-4,9,11-триєн-3,20-діон 480 мг Описаної в прикладі 9б) сполуки розчиняють у 40 мл дихлорметана і змішують із 600 мг бо 2,3-дихлор-5,6-диціан-п-бензохінона. Перемішують 4 години при кімнатній температурі, відфільтровують,

фільтрат промивають концентрованим розчином гідрокарбоната натрію, концентрованим розчином тіосульфата натрію і знову концентрованим розчином гідрокарбоната натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з циклогексаном.

Одержують 206 мг сполуки 9в). Т. пл. 117 - 11975; /ц/?бд - - 278,82 (СНСІз; С - 0,500).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,97 (с, ЗН, Н-18); 1,11 (т, У - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 5,80 (уш. с, ЗН, Н-4); 5,99 і 6,08 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172); 6,04 (д, У - 12 гу, 1Н, Н-11) 6,44 (д, У - 12 гц, 1Н, Н-12)

Приклад 10: 17 -Метил- 14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 3-Метоксі-16-метил-19-норпрегна-1,3,5 (10) ,14,16-пентаен- 20 -он

Суспензію з 15,2г йодида міді- (1) у 50 мл діетилового ефіру при 0"С по краплях змішують із 90 мл 1,6 М розчину метиллітія в діетиловом ефірі. Після перемішування протягом ЗО хвилин при -707"С додають краплями 12 мл триетиламіна і потім 11 мл триметилхлорсилану. Потім додають краплями розчин із 15 г описаної в прикладі Та) сполуки в 220 мл тетрагідрофурана.

Перемішують ще 2 години при -707"С, потім додають 100 мл концентрованого розчину хлорида амонію, лишають нагріватися до кімнатної температури, струшують з 400 мл етилацетату, відфільтровують тверді складові частини і водяну фазу екстрагують знову етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають чотириразово напівконцентрованим розчином хлорида амонію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок розчиняють у 500 мл ацетонітрилу при обробці ультразвуком. До розчину додають 10,9 г ацетата паладія- (11) і нагрівають протягом 20 годин при 802С. Після охолодження додають 400 мл етилацетата, відфільтровують під вакуумом крізь целіт і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з н-гексаном. Одержують 5,03 г сполуки 10а). Т. пл. 166 - 1672С; /д/20А - ж 459,22 (СНСІз; с - 0,505). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,22 (с, ЗН, Н-18); 2,37 і 2,40 (2с, 6Н, 16-СН» і Н-21); 3,80 сч (с, ЗН, 3-ОСНз); 5,92 (д, У.- 2 гц, 1Н, Н-15); 6,68 (д, 9 - З щ, 1Н, Н-2У); 6,75 (дд, У- 9,3 гц, їн, Н-7);.. ОО 7,25 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 3-Метоксі-17! -метил-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10) -триен-20-он 5,0 г Описаної в прикладі 10а) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 16) методиці. с зо Одержують 3,38 г сполуки 106) у вигляді піни. "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.)- 0,85 (с, ЗН, Н-18); 1,74 (уш. с, 171-СНз); 2,20 (с, ЗН, Н-21); со 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНЗз); 5,67 (уш. с., Н-172); 6,66 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,73 (дд, У - 9,3 гц, ІН, Н-2); 722 «9 (д, У -.9 гц, 1Н, Н-1). в) 17 -Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон що 500 мг Описаної в прикладі 106) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 1в), 1) ід) «Ж методикам. Одержують 344 мг сполуки 10в). Т. пл. 1372; /д/29А - 109,67 (СНСЇІз; с - 0,500). "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,86 (с, ЗН, Н-18); 1,70 (уш. с, 171-СНЗз); 2,16 (с, ЗН, Н-21); 5,58 (уш. с, 1Н, Н-172); 5,84 (уш. с, 1Н, Н-4). « 20 Приклад 11: 17! -Метил-14,17-етено-19-норпоегна-4,б-дієн-3,20-діон з 250 мг Описаної в прикладі Ов) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 2а) і 26) с методикам. Одержують 102 мг сполуки 11). Т. пл. 132-136" с. :з» 7Н-ЯМР (дейтерованийй хлороформ): 5 (м. д.)- 0,89 (с, ЗН, Н-18); 1,69 (ущ. с, 17!-СНз); 2,17 (с, ЗН, Н-21); 5,47 (уш. с, 1Н, Н-172); 5,80 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,17-6.30 (м, 2Н, Н-6 і Н-7)

Приклад 12: (1712)-17!-Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон - а) 3-Метоксі-17! -метил -14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) - триєн-20-он 2,75 г Описанної в прикладі с 106) сполуки при струшуванні розчиняють у 125 мл тетрагідрофурану. Додають 765 мг 1095-ного паладія-на-вутіллі, в апаратуру уводять водень і струшують аж до припинення поглинання водню. Після о фільтрації розчину через целіт фільтрат концентрують у вакуумі. Одержують 2,9 г сполуки 12 а) у вигляді піни. о 20 7Н-ЯМР (дейтерованийй хлороформ): 5 (м. д.) - 0,88(0,92), (с, ЗН, Н-18) 0,99(1,10) (д - 7,5 гц, ЗН, 177-СНЗ); 2,08(2,11) (с, ЗН, Н-21); 3,78(с, ЗН, 3-ОСНз); 6,62 (д, У - З гу, ЯН, Н-4); 6,73 (дд, 9) - 9,3 гц,1-Н, Н-2); і» 7,22 (д, У 2 9 гц, 1Н, Н-1) (сигнали другого диастереомеру подані у дужках). б) (1783-17! -Метил-14,17-етано-19-норпрега-5(10)-ен-3,20-діон 2,9 г Описаної в прикладі 12а) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 1в), 1г) і 8в) 59 методикам. Одержують 209 мг сполуки 12,), 310 мг обох Сб-171-епімерів 20,20-/1,2-етандіїлбіс (оксі) / -171-метил- (Ф. 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-она в суміші (1718)-171-метил-14,17-етано-19-норпрегн-5(10)-ен-3,20-діоном, а ко також 1,36 г обох С-17-епімерів 20,20-1,2-етандіїлбіс (оксі) /-17!-метил- 14,17-етано-19-норпрегн-5 (10) -ен-3-она. 60 ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,90 (с, З Н, Н-18); 1,07 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 171-СНз); 2,06(с,

ЗН, Н-21). з) (1783-17 -метил-14,17-Етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 190 мг сполуки 126) перетворюють відповідно до описаної в прикладі їд) методиці. Одержують 105 мг сполуки 128в). бо ТН ЯМР (дейтерований хлороформ) : 5 (м. д.)- 0,95 (с, ЗН, Н-18); 1,05 (д, у - 7,5 гц, ЗН, 17!-СНа); 2,07 (с,

ЗН, Н-21); 5,81 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 13: (1715)-17-Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 300 мг Описаної в прикладі 126) суміші обох С-17-епімерів 20,20-/1,2-етандіїлбіс (оксі) /-Пометил- 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-З-она з (1715)-17-метил-14,17-етано-19-норпрегн-5(10)-ен-3,20-діоном уводять у взаємодію відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці. Одержують 77 мг сполуки 12в) і 122 мг сполуки 13).

ТН-НМР (дейтерованийй хлороформ) : 5 (м. д.) - 0,68 (дд, у - 6 гц і 13 гц, 1Н, Н-1727); 0,92 (с, ЗН, Н-18); 0,96 (д, у - 7,5 гц, ЗН, 177-СНЗ); 2,08 (с, ЗН, Н-21); 5,82 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклади 14 і 15: то 14: (1778)-177-Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-діен-3,20 -діон 15: (1778)-17! -Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон 1,30 г Описаної в прикладі 126) суміші обох С-17-епімерів 20,20-/1,2-етандіїлбіс (оксі) /-17 -метил- 14,17-етано-19-норпрегн-5(10)-ен-3-она уводять у взаємодію відповідно до описаних у прикладах 46) і їТд) методикам. Одержують 200 мг сполуки 14) і 120 мг 75 сполуки 15). 14): 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.)- 1,04 (с, ЗН, Н-18); 1,06 (д, у - 7,5 гц, ЗН, 177-СНз); 2,07 (с, ЗН, Н-21); 5,65 (ушо. с, 1Н, Н-4). 15): "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,76 (дд, У - 5 гц і 12 гц, 1Н, Н-172); 0,95 (д, У - 7,5 гц,

ЗН, 177-СНЗ); 1,01 (с, ЗН, Н-18); 2,09 (с, ЗН, Н21); 5,66 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 16: 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон а) 3-Метоксі-16 фенілсульфоніл-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн-20-он

Суміш із 14,7 г Описаної в прикладі Та) речовини і 24,0 г фенілвінілсоульфона в 100 мл бензолу нагрівають протягом 10 днів при температурі 1557С. Після охолодження реакційну суміш концентрують і залишок хроматографують на силікагелі спочатку за допомогою дихлорметана і потім за допомогою суміші етилацетата з с гексаном. Одержують 14,9 г сполуки 16а). Т. пл. 178 - 17976. Ге)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,84 (с, ЗН, Н-18); 2,30 (с, ЗН, Н-21); 3,77 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 4,58 (дд, / - 8,4 гц, 1Н, Н-16); 6,48 і 6,50 (2д, у - 5 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172); 6,64 (д, 9У- З гу, 1Н,

Н-4); 6,72 (дд, У - 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,18 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1); 7,52-7,87 (м, 5Н, 5О05СеНв). с зо б) 3-Метоксі-14,-17-етано-19-норпрегн-1,3,5 (10) -триєн-20-ол 120 г Безводного ніселю Ренея багаторазово промивають етанолом і, нарешті, суспендують у 900 мл со етанолу. До цієї суспензії додають 6,95 г описаної у прикладі 1ба) речовини і протягом 16 часів кип'ятять з со оберненим холодильником. Після охолодження нікель Ренея видаляють шляхом декантації реакційної суміші, додатково промивають багаторазово етанолом і об'єднані органічні фази концентрують. Залишок М хроматографують на силікагелі з допомогою суміші етилацетата з циклогексаном. Одержують 1,40 г «

З-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10)-триєн-20-она з т. пл. 140 - 1427"С и 2,70 г сполуки 166). Т. пл. 90 - 10026. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,88 і 0,92 (2с, ЗН, Н-18); 1,12 і 1,18 (2д, 7. - 6 гц,

ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз); 3,95 ( к, 9 - 6 гц, ІН, Н-20); 6,63 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, У - « 70 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,21 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). - с в) З-Метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-2.5 (10) -дієн-20-ол ц 5,50 г Описаної в прикладі 166) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 1г) методиці. "» Одержують 5,50 г сполуки 16в). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): б (м. д.) - 0,87 і 0,90 (2с, ЗН, Н-18); 1,10 ї 1,16 (2д, 9 - 6 гц, ЗН,

ІН-21); 3,55 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,87-3,98 (м, 1Н, Н-20); 4,65 (м, 1Н, Н-2). т» г) 14,17-Єтано-19-норпрегн-5 (10) -ен-20-ол-3-он сл 1,70 г описаної в прикладі 1бв) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 4а) методиці.

Одержують 0,80 г сполуки 16гГг). Т. пл. 103 - 11776. (65) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,87 ії 0,90 (2с, ЗН, Н-18); 1,11 ї 1,16 (2д, 7. - 6 гц, со 20 ЗН, Н-21); 2,69 і 2,78 (2д, у - 20 гц, кожний 1Н, Н-4); 3,85-3,98 (м, 1Н, Н-20). д) 14,17-Єтано-19-норпрегна-4,9-дієн-20-ол-3-он г» До розчину 0,16 мл брому в 10 мл піридину при охолодженні льодом і при перемішуванні додають краплями розчин 0,80 г описаної в прикладі 16бг) сполуки в 10 мл піридину. Через З години реакційну суміш виливають у 2н соляну кислоту і встановлюють рН-значення, рівне 4 - 5. Екстрагують етилацетатом, органічну фазу 29 промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують

ГФ! і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 0,22 г сполуки 16бд). ді 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,01 ї 1,07 (2с, ЗН, Н-18); 1,12 і 115 (2д, 7. - 6 гц,

ЗН, Н-21); 3,88-4,00 (м, 1Н, Н-20); 5,67 (уш. с, 1Н, Н-4). 60 е). 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон

До розчину 220 мг описаної в прикладі 1бд) сполуки в 20 мл дихлорметану при охолодженні льодом додають 360 мг піридинійхлорхромату. Суміш перемішують 2 години при кімнатній температурі і потім відфільтровують.

Фільтрат концентрують і залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном. в Одержують 130 мг сполуки 16е) у вигляді піни. /о/29А - -255,32 (СНСІз; с - 0,600). 7Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,04 (с, ЗН, Н-18); 2,12 (с, ЗН, Н-21); 5,67 (уш. с, ЗН, Н-4).

Приклад 17: 14,17-Етано-19-норпрегна-4,6б-дієн-3,20-діон а). 14,17-Етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 5,50 г Описаної з прикладі 1бв) сполуки перетворюють відповідно до описаних в прикладах їд) і 1бе) методикам. Одержують 2,80 г сполуки 17а). Т. пл. 140 - 1457С; /о/7бд - ж 67,62 (СНОСЇз; с - 0,550). 7Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,94 (с, ЗН, Н-18); 2,10 (с, Н-21); 5,83 (уш. с, 1Н, Н-4). б) 14,17-Етано-19-норпрегна-4,6 -дієн- 3,20-діон 326 мг Описаної в прикладі 17а) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 2а) і 26) методикам. Одержують 160 мг сполуки 176). Т. пл. 126 -1327С; /о/20д - з 31,87 (СНСІ»5; с - 0,575).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д-) - 0,96 (с, ЗН, Н-18); 2,11 (с, ЗН, Н-21); 5,78 (уш. с, 1Н,

Н-4); 6,14-6,23 (м, 2Н, Н-6 їі Н-7).

Приклад 18: 21-Метил- 14,17-Етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) З3-Метоксі- 21 -метил- 14,17-Етано-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн-20-он 133 г Описаної в прикладі 16) сполуки розчиняють при струшуванні в 2 л етилацетата. Додають 13 г 1095-ного паладія-на-вугіллі, поміщають в апаратуру з атмосферою водню і струшують аж до припинення поглинання водню. Після фільтрації розчину крізь целіт фільтрат концентрують. Після кристалізації з етилацетатом одержують 129 г сполуки 18а). Т. пл. 146 - 1472С; /о/205 - - 66,72 (СНСІз; С - 0,490) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,90 (с, ЗН, Н-18); 2,23 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН,

З-ОСНЗз); 6,63 (д, У - З гу, 1Н, Н-4); 6,73 (дд, У - 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 3-Метоксі-21-метил -14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триен-20-он 5,00 г Описаної в прикладі 184) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 7а) методиці.

Одержують 4,4 г сполуки 186) у вигляді піни. /о/29 р - ж 71,37 (СНСІз; с - 0,545)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,89 (с, ЗН, Н-18); 1,03 (т, 9-7 гц, ЗН, Н-22);. С 2,40-2,50 (м, 2Н, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз); 6,63 (д, 9 - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, у - 9,3 гц, 1Н, Н-2); о 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). в) З-Метоксі-21-метил- 14,17-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн-20-ол 2,70 г Описаної в прикладі 186) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 1г) методиці.

Одержують 1,75 г сполуки 18в). Т. пл. 137 - 14376. с

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,86 (с, ЗН, Н-18); 0,98 (т, У - 17 гц, ЗН, Н-22); 3,55 со (с, ЗН, 3-ОСНУ»); 4,66 (уш. с, 1Н, Н-2). г) 21-Метил-14,17-Єтано-19-норпрегн-4-ен-20-ол-3-он і. 356 мг Описаної в прикладі 188) сполуки перетворюють відповідно до методики, описаної в прикладі 1д). ю

Одержують 300 мг сполуки 18Г).

Зо ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (мід3) - 0,91 (с, ЗН, Н-15); 0,98 (т, 0-7 гц, ЗН, Н-22); т 3,55-3,63 (м, 1Н, Н-20); 5,81 (уш. с, 1Н, Н-4). д) 21-Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон

З00 мг Описаної в прикладі 18г) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 14е) методиці. « 20 Одержують 200 мг сполуки 18д). Т. пл. 123 -128"С; /о/20д - - 63,82 (СНОСЇз; с- 0,525). - с 7Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): (м. д.) - 0,93 (с, ЗН, Н-18); 1,00 (т, У - 7 гц, ЗН, Н-22); 5,82 (уш. с, 1Н, Н-4) . Приклад 19: 21 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон а 770 мг Описаної у прикладі 18в) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 4а), 46) і 16бе) методикам. Одержують 170 мг сполуки 19). Т. пл. 1307С; /о/20д - -251,27 (СНОСЇз, с - 0,470).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,02 (т, 9-7 гц, ЗН, Н-22); 1,05 (с, ЗН, Н-18); 5,68 т» (уш. с, 1Н, Н-4). сл Приклад 20: 21-Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,6 -дієн -3,20-діон 370 мг Описаної в прикладі 18г) сполуки перетворюють відповідно до указаних у прикладах 2а), 26) і 1бе) о методикам. Одержують 120 мг сполуки 20). Т. пл. 155 - 15875; /д/2бд- з 20,02 (СНОСЇз; с - 0,490). о 20 ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.-) - 0,96 (с. ЗН, Н-18); 1,02 (т, 9 - гц, ЗН, Н-22); 5,78 (уз. с, 1Н, Н-4); 6,15-6,23 (м, 2Н, Н-6 і Н-7). о Приклад 21: 21,21-Диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4.9-дієн-3,20-діон а) 3,3/2,2-Диметил-1,3-пропандіїлбіс (оксі) /-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 9 (ІІ) -діен-20-он 18,3 г Описаної в прикладі 188) сполуки уводять у взаємодію відповідно до вказаних у прикладах 99 4а),46),9а) і 7в) методикам. Одержують 1,0 г сполуки 214).

ГФ) ТН-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,85 і 0,90 (2с, 6Н, кеталь-СНз); 1,03 (т, 0. - 7 гц, ЗН,

Ге Н-22); 1,09 (с, ЗН, Н-18); 3,42-3,52 (м, 2Н, кеталь-ОсСнН»); 3,57-3,68 (м, 2Н, кеталь-ОсСнН»); 5,50 -5,5 5 (м, 1Н, Н-11). б) 21,21-Диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон во 210 мг Описаної в прикладі 2184) сполуки уводять у взаємодію (перетворюють) відповідно до указаних у прикладах 7а) і Тд) методикам. Одержують 108 мг сполуки. 216).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,01 (д, У - 6 гц, 6Н, Н-22, Н-22)3; 1,05 (с, ЗН, Н-18); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 22: 6 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,6-діен-3,20-діон 65 а) 6-Метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 6,10 г Описаної з прикладі 17а) сполуки відповідно до описаної в прикладі 2а)методиці перетворюють у відповідний простий дієнольний ефір, що у виглядісирого продукту розчиняють у 60 мл диметилформаміду і при

ОС змішують із розчином 5,2 мл оксіхлорида фосфору з 30 мл диметилформаміда. Через годину реакційну суміш додають краплями до концентрованого розчину гідрокарбоната натрію і екстрагують етилацетатом.

Органічну фазу промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатомнатрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 5,27 г 6б-формільноїсполуки у вигляді сирого продукту, що розчиняють у 14 мл етанолу і 28 мл диметилформаміду і порціями змішують із 0,66 г борогідрида натрію. Через годину додають краплями 7,5 мл 2 н сірчаної кислоти. Через 15 хвилин реакційну суміш розбавляють за допомогою 120 мл води, нейтралізують концентрованим розчином гідрокарбоната натрію і екстрагують 7/0 етилацетатом. Органічну фазу промивають водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 4,31 г сполуки 22а) у вигляді сирого продукту.

ТН-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.-) - 0,93 (с, ЗН, Н-18); 2,12 (с, ЗН, Н-21); 4,94 і 5,18 (уш. 2с, кожний, 1Н, 6 - - СН»); 6,11 (уш. с, 1Н, Н-4). б) 6 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4, б-дієн-3,20-діон 1,05 г 596-ного паладія-на-вугіллі в 50 мл метанолу протягом 30 хвилин кип'ятять з оберненим холодильником і потім змішують із розчином 2,15 г описанної в прикладі 22а) сполуки у 90 метанола і протягом 90 хвилин кип'ятять з оберненим холодильником. Каталізатор відфільтровують і, після концентрування, залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном. Одержують 88 мг сполуки 226).

ТН-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 1,83 (уш. с, 1Н, 6-СНз); 2,12 (с, ЗН,

Н-21); 5,93 і 5,99 (уш. 2с, 2Н, Н-4 і Н-7).

Приклад 23: б у. -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон

Розчин 2,15 г Описаної в прикладі 22а) сполуки в ЗО мл етанолу змішують із З мл циклогексану і 0,25 г 1096-ного паладія-на-вугіллі і протягом 75 хвилин кип'ятять з оберненим холодильником. Каталізатор відфільтровують і залишок після концентрування хроматографують ка силікагелі за допомогою суміші с етилацетата з гексаном. Одержують 140 мг сполуки 223. о

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 1,12 (д, 9У - 7 гц, ЗН, 6-СН3з); 2,12 (с, ЗН, Н-21); 5,86 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 24: 21-Гідроксі-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3.20-діон 4,9 г Описаної в прикладі 17а) сполуки перетворюють відповідно до указаних у прикладах 9а), 5в), 5г), Тд) сч і Бж) методикам. Одержують 253 мг сполуки 24). /щ/29 д- 65,92 (СНСІз; с - 0,525). (ее) "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 3,35 (т, 9 - 5 гц, 1ІН, 21-0ОН); 4,24 і со 4,27 (2д, У - 5 гц, кожний, 1Н, Н-21); 5,27 (уш. С, 1Н, Н-4).

Приклад 25: 21-Гідроксі-14Д7-етано-19-норпргна-4,9-діен-3,20-діон Щео, 805 мг Описаної в прикладі 1бе) сполуки перетворюють відповідно до указаних у прикладах 9а), 5в), 5Гг), «Е 1д) і Бж) методикам. Одержують 110 мг сполуки 25). ///294 --232,82 (СНСІз; с - 0,500).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,04 (с, ЗН, Н-18); 3,32 (т, У - 5 гу, 1Н, 21-ОН); 4,23 і 4,27 (2д, У - 5 гц, кожний, 1Н, Н-21 ); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4) «

Приклади 26 і 27: 26: (21К) - 21 -Гідроксі-21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20 -діон - с 21: (215) - 21 -Гідроксі-21 -метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон ч 2,00 г Описаної в прикладі 21а) сполуки перетворюють відповідно до указаних у прикладах 5в), 5г), Тд) і -» бж) методикам. Одержують 640 мг суміші 21-епімерів, що розділяють шляхом хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном, одержуючи 210 мг сполуки 26) і 230 мг сполуки 27). 26: /о/Оде -1,67 (СНОЇз; с - 0,495) те 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,03 (с, ЗН, Н-18); 1,32 (д, 9У - 6 гц, ЗН, Н-22); 3,60 1 (д, 4 - 6 гц, 1Н, 21-ОН); 4,37-4,46 (м, 1Н, Н-21); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4). 27: /о/708 - -1,02 (СНС 13; с - 0475) с 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,07 (с, ЗН, Н-18); 1,29 (д, 9У - 6 гц, ЗН, Н-22); 3,40 (ДУ 7 гц, 1Н, 21-ОН); 4,33-4,44 (м, 1Н, Н-21); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4). бо Приклад 28: 16 у -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон

ГЯ6) а) Метиловий ефір З-метоксі-20-оксо-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-16 о, -карбонової кислоти 19,4 г Описаної в прикладі Та) сполуки, 37 мл свіжеперегнаного метилакрилату і 200 мг гідрохінону в запаяній трубці витримують протягом 7 днів при 120"С. Після охолодження і відгонки усіх летючих компонентів при зниженому тиску, залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном. о Одержують 21,0 г сполуки 284). Т. пл. 145 - 1467С; /о/29Д - 216,42 (СНС13; с - 0,505) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,96 (с, ЗН, Н-18); 2,29 (с, ЗН, Н-21); 3,60 (с, ЗН, СОоСНЗ); о 3,78 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,84 (дд, у - 9,5 і 4,5 гц, Н-16); 6,151 6,27 (2д, У - 6 гц, кожний, 1Н, Н-17! і Н-172 ); 6,64 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, У-9 гц і З гц, 1Н, Н-2); 7,19 (д, У) - 9 гц, 1Н, Н-1). бо б) Метиловий ефір 20,20-/11,2-етандіїлбіс(оксі)/-3-метоксі-14,17-етено-19- норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-16 9 -карбонової кислоти 20,8 г Описаної в прикладі 28а) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі 1в) методиці.

Одержують 17,0 г сполуки 286). в Т. пл. 128 - 1302; /д/298 - 141,22 (СНСЇІ»з; с - 0,505)

ТН-ЯМР (дейтирований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,03 (с, ЗН, Н-18); 1,32 (с, ЗН, Н-21); 3,38 (дд, У - 9,5 і 4,5 гц, 1Н, Н-16); 3,60 (с, ЗН, СО» СН»); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,82-4,18 (м, 4Н, 20-ОСНьЬ СН» О-); 6,00 і 6,23 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-1723; 6,63 (д, У - З гц, ІН, Н-); 6,71 (дд, У - 9і З гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, У -.9 гц, 1Н, Н-1). в) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) - триен-16 у, -метанол

Розчин 8,2 г Описаної в прикладі 286) сполуки в 150 мл тетрагідрофурану додають краплями до охолодженої до 0"С суспензії 2,84г літійалюмінійгідриду в 100 мл тетрагідрофурана. Після перемішування протягом двох годин при кімнатній температурі повільно змішують із 5 мл води. Через наступні 20 хвилин відфільтровують крізь целіт, додатково промивають дихлорметаном, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 70.71 г сполуки 28в). Для аналітичних цілей продукт кристалізують із пентану. Т. пл. 162 - 1642С; /д/204-. 104,22 (СНО; с - 0,520) 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,05 (с, ЗН, Н-18); 1,48 (с, ЗН, Н-21); 3,18-3,44 (м, 2Н, 16-СН.ООН); 3,77 (с, ЗН, 3-ОСН»): 4,01-4,12 (м, 4Н, 20-ОСНЬСН»2О.); 5,95 і 6,04 (2д, У - 6 гу, кожний 1Н, нАТІі

Н-1727); 6,62 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, у - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,21 (д, у - 9 гу, 1Н, Н-1). г) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-16 у -метанол 7,8 г Описаної в прикладі 288) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі 1ба) методиці.

Одержують 7,4 г сполуки 28Гг). Т. пл. 190 - 1932 С; /о/29А - 5,5 (СНСІз; с - 0,505). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,05 (с, ЗН, Н-18); 1,43 (с, ЗН, Н-21); 3,54 (м, 1Н, 16-СНЬоОН); 3,37 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,69-4,10 (м, 5Н, 20-ОСНоСН» О- і 16 -СНЬ ОН); 6,62 (д, у - З гу, 1Н, Н-4); 6,70 (дд, У -913 гу, 1Н, Н-2); 7,21 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). д) 16о; (Бромметил) -20,20-/11,2-етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі- 14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн 6,8 г Описаної в прикладі 28г) сполуки, 7,2 г тетрабромметану і 5,7 трифенілфосфіну в 250 мл дихлорметана перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Після концентрування, залишок хроматографують на с силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном. Одержують 2,2 г сполуки 28д). Т. пл. 176 - 1772; /д/20А г) т -21,77 ( СНСЇз ; с - 0,505).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,02 (с, ЗН, Н-18); 1,30 (с, ЗН, Н-21); 3,34 (дд, у - 10 гц і 12 гц, 16-СНоВг ); 3,73 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,82-4,06 (м, 5Н, 20-ОСНЬСН» О- і 16-СНо Вг); 6,63 (д, У - З гу, 1Н, Н-4);6,71 (дд,9У-9 гц і З гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, У 9 гц, 1Н, Н-1). сч е) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3 -метоксі- 16 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн ее 1,78 гр Описаної в прикладі 28д) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі 1г) методиці.

Одержують 1,1 г сполуки 28е). о

Т. пл. 174 - 1782С; /о/298 - 41,42 (СНСЇІз; с - 0,50). юю

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 ( м. д.) - 0,99 (с, ЗН, Н-18); 1,06 (д, у - 7 гц, 16-СН3з); 1,25 (с, «т

ЗН, Н-21); 3,56 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,78-4,01(м, 4Н, 20-ОСН» СН» О-); 4,64 (м, 1Н, Н-2). ж) 16 у. -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 1,05 г Описаної в прикладі 28е) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі Тд) методиці.

Одержують 0,7 г. сполуки 28жЖ). «

Т. пл. 172 - 1732С; /о/20Д - 52,7"(СНСІз; с - 0,485). - с ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,96 (с, ЗН, Н-18); 0,96 (д, У - 7 гц, 16-СНз); 2,09 (с, "» ЗН, Н-21); 5,81 (т, У) 2 1 гц, Н-4). " Приклад 29: 16 у -Етил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-З3-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн- 16 у-карбальдегід 2,7 г Описаної у прикладі 28г) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі 7в) методиці. те Одержують 2.4 г сполуки 29а). (9! 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 65 (м. д.) - 1,02 (с, ЗН, Н-18); 1,34(с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, с 3-ОСНЗ); 3,82-4,16 (м, 4н, 20-ОСНЬСНьЬО-); 6,61 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, У -9 гц і З гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, У -9 гц, 1Н, Н-1); 9,88 (д, У -2 гц, СНО). (ее) 50 б) 20,20-11,2-Етандіїлбіс (оксі) /-16 -етеніл-3-метоксі-14Д7-етано-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн "з 10,7 г Метилтрифенілфосфонійброміду суспендують у 70 мл тетрагідрофурана і при 07С по краплях змішують у цілому з 18 мл 1,6 М розчину н-бутиллітію в гексані. Після перемішування протягом 20 хвилин при температурі 0"С і протягом 1 часу при кімнатній температурі додають краплями розчин 2,6 г описаної в прикладі 29а) сполуки в 40 мл тетрагідрофурана. Через 2 години відфільтровують тверді компоненти і концентрують. 959 Залишок розподіляють між водою і етилацетатом, органічну фазу промивають водяним концетрованим розчином

ГФ) хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концетрують. Після хроматографії на г силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном одержують 1,6 г. сполуки 296) /о/29А - 13,77 (СНСІЗз; с - 0,510). 60 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,03 (с, ЗН, Н-18); 1,38 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,84-4,03 (м, 4Н, 20-ОСНЬСН»О-); 4,96-5,08 (м, 2Н вініл-СН»);6,02-6,17 (м, 1Н вініл-СН ); 6,62 (д, У

З гц, 1Н, Н-4); 6,71 (дд, У - 9 і З гу, 1Н, Н-2); 7,21 (д, 9- 9 гц, 1Н, Н-1). в) 20,20-/11, 2-Етандіїлбіс (оксі) /-16 ос-етил-3-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна -1,3,5 (10) -триєн 1,0 г Описаної в прикладі 296) сполуки перетворюють відповідно до указаної у прикладі 1ба) методиці. 65 Одержують 1,0 г сполуки 29В). "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,91 (т, 9 - 7 гц, ЗН, 16-етил-СН»у); 1,00 (с, ЗН, Н-13); 1,30

(с, ЗН, Н-21); 3,77 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,70-4,02 (м, 4Н, 20-0ОСНЬСНьЬО-); 6,61 (д, У - З гу, 1Н, Н-4); 6,71 (дд, У -913 гу, 1Н, Н-2); 7,21 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). г) 20,20-/11,2-Етандіїлбіс (оксі) /-1бд(етил-3-метоксі-14Д7-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн 1,0 г Описаної в прикладі 298) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі 1г) методиці.

Одержують 1,07 г сполуки 29г), що уводять у взаємодію далі у вигляді сирого продукту.

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 3,54 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,75-4,01 (м, 4Н, 20-ОСНЬСНо»О-); 4,63 (м, 1Н, Н-2). д) 16 о, (-ЕЄтил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 0,97 г Описаної в прикладі 29г) сполуки перетворюють відповідно до указаної в прикладі Тд) методиці.

Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетауа з гексаном одержують 0,56 г сполуки 29Дд), що кристалізують із діізопропілового ефіру. Т. пл. 145 - 1472С; /д/298 - 442,92 (СНСІв; с - 0,515)

ТН-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,96 (т, У - 7 гц, ЗН, 16-етил-СНуз); 0,96 (с, ЗН, Н-18); 2,10 (с, ЗН, Н-21); 5,81 (т, У - 1 гу, 1Н, Н-4).

Приклад 30: 16 у -Етеніл-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 20,20-1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-16 -етеніл-3-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна- 2,5 (10) -діен 0О,бг Описаної в прикладі 296) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 1г) методиці.

Одержують 0,5 г сполуки Зба), що без очищення уводять у взаємодію далі. "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,02 (с, ЗН, Н-18); 1,23 (с, ЗН, Н-21); 3,56 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,82-4,02 (м, 4Н, 20-ОСНЬСН»О-); 4,64 (м, 1Н, Н-2); 4,93-5,07 (м, 2Н, вініл-СН»); 6,08 (м, 1Н, вініл-СН ) б) 16 у. -Етеніл-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 0,49 г Сполуки Зба) перетворюють відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетате з гексаном одержують 0,27 г сполуки 306). Т. пл. 1712; /о/29Д с 250 726,7" (СНСЇз; с - 0,515)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,00 (с, ЗН, Н-18); 2,08 (с, ЗН, Н-21); 5,03-5,13 (м, 2Н, о вініл-СН.); 5,72-5,87 (м, 2Н, вініл-СН і Н-4).

Приклад 31: 16 -Метилен- 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 20,20-/ 1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-З-метоксі-16-метилен-14,17-етано-19- норпрегна-1,3,5 (10) -триєн с 27,86 г Описаної в прикладі 29а) сполуки розчиняють у 268 мл тетрагідрофурана і при температурі 07С со змішують із 26,6 г гексаметилдисилазіда калію. Через 1 годину додають краплями 17,8 мл нонафлілфторида (1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-сульфонілфторида). Після перемішування протягом трьох о годин при кімнатній температурі реакційну суміш розподіляють між водою і етилацетатом і органічну фазу ю промивають концентрованим розчином гідрокарбоката натрію і розчином хлорида натрію. 3 Після висушування органічної фази над сульфатом натрію відфільтровують, концентрують і залишок « обробляють 546 мл диметилформамідом. Після додавання 111,5 мл триетиламіну, 2,0 г біс- (трифенілфосфін) -паладій- (11) -хлорида і 19,5 мл мурашиної кислоти нагрівають протягом 7 годин при 802С і потім витримують на протязі ночі при кімнатній температурі. Після розподілу між етилацетатом і водою органічну фазу промивають « концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують.

Залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном. Одержують 5,33 г т с сполуки За). /о/20д- 21,17 (СНСЇІз; с - 0,530).

Із» 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,99 (с, ЗН, Н-18); 1,44 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНУ»); 3,87-4,07 (м, 4Н, 20-ОСНьЬ СН2»О-); 4,90 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 5,15 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 6,63 (д, У - З гц, 1ТН, Н-4); 6,72 (дд, 4-9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,23 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 16 -Метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон т 510 мг Описаної в прикладі 31 а) сполуки перетворюють відповідно до описаних з прикладах 1г) і Ід) с методикам. Одержують 440 мг сполуки 316), що настоюють з дізопропіловим ефіром. сю ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,09 (с, ЗН, Н-18); 2,22 (с, ЗН, Н-21); 4,83 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 4,90 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 5,82 (уш. с, 1Н, Н-4). (ог) Приклад 32: 16-Метилен-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20 -діон

Кз а) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) / -16 -метилен-14,17-етано-19-норпрегн-5 (10) -ен-3-ок 6,8 г Описаної в прикладі З1а) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 1г) і 8в) методикам. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном одержують 4,9 г вв сполуки 32а). Крім того, одержують 600 мг 20,20-71,2-етандіілбіс (оксі) / -16 -метиленен-14,17-етано-19- норпрегн-4-ен-3-она.

Ф) ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ) для сполуки 32а): 5 (м. д.)- 0,98 (с, ЗН, Н-18); 1,41 (с, ЗН, Н-21); ко 2,68 і 2,78 (уш. 2д, У - 20 гу, кожний 1Н, Н-4); 3,84-4,05 (м, 4Н, 20-ОСНоСН» О-); 4,89 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 5,12 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 60 ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ) для 20,20-/1,2-етандіїлбіс (оксі) 1І-16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-З-она: 5 (м.д.) - 1,00 (с, ЗН, Н-18); 1,42 (с, ЗН, Н-21); 3,84-4,04 (м, 4Н, 20-ОСНьЬ СН»); 4,88 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 5,13 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 5,82 (уш. с, 1Н, Н-4). б) 16-Метилен- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон 4,9 г Описаної в прикладі 32а) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 46) і Ід) 65 методикам. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном і настоюванні продукту з дізопропіловим ефіром одержують 1,52 г сполуки 326).

Т. пл. 1412С (при розкладанні); /о/29А - -358,82 (СНІ; с - 0,515)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,19 (с, ЗН, Н-18); 2,22 (с, ЗН, Н-21); 4,84 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 4,90 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 33: 16-метилен-14Д7-етано-19-норпрегна-4,6-діен-3,20-діон 600 мг 20,20- /1,2-Етандіїлбіс(оксі)/-16-метилен-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-она з прикладу 32а) перетворюють відповідно до описаних у прикладах 2а), 26) і тд) методикам. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном і кристалізації продукту з діізопропілового ефіру одержують 70 мг сполуки 33).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,10 (с, ЗН, Н-18); 2,21 (с, ЗН, Н-21); 4,86 (уш. с, 1Н, 16-метилен); 4,92 (уш. с, 1Н, 16-метилен);5,78 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,10-6,26 (м, 2Н, Н-6 і Н-7).

Приклад 34: 16 у, -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,6б-дієн-3,20-діон а) 20,20- /1,2-Етанділбіс (оксі)/ -З-мітоксі-1б 0 / | (метил -сульфоніл) оксі метил -14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 ( 10) -триєн 11,7 г Описаної в прикладі 286) сполуки, розчиненої в суміші з 15 мл -піридину і 110 мл дихлорметану, при температурі 0"С повільно змішують з 4,7 мл хлорангідрида метан-сульфокислоти. Після витримування протягом 24-х годин при кімнатній температурі змішують із концентрованим, охолодженим льодом, розчином гідрокарбоната натрію. Органічну фазу . промивають тричі за допомогою концентрованого, охолодженого льодом розчину гідрокарбоната натрію, сушать над сульфатом натрію і відфільтровують. При зниженому тиску видаляють усі летючі компоненти. Одержують 14,3 г сполуки З4а), що уводять у взаємодію далі без очищення. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 1,11 (с, ЗН, Н-18); 1,31(с, ЗН, Н-21); 3,02 (с, ЗН, 505 СНЗ); 3,68 (с, ЗН, З3-ОСН» ) 3,82-4,06 (м, 4Н, 20-ОСН» СН2»О-); 4,12 (дд, У -9 їі 10 гу, 1Н,16-СН»); 4,80 (дд, У - 4 їі 10 гц, 1Н, 16-СН»);6,62 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,70 (дд, У - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). сч б) 20,20-1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-16 д-метил-14,17-етано-19-норпрегна-1 ,3,5 (10) -триєн 14,3 г Описаної в прикладі 34а2). сполуки суспензують у 20 мл тетрагідрофурана і змішують із 150 мл ЇМ (8) розчину триетилборогідрида літію в тетрагідрофурані. Після нагрівання протягом 5,5 годин в атмосфері аргону лишають стояти протягом 15 годин при кімнатній температурі і розподіляють між етилацетатом і концентрованим розчином хлорида амонію. Органічну фазу промивають концентрованим розчином гідрокарбоната натрію, сч зо Сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном одержують 6,0 г сполуки 346). Т. пл. 132 - 13476. со 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,01 (с, ЗН, Н-18); 1,19 (д, 9У - 7,5 гц, 16-СНЗз); 1,30 (с, со

ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗз); 3,83-4,04 (м, 4Н, 20-ОСНЬ СНЬО-); 6,62 (д, 9У - З гц, 1Н, Н-4); 6,71 (дд,7 - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). юю в) 3-Метоксі-16 у, -метил-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-20-он «І 5,96 г Описаної в прикладі 346) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці.

Одержують 5,58 г сполуки З4в) у вигляді сирого продукту. Т. пл. 115 - 1162; /щ/29А - 151,37 ( СНСІ»; с - 0,530).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,93 (с, ЗН, Н-18); 0,99 (д, 9 - 7,5 гц, 16-СНз); 2,11 « (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНз); 6,62 (д, 9У - З гц, 1Н, Н-4); 6,71 (дд, У - 9.1 З гц, 71Н, Н-2); 7,21 (д, у -9 гц, Ш, Н-1). но) с г) З-Метоксі-16 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) - триен-20-ол 5,53 г Описаної в прикладі З4в) "» сполуки розчиняють у суміші з 90 мл метанола і 130 мл дихлорметана і порціями змішують із 2,37 г борогідрида " натрії. Після витримування протягом двох годин при кімнатній температурі змішують із водою, підкислють за допомогою 2н соляної кислоти і водяної фази екстрагують двічі дихлорметаном. Після промивання органічної фази водою, концентрованим розчином гідрокарбоната натрію і концентрованого розчину хлорида натрію Її т- сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Після хроматографії на силікагелі за допомогою «сл суміші етилацетату з гексаном одержують 4,28 г сполуки ЗА г).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д-) - 0,98 (с, ЗН, Н-18); 1,04 (1,13) (д, У - 7,5 гц,16-СНЗ); іо 1,24 (1,22) (д, У - 6,5 гц, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНУЗ); (ее) 20 3З,88-3,98 (м, 1Н, Н-20); 6,62 (д, у - З гц, 1Н, Н-4); 6,71 (дд, У - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,21(д, у - 9 гц, "з 1Н, Н-1) (сигнали другого діастереомеру указані в дужках). д) 3-Метоксі-16 о, -метил-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 (10)-дієн-20-ол 4,26 г Описаної в прикладі 34 г) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 1г) методиці. 5 Одержують 4,45 г сполуки З4в) у вигляді сирого продукту. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,94 (с, ЗН, Н-18); 1,02 (д, У - 7,5 гц, 16-СНз); 1,20

Ф) (д, У - 6,5 гц, ЗН, Н-21); 3,53 (с, ЗН, 3-ОСН»з); 3,84-3,96 (м, 1Н, Н-20); 4,64 (уш. с, 1Н, Н-2) (дані ЯМР ка подані тільки для основного діастереомеру). е) 16 у -Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,6б-дієн-3,20-діон во 2 г Описаної в прикладі З4д) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах Ід), 2а), 26) і 7в) методикам. Одержують 446 мг сполуки З4е). Т. пл. 16527; /д/20Д - 416,42 (СНСЇІз; с - 0,525). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,98 (, ЗН, Н-18); 1,00 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 16-СНЗз); 2,11 (с, ЗН, Н-21); 5,78 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,08-6,22 (м, 2Н, Н-6 і Н-7).

Приклад 35: 16 у -Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-діен-3,20-діон бо 2,5 г Описаної в прикладі З4д) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 4а),46) і 7в)

методикам. Одержують 410 мг сполуки 35). Т. пл. 125 - 1262С; /о/79А - -300,72 (СНСІ»з; с - 0,530).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,98 (д, 9У-7,5 гц, ЗН, 16-СНз); 1,07 (с, ЗН, Н-18); 2,11 (с, ЗН, Н-21); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 36: 16 у. 21-Диметил-14-17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон 3,2 г Описаної в прикладі З4ід) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 4а) 46) Уа) ,7а) /7тв) і Ід) методикам. Одержують 308 мг сполуки 36). /о/29А - -274,32 (СНСІз; с - 0,535).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,99 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 16-СНз); 1,04 (т, 9. - 7 гц, ЗН,

Н-22); 1,08 (с, ЗН, Н-18); 5,69 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 37: 21-Гідроксі-16 у -метил-14,17-етано-19-норпегн-4-ен-3,20-діон 1,25 г Описаної в прикладі З4д) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах Ід), За), 7в),

Бв), 5г), 1д) і Бж) методикам. Одержують 73 мг сполуки 37). /о/293 - ї56,42 (СНСІз; с - 0,250). 1Н-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,97 (д, 9У - 7,5 гц,, ЗН, 16-СНз); 0,98 (с, ЗН, Н-18); 75 4,22 («уш. с, 2Н, Н-21); 5,82 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад З8: 172-Метил- 14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 17 о, -Етиніл-З-метоксі-15-метилестра-1,3,5(10), 15-тетраен- 17 -ол

При температурі ОС і в продовж ЗО хвилин у 500 мл тетрагідрофурана пропускають ацетилен. Потім додають краплями 230 мл 1,6 М розчину н-бутиллітія в гексані. Через наступні ЗО хвилин додають краплями розчин 12,1 г З-метоксі-15-метил-естра-1,3,5(10), 15-тетраен-17-она (див. заявку на патент ФРН 4326240-А 1) у 250 мл тетрагідрофурана. Через 30 хвилин реакційну суміш розподіляють між напівнасиченим розчином хлорида натрію і етилацетатом, органічну фазу промивають напівнасиченим і насиченим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. При цьому речовина кристалізується. У цілому одержують 12,12 г сполуки ЗВа). /д/204 - -191,42 (СНСІз; с-0,500). с

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) -0,95 (с, ЗН, Н-18); 1,90 (уш. с, ЗН, 15-СНЗз); 2,66 (с, 1Н, Го) 17-етиніл); 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНз); 5,40 (уш. с, 1Н, Н-16); 6,64 (д, У - З гц, ІН, Н-У); 6,73 (дд, У - 911 3 гц, 1Н, Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 3-Метоксі-172 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-20-он сч зо 12,10 г Описаної в прикладі Зва) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах Та) і 16) методикам. Одержують 8,95 г сполуки 386). Т. пл. 123,5 - 1252; /о/798 - -207,52 (СНСІ»; с - 0,520). (ге) "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,86 (с, ЗН, Н-18); 1,88 (уш. с, ЗН, 172 -СНЗ); 2,21 (с, ЗН, с

Н-21); 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНз); 5,66 (уш. с, 1Н, Н-177); 6,63 (д, У - З гу, ІН, Н-У); 6,73 (дд, У - 9 щі 3 гу, 1Н, Н-2); 7,22 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). й в) 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-З-метоксі-172-метил-14,17-етено-19-норпрегна-2,5 (10) -діен « 1,50 г Описаної в прикладі 38) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах в) і г) методикам. Одержують 1,65 г неочищеної сполуки З8в).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д-) - 0,92 (с, ЗН, Н-18); 1,32 (с, ЗН, Н-21); 1,80(уш. с, ЗН, 17 « -СНУЗ); 3,56 (с. ЗН. 3-ОСНЗ); 3,83-4,02 (м, 4Н, 20-ОСН-, СНЬО-); 4,65 (уш. с, 1Н, Н-2); 5,53 (уш. с, 1Н, Н-17 7). З 70 г) 172-Метил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон с 270 мг Описаної в прикладі З8в) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці. :з» Одержують (відповідно до ВЕРХ) 126 мг сполуки З8Гг).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,90 (с, ЗН, Н-18); 1,82 (уш. с, ЗН, 172-СН»з); 2,18 (с, ЗН,

Н-21); 5,63 (уш. с, 1Н, Н-17 7; 5,85 (уш. с, 1Н, Н-4). ї Приклад 39: 172 -Метил-14,17-етено-19-норпрегна-4.9-діен-3,20-діон 1,41 г Описаної в прикладі Зв) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 4а) і 46) 1 . : методикам. Відповідно до ВЕРХ, одержують 178 мг сполуки 39). о /В/29Д - - 306,22 (СНСІз; с - 0,510).

Го! 20 ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,98 (с, ЗН. Н-18);1,73 (уш. с, ЗН, 172-СНз); 2,18 (с, ЗН,

Кз Н-21); 5,67 і 5,73 (уш. 2с, кожний, 1Н, Н-4 і Н-17.

Приклад 40: (172 8)-172 -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) (172 Н)-3-Метоксі-172 -метил-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -тр'иєн-20-он 5 7,95 г Описаної в прикладі 386) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 12а) методиці.

Одержують 6,97 г сполуки 40а). (Ф; Т. пл. 107,5 - 109,52С. ко 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,94 (с, ЗН, Н-18); 1,07 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 172-СНУЗ); 2,11 (с,

ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 6,61 (д, У 2 З гц, 1Н, Н-4);6,72 (дд, У - 91 З гц, 1Н, Н-2); 7,23 (д У - 9 гц, 1Н, Н-1). 60 б) (17223-20,20-1,2-Етандіїлбіс(оксі)/-3-метоксі-17 2-метил-14,17-етано-19-норпрегна-2,5 (10) -дієн

З,5г Описаної в прикладі 404) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах ів) і г) методикам. Одержують 4,0 г неочищеної сполуки 406), що без очищення уводять у взаємодію далі. 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,99 (с, ЗН, Н-18); 0,99 (д, у) - 7,5 гц, ЗН, 172-СНУЗ); 2,11 (с,

ЗН, Н-21); 3,55 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,83-4,00 (м, 4Н, 20-ОСН» СнНь 0-); 4,64 (уш. с, 1Н, Н-2). 65 в) (172 2)-172. -Метил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 0,27 г Описаної в прикладі 406) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці.

Одержують 0,14 г сполуки 40в). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 1,05 (д, у) - 7,5 гц, ЗН, 172 -СнЗ); 2,05 (с,

ЗН, Н-21); 5,79 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 4: (1778)-172-Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4.6-діен-3,20-діон 1,1 г Описаної в прикладі 406) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах Ід), 2а) і 26) методикам. Одержують 0,21 г сполуки 41). /ц/29А - 4117,32 (СНСІз; с - 0,450). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м, д.) - 0,98 (д, у - 7,5 гц, ЗН, 172-СНУЗ); 0,99 (с, ЗН, Н-18); 2,08 (с,

ЗН, Н-21); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,11-6,27 (м, 2Н, Н-6 і Н-7). 70 Приклад 42: (1722)-172 -Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон 1,4 г Описаної в прикладі 406) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 4а) і 46) методикам. Одержують 0,56 г сполуки 42). Т. пл. 118 -1207С; /о/20д т - 270,57 (СНСІ»; с - 0,495).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,06 (с, ЗН, Н-18); 1,09 (д, у - 7,5 гц, ЗН, 172-СНУЗ); 2,09 (с, 75... ЗН, Н-1); 5,66 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 43: (172853-177, 21-Диметил-14Д7-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон а) (1728)3-172, 21-Диметил-20,20- /1,2-етандіїлбіс(оксі)/ -14,17-етано-19-норпрегн-5 (10) -ен-3-он 3,65 г Описаної в прикладі 40а) сполуки перетворюють відповідно до описаних в прикладах 7а), Ів), г), і 8в) методикам. Одержують 2,33. г сполуки 4За) і поряд із нею 063 г (17 28) -172 21-диметил-20,20-/1,2-етандіїлбіс(оксі).- /-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-она.

ТН-ЯМР (дейтерованний хлороформ): 5 (м.д.) - 0,86 (т, 9 - 7,7 гц, ЗН, Н-22); 0,99 (с, ЗН, Н-18); 1,00 (д, у - 7,5 гц, ЗН, 172-СНЗ); 2,67 і 2,78 (д, У - 20 гц, кожний 1Н, Н-4); 3,90-4,08 (м, 4Н, 20-ОСН» СНЬО-). б) (1722)-172,21-Диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9-дієн-3,.20-діон 2,33 г Описаної в прикладі 43За) сч ов сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 46) і їд) методикам. Одержують 0,8 г сполуки 436) і поряд із ним 0,48 г (17 22)3-172,21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 9 (ІІ) -дієн-3,20-діона. /щ/29А для і) сполуки 436): - 285,47 (СНОСЇІ»5; с - 0,515). "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для сполуки 436): 5 (м. д.) - 1,00 (т, У - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 1,05 (с,

ЗН, Н-18); 1,08 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 172-СНЗ); 5,67 (уш. с, 1Н, Н-4). с

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ) для (17 283-172 ,21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 9 Ге) (11)-дієн-3,20-діона: 5 (м.д. ) - 0,86 (с, ЗН, Н-18); 1,00 (т, У - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 1,04 (д, У - 7,5 гц, ЗН,172-СНз); со 2,88 (уш. с, 2Н, Н-4); 5,59-5,68 (м, 1Н, Н-11).

Приклад 44: (1778) -172,21-Диметил-14Д7-етано-19-норпрегна-4,9,11-триєн -3,20-діон Іо) 0,45 г Описаної в прикладі 436) сполуки (17223-172 ,21-диметил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 9 (11) « -дієн-3,20-діона перетворюють відповідно до описаної в прикладі Ов) методиці.

Одержують 0,16 г сполуки 44). /щ/29А - -4А8,12 (СНСІз; с - 0,455).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,00 (с, ЗН, Н-18); 1,02 (д, У - 7,5 гц, ЗН, 172-СНУЗ); 1,03 (т, У « - 7,5 гц, ЗН, Н-22); 5,76 (уш. с, ЗН, Н-4); 6,44 (д, У - 12 гц, 1Н, Н-11); 6,48 (д, у - 12 гц, 1Н, Н-12).

Приклад 45: (1722)-172,21-Диметил-14,17-етано-19-норпрегна-4, б-діен-3,20-діон - с 0,62 г Описаної в прикладі 4За) сполуки (1728)-172,21-диметил-20,20-1 2-етандіїлбіс (оксі) "з 1/-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3-она перетворюють відповідно до описаних у прикладах 2а),26) і 1д) методикам. " Одержують 0,13 г сполуки 45). "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,93-1,02 (м, 9Н2, 17 -СНз, Н-18 і Н-22); 5,76 (уш. с, 1Н, ч 75 Н-4у; 68,12-6,24 (М, 2Н, н-в і Н-7).

Приклад 46: 14,17-Етано-19-норпрегна-4,15-діен-3,20-діон 1 а) 15 Д, 16 д -Дигідро-З-метоксі /1,3/ діоксоло ІА151 :15,16/ -14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10)-триєн-2, 20 с -діон 56 г Описаної в прикладі Та) сполуки змішують з 90,5 мл вініленкарбоната і 5Омг гідрохінона і витримують (о) в атмосфері аргону при температурі лазні 1707С протягом 18 годин. Після вилучення усіх летючих компонентів у

Кз високому вакуумі, залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацету з гексаном. Після кристалізації із суміші дізопропілового ефіру з ацетоном одержують 56,04 г сполуки 46ба). Т. пл. 217 - 217,07С; /д/?0д - -219,82 (СНСІз; с - 0,495).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,94 ( с, ЗН, Н-18); 2,30 (с, ЗН, Н-21); 3,79 (с, ЗН,

Ф! 3-ОСНЗ); 4,99 і 5,76 (2Н, У - 8 гц, Н-15 і Н-16); 6,31 і 6,40 (2д, у - 6 гц, кожний, 1Н, Н-17! і Н-1727); 6,66 (д, У - 3 юю гц, ТН, Н-4); 6,72 (дд, І - 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,18 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 15 р, 16 р-Дигідро-З-метоксі /1,3/ діоксоло/4! 51; 15,16/-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) -триєн-2 20-діон 60 56 г Описаної в прикладі 4ба) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 12а) методиці.

Одержують 56 г сполуки 46а). Т. пл. 223 - 2242С; /о/29А - -111,22 (СНСІз; с - 0,515). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,94 (с, ЗН, Н-18); 2,20 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 4,68 і 5,48 (2дд, У - 1,5 і 9 гц, кожний 1Н, Н-17! ії Н-172 ); 6,64 (д, У - З гу, 1Н, Н-4); 6,73(дд, у - бе 9,3 гц, 1Н, Н-2); 7,19 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). в) 15 «4,16 о-лигідроксі-3-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5(10)-триен-20-он

50 г Описаної в прикладі 466) сполуки разом із 26 г карбонату калію в суміші з 250 мл метанолу, 500 мл тетрагідрофурана і 150 мл води протягом 6 годин кип'ятять. Після наступного вилучення розчинників виливають у 2 л води з льодом, відфільтровують під вакуумом і осад на фільтрі промивають за допомогою 1 л води.

Одержують 45,80 г сполуки 46в).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 65 (м.д.) - 0,91 (с, ЗН, Н-18); 2,18 (с, ЗН, Н-21); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСНЗ); 3,84-3,93 і 4,62-4,71 (2м, кожний 1Н, Н-17! і Н-172); 6,63 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, У - 953 гц, 1Н, Н-2); 7,21 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). г) З-Метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5(10). 15-тетраен- 20 -он 45,7 г Описаної в прикладі 4бв) сполуки розчиняють у 1,5 л дихлорметана і при 0"С змішують із 150 мл триметилортоформіата, а також 6 г піридинійпаратолуолсульфоната. Після витримування протягом 6 годин при кімнатній температурі суміш фільтрують крізь колонку із силікагелем і фільтрат концентрують. Залишок після випарювання опрацьовують за допомогою 1 л ацетангідриду і кип'ятять протягом 5 годин. Після концентрування, залишок розподіляють між концентрованим розчином гідрокарбоната натрію і дихлорметаном. Після промивання органічної фази концентрованим розчином хлорида натрію її сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують; залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном.

Одержують 6,75 г сполуки 46г). Усі полярні фракції після хроматографії об'єднують і концентрують. Залишок разом із 20 г карбонату калію в 800 мл метанолу кип'ятять протягом трьох годин і виливають у 2 л води з льодом, відфільтровують під вакуумом і осад на фільтрі промивають за допомогою 0,5 л води. Одержують 27,5 г описаної в прикладі 4бв) сполуки, із якої за методикою приклада 46бг) одержують подальші 4,50 г сполуки 46гГг). /д/?0Д - 0,52 (СНСІз; с - 0,505).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (мл.) - 0,91 (с, ЗН, Н-18); 2,23 (с, ЗН, Н-21); 3,79 (с, ЗН, 3-ОСНЗз); 6,62 і 6,13 (2д, У - б гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16); 6,66 (д, 9У - З гц, 1Н, Н-4); 6,73 (дд, У - 9,3 сч рН 1Н, Н-2); 7,21 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). д) 20,20-1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-14.17-етано-19-норпрегна-2,5 (10), 15-триен (о) 4,5 г Описаної в прикладі 4бг) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 1в) і г) методикам. Одержують 5,33 г сирої сполуки 46бд). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,98 (с, ЗН, Н-18); 1,32 (с, ЗН, Н-21); 3,56 (с, ЗН, с зо З-ОСНЗ); 3,93-4,07 (м, 4Н, 20-ОСН» СН» О-); 4,65 (уш. с, 1Н, Н-2); 5,94-6,03 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16). е). 14,17-Етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон со 2,0 г Описаної в прикладі 4бд) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці. со

Одержують 1,32 г сирої сполуки 46е). Т. пл. 131 - 1332; /ц/294 - «32,02 (СНСІз; с - 0,505).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,93 (с, ЗН, Н-18); 2,20-(с,ЗН, Н-21); 5,85 (уш. с, 1Н, юю

Н-4);6,051 6,19 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16). «

Приклад 47: 14,17-Єтано-19-норпрегна-4,6,15-триєн-3,20-діон 1,2 г Описаної в прикладі 4бе) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 2а) і 26) методикам. Одержують 0,54 г сполуки 47).

Т. пл. 138 - 1402С; /п/208 т -28,72 (СНСІз; с - 0,480). «

ТН-ЯМР ( дейтерований хлороформ): 5 (м.д-) - 0,94 (с, Н, Н-18); 2,21 (с, ЗН, Н-21); 5,79 (уш. с, 1Н, - 70 Н-4)3; 6,14-6,34 (м, 4Н, Н-6, Н-7, Н-15 ї Н-16). с Приклад 48: 14,17-Етано-19-норпрегна-4,9-15-триен-3,20-діон з 3,33 г Описаної в прикладі 4бд) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах Зв) і 46) методикам. Одержують 1,08 г сполуки 48). /0/29А - - 272,47 (СНСІз; с - 0,475). "Н-ЯМР о. (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,01 (с, ЗН, Н-18); 2,21 (с, ЗН, Н -21); 5,70 (уш. с, 1Н, їх Н-4);6,06 і 6,23 (2Д, у - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16).

Приклад 49; 21-Гідроксі-14,17-етано-19-нопрегна-4,9,15-триен-3.20-діон о а) 3,3-1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 9 (11), 15-триєн-20-он

Га 1,0 г Описаної в прикладі 48) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі 1в) методиці.

Одержують 0,29 г сполуки 49а), а також 0,7 г відповідної 3,20-біскеталю. бо 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 6 (м.д.) - 0,82 (с, ЗН, Н-18); 2,22 (с, ЗН, Н-21); 4,00 (с, 4Н, 3-ОСН» СНО

Ко) О-); 5,51 (уш. с, 1Н, Н-11-); 6,04 і 6,22 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16). б) 21-Гідроксі-14,17-етано-19-норпрегна-4,9, 15-триен-3,20-діон 0,28 г Описаної в прикладі 49Уа) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 5в), 5г), Тд) і бж) методикам. Одержують 11 мг сполуки 496). о "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,00 (с, ЗН, Н-18); 4,33 і 4,42 (2д, 9 - 20 гц, 2Н.Н-21); 5,70 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,12 і 6,15 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16). ко Приклад 50: 21 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон а) 20,20-1,2-Етандіїлбіс (оксі). /-21-метил-14Д7-етано-19-норпрегна-4,15-діен-3-он бо 6,6 г Описаної в прикладі 46бг) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 7а), 8а), г) і

Зв) методикам. Одержують 0,05 г сполуки 5ба) а також 3,70 г 20,20-/1,2-етандіїлбіс (оксі) 1/-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-5 (10), 15-дієн-3-она. "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для сполуки 5ба): 5 (м.д-) - 0,93 (т, 0 - 7 гц, ЗН, Н-22); 0,99 (с,

ЗН, Н-18); 3,98-4,15 (м, 4Н, 20-ОСН»ьЬ СН2оО-); 5,83 (уш. с, 1Н, Н-4); 5,96 (с, 2Н, Н-15 і Н-16). 65 "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ) для 20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-5

(10) ,15-дієн-3-она: 8 (м.д.) - 0,94 (т, 9-7 гц, ЗН, Н-22); 0,96 (с, ЗН, Н-18); 2,70. їі 2,80 (2д, 9 .- 20 гу, 2Н, Н-4); 3,96-4,14 (м, 4Н, 20-ОСН» СНЬО-); 5,94 і 6,01 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16). б) 21-Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4.15-дієН-3,20-діон 142 мг Описаної в прикладі 50а) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі Тд) методиці.

Одержують 127 мг сполуки 506).

Т. пл. 140 -- 1412С; /о/298 - н25,42С (СНСІЗ; с - 0,495).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д-) - 0,90 (с, ЗН, Н-18); 1,07 (т, 9-7 гц, ЗН, Н-22); 5,85 70. (уш. с, 1Н, Н-4); 6,051 6,20 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16).

Приклад 51: 21 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,6,15-триен-3,20-діон 460 мг Описаної в прикладі 50а) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 2а), 26) і Ід) методикам. Одержують 210 мг сполуки 51).

Т. пл. 153,5 - 154,52; /д/20д- -37,92 (СНСЇІз8; с - 0,490)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,93 (с, ЗН, Н-18); 1,08 (т, У - 7 гц, ЗН, Н-22); 5,80 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,16-6,36 (м, 4Н, Н-6 і Н-7 і Н-15 їі Н-16).

Приклад 52: 21 -Метил- 14,17-етано-19-норпрегна-4,9-15-триєн-3,20-діон 3,7 г 20,20-1,2-Етандіїлбіс(оксі)/-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-5(10),15-дієн-3-она з приклада 5Оа) перетворюють відповідно до описаних у прикладах 46) і Тд) методикам. Одержують 2,1 г сполуки 52). 720 "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.)- 1,00 (с, ЗН, Н-18); 1,08 (т, 9 - 7 гц, ЗН, Н-22); 5,70 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,06 і 6,24 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16).

Приклади 53 і 54: 53: (21К) -21-Гідроксі-21-метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-діон сч 25 54: (215) - 21-Гідроксі-21-метил-14Д7-етано-19-норпрегна-4,9,15-триєн-3,20-діон 1,72 г Описаної в прикладі 52) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 9а), 5в), 5г), Тд) о) і бж) методикам. Одержують 198 мг сполуки 53) і 250 мг сполуки 54). 53: /д/70д- -290,02 (СНСЇ»; с - 0,520)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,95 (с, ЗН, Н-18); 1,38 (д, У - 7 гц, ЗН, Н-22);. ДЦ СсІ 30 4,43-4,56 (м, 1Н, Н-21); 5,68 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,15 і 6,22 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16). со

БА: /о/год - -218,42 (СНСІз; с - 0,515).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,98 (с, ЗН, Н-18); 1,38 (д, У - 7 гц, ЗН, Н-22); ме) 4,41-4,52 (м, 1Н, Н-21); 5,71 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,10 і 6,18 (2д, У - 6 гц, 2Н, Н-15 і Н-16) ю

Приклад 55: 16-Метил-14,17-етано-19-норпрегна-4,15-дієн-3,20-діон 35 а) Метиловий ефір З-метоксі-20-оксо-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10) 15-тетраен-16-карбонової кислоти в г Описаної в прикладі Та) сполуки, 20 мл метилового ефіру пропіолової кислоти і 50 мг гідрохінона витримують у запаянній трубці в атмосфері аргону протягом 34 годин при температурі лазні 1107С. Після охолодження, вилучення летючих компонентів і хроматографії залишка на силікагелі за допомогою суміші « етилацетату з гексаном одержують 12,66 г сполуки 55а8). З 70 Т. пл. 149 - 149,52С; /5/29Д - -8,32 (СНСІ»; с - 0,505) с ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д. - 1,30 (с, ЗН, Н-18; 2,28 (с, ЗН, Н-21); 3,73 і 3,78 (2с, :з» кожний ЗН, 3-ОСНз і СО» СНаз); 6,65 (д, У - З гц, 1Н, Н-2); 6,73 (дд, У - 91 З гц, 1Н, Н-2); 6,76 і 7,02 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, НА н-172; 7,20 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1); 7,58 (с, 1Н, Н-15) 45 Метиловий ефір їз б) 20,20-/ 1,2-Етандіїлбіс (оксі) /-З-метоксі-14.17-етено-19-норпрегна-ІДБ(ТОК /15-тетраен-16-карбонової кислоти о 10,83 г Описаної в прикладі 55а) сполуки перетворюють відповідно до описаної в прикладі їв) методиці.

Га Одержують 11,46 г сполуки 556). 50 Т. пл. 147 - 147,52; /5/208 - -14,72 (СНСІ»5; с - 0,530) бо 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,28 (с, ЗН, Н-18); 1,55-(с, ЗН, Н-21); 3,73 і 3,78 (2с,

ІК) кожний ЗН, 3-ОСН»з і СО» СН» ); 3,95-4,11 (м, 4Н, 20-ОСНьЬ СНо О-); 6,64 (д, 9 - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, У - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 6,67 і 6,80 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! і Н-172); 7,21 (д, У - 9 гц, 1ТН, Н-1); 7,50 (с, 1Н, Н-15). в) Метиловий ефір 20,20-1,2-Етандіїлбіс(оксі) /-З-метоксі-144 , 17-етано-19-норпрегна-1,3,5 (10) 15-тетраен-16-карбоновой кислоти

Ф! 2,50 г Описаної в прикладі 556) сполуки в суміші з 250 мл метанолу і 250 мл етилацетату у присутності 100 мг 10965-ного паладія-на-вугіллі гідрирують при нормальному тиску аж до поглинання 1 еквівалента водню. Після о відфільтровування каталізатора, концентрування і хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетата з гексаном одержують 1,99 г сполуки 558в). бо ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,97 (с, ЗН, Н-18); 1,54 (с, ЗН, Н-21); 3,73 і 3,78 (2с, кожний ЗН, 3-ОСН»з і СО» СН» ); 3,90-4,06 (м, 4Н, 20-ОСНЬСН»О-); 6,64 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, у - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 6,92 (с, 1Н, Н-15); 7,21 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). г) 20,20/11,2-Етандіїлбіс (оксі) /-3-метоксі-14Д7-етано-19-норпрегна-1,3,5(10), 15 -тетраен-16 -метанол 2,52 г Описаної у прикладі 55в) сполуки, розчиненої в 40 мл тетрагідрофурана, змішують із 157 мг хлорида бо цинку. При температурі -787"С додають краплями 24 мл 1,2 М розчину дііззобутилалюмінійгідриду в толуолі. Потім витримують протягом 3,5 годин при цій температурі, змішують із водою, підвищують температуру до кімнатної і екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують і концентрують. Після хроматографії на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном одержують 1,46 г сполуки 595Г).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,98 (с, ЗН, Н-18); 1,39 (с, ЗН, Н-21); 3,24-3,32 (м, 1Н, 16-СН.); 3,78 (с, ЗН, З3-ОСН»); 3,94-4,13 (м, 4Н, 20-ОСН» СН» О-); 4,18-4,26 (м, 1Н, 16-СН»); 6,00 (уш. с, 1Н,

Н-15); 6,64 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,71 (дд, 4-9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). д) 16-/ (Ацетилоксі) -метил/ -20,20-/1,2-Етандіїлбіс (оксі)/ -З-метоксі-14,17-етано-19-норпрегна-1,3,5 70. (10), 15-тетраен 1,475 г Описаної в прикладі 55г) сполуки в 60 мл піридина при температурі 0"С по краплях змішують із 1,3 мл ацетил-хлорида. Після витримування 1,5 години при кімнатній температурі виливають в охолоджений льодом концентрований розчин гідрокарбоната натрію і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають послідовно концентрованим розчином гідрокарбоната натрію і розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом 75 натрію, відфільтровують і концентрують. Одержують 1,85 г сирої сполуки 55 д). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,97 (с, ЗН, Н-18); 1,33 (с, ЗН, Н-21); 2,09 (с, ЗН, ацетат); 3,77 (с, ЗН, 3-ОСН»У; 3,92-4,12 (м, 4Н, 2--О0СНЬСО».-0); 4,74 і 4,82 (2д, 9) - 1,5 і 20 гу, кожний 1Н, 16-СН»); 5,95 (уш. с, 1Н, Н-15); 6,64 (д, У - З гц, 1Н, Н-4);6,72 (дд,уУ -9 и З гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, 9- 9 гц, 1Н, н-1). е) 16 -Метил- 14Д7-етано-19-норпрегна-4Л5-дієн- 3,20-діон 1,73 г Сирої сполуки 55д) перетворюють відповідно до описаних у прикладах г) і Тд) методикам. Одержують 34 мг сполуки 55е) і 92 мг описаної в прикладі 316) сполуки. "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,96 (с, ЗН, Н-18); 1,77 (уш. с, ЗН, 16-СНЗ); 2,17 (с, ЗН,

Н-21); 5,62 (уш. с, 1Н, Н-15); 5,84 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 56: 15р, 16бу-лиметил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон с а) Метиловий ефір 20,20-/1,2-етандіілбіс(оксі)/-З-метоксі-153 -метил- 14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5 (10) (о) -триєн-16 у-карбонової кислоти

До 30,47 г йодида міді- (1) у 420 мл діетилового ефіру при температурі ОС додають краплями 200 мл 1,6 М розчину метиллітія в діетиловому ефірі. Після витримування протягом ЗО хвилин при цій температурі с зо розбавляють за допомогою 500 мл тетрагідрофурана. Після охолодження до -507С додають краплями розчин 7,0 г описаної в прикладі 556) сполуки в 200 мл тетрагідрофурана. Після нагрівання до 0"С витримують протягом 4-х со годин при цій температурі. Після додавання концентрованого розчину хлориду амонію при температурі -207С со реакційну суміш розподіляють між водою і етилацетатом, органічну фазу промивають послідовно розчином аміаку, водою і концентрованим розчином хлорида натрію, сушать над сульфатом натрію, відфільтровують, Щео, з5 Концентрують і залишок хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном. «

Одержують 5,47 г сполуки 56а). 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,18 (д, У - 7 гу, ЗН, 15-СН»з); 1,20 (с, ЗН, Н-18); 1,30 (с,

ЗН, Н-21); 3,14 (д, У - 5 гц, 71Н, Н-16); 3,62 (с, ЗН, СОСНУ); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,79-4,13 (м, 4Н, « 20-ОСНоСН»О-); 5,98 і 6,30 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, Н-177 і Н-172); 6,64 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, 3 - 40. 913 гц, 1Н, Н-2); 7,20 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-2); - с б) 15р, 16о, -Диметил-14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон "з 2,0 г Описаної в прикладі 5ба) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах 28в), З4а), 346), " 1г) ії Ід) методикам. Одержують 303 мг сполуки 566), /5/20А - 99,8 (СНСІз ; с - 0,510) "Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м. д.) - 0,88 ії 1,05 (2д, 0 - 7 гц, кожний ЗН, 15-СНз і 16-СНЗ); їх що 1,04 (с, ЗН, Н-18); 2,14 (с, ЗН, Н-21) 5,85 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,01 і 6,20 (2д, У - 6 гу, кожний 1Н, Н-17 і н-177).

Приклад 57: 15рД, 16б0-Диметил-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 1 148 г Описаної в прикладі 5ба) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах о 28в),34а),346),55в),1г) і Тд) методикам. Одержують 223 мг сполуки 57).

Т. пл. 212 - 2142С; /о/29А - 421,12 (СНСІ8; с - 0,505) со ТН-НМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,97 і 1,01 (2д, У - 7 гу, кожний ЗН, 15-СНа і 16-СНЗз); 1,08

Ко) (с, ЗН, Н-18); 2,09 (с, ЗН, Н-21); 5,82 (уш. с, 1Н, Н-4).

Приклад 58: 27, 5, 15р, 16рф -сетрагідрофуро /37, 41: 15,16/ -14,17-етено-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон а) 158 16р- Дигідро-3-метоксі /2Н, 5Н/ фуро /3", 47: 15,16/ -14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10)-триєн-2", 5, 20-трион

ГФ) 10,0 г Описаної в прикладі Та) сполуки і 10,0 г малеїнового ангідриду перемішують протягом 18 годин в атмосфері аргону при температурі 957С. Після вилучення надлишкового малеїнового ангідрида у високому ді вакуумі залишок кристалізують із дізопропілового ефіру. Одержують 9,8 г сполуки 5848).

Т. пл. 186 - 1872С (при розкладанні); /о/29А - 197,02 (СНОСЇІ»5; с - 0,500) бо ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 1,00 (с, ЗН, Н-18); 2,35 (с, ЗН, Н-21); 3,57 і 4,47 (2д, 3 - 8 гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16); 3,79 (с, ЗН, 3-ОСН»); 6,41 і 6,49 (2д, у - 6 гц, кожний 1Н, Н-17ї н-1727; 6,66 (д, у З гц, 1Н, Н-4); 6,73 (дд, У 9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,18 (д, У - 9 гц, 1Н, Н-1). б) 20,20-1,2-Етандіїлбіс (оксі). /-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10)-триєн-159, 16бо, -з7иметанол 65 5,45 г Описаної в прикладі 58а) сполуки перетворюють відповідно до указаних у прикладах З4г),7в) 18), і 28в) методикам. Одержують 4,13 г сирої сполуки 586).

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д3) - 1,01 (с, ЗН, Н-18); 1,42 (с, ЗН, Н-21): 3,48-3,58 і 3,60-3,69 (2м, кожний по 1Н, СНООН); 3,78 (с, ЗН, 3-ОСН»), 3,93-4,10 (м, 6Н, СН 20ОН і 20-ОСН СН 50-); 5,96 і 6,04 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, Н-17! ії Н-1727); 6,63 (д, 9 - З гц, 1Н, Н-2Х); 6,72 (дд, У - 911 З гц, 1Н, Н-2); 57,19 (д, у - 9 гц, 1Н, Н-1). в) 20,20-1,2-Етанділбіс (оксі) /-З-метоксі-2!, 51, 15, 16р-сетрагідрофуро //31,. А: 15,16/-14,17-етено-19-норпрегна-1,3,5(10) -триєн 4,1 г Описаної в прикладі 586) сполуки в суміші з 70 мл дихлорметана і 14 мл піридина прохолоджують до 0"С и по краплях змішують у цілому з 3,34 мл хлорангідриду метансульфокислоти. Після перемішування 70 протягом трьох годин при кімнатній температурі реакційну суміш змішують із концентрованим розчином гідрокарбоната натрію. Через 20 хвилин розподіляють між водою і етилацетатом, органічну фазу промивають концентрованим розчином гідрокарбоната натрію і розчином хлорида натрію, сушать. над сульфатом натрію, відфільтровують, концентрують і хроматографують на силікагелі за допомогою суміші етилацетату з гексаном.

Одержують 0,81 г сполуки 588в).

Т. пл. 148 - 1502; /д/208 - 4135,0"(СНСІз; с - 0,480)

ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.)- 1,19 (с, ЗН, Н-18); 1,30 (с, ЗН, Н-21); 3,34-3,83 (м, 4Н, 15-СН» і 16-СН»); 3,79 (с, ЗН, 3-ОСН»); 3,85-4,08 (м, 4Н, 20-ОСНьЬ СНЬ»О-); 6,12 і 6,18 (2д, У - 6 гц, кожний, 1Н, Н-17! і

Н-177); 6,63 (д, У - З гц, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, у - 9 і З гц, 1Н, Н-2); 7,21 (д, у - 9 гу, 1Н, Н-1). г)27, 51, 158, 16р - Тетрагидрофуро /3", 47; 15,16/ -14,17-етено-19-норпрегн- 4.-ен-3,20-діон 0,41 г Описаної в прикладі 58в) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах г) і Ід) методикам. Одержують 0,23г сполуки 58Г).

Т. пл. 163 - 1652С; /о/708 - ж 149,82 (СНСІ»; с - 0,485)/ 1Н-ЯМР (дейтерований хлороформ): 65 (мд. - 1,08 (с, ЗН, Н-18); 2,17 (с, ЗН, Н-21); 3,33-3,46 і с 29 3,60-3,76 (2м, кожний 2Н, 15-СН» і 16-СН»); 5,88 (уш. с, 1Н, Н-4); 6,21 і 6,27 (2д, У - 6 гц, кожний 1Н, н-7її о н-172).

Приклад 59: 27, 57, 15рф. 16р- Тетрагідрофуро /3!, 47: 15,16 /-14,17-етано-19-норпрегн-4-ен-3,20-діон 0,4 г Описаної в прикладі 58в) сполуки перетворюють відповідно до указаних у прикладах 558), 1г) ід) су методикам. Одержують 0,234 г сполуки 59).

Т. пл. 187 - 1892; /д/20д--72,82; (СНСІ8; с - 0,520). 09

Приклад 60: 14,17, етано-18а-гомо-19- норпрегна 4,15, дієн3,20 -діон со а) 3-Метоксі-14, 17-етано-18а-гомо-19-норпрегна-1,3.5(10)-тетраен-20-он 34,0 г 3-Метоксі-15-метил-18а-гомоестра-1,3,5(10), 15-тетраен-17-она (див. заявку на патент ФРН А 1 - о 3710728) перетворюють відповідно до описаних у прикладах З8ва), Та), 58а) і 18824) методикам і потім «Ж опрацьовують за допомогою 2н розчину гідроксида натрію в тетрагідрофурані. 2,0 г отриманої дикарбонової кислоти у вигляді сирого продукту розчиняють у 20 мл піридину, змішують із 2,2 г тетраацетату свинця і нагрівають протягом 10 годин при 70"С. Після цього реакційну суміш вносять у 4 н соляну кислоту. Осад « відфільтровують і хроматографують на силікагелі за допомогою суміші Н-гексана з етилацетатом. Одержують 90 470 мг сполуки бОа) - с ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д.) - 0,62 (т, 9-7 гц, ЗН, Н-18а); 2,25 (с, ЗН, Н-21); 3,78 "» (с, ЗН, 3-ОСНУ ); 6,10 ії 6,26 (2д, 9 - 6 гц, кожний, 1Н, Н-15 і Н-16); 6,65 (д, У - З гу, 1Н, Н-4); 6,72 (дд, " У - 9,3 гу, 1Н, Н-2); 7,19 (д, У - 9 гу, 1Н, Н-1). б) 14,17-Етано-18а2-гомо-19-норпрегна-4.15-дієн-3.20-діон 115 мг Описаної у прикладі бба) сполуки перетворюють відповідно до описаних у прикладах в), 1г) і Тд) ве методикам. Одержують 18 мг сполуки 606). «сл ТН-ЯМР (дейтерований хлороформ): 5 (м.д) - 0,63 (т, У - 8 гц, ЗН, Н-18а); 2,23 (с, ЗН, Н-21); 5,86 о (уш. с, 1Н, Н-4); 6,03 і 6,24 (2д, у - 5 гц, кожний 1Н, Н-15 і Н-16). о 50

Claims (10)

Формула винаходу Ко)

1. 14,17-С5-мостиковье стероидьі общей формуль! (І) Ф) іме) 60 б5

12 о Кк в! , и ви

Е. й 16 з, В п 1 Кк 1 , 17 Ву 16 вів чи в!! 172 10 , мо 7 В у Е. 15 Е в ВІ; где ВЗ означаєт атом кислорода, 2? означаєт атом водорода, или находящийся в б - или В -положений (С.-С))-алкильньій остаток, причем тогдав? и в представляют собой атомь! водорода, или, 29 означаєт атом водорода или (С.-С)/)-алкильньй остаток, причем тогда КУ и В вместе образуют дополнительную связь; В означаєт находящийся в б - или В -положений (С.і-С;)-алкильньй остаток, причем тогда ви во представляют собой атомь! водорода, или, ВЗ и 89, каждьй, означают атом водорода или вместе образуют связь, с В" и В, каждьй, означают атом водорода или вместе образуют связь, ге) ВЗ означаєт метильную или зтильную группу, ВЗ означаєт атом водорода или (С.-С3)-алкильньй остаток, 25 и в, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С.і-Сз)-алкильньй остаток или сч зо (С.-С,)-алкенильньй остаток или вместе означают (С1-Сз)-алкилиденовую группу, 154 р16 16 . со Ки Ко вместе образуют связь, а также К 7" означает атом водорода или (С.-С3)-алкильньй остаток, или ВЗ и В75 вместе образуют цикл, часть которого вниіражена формулой: со сен ю Х « Сі / где п-1, а Х означаєт атом кислорода, а также КЗ означаєт атом водорода, « дю їв 17! означает атом водорода или (С4-Сз)-алкильньй остаток, з с Кк 177 означает атом водорода, (С4-Сз)-алкильньй остаток, з " вк Іти вк по каждьй, означаєт атом водорода или вместе образуют связь, 22! означаєт атом водорода или (С.-Сз)-алкильньй остаток; ве 22", означаєт атом водорода, (С1-Сз)-алкильньй остаток или гидроксильную группу, ос за исключением соединения 14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона.

с 2. 14,17-С5-мостиковьіе стероидьії общей формуль! (І) по п. 1, отличающиеся тем, что 29 означаєт атом водорода или находящийся в бї - или В -положении (С.4-С))-алкильньй остаток, когда Ви В означают атомь (ее) водорода. г» 3. 14,17-Со-мостиковьіе стероидьі общей формуль! (І) по п. 1, отличающиеся тем, что К5 означает атом водорода или находящийся в бї - или В -положении (С4-Су)-алкильньй остаток, когда КУ и В" вместе образуют Ддополнительную связь.

о 4. 14,17-Со-мостиковьіе стероидьі! общей формуль! (І) по п. 1, отличающиеся тем, что КЗ и В?" каждьй, означают атом водорода, метильную группу или один из зтих обоих заместителей означает (С.4-С;)-алкильную ко или винильную группу, а другой из зтих обоих заместителей означаєт атом водорода, или оба заместителя вместе означают (С41-С3з)-алкилиденовую группу. 60 5. 14,17-С5-мостиковніе стероидьі общей формульі (І) по п. 1, отличающиеся тем, что К ї7! означает атом водорода или (С.--С3)-алкильньїй остаток, а К 122 означаєт атом водорода, (С1-Сз)-алкильньій остаток или (Со-С/)-алкенильньїй остаток, и Курт и Кігх ; каждьй, означают атом водорода или вместе образуют б5 дополнительную связь.

6. 14,17-С5-мостиковье стероидь! общей формульї! (І) по п. 1, отличающиеся тем, что 22! означаєт атом водорода или (С.-Сз3)-алкильньй остаток, а также 22! означаєт атом водорода или гидроксильную группу.

7. 14,17-С5-мостиковніе стероидьі общей формульі (І) по п. 1, отгличающиеся тем, что алкильньїй остаток в значений КЗ, В", 75, Вб р В плов, 22 мили К2"" означаєт метильньй или зтильньй остаток.

8. 14,17-С5-мостиковьіе стероидьі общей формульї (І) по п. 1, отличающиеся тем, что (Со-С)/)-алкенильньй остаток в значений КУ, ВУ: представляет собой винильньй остаток.

9. 14,17-С5-мостиковне стероидьі общей формульі (І) по п. 1, представляющие собой: 14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 14,17-зтано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 14,17-зтано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион; 14,17-зтано-19-норпрегна-4,6,15-триен-3,20-дион; 14,17-зтано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; 21-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4-ен-3,20-дион; 21-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,15-диен-3, 20-дион; 21-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3, 20-дион; 4,17-зтено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 14,17-зтено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 21-метил-14, 17-зтено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21 -метил-14,17-зтено- 19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-метил-14,17-зтено- 19-норпрегна-4,9,11 -триен-3,20-дион; с 21 -гидрокси-14,17-зтено- 19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион; о 21 -гидрокси-14,17-зтено-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 177 -метил-14, 17-зтено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17! -метил-14,17-зтено-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 172-метил-14,17-зтено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; с 172-метил-14,17-зтено- 19-норпрегна-4,9-диен-3, 20-дион; с 15 В 160. -диметил-14,17-зтено-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; со б-метил-14,17-зтано- 19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; ю бо -метил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 15 В ; 16 ду. -диметил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; в 16 су. -метил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16 су. -метил-14,17-зтано- 19-норпрегна-4,6-диен-3, 20-дион; « 16 су. -метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; з с 16 1у.,21 -диметил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; :з» 21 -гидрокси-16-метил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16 ду. -зтил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16 (у. -зтенил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; ве 16-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион; г (1783-17 1-метил-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион; о (1718)-171-метил -14, 17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3, 20-дион; (17753-17! -метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; бо (177 8)-177 -метил-14, 17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; ГК) (1728)-172-метил-14, 17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; (1722)-172-метил-14, 17-зтано-19-норпрегна-4,6б-диен-3,20-дион; (1728)-172-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 99 (17283-172,21 -диметил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; ГФ) (17283-172,21 -диметил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 7 (1728)-172,21 -диметил-14,17-зтано- 19-норпрегна-4,9,11 -триен-3,20-дион; 16-метилен-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 16-метилен-14,17-зтано-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; бо 16-метилен-14, 17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

21. -гидрокси-14,17-зтано-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,. 17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 21-гидрокси-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; (21К)-21 -гидрокси-21 -метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 65 (215)-21 -гидрокси-21 -метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

(21К)-21-гидрокси-21-метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; (215)-21 -гидрокси-21 -метил-14,17-зтано-19-норпрегна-4,9,15-триен-3,20-дион; 14,17-зтано-18а-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 14,17-зтано-18а-гомо-19-норпрегна-4,15-диен-3,20-дион.

10. Фармацевтическая композиция с гестагенньмм действием на основе активнодействующего вещества и обьічньїх целевьїх добавок, отличающийся тем, что в качестве активнодействующего вещества он содержит по меньшей мере 14,17-С5-мостиковьій стероид общей формуль! (І) по п. 17 в зффективном количестве, а также фармацевтически приемлемьйй носитель. 70 11. 14,17-С5-мостиковне стероидьі общей формульі (І) по п. 1, обладающие гестагенньім действием. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с со со ІС) « ші с ;» щ» 1 (95) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5