JPH0780839B2 - アゼチジノン類の製造方法 - Google Patents
アゼチジノン類の製造方法Info
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- JPH0780839B2 JPH0780839B2 JP62196152A JP19615287A JPH0780839B2 JP H0780839 B2 JPH0780839 B2 JP H0780839B2 JP 62196152 A JP62196152 A JP 62196152A JP 19615287 A JP19615287 A JP 19615287A JP H0780839 B2 JPH0780839 B2 JP H0780839B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は置換アゼチジノン類の製造方法に関するもので
ある。詳細には、３β−置換アミノ−４β−ハロメチル
−１−ヒドロキシアゼチジン−２−オン類及び３β−ア
ルキル−４α−ハロメチル−１−ヒドロキシアゼチジン
−２−オン類に関するものである。
ある。詳細には、３β−置換アミノ−４β−ハロメチル
−１−ヒドロキシアゼチジン−２−オン類及び３β−ア
ルキル−４α−ハロメチル−１−ヒドロキシアゼチジン
−２−オン類に関するものである。
ハロメチルによってその４位が置換されたアゼチジノン
類はペニシリン及びセファロスポリン骨格類、カルバペ
ネム類、並びに機能的な単環式β−ラクタム類の中間物
質として有用である。例えば、このようなアゼチジノン
類は、フッヒュマン（Huffman,W.F.）らのジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Ame
r.Chem.Soc.）,1977,99,2352、ザルツマン（Salzmann,
T.N.）らのJ.Amer.Chem.Soc.,1980,102,6161、及びミラ
ー（Miller,M.J.）らのジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）,1982,47,4928に開示
されている。４−ハロメチルアゼチジノン類を合成する
方法は既知であるが、このような既知の方法では、通
常、β−ラクタム環を製造した後に４−ハロメチル基を
導入するのに多くの工程が必要とされている。各種のβ
−ラクタム抗生物質の中間物質として有用な置換アゼチ
ジノン類は重要であるので、所望の立体化学構造を有す
るこれら中間物質をより効率的かつ直接的に合成する方
法の有用性は高いものであろう。
類はペニシリン及びセファロスポリン骨格類、カルバペ
ネム類、並びに機能的な単環式β−ラクタム類の中間物
質として有用である。例えば、このようなアゼチジノン
類は、フッヒュマン（Huffman,W.F.）らのジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Ame
r.Chem.Soc.）,1977,99,2352、ザルツマン（Salzmann,
T.N.）らのJ.Amer.Chem.Soc.,1980,102,6161、及びミラ
ー（Miller,M.J.）らのジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem.）,1982,47,4928に開示
されている。４−ハロメチルアゼチジノン類を合成する
方法は既知であるが、このような既知の方法では、通
常、β−ラクタム環を製造した後に４−ハロメチル基を
導入するのに多くの工程が必要とされている。各種のβ
−ラクタム抗生物質の中間物質として有用な置換アゼチ
ジノン類は重要であるので、所望の立体化学構造を有す
るこれら中間物質をより効率的かつ直接的に合成する方
法の有用性は高いものであろう。
本発明は、β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
類を、弱塩基の存在下、陽性ハロゲンを用いる酸化的環
化によって、直接４−ハロメチル−１−アシロキシアゼ
チジン−２−オン類に環化させるものである。α−アル
キル−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート類か
らはトランス−３−アルキル−４−ハロメチルアゼチジ
ン−２−オン類が得られ、他方アミノ酸から得られるα
−保護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメ
ート類からは、シス−３β−保護アミノ・４β−ハロメ
チルアゼチジン−２−オン類が得られる。例えば、２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタ−３−エン酸
・ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを、水性アセ
トニトリル中、臭素及び炭酸カリウムで処理することに
より、１−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−４β−ブロモメチル
アゼチジン−２−オンが主生成物として得られる。
類を、弱塩基の存在下、陽性ハロゲンを用いる酸化的環
化によって、直接４−ハロメチル−１−アシロキシアゼ
チジン−２−オン類に環化させるものである。α−アル
キル−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート類か
らはトランス−３−アルキル−４−ハロメチルアゼチジ
ン−２−オン類が得られ、他方アミノ酸から得られるα
−保護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメ
ート類からは、シス−３β−保護アミノ・４β−ハロメ
チルアゼチジン−２−オン類が得られる。例えば、２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタ−３−エン酸
・ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを、水性アセ
トニトリル中、臭素及び炭酸カリウムで処理することに
より、１−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−４β−ブロモメチル
アゼチジン−２−オンが主生成物として得られる。
アゼチジノン類は、単環式β−ラクタム、カルバペナ
ム、カルバペネム、カルバセファム及びカルバセフェム
抗生物質の中間物質として有用である。
ム、カルバペネム、カルバセファム及びカルバセフェム
抗生物質の中間物質として有用である。
本発明の方法に従えば、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは低級アルキル、フェニル置換低級アルキル
又は保護アミノであり、 R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル、フ
ェノキシ、ベンジルオキシであるか、又は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロによって
置換されているフェニル、フェノキシ又はベンジルオキ
シであり、 R2は水素、低級アルキル、CH2mCHO、CH2nO−
R2′、CH2pX′、CH2qCOOR2″又は−CH＝CH−R3
で示されるビニル基（ここで、R2とR2″はそれぞれヒド
ロキシ保護基とカルボキシ保護基を、Ｘ′はクロロ、ブ
ロモ又はヨードを、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々０、１又は
２を、R3は水素、低級アルキル、−COOR2″（但し、
R2″は前記と同意義）、フェニル、ｍ（C1−C4アルコキ
シ）フェニル又はフリルを示す）である］ で示されるβ，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と、不活性溶媒中
で混合させることにより、Ｒが保護アミノ基の場合は、
式（II）： で示されるシス−アゼチジノンが得られ、Ｒが保護アミ
ノ基以外の場合は、式（III）： で示されるトランス−アゼチジノンが得られる（式中、
Ｒ、R1及びR2は前記の定義と同意義であり、Ｘはクロ
ロ、ブロモ又はヨードである）。
又は保護アミノであり、 R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル、フ
ェノキシ、ベンジルオキシであるか、又は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロによって
置換されているフェニル、フェノキシ又はベンジルオキ
シであり、 R2は水素、低級アルキル、CH2mCHO、CH2nO−
R2′、CH2pX′、CH2qCOOR2″又は−CH＝CH−R3
で示されるビニル基（ここで、R2とR2″はそれぞれヒド
ロキシ保護基とカルボキシ保護基を、Ｘ′はクロロ、ブ
ロモ又はヨードを、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々０、１又は
２を、R3は水素、低級アルキル、−COOR2″（但し、
R2″は前記と同意義）、フェニル、ｍ（C1−C4アルコキ
シ）フェニル又はフリルを示す）である］ で示されるβ，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と、不活性溶媒中
で混合させることにより、Ｒが保護アミノ基の場合は、
式（II）： で示されるシス−アゼチジノンが得られ、Ｒが保護アミ
ノ基以外の場合は、式（III）： で示されるトランス−アゼチジノンが得られる（式中、
Ｒ、R1及びR2は前記の定義と同意義であり、Ｘはクロ
ロ、ブロモ又はヨードである）。
本発明方法は、温度約−20℃と約45℃の間で、好ましく
は約０℃から25℃の間で行なう。
は約０℃から25℃の間で行なう。
本明細書に於いて使用している「陽性ハロゲン試薬」な
る用語は、X+求電子性ハロゲンを与えるものとして一般
に認められている物質を意味する。本発明を実施する上
で使用することのできる広範囲の種類のハロゲン化剤
が、陽性ハロゲンの供給源として当業者に知られてい
る。好適な陽性ハロゲン試薬の代表的なものには、塩
基、臭素及びヨウ素などのハロゲン類、塩化スルフリ
ル、臭化スルフリル、並びにフェニルセレノ・クロリド
などのアリールセレノ・ハライド類、次亜塩素酸ナトリ
ウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウム
などの次亜ハロゲン酸塩類、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−クロロフタルイ
ミドなどのＮ−ハロゲン化アミド類、並びにＮ−ハロゲ
ン化イミド類、N,N′−ジブロモヒダントイン類などの
Ｎ−ハロゲン化ヒダントイン類、Ｎ−クロロサッカリン
などのＮ−ハロゲン化サッカリン類、並びに次亜塩素酸
アセチル、次亜塩素酸ブチリル、次亜臭素酸アセチル及
び次亜臭素酸プロピオニルなどの次亜ハロゲン酸アシル
類が挙げられる。
る用語は、X+求電子性ハロゲンを与えるものとして一般
に認められている物質を意味する。本発明を実施する上
で使用することのできる広範囲の種類のハロゲン化剤
が、陽性ハロゲンの供給源として当業者に知られてい
る。好適な陽性ハロゲン試薬の代表的なものには、塩
基、臭素及びヨウ素などのハロゲン類、塩化スルフリ
ル、臭化スルフリル、並びにフェニルセレノ・クロリド
などのアリールセレノ・ハライド類、次亜塩素酸ナトリ
ウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウム
などの次亜ハロゲン酸塩類、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＮ−クロロフタルイ
ミドなどのＮ−ハロゲン化アミド類、並びにＮ−ハロゲ
ン化イミド類、N,N′−ジブロモヒダントイン類などの
Ｎ−ハロゲン化ヒダントイン類、Ｎ−クロロサッカリン
などのＮ−ハロゲン化サッカリン類、並びに次亜塩素酸
アセチル、次亜塩素酸ブチリル、次亜臭素酸アセチル及
び次亜臭素酸プロピオニルなどの次亜ハロゲン酸アシル
類が挙げられる。
本発明の酸化的環化反応は、「弱塩基」を存在させて実
施する。本明細書に於いて使用している「弱塩基」なる
用語は、約６から約11の範囲、好ましくは約７から約10
の範囲のpKaを有する無機及び有機塩基を意味するもの
である。このような弱塩基は多数知られており、「生化
学及び分子生物学の手引き（Handbook of Biochemistry
and Molecular Biology）」,1巻，第３版，ファスマン
（G.D.Fassman）,CRC出版,1976,305頁−347頁にそれら
の一覧が例示されている。塩基は水に可溶性であって
も、不溶性であってもよい。本方法では、アルカリ金属
の炭酸塩などの水溶性弱塩基を、容量比で約３％から約
10％の水を含有させた水混和性溶媒と共に使用する。適
当な弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、並びにトリアル
キルアミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピル
アミン及びトリブチルアミンなど、ベンジルジエチルア
ミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の第３級アミン類がある。水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムの希釈溶液も使用でき、例えば水酸化ナトリウ
ムの希釈溶液は濃度約１−２％で使用する。
施する。本明細書に於いて使用している「弱塩基」なる
用語は、約６から約11の範囲、好ましくは約７から約10
の範囲のpKaを有する無機及び有機塩基を意味するもの
である。このような弱塩基は多数知られており、「生化
学及び分子生物学の手引き（Handbook of Biochemistry
and Molecular Biology）」,1巻，第３版，ファスマン
（G.D.Fassman）,CRC出版,1976,305頁−347頁にそれら
の一覧が例示されている。塩基は水に可溶性であって
も、不溶性であってもよい。本方法では、アルカリ金属
の炭酸塩などの水溶性弱塩基を、容量比で約３％から約
10％の水を含有させた水混和性溶媒と共に使用する。適
当な弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、並びにトリアル
キルアミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピル
アミン及びトリブチルアミンなど、ベンジルジエチルア
ミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の第３級アミン類がある。水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムの希釈溶液も使用でき、例えば水酸化ナトリウ
ムの希釈溶液は濃度約１−２％で使用する。
本発明方法に於いて水溶性塩基と共に使用するのに好適
な水混和性溶媒とは、陽性ハロゲン試薬に対して不活性
の溶媒であり、それらには、例えばメチルアルコール、
エチルアルコール及びプロピルアルコールなどの低級ア
ルコール類、エチレングリコール及びプロピレングリコ
ールなどの多価アルコール類、アセトニトリル及びプロ
ピオニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、並びにジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセタミドなどのアミド類のような通常の溶媒が包
含される。本方法に使用するには、水混和性溶媒には容
量比で約３％から約10％の水を含有させる。好ましい溶
媒は、約５％から約10％の水を含有させたアセトニトリ
ルである。
な水混和性溶媒とは、陽性ハロゲン試薬に対して不活性
の溶媒であり、それらには、例えばメチルアルコール、
エチルアルコール及びプロピルアルコールなどの低級ア
ルコール類、エチレングリコール及びプロピレングリコ
ールなどの多価アルコール類、アセトニトリル及びプロ
ピオニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、並びにジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセタミドなどのアミド類のような通常の溶媒が包
含される。本方法に使用するには、水混和性溶媒には容
量比で約３％から約10％の水を含有させる。好ましい溶
媒は、約５％から約10％の水を含有させたアセトニトリ
ルである。
水に不溶性の塩基は、それが少なくとも一部溶解できる
あらゆる不活性溶媒と共に使用することができる。この
塩基は不活性溶媒に完全に溶解できることが好ましい。
あらゆる不活性溶媒と共に使用することができる。この
塩基は不活性溶媒に完全に溶解できることが好ましい。
本発明方法に使用される不活性溶媒には、既述した水混
和性溶媒の他に、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン及び酢酸エチルなどの水と混じり合わない溶媒
のような通常使用されている有機溶媒が包含される。不
活性溶媒とは、β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメ
ート又は陽性ハロゲン試薬のいずれとも反応しない溶媒
である。
和性溶媒の他に、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン及び酢酸エチルなどの水と混じり合わない溶媒
のような通常使用されている有機溶媒が包含される。不
活性溶媒とは、β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメ
ート又は陽性ハロゲン試薬のいずれとも反応しない溶媒
である。
本方法は、弱塩基を若干過剰に、即ち出発物質（式
（Ｉ））に対して等モルより多く使用し、更に陽性ハロ
ゲン試薬を等モル量より若干多く使用して温度約０℃か
ら約25℃の範囲で実施するのが最も好適である。
（Ｉ））に対して等モルより多く使用し、更に陽性ハロ
ゲン試薬を等モル量より若干多く使用して温度約０℃か
ら約25℃の範囲で実施するのが最も好適である。
本方法は以下の様に実施する：式（Ｉ）で示されるβ，
γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメートを不活性溶媒に
溶解し、この溶液を温度約−５℃から約25℃に冷却す
る。次いで、弱塩基を加える。但し、それが溶媒に不溶
性である水溶性塩基の場合は、水を加える。得られた混
合物を激しく撹拌し、撹拌を続けながら陽性ハロゲン試
薬を添加し、添加後も撹拌は続行しておく。陽性ハロゲ
ン試薬は、不活性溶媒の溶液として添加するのが好まし
い。
γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメートを不活性溶媒に
溶解し、この溶液を温度約−５℃から約25℃に冷却す
る。次いで、弱塩基を加える。但し、それが溶媒に不溶
性である水溶性塩基の場合は、水を加える。得られた混
合物を激しく撹拌し、撹拌を続けながら陽性ハロゲン試
薬を添加し、添加後も撹拌は続行しておく。陽性ハロゲ
ン試薬は、不活性溶媒の溶液として添加するのが好まし
い。
本発明の反応は素早く進行し、実験室規模では約15分又
はそれ以下で終了する。それよりも大規模で、例えば製
造業規模で行なう場合は、試薬の添加、冷却及び混合に
若干長く時間を要するかもしれない。
はそれ以下で終了する。それよりも大規模で、例えば製
造業規模で行なう場合は、試薬の添加、冷却及び混合に
若干長く時間を要するかもしれない。
４−ハロメチルアゼチジノンは反応混合物から回収さ
れ、通常の方法によって少量の副生成物と分離される。
例えば、反応混合物を、酢酸エチルなどの、水と混じり
合わない有機溶媒に混合し、次いで得られた有機層を水
洗し、亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を用いて残存する
過剰のハロゲンを中和する。有機層を乾燥した後、溶媒
を留去し、得られた、生成物を含有する残留物をクロマ
トグラフィー、例えばシリカゲルクロマトグラフィーに
かける。式（II）で示されるシス型アゼチジノンは一般
にクロマトグラフィーに於ける溶出混合液の極性を変え
ることで単離することができる。この式（II）で示され
るシス型異性体は、一般に低極性の溶出混合液で溶出さ
れ、少量の副生成物は高い極性の溶出混合液で溶出され
る。クロマトグラフィーによる分離に有用な溶出混合物
は、酢酸エチル−ヘキサン系である。その他の極性及び
無極性溶媒の混合液も使用することができる。
れ、通常の方法によって少量の副生成物と分離される。
例えば、反応混合物を、酢酸エチルなどの、水と混じり
合わない有機溶媒に混合し、次いで得られた有機層を水
洗し、亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を用いて残存する
過剰のハロゲンを中和する。有機層を乾燥した後、溶媒
を留去し、得られた、生成物を含有する残留物をクロマ
トグラフィー、例えばシリカゲルクロマトグラフィーに
かける。式（II）で示されるシス型アゼチジノンは一般
にクロマトグラフィーに於ける溶出混合液の極性を変え
ることで単離することができる。この式（II）で示され
るシス型異性体は、一般に低極性の溶出混合液で溶出さ
れ、少量の副生成物は高い極性の溶出混合液で溶出され
る。クロマトグラフィーによる分離に有用な溶出混合物
は、酢酸エチル−ヘキサン系である。その他の極性及び
無極性溶媒の混合液も使用することができる。
式中、Ｒが保護アミノである式（Ｉ）で示されるα−保
護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を環化させる本発明の方法は、高収率で式（II）で示さ
れるシス型アゼチジン−２−オンを与える。この場合の
少量の副生成物は、他の生成物である可能性もあるが、
異性体のトランス型４−ハロメチルアゼチジノンのよう
である。反対に、式（Ｉ）で示される出発物質の基Ｒが
保護アミノ基以外の基、例えばエチル又はベンジルの場
合は、生成する化合物は、殆どすべて式（III）で示さ
れるトランス型４−ハロメチルアゼチジノンである。
護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を環化させる本発明の方法は、高収率で式（II）で示さ
れるシス型アゼチジン−２−オンを与える。この場合の
少量の副生成物は、他の生成物である可能性もあるが、
異性体のトランス型４−ハロメチルアゼチジノンのよう
である。反対に、式（Ｉ）で示される出発物質の基Ｒが
保護アミノ基以外の基、例えばエチル又はベンジルの場
合は、生成する化合物は、殆どすべて式（III）で示さ
れるトランス型４−ハロメチルアゼチジノンである。
本発明方法の好ましい態様は、Ｒが保護アミノである式
（Ｉ）で示されるα−保護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−
アシルヒドロキサメートを、式（II）で示される３β−
保護アミノ−４β−ハロメチルアゼチジン−２−オンに
酸化的に環化させることである。この態様の好ましい条
件は、アルカリ金属の炭酸塩、特に炭酸カリウムを弱塩
基として用い、陽性ハロゲン試薬として塩素又は臭素を
用い、容量比で５％から10％の水を含有するアセトニト
リルを用いることである。好ましくは、環化は温度約０
℃から約10℃の範囲で行なう。
（Ｉ）で示されるα−保護アミノ−β，γ−不飽和Ｏ−
アシルヒドロキサメートを、式（II）で示される３β−
保護アミノ−４β−ハロメチルアゼチジン−２−オンに
酸化的に環化させることである。この態様の好ましい条
件は、アルカリ金属の炭酸塩、特に炭酸カリウムを弱塩
基として用い、陽性ハロゲン試薬として塩素又は臭素を
用い、容量比で５％から10％の水を含有するアセトニト
リルを用いることである。好ましくは、環化は温度約０
℃から約10℃の範囲で行なう。
更に本発明の好ましい態様は、陽性ハロゲン試薬が臭素
の場合である。特記すべき他の陽性ハロゲン試薬は、次
亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸
カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲ
ン酸塩である。
の場合である。特記すべき他の陽性ハロゲン試薬は、次
亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸
カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲ
ン酸塩である。
式（Ｉ）で示されるヒドロキサメートの好ましいＯ−ア
シル基は、R1がC1−C6アルキル、ベンジルオキシ又は置
換ベンジルオキシで表される基である。例えば、R1がメ
チルであるアセトキシ基、及びR1がベンジルオキシであ
るベンジルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。ベン
ジルオキシカルボニルオキシ基は加水分解又は水素添加
分解のいずれによっても除去することができるので、以
降の合成工程に於いて使用し易く、特に好ましい基であ
る。
シル基は、R1がC1−C6アルキル、ベンジルオキシ又は置
換ベンジルオキシで表される基である。例えば、R1がメ
チルであるアセトキシ基、及びR1がベンジルオキシであ
るベンジルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。ベン
ジルオキシカルボニルオキシ基は加水分解又は水素添加
分解のいずれによっても除去することができるので、以
降の合成工程に於いて使用し易く、特に好ましい基であ
る。
式（Ｉ）で示される出発物質、並びに式（II）及び式
（III）で示されるアゼチジノン生成物の定義に於いて
使用している用語は以下の意味を有している：「低級ア
ルキル」とは、ｔ−ブチルを除いているC1−C4直鎖状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル及びｎ−プロピルを意
味し、「フェニルによって置換されている低級アルキ
ル」とは、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチ
ル、３−フェニルプロピル等を意味し、「C1−C6アルコ
キシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を意味し、「低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロに
よって置換されているフェニル、フェノキシ及びベンジ
ルオキシ」の例には、１個若しくは２個の低級アルキ
ル、低級アルコキシ又はニトロによって置換された基、
例えば４−メチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、
４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、3,4−
ジメトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−イソプ
ロピルフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、3,4−ジ
エトキシフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、４−ニト
ロフェノキシ、3,4−ジメチルベンジルオキシ、４−ニ
トロベンジルオキシ、2,6−ジメトキシベンジルオキシ
及び４−ｔ−ブチロキシベンジルオキシ、並びに１個又
は複数のハロゲンによって置換されている基、例えば４
−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、2,4−ジクロ
ロベンジル、3,5−ジクロロフェノキシ、４−フルオロ
フェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、４−ブロモベン
ジルオキシ、3,5−ジクロロベンジルオキシなどが挙げ
られる。
（III）で示されるアゼチジノン生成物の定義に於いて
使用している用語は以下の意味を有している：「低級ア
ルキル」とは、ｔ−ブチルを除いているC1−C4直鎖状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル及びｎ−プロピルを意
味し、「フェニルによって置換されている低級アルキ
ル」とは、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチ
ル、３−フェニルプロピル等を意味し、「C1−C6アルコ
キシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を意味し、「低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロに
よって置換されているフェニル、フェノキシ及びベンジ
ルオキシ」の例には、１個若しくは２個の低級アルキ
ル、低級アルコキシ又はニトロによって置換された基、
例えば４−メチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、
４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、3,4−
ジメトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−イソプ
ロピルフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、3,4−ジ
エトキシフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、４−ニト
ロフェノキシ、3,4−ジメチルベンジルオキシ、４−ニ
トロベンジルオキシ、2,6−ジメトキシベンジルオキシ
及び４−ｔ−ブチロキシベンジルオキシ、並びに１個又
は複数のハロゲンによって置換されている基、例えば４
−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、2,4−ジクロ
ロベンジル、3,5−ジクロロフェノキシ、４−フルオロ
フェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、４−ブロモベン
ジルオキシ、3,5−ジクロロベンジルオキシなどが挙げ
られる。
「保護アミノ」なる用語は、式： Ｒ′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− ［式中Ｒ′はC1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アル
キル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、イソ
ボルニル、アダマンチル、ベンジル又はジフェニルメチ
ル、並びに１個又は２個のC1−C10アルキル、C1−C4ア
ルコキシ、ニトロ若しくはハロゲンによって置換されて
いるベンジル又はジフェニルメチル基である］ で示される基によって保護されているアミノ基を意味す
る。
キル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、イソ
ボルニル、アダマンチル、ベンジル又はジフェニルメチ
ル、並びに１個又は２個のC1−C10アルキル、C1−C4ア
ルコキシ、ニトロ若しくはハロゲンによって置換されて
いるベンジル又はジフェニルメチル基である］ で示される基によって保護されているアミノ基を意味す
る。
式（Ｉ）、（II）及び（III）に於ける保護アミノ基Ｒ
を保護している基は、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、イソブチロキシ
カルボニルなどのC1−C6アルコキシカルボニル基、又は
トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−ヨウドエトキシカルボニル、2,2,3−ト
リクロロブトキシカルボニルなどのハロゲン置換C1−C6
アルコキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニ
ル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ヘキセニルオ
キシカルボニルなどのC2−C6アルケニルオキシカルボニ
ル基、又はシクロプロピルオキシカルボニル、シクロペ
ンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルなどのC3−C7シクロアルキルオキシカルボニル基、
又はイソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基、又はフェ
ニル環がニトロ、クロロ、ブロモ、C1−C4アルコキシ若
しくはC1−C10アルキルによって置換されている置換ベ
ンジルオキシカルボニル基、又は同様に置換され得るジ
フェニルメトキシカルボニル基である。
を保護している基は、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、イソブチロキシ
カルボニルなどのC1−C6アルコキシカルボニル基、又は
トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカ
ルボニル、２−ヨウドエトキシカルボニル、2,2,3−ト
リクロロブトキシカルボニルなどのハロゲン置換C1−C6
アルコキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニ
ル、２−ブテニルオキシカルボニル、３−ヘキセニルオ
キシカルボニルなどのC2−C6アルケニルオキシカルボニ
ル基、又はシクロプロピルオキシカルボニル、シクロペ
ンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルなどのC3−C7シクロアルキルオキシカルボニル基、
又はイソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基、又はフェ
ニル環がニトロ、クロロ、ブロモ、C1−C4アルコキシ若
しくはC1−C10アルキルによって置換されている置換ベ
ンジルオキシカルボニル基、又は同様に置換され得るジ
フェニルメトキシカルボニル基である。
式（Ｉ）、（II）及び（III）に於ける基 で示されるＯ−アシル基の例には、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル等、及び、ハロゲン、C1−C4
アルコキシ、C1−C4アルキル又はニトロによって置換さ
れることもあるベンゾイル、並びにメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルな
どのC1−C4アルコキシカルボニル基、並びにｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどの、フェニル基がニト
ロ、C1−C4アルコキシ、ハロゲン又はC1−C4アルキルに
よって置換されることもある置換ベンジルオキシカルボ
ニル、並びに４−クロロフェノキシカルボニル、ベンタ
クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニルなどの、ハ
ロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル又はニトロ
によって置換されることもあるフェノキシカルボニル
基、並びに同様のアシル基が挙げられる。
ニル、ブチリル、バレリル等、及び、ハロゲン、C1−C4
アルコキシ、C1−C4アルキル又はニトロによって置換さ
れることもあるベンゾイル、並びにメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルな
どのC1−C4アルコキシカルボニル基、並びにｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどの、フェニル基がニト
ロ、C1−C4アルコキシ、ハロゲン又はC1−C4アルキルに
よって置換されることもある置換ベンジルオキシカルボ
ニル、並びに４−クロロフェノキシカルボニル、ベンタ
クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニルなどの、ハ
ロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル又はニトロ
によって置換されることもあるフェノキシカルボニル
基、並びに同様のアシル基が挙げられる。
本発明の方法によって提供される４−ハロメチルアゼチ
ジン−２−オン類を、下記の表に示す（表中、Ｒ、R1、
R2及びＸは、式（II）及び（III）に於ける定義と同意
義である）。
ジン−２−オン類を、下記の表に示す（表中、Ｒ、R1、
R2及びＸは、式（II）及び（III）に於ける定義と同意
義である）。
本発明に於いて出発物質として使用される、式（Ｉ）で
示されるα−（保護アミノ）−β，γ−不飽和Ｏ−アシ
ルヒドロキサメート類は、既知の方法によって得られ
る。このような方法のひとつは、式： で示されるアミノ保護・Ｌ−メチオニンを、過ヨウ素酸
ナトリウムなどの酸化剤を用いて対応するスルフォキシ
ドに変換する方法である。このスルフォキシドを、下記
の反応式のように温度約180℃から約190℃の範囲に加熱
することによって熱分解し、β，γ−不飽和エステルを
生成させる。
示されるα−（保護アミノ）−β，γ−不飽和Ｏ−アシ
ルヒドロキサメート類は、既知の方法によって得られ
る。このような方法のひとつは、式： で示されるアミノ保護・Ｌ−メチオニンを、過ヨウ素酸
ナトリウムなどの酸化剤を用いて対応するスルフォキシ
ドに変換する方法である。このスルフォキシドを、下記
の反応式のように温度約180℃から約190℃の範囲に加熱
することによって熱分解し、β，γ−不飽和エステルを
生成させる。
この工程は、ラポポート（Rapoport,H.）らのジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.），45,4817（1980）に記載の工程の変法である。
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.），45,4817（1980）に記載の工程の変法である。
エステル基R4を加水分解によって取り除き、得られた不
飽和の酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールから製造されるような容易に置換できるエステル基
を用いて再度エステル化する。この置換できるエステル
体をヒドロキシルアミンと反応させれば、式： で示される対応するヒドロキサム酸が得られる。
飽和の酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールから製造されるような容易に置換できるエステル基
を用いて再度エステル化する。この置換できるエステル
体をヒドロキシルアミンと反応させれば、式： で示される対応するヒドロキサム酸が得られる。
次いで、得られたヒドロキサム酸を酸無水物、例えば無
水酢酸若しくは無水安息香酸を用い、又はクロロギ酸エ
チル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸フェニル、ク
ロロギ酸ペンタクロロフェニル若しくはクロロギ酸ベン
ジルのようなハロゲン化ギ酸アルキル、ハロゲン化ギ酸
フェニル又はハロゲン化ギ酸置換フェニルを用いてアシ
ル化すれば式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
水酢酸若しくは無水安息香酸を用い、又はクロロギ酸エ
チル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸フェニル、ク
ロロギ酸ペンタクロロフェニル若しくはクロロギ酸ベン
ジルのようなハロゲン化ギ酸アルキル、ハロゲン化ギ酸
フェニル又はハロゲン化ギ酸置換フェニルを用いてアシ
ル化すれば式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
本発明の方法によって製造される３β−（保護アミノ）
−４β−ハロメチル−１−アシロキシアゼチジン−２−
オン（式（II））又はトランス・アゼチジノン（式（II
I））は、既知の方法によって以下の式で示される対応
する１−ヒドロキシアゼチジノンに変換される。
−４β−ハロメチル−１−アシロキシアゼチジン−２−
オン（式（II））又はトランス・アゼチジノン（式（II
I））は、既知の方法によって以下の式で示される対応
する１−ヒドロキシアゼチジノンに変換される。
例えば、式（II）で示される化合物に於いて、Ｏ−アセ
チルのようなＯ−アルカノイル置換基は、緩やかな加水
分解条件下で取り除かれ、一方ベンジルオキシカルボニ
ル及びフェノキシカルボニル型のＯ−アシル基は、５％
Pd−Ｃのようなパラジウム触媒を用いた水素添加分解に
よって取り除かれる。
チルのようなＯ−アルカノイル置換基は、緩やかな加水
分解条件下で取り除かれ、一方ベンジルオキシカルボニ
ル及びフェノキシカルボニル型のＯ−アシル基は、５％
Pd−Ｃのようなパラジウム触媒を用いた水素添加分解に
よって取り除かれる。
１−ヒドロキシル基は、ミラー（Miller）らのJ.Org.Ch
em.,1980,45,410に記載の方法による三塩化チタンを用
いた還元によって取り除かれ、これにより１−非置換・
３β−（保護アミノ）−４β−ハロメチルアゼチジノン
を得ることができる。このようなアゼチジノン類並びに
その１−ヒドロキシ・前駆物質は、ペニシリン及びセフ
ァロスポリン骨格類、カルバペネム類並びに機能的な単
環式β−ラクタム抗生物質の製造に於ける有用な中間生
成物である［例えばミラーらのJ.Org.Chem.,47,4928（1
982）を参照］。
em.,1980,45,410に記載の方法による三塩化チタンを用
いた還元によって取り除かれ、これにより１−非置換・
３β−（保護アミノ）−４β−ハロメチルアゼチジノン
を得ることができる。このようなアゼチジノン類並びに
その１−ヒドロキシ・前駆物質は、ペニシリン及びセフ
ァロスポリン骨格類、カルバペネム類並びに機能的な単
環式β−ラクタム抗生物質の製造に於ける有用な中間生
成物である［例えばミラーらのJ.Org.Chem.,47,4928（1
982）を参照］。
以下に記載の製造例及び実施例により本発明の方法を更
に詳細に述べる。但し、これらは本発明方法の範囲を限
定するものではない。
に詳細に述べる。但し、これらは本発明方法の範囲を限
定するものではない。
製造例１ Cbz・ビニルグリシン［式:CH2＝CH−CH（NHC
bz）COOH］．Ａ .L−メチオニン・メチルエステル． Ｌ−メチオニン（50.0g、0.335mol）を無水メチルアル
コール（350ml）に懸濁させ、この懸濁液を０℃に冷却
した。この懸濁液に、撹拌しながら１時間かけて塩化チ
オニル（28.2ml、0.38mol、1.1当量）を滴加し、得られ
た透明な溶液を室温で14時間撹拌した。この溶液を回転
エバポレーターによって蒸発させてメチルアルコール約
200mlを除去し、得られた濃縮物にジエチルエーテル400
mlを加えた。この混合物を冷蔵庫内で４時間保存し、析
出したＬ−メチオニン・メチルエステル塩酸塩の白色結
晶を濾取した。その後、濾液から２番晶としてエステル
の塩酸塩を得た。生成物の全収量は67.0gであった。
bz）COOH］．Ａ .L−メチオニン・メチルエステル． Ｌ−メチオニン（50.0g、0.335mol）を無水メチルアル
コール（350ml）に懸濁させ、この懸濁液を０℃に冷却
した。この懸濁液に、撹拌しながら１時間かけて塩化チ
オニル（28.2ml、0.38mol、1.1当量）を滴加し、得られ
た透明な溶液を室温で14時間撹拌した。この溶液を回転
エバポレーターによって蒸発させてメチルアルコール約
200mlを除去し、得られた濃縮物にジエチルエーテル400
mlを加えた。この混合物を冷蔵庫内で４時間保存し、析
出したＬ−メチオニン・メチルエステル塩酸塩の白色結
晶を濾取した。その後、濾液から２番晶としてエステル
の塩酸塩を得た。生成物の全収量は67.0gであった。
NMR:（D2O）δ2.06（s,3H）、2.1−2.46（m,2H）、2.46
−2.83（m,2H）、3.86（s,3H）、4.23−4.46（t,1H）。
−2.83（m,2H）、3.86（s,3H）、4.23−4.46（t,1H）。
1R:3300−2400（v.ブロード）、2000、1743cm-1。Ｂ .Cbz保護Ｌ−メチオニン・メチルエステル． 前記Ａに記載のように製造したＬ−メチオニン・メチル
エステル塩酸塩（45.0g、0.225mol）を精製せずに用
い、これを水350mlに溶解し、4N水酸化ナトリウムを用
いて溶液のpHを7.0に調節した。この溶液に、撹拌しな
がら注意して重炭酸ナトリウム（66.2g、0.788mol、3.5
当量）を加えた後、正味のクロロギ酸ベンジル（0.2475
mol、1.1当量）を加え、得られた白色懸濁液を室温で一
夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル100mlを用い
て10回抽出し、抽出液をまとめて水100ml容量で２回、
５％塩酸溶液50mlで４回、食塩水100mlで２回順次洗浄
し、これを硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、回転エ
バポレーターで蒸発させてCbz保護Ｌ−メチオニン・メ
チルエステル70.2gを得た。この生成物には幾分かのベ
ンジルアルコールとクロロギ酸ベンジルとが混在してい
た。
エステル塩酸塩（45.0g、0.225mol）を精製せずに用
い、これを水350mlに溶解し、4N水酸化ナトリウムを用
いて溶液のpHを7.0に調節した。この溶液に、撹拌しな
がら注意して重炭酸ナトリウム（66.2g、0.788mol、3.5
当量）を加えた後、正味のクロロギ酸ベンジル（0.2475
mol、1.1当量）を加え、得られた白色懸濁液を室温で一
夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル100mlを用い
て10回抽出し、抽出液をまとめて水100ml容量で２回、
５％塩酸溶液50mlで４回、食塩水100mlで２回順次洗浄
し、これを硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、回転エ
バポレーターで蒸発させてCbz保護Ｌ−メチオニン・メ
チルエステル70.2gを得た。この生成物には幾分かのベ
ンジルアルコールとクロロギ酸ベンジルとが混在してい
た。
NMR:（CDCl3/TMS）δ2.03（S,3H）、1.83−2.33（m,2
H）、2.33−2.63（m,2H）、3.72（s,3H）、4.33−4.63
（m,1H）、5.1（s,2H）、5.4−5.67（ブロード（巾広
い）d,1H）、7.4（s,5H）。
H）、2.33−2.63（m,2H）、3.72（s,3H）、4.33−4.63
（m,1H）、5.1（s,2H）、5.4−5.67（ブロード（巾広
い）d,1H）、7.4（s,5H）。
IR:3400ブロード、1745（肩）及び1720cm-1。Ｃ .Cbz保護Ｌ−メチオニン・メチルエステル・スルホキ
シド． 前記Ｂで得られた粗生成物（70g、0.225mol）をメチル
アルコール500mlに溶解し、得られた透明な溶液を０℃
に冷却した。この溶液を撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリ
ウム51.1gの水溶液（500ml）を1.5時間かけて滴加し
た。数分以内に過ヨウ素酸塩の白色沈澱物が析出し始
め、撹拌を続けながら反応混合物を10時間かけて室温ま
で昇温させた。沈澱物を濾取し、メチルアルコール100m
lで洗浄した。濾液を蒸発させて低容量にし、得られた
水性濃縮物を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで酢酸エ
チル75ml容量で10回抽出した。抽出液をまとめ、水50ml
で２回、食塩水100mlで２回順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発させることにより、油状物質状の生
成物を得た。この油状物質を撹拌しながら減圧下（0.1m
m）で100℃に加熱することで揮発性の不純物を除去し
た。これにより赤茶色の粘着性油状物質として部分的に
純粋な生成物を59.93g得た。
シド． 前記Ｂで得られた粗生成物（70g、0.225mol）をメチル
アルコール500mlに溶解し、得られた透明な溶液を０℃
に冷却した。この溶液を撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリ
ウム51.1gの水溶液（500ml）を1.5時間かけて滴加し
た。数分以内に過ヨウ素酸塩の白色沈澱物が析出し始
め、撹拌を続けながら反応混合物を10時間かけて室温ま
で昇温させた。沈澱物を濾取し、メチルアルコール100m
lで洗浄した。濾液を蒸発させて低容量にし、得られた
水性濃縮物を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで酢酸エ
チル75ml容量で10回抽出した。抽出液をまとめ、水50ml
で２回、食塩水100mlで２回順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発させることにより、油状物質状の生
成物を得た。この油状物質を撹拌しながら減圧下（0.1m
m）で100℃に加熱することで揮発性の不純物を除去し
た。これにより赤茶色の粘着性油状物質として部分的に
純粋な生成物を59.93g得た。
NMR:（CDCl3）δ2.00−2.5（m,2H）、2.53（s,3H）、2.
56−2.90（m,2H）、3.75（s,3H）、4.26−4.6（m,1
H）、5.1（s,2H）、6.23−6.83（ブロードd,1H）、7.38
（s,5H）。
56−2.90（m,2H）、3.75（s,3H）、4.26−4.6（m,1
H）、5.1（s,2H）、6.23−6.83（ブロードd,1H）、7.38
（s,5H）。
IR:3250ブロード、1730（肩）、1720cm-1。Ｄ .Cbz保護ビニルグリシン・メチルエステル． 前記Ｃで得られたメチオニンスルフォキシド・メチルエ
ステル生成物（粗製）6.38mmolを10ml用フラスコ中で激
しく撹拌しながら温度180℃から190℃で1.5時間から２
時間加熱した。反応の経過を薄層クロマトグラフィーに
よって追った。出発物質が完全に消失して（TLC確
認）、得られた油状物質を室温まで冷却した。これによ
り、赤茶色の油状物質として純粋でないビニルグリシン
・エステル生成物を1.4g得た。
ステル生成物（粗製）6.38mmolを10ml用フラスコ中で激
しく撹拌しながら温度180℃から190℃で1.5時間から２
時間加熱した。反応の経過を薄層クロマトグラフィーに
よって追った。出発物質が完全に消失して（TLC確
認）、得られた油状物質を室温まで冷却した。これによ
り、赤茶色の油状物質として純粋でないビニルグリシン
・エステル生成物を1.4g得た。
この油状物質のNMRスペクトル分析により、約10−15％
のα，β−不飽和異性体の存在が確認された。
のα，β−不飽和異性体の存在が確認された。
NMR（粗生成物として）：（CDCl3）δ3.70（s,3H）、4.
76−5.03（ブロードm,1H）、5.03−5.5（m,4H）、5.6−
6.3（m,2H）、7.35（s,1H）。
76−5.03（ブロードm,1H）、5.03−5.5（m,4H）、5.6−
6.3（m,2H）、7.35（s,1H）。
IR:3250ブロード、1735cm-1。Ｅ .Cbz保護ビニルグリシン． 前記Ｄで得られた粗生成物1.4gを５％塩酸：氷酢酸（1:
1）50mlに溶解し、この溶液を還流温度で50−70分間加
熱した。ビニルグリシン・メチルエステルが反応し終わ
った後（薄層クロマトグラフィーにより確認）、この混
合物を室温まで冷却した。この混合物を蒸発させて酢酸
を除去し、得られた水性残留物を塩化ナトリウムで飽和
させた後、酢酸エチル50ml容量で５回抽出した。抽出液
をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発さ
せて油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン（10％か
ら30％））にかけた。生成物を含有する分画を蒸発さ
せ、酢酸エチル−ヘキサン溶液から結晶化させて極めて
淡い黄色のフレーク状生成物、Cbz保護ビニルグリシン
（融点約119℃から約121℃）を得た。
1）50mlに溶解し、この溶液を還流温度で50−70分間加
熱した。ビニルグリシン・メチルエステルが反応し終わ
った後（薄層クロマトグラフィーにより確認）、この混
合物を室温まで冷却した。この混合物を蒸発させて酢酸
を除去し、得られた水性残留物を塩化ナトリウムで飽和
させた後、酢酸エチル50ml容量で５回抽出した。抽出液
をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発さ
せて油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン（10％か
ら30％））にかけた。生成物を含有する分画を蒸発さ
せ、酢酸エチル−ヘキサン溶液から結晶化させて極めて
淡い黄色のフレーク状生成物、Cbz保護ビニルグリシン
（融点約119℃から約121℃）を得た。
NMR:δ4.8−5.33（m,5H）、5.53−6.17（m,2H）、7.35
（s,5H）、10.5（ブロード1H）。
（s,5H）、10.5（ブロード1H）。
IR:3600−2400（v,ブロード）、1725cm-1。
製造例２ Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニルオキシ）アミド．Ａ .Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド・エステル． 製造例１に記載のように製造したCbz保護ビニルグリシ
ン（0.7g、2.98mmol）を乾燥塩化メチレン30mlに溶解
し、この溶液を０℃に冷却した。この溶液を乾燥状態に
維持しつつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.388g、
3.27mmol）を加え、次いでジシクロヘキシカルボジイミ
ド（DCC）（0.7368g、3.57mmol）の乾燥塩化メチレン10
ml溶液を加えた。DCC溶液の添加は30分かけて行なっ
た。反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。
ジシクロヘキシル尿素の沈澱物を濾別し、濾液を酢酸エ
チル200mlで希釈した。この希釈した混合物を水30mlで
２回、食塩水50mlで１回順次洗浄し、乾燥して減圧下に
蒸発させて残留物として油状物質を得た。この油状物質
をベンゼン10mlに溶解して濾過し、残存するジシクロヘ
キシル尿素を除去した。ベンゼンを濾液から留去し、得
られた油状物質を再度ベンゼンに溶解し、この溶液を再
び濾過して更に尿素を除去した。得られた濾液を蒸発さ
せ、約５％のジシクロヘキシル尿素が混在している（NM
R確認）スクシンイミド・エステル1.06gを極めて淡黄色
の油状物質として得た。Ｂ .Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキサミド． 前記Ａにより製造した、純粋でないスクシンイミド・エ
ステル（1.06g、2.98mmol）を、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（0.62g、8.93mmol）のTHF:水（1:1）混合液50ml溶
液に加えた。次いで、炭酸ナトリウム（1.5g、17.85mmo
l）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し
た。スクシンイミド・エステルが完全に反応したことを
薄層クロマトグラフィーで確認して、この反応混合物を
酢酸エチル250mlで希釈した。この混合物を２％塩酸溶
液30mlで３回、水25mlで２回、食塩水25mlで３回順次洗
浄し、乾燥して蒸発させた。これにより、若干茶色がか
った黄色の油状物質として、純粋でないＮ−ヒドロキサ
ミド誘導体0.58gを得た。
キシカルボニルオキシ）アミド．Ａ .Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド・エステル． 製造例１に記載のように製造したCbz保護ビニルグリシ
ン（0.7g、2.98mmol）を乾燥塩化メチレン30mlに溶解
し、この溶液を０℃に冷却した。この溶液を乾燥状態に
維持しつつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.388g、
3.27mmol）を加え、次いでジシクロヘキシカルボジイミ
ド（DCC）（0.7368g、3.57mmol）の乾燥塩化メチレン10
ml溶液を加えた。DCC溶液の添加は30分かけて行なっ
た。反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。
ジシクロヘキシル尿素の沈澱物を濾別し、濾液を酢酸エ
チル200mlで希釈した。この希釈した混合物を水30mlで
２回、食塩水50mlで１回順次洗浄し、乾燥して減圧下に
蒸発させて残留物として油状物質を得た。この油状物質
をベンゼン10mlに溶解して濾過し、残存するジシクロヘ
キシル尿素を除去した。ベンゼンを濾液から留去し、得
られた油状物質を再度ベンゼンに溶解し、この溶液を再
び濾過して更に尿素を除去した。得られた濾液を蒸発さ
せ、約５％のジシクロヘキシル尿素が混在している（NM
R確認）スクシンイミド・エステル1.06gを極めて淡黄色
の油状物質として得た。Ｂ .Cbz保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキサミド． 前記Ａにより製造した、純粋でないスクシンイミド・エ
ステル（1.06g、2.98mmol）を、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（0.62g、8.93mmol）のTHF:水（1:1）混合液50ml溶
液に加えた。次いで、炭酸ナトリウム（1.5g、17.85mmo
l）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し
た。スクシンイミド・エステルが完全に反応したことを
薄層クロマトグラフィーで確認して、この反応混合物を
酢酸エチル250mlで希釈した。この混合物を２％塩酸溶
液30mlで３回、水25mlで２回、食塩水25mlで３回順次洗
浄し、乾燥して蒸発させた。これにより、若干茶色がか
った黄色の油状物質として、純粋でないＮ−ヒドロキサ
ミド誘導体0.58gを得た。
NMR:（CDCl3）δ4.67−6.33（ブロードm,7H）、7.30
（s,5H）、８−９（ブロード1H）。
（s,5H）、８−９（ブロード1H）。
IR:3650−2500（v,ブロード）、1690、1625（肩）c
m-1。
m-1。
得られたこのＮ−ヒドロキサミド生成物（100％純粋物
として0.58g、2.32mmol）を、これを製造した直後にア
セトニトリル25mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却し
た。撹拌しながら、ピリジン（0.2ml、2.43mmol）を加
えた後、クロロギ酸ベンジル（0.35ml、2.32mmol）を加
えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、酢酸
エチル150mlで希釈した。この溶液を水、２％塩酸水溶
液、食塩水で順次洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られ
た残留物を塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させ、白
色結晶としてＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシ誘導
体0.63gを得た。この生成物には約５％のジシクロヘキ
シル尿素が混在していた。
として0.58g、2.32mmol）を、これを製造した直後にア
セトニトリル25mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却し
た。撹拌しながら、ピリジン（0.2ml、2.43mmol）を加
えた後、クロロギ酸ベンジル（0.35ml、2.32mmol）を加
えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、酢酸
エチル150mlで希釈した。この溶液を水、２％塩酸水溶
液、食塩水で順次洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られ
た残留物を塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させ、白
色結晶としてＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシ誘導
体0.63gを得た。この生成物には約５％のジシクロヘキ
シル尿素が混在していた。
NMR:（CDCl3）δ4.75−6.4（重なったm,7N）、7.35（d,
10H）。
10H）。
実施例１ １−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ブロモメチ
ルアゼチジン−２−オン． 前記製造例２に記載した方法で製造したCbz保護ビニル
グリシン誘導体（0.40g、1.04mmol）をアセトニトリル4
0mlに溶解し、得られた溶液を約４℃に冷却した。この
溶液に炭酸カリウム（0.151g、1.09mmol）を加えた後、
水2.5mlを加えた。添加が終わった後、得られた混合物
を１分間激しく撹拌し、次いでアセトニトリル12ml中、
臭素58.7μ（1.14mmol）の溶液を滴加した。反応混合
物を５分間激しく撹拌し、次いで緩やかに２分間撹拌し
た後、酢酸エチル200mlで希釈した。得られた混合物を
水、10％亜硫酸ナトリウム溶液30ml、食塩水を用いて順
次洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発させて油状物質とし
た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け（酢酸エチル−ヘキサン（８から25％）で溶出）、２
つの分画を得た。１番目の分画は、式： で示されるシス型異性体の生成物（純粋物）を含有して
いた。塩化メチレン−ヘキサンからこのシス型異性体の
結晶を得た：白色結晶0.186g。
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ブロモメチ
ルアゼチジン−２−オン． 前記製造例２に記載した方法で製造したCbz保護ビニル
グリシン誘導体（0.40g、1.04mmol）をアセトニトリル4
0mlに溶解し、得られた溶液を約４℃に冷却した。この
溶液に炭酸カリウム（0.151g、1.09mmol）を加えた後、
水2.5mlを加えた。添加が終わった後、得られた混合物
を１分間激しく撹拌し、次いでアセトニトリル12ml中、
臭素58.7μ（1.14mmol）の溶液を滴加した。反応混合
物を５分間激しく撹拌し、次いで緩やかに２分間撹拌し
た後、酢酸エチル200mlで希釈した。得られた混合物を
水、10％亜硫酸ナトリウム溶液30ml、食塩水を用いて順
次洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発させて油状物質とし
た。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け（酢酸エチル−ヘキサン（８から25％）で溶出）、２
つの分画を得た。１番目の分画は、式： で示されるシス型異性体の生成物（純粋物）を含有して
いた。塩化メチレン−ヘキサンからこのシス型異性体の
結晶を得た：白色結晶0.186g。
NMR:（300MHz,CDCl3）δ3.35−3.6（m,2H）、4.45−4.5
8（m,1N）、5.15（s,2H）、5.1−5.25（m,シングレット
の重なり,1H）、5.27（s,2H）、5.75−5.87（ブロード
d,1H）、7.3−7.45（d,10H）。
8（m,1N）、5.15（s,2H）、5.1−5.25（m,シングレット
の重なり,1H）、5.27（s,2H）、5.75−5.87（ブロード
d,1H）、7.3−7.45（d,10H）。
IR:1818、1790、1725cm-1。
２番目の分画から、前記のシス型異性体と、トランス型
異性体と思わせる少量の物質との混合物である無色の油
状物質を得た。
異性体と思わせる少量の物質との混合物である無色の油
状物質を得た。
実施例２ １−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β
−ベンジル−４α−ブロモメチルアゼチジン−２−オ
ン．Ａ .2−ベンジルブタ−３−エン酸（1.1g、6.24mmol）
を、セプタム（septum）と磁気撹拌棒を有する乾燥フラ
スコに入れ、このフラスコを、氷浴を用いて０℃に冷却
した。正味の塩化オキサリル（0.59ml、6.86mmol）をフ
ラスコに入れ、氷浴を取い除いた。この混合物を室温で
８時間撹拌し、黄色油状物質として酸クロリドを得た。
−ベンジル−４α−ブロモメチルアゼチジン−２−オ
ン．Ａ .2−ベンジルブタ−３−エン酸（1.1g、6.24mmol）
を、セプタム（septum）と磁気撹拌棒を有する乾燥フラ
スコに入れ、このフラスコを、氷浴を用いて０℃に冷却
した。正味の塩化オキサリル（0.59ml、6.86mmol）をフ
ラスコに入れ、氷浴を取い除いた。この混合物を室温で
８時間撹拌し、黄色油状物質として酸クロリドを得た。
NMR（CDCl3/TMS）：δ2.76−3.07（m,2H）、3.23−3.9
（q,1H）、5.06−5.43（m,2H）、5.63−6.10（m,1H）、
7.28（s,1H）。Ｂ ．ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.455g、6.55mmol）の
無水メチルアルコール（25ml）溶液と水酸化カリウム
（0.85g、12.8mmol）の無水メチルアルコール（25ml）
溶液とを０℃に冷却し、一緒に混合した。この混合溶液
に、２−ベンジルブタ−３−エン酸クロリド（前記Ａに
記載の如く製造）の乾燥THF（10ml）溶液を０℃で撹拌
下に添加した。冷浴を取り除き、この混合物を室温で20
分間撹拌した。混合物のpHを５％塩酸を用いて4.0に調
節し、この混合物を蒸発させてメチルアルコールを留去
させた。得られた水性濃縮物を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、酢酸エチル75mlを用いて４回抽出した。これら抽出
液をまとめ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、蒸発乾固した。これにより得られた２−ベ
ンジルブタ−３−エン酸・Ｎ−ヒドロキサミド（淡い茶
色がかった黄色の油状物質）を精製せずに、次の工程に
使用した。Ｃ ．前記Ｂで得られた粗製のＮ−ビドロキサミド（約6.
24mmol）をアセトニトリル25mlに溶解して0.25M溶液を
調製し、この溶液を０℃に冷却した。この冷溶液にピリ
ジン（0.53ml、6.55mmol）を撹拌しながら加えた後、正
味のクロロギ酸ベンジル（6.87mmol）1.03mlを加えた。
この混合物を徐々に室温まで昇温させながら１時間撹拌
した。この混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、得られ
た溶液を水30mlで２回、10％クエン酸水溶液25mlで２
回、食塩水50mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。この乾燥剤を濾別し、得られた濾液を蒸発させ、
黄色油状物質としてＮ−ベンジルオキシカルボニルオキ
シアミド2.1gを得た。得られた生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５％から15％の酢酸エチル−ヘキサン
で溶出）によって精製し、式： で示される精製Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−
２−ベンジルブタ−３−エン酸アミド1.12gを得た。
（q,1H）、5.06−5.43（m,2H）、5.63−6.10（m,1H）、
7.28（s,1H）。Ｂ ．ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.455g、6.55mmol）の
無水メチルアルコール（25ml）溶液と水酸化カリウム
（0.85g、12.8mmol）の無水メチルアルコール（25ml）
溶液とを０℃に冷却し、一緒に混合した。この混合溶液
に、２−ベンジルブタ−３−エン酸クロリド（前記Ａに
記載の如く製造）の乾燥THF（10ml）溶液を０℃で撹拌
下に添加した。冷浴を取り除き、この混合物を室温で20
分間撹拌した。混合物のpHを５％塩酸を用いて4.0に調
節し、この混合物を蒸発させてメチルアルコールを留去
させた。得られた水性濃縮物を塩化ナトリウムで飽和さ
せ、酢酸エチル75mlを用いて４回抽出した。これら抽出
液をまとめ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濾過し、蒸発乾固した。これにより得られた２−ベ
ンジルブタ−３−エン酸・Ｎ−ヒドロキサミド（淡い茶
色がかった黄色の油状物質）を精製せずに、次の工程に
使用した。Ｃ ．前記Ｂで得られた粗製のＮ−ビドロキサミド（約6.
24mmol）をアセトニトリル25mlに溶解して0.25M溶液を
調製し、この溶液を０℃に冷却した。この冷溶液にピリ
ジン（0.53ml、6.55mmol）を撹拌しながら加えた後、正
味のクロロギ酸ベンジル（6.87mmol）1.03mlを加えた。
この混合物を徐々に室温まで昇温させながら１時間撹拌
した。この混合物を酢酸エチル200mlで希釈し、得られ
た溶液を水30mlで２回、10％クエン酸水溶液25mlで２
回、食塩水50mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。この乾燥剤を濾別し、得られた濾液を蒸発させ、
黄色油状物質としてＮ−ベンジルオキシカルボニルオキ
シアミド2.1gを得た。得られた生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５％から15％の酢酸エチル−ヘキサン
で溶出）によって精製し、式： で示される精製Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−
２−ベンジルブタ−３−エン酸アミド1.12gを得た。
NMR（CDCl3−TMS）：δ2.73−3.30（m,3H）、4.96−5.5
（m,4H）、5.63−6.10（m,1H）、7.0−7.6（m,10H）、
9.3（ブロード,1H）。
（m,4H）、5.63−6.10（m,1H）、7.0−7.6（m,10H）、
9.3（ブロード,1H）。
IR:3700−2400cm-1（v,ブロード）、1800−1680cm-1、1
640cm-1（肩）。Ｄ ．ヒドロキサメートＣ（0.2053g、0.6mmol）をアセト
ニトリル10mlに溶解し、炭酸カリウム87mg（0.66mol）
を加えた後、水2mlを加えた。この混合物を室温で１分
間激しく撹拌し、得られた溶液に、アセトニトリル（5m
l）中、臭素0.69mmolの溶液を、非常に激しく撹拌させ
ながら2.5分間かけて滴加した。添加後、この混合物を
１分間撹拌し、酢酸エチル150mlで希釈して得られた溶
液を、水25mlで２回、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液25
ml、食塩水30mlで順次洗浄し、乾燥して濾過した。この
乾燥溶液から溶媒を留去し、得られた、標題化合物を含
有する残留物をシリカクロマトグラフィー（20％から40
％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これによ
り、式： で示される純粋な（＋，−）標題化合物0.196gを無色の
油状物質として得た（収率77％）。
640cm-1（肩）。Ｄ ．ヒドロキサメートＣ（0.2053g、0.6mmol）をアセト
ニトリル10mlに溶解し、炭酸カリウム87mg（0.66mol）
を加えた後、水2mlを加えた。この混合物を室温で１分
間激しく撹拌し、得られた溶液に、アセトニトリル（5m
l）中、臭素0.69mmolの溶液を、非常に激しく撹拌させ
ながら2.5分間かけて滴加した。添加後、この混合物を
１分間撹拌し、酢酸エチル150mlで希釈して得られた溶
液を、水25mlで２回、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液25
ml、食塩水30mlで順次洗浄し、乾燥して濾過した。この
乾燥溶液から溶媒を留去し、得られた、標題化合物を含
有する残留物をシリカクロマトグラフィー（20％から40
％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これによ
り、式： で示される純粋な（＋，−）標題化合物0.196gを無色の
油状物質として得た（収率77％）。
NMR（300MHz,CDCl3）：δ2.96−3.10（m,1H）、3.15−
3.3（m,2H）、3.33−3.55（ddd,2H）、4.07−4.19（m,1
H）、5.3（s,2H）、7.2−7.53（m,10H）。
3.3（m,2H）、3.33−3.55（ddd,2H）、4.07−4.19（m,1
H）、5.3（s,2H）、7.2−7.53（m,10H）。
IR:1810、1785cm-1。
実施例３ １−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−
ブロモメチルアゼチジノン． Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・ブタ−３−エン
酸アミド（0.3g、1.28mmol）のアセトニトリル（20ml）
溶液に、炭酸カリウム0.1857g（1.36mmol）を加えた
後、水2mlを加えた。この混合物を１分間激しく撹拌
し、この激しい撹拌を続けたままＮ−ブロモスクシンイ
ミド0.2383g（1.34mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液
を５分間かけて滴加した。添加後、10分間撹拌を続け、
次いで混合物を酢酸エチル200mlで希釈した。この溶液
を水、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を
留去させ、淡黄色油状物質として標題化合物を0.4686g
得た。この生成物には、少量のスクシンイミドとＮ−ヒ
ドロキシ−４−ブロモメチルアゼチジノンとが混在して
いた。
ブロモメチルアゼチジノン． Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・ブタ−３−エン
酸アミド（0.3g、1.28mmol）のアセトニトリル（20ml）
溶液に、炭酸カリウム0.1857g（1.36mmol）を加えた
後、水2mlを加えた。この混合物を１分間激しく撹拌
し、この激しい撹拌を続けたままＮ−ブロモスクシンイ
ミド0.2383g（1.34mmol）のアセトニトリル（5ml）溶液
を５分間かけて滴加した。添加後、10分間撹拌を続け、
次いで混合物を酢酸エチル200mlで希釈した。この溶液
を水、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を
留去させ、淡黄色油状物質として標題化合物を0.4686g
得た。この生成物には、少量のスクシンイミドとＮ−ヒ
ドロキシ−４−ブロモメチルアゼチジノンとが混在して
いた。
実施例４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−
（２−ブロモプロピル）アゼチジノン．Ａ .N−ベンジルオキシカルボニルオキシ−トランス−ヘ
キサ−３−エン酸アミド． トランス−ヘキサ−３−エン酸（10.0g、87.61mmol）を
以下の工程によりヒドロキサム酸に変換した:1）塩化オ
キサリルを用いて酸クロリドを製造する、２）得られた
酸クロリドをヒドロキシルアミン塩酸塩と、メチルアル
コール中、０℃で過剰の水酸化カリウムの85％メチルア
ルコール溶液を加えて反応させる。
（２−ブロモプロピル）アゼチジノン．Ａ .N−ベンジルオキシカルボニルオキシ−トランス−ヘ
キサ−３−エン酸アミド． トランス−ヘキサ−３−エン酸（10.0g、87.61mmol）を
以下の工程によりヒドロキサム酸に変換した:1）塩化オ
キサリルを用いて酸クロリドを製造する、２）得られた
酸クロリドをヒドロキシルアミン塩酸塩と、メチルアル
コール中、０℃で過剰の水酸化カリウムの85％メチルア
ルコール溶液を加えて反応させる。
得られた粗製のヒドロキサム酸（結晶化していない）を
乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、得られた溶液
を０℃に冷却した。この冷溶液にピリジン（7.44ml、92
mmol）を撹拌しながら加え、５分後、ベンジルオキシカ
ルボニル・クロリド（13.1ml、87.6mmol、純度95％）を
加えた。この反応混合物を０℃で40分間撹拌し、次いで
酢酸エチル300mlとヘキサン150mlとを用いて希釈した。
この溶液を水50mlで２回、1N塩酸50mlで２回、再度水50
mlで、更に食塩水50mlで洗浄し、次いで亜硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。溶媒を留去し、固形状残渣とし
てＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを得た。
この生成物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、得られた
溶液を室温から０℃に冷却して３番晶まで結晶化させ
た。１番晶からは白色結晶の生成物（18.35g、収率76.6
％）を得、２番晶及び３番晶からは淡黄色の結晶を得
た。
乾燥テトラヒドロフラン150mlに溶解し、得られた溶液
を０℃に冷却した。この冷溶液にピリジン（7.44ml、92
mmol）を撹拌しながら加え、５分後、ベンジルオキシカ
ルボニル・クロリド（13.1ml、87.6mmol、純度95％）を
加えた。この反応混合物を０℃で40分間撹拌し、次いで
酢酸エチル300mlとヘキサン150mlとを用いて希釈した。
この溶液を水50mlで２回、1N塩酸50mlで２回、再度水50
mlで、更に食塩水50mlで洗浄し、次いで亜硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。溶媒を留去し、固形状残渣とし
てＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを得た。
この生成物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、得られた
溶液を室温から０℃に冷却して３番晶まで結晶化させ
た。１番晶からは白色結晶の生成物（18.35g、収率76.6
％）を得、２番晶及び３番晶からは淡黄色の結晶を得
た。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・トランス−ヘキ
サ−３−エン酸アミド（0.3168g、1.20mmol）をアセト
ニトリル20mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。炭
酸カリウム（0.1696g、1.23mmol）を加え、次いで水7ml
を加えた。添加の間、溶液を激しく撹拌しておき、その
後１分間撹拌した。次いで、激しく撹拌させながら臭素
のアセトニトリル5ml溶液を４分間かけて滴加した。１
分間撹拌させた後、溶液を酢酸エチル150mlで希釈し、
水25ml、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液30ml、次いで食
塩水30mlを用いて洗浄した。この溶液を乾燥し、濾過し
て蒸発させ、淡黄色油状物質として標題化合物を得た。
この油状物質をシリカクロマトグラフィー（10％から4
0.1％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これ
により、式： で示される生成物を淡黄色油状物質として0.217g（収率
52.8％）得た。
サ−３−エン酸アミド（0.3168g、1.20mmol）をアセト
ニトリル20mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。炭
酸カリウム（0.1696g、1.23mmol）を加え、次いで水7ml
を加えた。添加の間、溶液を激しく撹拌しておき、その
後１分間撹拌した。次いで、激しく撹拌させながら臭素
のアセトニトリル5ml溶液を４分間かけて滴加した。１
分間撹拌させた後、溶液を酢酸エチル150mlで希釈し、
水25ml、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液30ml、次いで食
塩水30mlを用いて洗浄した。この溶液を乾燥し、濾過し
て蒸発させ、淡黄色油状物質として標題化合物を得た。
この油状物質をシリカクロマトグラフィー（10％から4
0.1％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これ
により、式： で示される生成物を淡黄色油状物質として0.217g（収率
52.8％）得た。
Claims (10)
- 【請求項１】式（Ｉ）： で示されるβ，γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と不活性溶媒中で
混合させることからなる式： ［上記の式中、Ｒは保護アミノ、低級アルキル又はフェ
ニル置換低級アルキルであり、 R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル、フ
ェノキシ、ベンジルオキシであるか、又は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロによって
置換されているフェニル、フェノキシ又はベンジルオキ
シであり、 R2は水素、低級アルキル、CH2mCHO、CH2nO
R2′、CH2pX′、CH2ｑ−CO2R2″又は−CH＝CH
−R3（ここで、R2′とR2″はそれぞれヒドロキシ保護基
とカルボキシ保護基を、Ｘ′はクロロ、ブロモ又はヨー
ドを、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々０、１又は２を、R3は水
素、低級アルキル、−CO2R2″、フェニル、ｍ（C1−C4
アルコキシ）フェニル又はフリルを示す）であり、 Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである。 但し、Ｒが保護アミノ基の場合は、４−ハロメチルアゼ
チジノンは式（II）： で示されるシス−3,4−二置換アゼチジノンであり、Ｒ
が保護アミノ基以外の場合は、４−ハロメチルアゼチジ
ノンは式（III）： で示されるトランス−3,4−二置換アゼチジノンであ
る。］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】Ｒが保護アミノ基である第１項に記載の方
法。 - 【請求項３】陽性ハロゲン試薬がCl+、Br+又はI+を提供
するものである第１項又は第２項に記載の方法。 - 【請求項４】Ｘがブロモである第１項又は第３項に記載
の方法。 - 【請求項５】Ｒが保護アミノ基以外の基である第１項に
記載の方法。 - 【請求項６】Ｒが式:R′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ′
はC1−C6アルキル、ハロゲン置換C1−C6アルキル、C2−
C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、イソボルニル、
アダマンチル、ベンジル、ジフェニルメチルであるか、
又はC1−C10アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ若し
くはハロゲンによって一置換あるいは二置換されている
ベンジル又はジフェニルメチル基である］ で示される基によって保護されているアミノ基である第
１項又は第２項に記載の方法。 - 【請求項７】R2が水素又は低級アルキルである第２項に
記載の方法。 - 【請求項８】R1がベンジルオキシ又は置換ベンジルオキ
シである第２項に記載の方法。 - 【請求項９】Ｒがエチル又はベンジルである第１項又は
第５項に記載の方法。 - 【請求項１０】Ｒ′がベンジル又は置換ベンジルであ
り、R1がベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシであ
り、Ｘがブロモであり、R2が水素である化合物の第１項
又は第６項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/893,748 US4751296A (en) | 1986-08-06 | 1986-08-06 | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates |
| US893748 | 1986-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6344560A JPS6344560A (ja) | 1988-02-25 |
| JPH0780839B2 true JPH0780839B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=25402018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62196152A Expired - Lifetime JPH0780839B2 (ja) | 1986-08-06 | 1987-08-05 | アゼチジノン類の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751296A (ja) |
| EP (1) | EP0256763B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780839B2 (ja) |
| KR (1) | KR880002824A (ja) |
| AT (1) | ATE98229T1 (ja) |
| CA (1) | CA1282066C (ja) |
| DE (1) | DE3788384T2 (ja) |
| HU (1) | HU201737B (ja) |
| IL (1) | IL83420A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CN100516052C (zh) * | 2006-09-30 | 2009-07-22 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 羟酰胺缩合酯类化合物、制备方法及其用途 |
| WO2008147480A2 (en) * | 2007-02-01 | 2008-12-04 | Panthera Biopharna, Llc. | Hydroxamic acid derivatives of 3-phenyl propionic acids useful as thrapeutic agents for treating anthrax poisoning |
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| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1986
- 1986-08-06 US US06/893,748 patent/US4751296A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
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- 1987-08-05 HU HU873580A patent/HU201737B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 EP EP87306916A patent/EP0256763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 KR KR1019870008577A patent/KR880002824A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-05 JP JP62196152A patent/JPH0780839B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 DE DE87306916T patent/DE3788384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-05 AT AT87306916T patent/ATE98229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 CA CA000543734A patent/CA1282066C/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU201737B (en) | 1990-12-28 |
| HUT45011A (en) | 1988-05-30 |
| EP0256763B1 (en) | 1993-12-08 |
| ATE98229T1 (de) | 1993-12-15 |
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| IL83420A (en) | 1992-07-15 |
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| JPS6344560A (ja) | 1988-02-25 |
| DE3788384T2 (de) | 1994-04-28 |
| EP0256763A1 (en) | 1988-02-24 |
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| KR880002824A (ko) | 1988-05-11 |
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