HU201737B - Novel process for producing azetidinone derivatives - Google Patents
Novel process for producing azetidinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201737B HU201737B HU873580A HU358087A HU201737B HU 201737 B HU201737 B HU 201737B HU 873580 A HU873580 A HU 873580A HU 358087 A HU358087 A HU 358087A HU 201737 B HU201737 B HU 201737B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- benzyl
- water
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szubsztitutált azetininonok, pontosabban 3p-szubsztituált amino-43halometil-l-hidroxi-azetin-2-on és 3p-alkil-4a-halometil-l-hidroxi-azetidin-2-on vegyületek előállítására. 5
A 4-es helyzetben halometillel szubsztituált azetininonok a penicillinek és cefalosporinok, karbapenemek, valamint a monociklusos β-laktám-származékok gyűrű analógjainak hasznos intermedierjei. Ilyen azetidinonokat ismertetnek például Huff- 10 mán, W.F. és munkatársai (JAm.Chem.Soc., 1977,
99, 2352); Slazmann, T.N. és munkatársai (J.Am.Chem.Soc., 1980,102,6161); és Miller, M J. és munkatársai (J.Org.Chem., 1982,47,4928). Bár ismertek 4-halometil-azetidinonokhoz vezető szín- 15 tézisutak, ezeknél többnyire a β-laktám gyűrű kialakítása után, több lépésben kell kialakítani a 4-halometil csoportot. Mivel a szubsztituált azetidinonok igen fontos intermedierjei számos β-laktám antibiotikumnak, igen hasznos lenne egy hatéko- 20 nyabb és közvetlen eljárás kidolgozása ezen megfelelő térszerkezetű intermedierek előállítására.
A találmány szerinti eljárásban β,γ-telítetlen Oacil-hidroxamatákat közvetlenül 4-halometil-lacil-oxi-azetidin-2-onná ciklizáljuk, oly módon, 25 hogy az oxidatív ciklozációt pozitív halogénnel gyenge bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az a-alkilβ,γ-telítetlen O-acil-hidroxamátok transz-3-alkil4-halometil-azetidin-2-ont; míg az aminosavakkal nyert a-védett amino-β,γ-telítetlen O-acil-hidroxa- 30 mátok cisz^-védett amino^-halometil-azetidin-2-ont eredményeznek. Például a 2-(benzil-oxikarbonil-amino)-but-3-én-sav benzil-oxi-karboniloxi-amidját vizes acetonitrilben brőmmal és kálium-karbonáttal kezelve 1-benzil-oxi-karbonil-oxi- 35 3β-0)εηζϊ1-οχΐ^3Λοηΐ1-3ΐηϊηο)-4β -bróm-metilazetidin-2-ont nyerünk fő termékként.
A 3-as helyzetben helyettesítetlen (14) általános képletű azetidinonokat a találmány szerinti eljárással a Tetrahedron Letters, Vol. 26 No. 44. 5385- 40
5388 szakirodalmi cikk már ismertette, de a találmány szerint a 3-as helyzetben a szubsztituenstől függően a fenti cikkel azonos reakciókörülmények között 3,4-transz vagy 3,4-cisz β-laktámok keletkeznek. 45
Az azetidinonok hasznos intermedierjei a monociklus β-laktámoknak, karbapenamoknak, karbapenemeknek, karbacefam- és karbacefem antibiotikumoknak.
A találmány tárgya szerinti eljárásban az (1) 50 általános képlettel jellemzett β,γ-telítetlen-O-acilhidroximátot, melyben
R jelentése fenil-(l-4 szénatomszámú)-alkilcsoport vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport,
Rl jelentése benziloxicsoport, és 55
X jelenthet klór-, bróm- vagyjódatomot; azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése benziloxikarbonil-amino-csoport, a 4-halogén-metil-azetidinon a (2) általános képlettel jellemzett cisz-3,4diszubsztituált azetidinon, és ha R jelentése fenil- 60 (1-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, akkor a 4-halogén-metil-azetidinon a (3) általános képlettel jellemzett transz-3,4-diszubsztituált-azetidinon, insert oldószerben gyenge bázis jelenlétében pozitív töltésű halogéniont szolgáltató reagenssel keverjük 65 el, és így, ha R jelentése benziloxi-karbonil-aminocsoport, akkor a (2) általános képlettel jellemzett cisz-azetidinonhoz, ha pedig R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, akkor a (3) általános képlettel jellemzett transz-azetidinonhoz jutunk, melyekben
R, Rí jelentése a korábbiaknak megfelelő, és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
A reakciót -20 ’C és 45 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, de előnyösen a 0 ’C - 25 ’C közötti hőmérséklettartomány.
A „pozitív halogén reagens” kifejezés olyan vegyületeket jelöl, melyek általában úgy tekinthetők, hogy X+ elektrofil halogénatomot szolgáltatnak. A szakemberek előtt ismert halogénezőszerek széles spektruma használható pozitív halogénatom fór- :
rásként a találmány megvalósítása során, például megfelelő pozitív halogénatom reagensek a halogének, klór, bróm és jód, tionil-klorid, tionil-bromid, az aril-szeleno-helogenidek, mint például fenil-szeleno-klorid; a hipohalogenidek, mint például nátrium-hipoklorit, kalcium-hipoklorit és nátriumhipobromit; az N-haloamidok és N-haloimidek, mint például N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid és N-klór-ftálimid; az N-halo-hidantoinok, mint például Ν,Ν’-dibróm-hidantoinok; az N-haloszacharinok, mint például N-klór-szacharin; és az acil-hipohalogenitek, mint például acetil-hipoklorit, butiril-hipoklorit, acetil-hipobromit és propionil-hipobromit.
Az oxidatív ciklizációs lépést gyenge bázis jelenlétében hajtjuk végre. A „gyenge bázis” kifejezéssel olyan szervetlen és szerves bázisokat jellemzünk, melyek pKa értéke kb. 6 és 11 között lehet, de <
célszerűen inkább 7 és 10 értékek között van. Számos ilyan gyenge bázis ismert, a Handbook of Biochemistry and Molecular Biology (A biokémia és i molekuláris biológia kézikönyve) 1. kötetének 3. kiadásában (szerkesztő; G.D.Fassman, kiadó:
CRC Press, 1976) a 305-347 oldalakon tartalmazza felsorolásukat. A bázis lehet vízben oldódó vagy 1 oldhatatlan. A vízoldható gyenge bázisokat például I alkálifém-karbonátokat olyan eljárásokban alkal- j mázzuk, ahol az oldószer vízzel elegyedik és kb.
3-10 térfogat%-ban tartalmaz vizet. Megfelelő ' gyenge bázisok többek között az alkálifém-karbo- ’ 1 nátok, például lítium-karbonát, nátrium-karbonát ί és kálium-karbonát, tercier aminok, mint például s trialkil-aminok (például trietil-amin, tripropil- j amin és tributil-amin), benzil-dietil-amin, piridin, ( kinolín, N-metil-morfolin és hasonlók. Híg, vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid szintén al- ι kalmazható, például híg, vizes nátrium-hidroxid oldat kb. 1-2%-os koncentrációban.
Vízoldható bázis alkalmazása esetén használható vízzel elegyedő oldószerek azok, melyek a pozitív halogénatom reagensre nézve inertek. Ide tartoznak a gyakran használt kis szénatomszámú alkoholok, metilalkohol, etilalkohol és propilalkohol; a vízzel elegyedő polihidroxi-alkoholok, mint az éti- 1 lén-glikol és propilén-glikol; nitrilek, mint az acetonitril és propionitril; éterek, mint a tetrahidrofurán és amidok, mint dimetil-formamid és dimetilacetamid. Az eljárásban alkalmazott vízzel elegyedő oldószer kb. 3-10 térfogat%-ban tartalmazhat I
-2HU 201737 Β vizet. Előnyösen használható oldószer a kb. 5-10% vizet tartalmazó acetonitril.
A nem vízoldható bázisok bármilyen inért oldószerrel alkalmazhatók, melyben a bázis legalább részben oldható. Előnyös természetesen, ha a bázis az inért oldószerben tökéletesen oldódik.
Az eljárás során alkalmazott inért oldószer lehet az előbb felsorolt, vízzel elegyedő, általánosan használt szerves oldószerek bármelyike, vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, mint például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán és etil-acetát. Inért oldószernek tekintjük, mely sem a β,γ-telítetlen O-acil-hidroxamáttal, sem a pozitív halogén reagenssel nem reagál.
Az eljárást<előnyösen 0 °C és 25 ’C között hajthatjuk végre a gyenge bázist kismértékű feleslegben alkalmazva. Tehát az (1) általános képlettel jellemzett kiindulási anyag mennyiségével megegyező mólarányhoz képest kis feleslegben alkalmazzuk mind a gyenge bázist, mind pedig a pozitív halogén reagenst.
Az eljárást a következőképpen hajtjuk végre:
Az (1) általános képlettel jellemzett β,γ-telítetlen-O-acil-hidroxamátot feloldjuk az inért oldószerben és az oldatot -5 ’C és 25 ’C közötti hómérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk a gyenge bázist, és, ha az alkalmazott vízben oldható bázis az oldószerben nem oldódik, vizet adunk hozzá. Az elegyet erősen kevertetjük és közben hozzáadjuk a pozitív halogén reagenst, majd az erős kevertetést tovább folytatjuk. Előnyös, ha a pozitív halogén reagenst az inért oldószerben oldva adjuk az elegyhez.
A találmány szerinti reakció gyorsan lejátszódik, laboratóriumi méretekben kb. 15 perc vagy kevesebb szükséges a teljes végbemeneteléhez. Nagyobb léptékben, például gyári előállítás során valamivel hosszabb időre van szükség, mivel a reagensek adagolása, a hűtés és a kevertetés is több időt vesz igénybe.
A 4-halometil-azetidinon kinyerése a reakcióelegyből és a melléktermékektől való elválasztása konvencionális módokon történhet. Például a reakcióelegyet egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal keverjük és a szerves fázist vízzel és a jelenlevő halogén feleslegének semlegesítése céljából valamilyen redukálószerrel, például nátriumszulfittal mossuk. Szárítás után az oldószert elpárologtatjuk és a terméket tartalmazó maradékot kromatografáljuk, például szilikagélen. A (2) általános képlettel jellemzett cisz-azetidinont a melléktermékektől kromatográfiásan az eluáló elegy polaritásának változtatásával választhatjuk el, a cisz-izomer általában a kevésbé poláros, míg a melléktermék a megnövelt polaritású eluenssel eluálható. Előnyösen alkalmazható eluáló elegyként kromatográfiás elválasztási célokra az etil-acetáthexán elegy, de más poláris és apoláris oldószerek elegye is alkalmazható.
A találmány tárgyát képező eljárás, melyben egy a-benziloxikarbonil-amino-β,γ- telítetlen-O-acilhidroxamátot ciklizálunk ((1) általános képlet), ahol R jelentése benziloxikarbonil-amino-csoport) meglepő módon az azetidin-2-on cisz-formáját ((2) átalános képlet) adja magas termeléssel, és a melléktermék valószínűleg a transz-4-halometil-azeti4 dinon, bár más termékek is lehetségesek. Ezzel szemben, ha az (1) általános képletű kiindulási anyagban R jelentése más, mint védett aminocsoport, péládul benzilcsoport, a termék csaknem ki5 zárólag a (3) általános képlettel jellemzett transz4-halometil-azetidinon.
A találmányban foglalt eljárás előnyös megvalósulási módja, ha oxidatív ciklizációval egy a-benziloxikarbonil-amino-β,γ -telítetlen-O-acil-hidroxa10 mátot ((1) általános képlet, R jelentése védett aminocsoport) a (2) általános képlettel jellemzett 3βbenziloxikarboml-amino-4p -halometil-azetidin-2on származékká alakítunk. Ehhez a kiviteli példához előnyösen alkalmazható körülények: alkálifém15 karbonát, különösen kálium-karbonát alkalmazása gyenge bázisként, klór vagy bróm alkalmazása pozitív halogén reagensként és 5-10 térfogat% vizet tartalmazó acetonitril oldószerként. A ciklizáció előnyösen kb. 0 ’C és kb. 10 ’C közötti hőmérsékle20 ten hajtható végre.
Egy további előnyös megvalósításban a pozitív halogén reagens bróm. Egyéb említésre méltó pozitív halogén reagensek még a hipohalogenitek, mint például a nátrium- vagy kálium-hipoklorit, kálcium-hipoklorit és nátrium-hipobromit.
Az (1) általános képlettel jellemzett kiindulási anyag és a (2) és (3) általános képletekkel jellemzett azetidinon termékek definíciója során alkalmazott kifejezések jelentése a következő:
A fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport jelentése például benzil-, 1-fenetil-, 2-fenetil-, 3-fenil-propil-csoport.
Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (1) általános képlettel jelölt a-(benziloxi-kar35 bonil-amino)^,7-telítetlen-O-acil-hidroxamátok ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő. Egyik ilyen eljárás során a (4) általános képlettel jelzett védett aminocsoportot - mely képletben R4 jelentése alkanoil-csoport - tartalmazó L-metionint konvertáljuk a megfelelő szulfoxiddá oxidálószer, például nátrium-perjodát segítségével. A szulfoxid azután termikusán a β,γ-telítetlen észterré degradálható kb. 180 ’C és kb. 190 ’C közötti hőmérsékleten, amint ezt az (5) és (6) általános képletek mutatják.
Az eljárás Rapoport, H. és munkatársai által közöl (J.Org.Chem. 45, 4817 (1980) eljárás módosítása.
AzR4 észtercsoport hidrolízissel eltávolítható és 50 a telítetlen sav átészterezhető egy könnyen helyettesíthető észtercsoporttal, például N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel nagy N-hidroxiftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel nagy N-hidroxi-benztriazollal képzódővel. A helyettesíthető észtert ezután hidroxi-aminnal reagáltatjuk és így a megfelelő (7) általános képlettel jellemzett hidroxámsavat nyerjük.
A hidroxámsavat ezután savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy benzoesavanhidriddel;
vagy haloformiáttal, benzil-haloformiáttal, fenilhaloformiáttal vagy szubsztituált fenil-haloformiáttal, mint például etil-kloroformiát, izobutil-kloroformiát, fenil-kloroformiát, pentaklór-fenil-kloroformiát vagy benzil-kloroformiát acilezzük (1) eló65 állítása érdekében.
-3HU 201737 Β
Az eljárás során képződő (2) általános képlettel jellemzett 3p-(benziloxikarbonil-amino)-3p-halometil-l-acil-oxi-azetidin-2-on vagy a (3) általános képlettel jellemzett transz-azetidinon ismert módszerekkel a megfelelő (8) és (9) általános képletekkel jelölt 1-hidroxi-azetidinonná alakítható. Például a (2) általános képlettel jelzett vegyület egy O-alkanoil-származéka, mint például az O-acetŰ-származék, enyhe hidrolízis körülményei között is átalakítható, míg abenzil-oxi-karbonil- és fenoxi-karbonil-típusú O-acil-csoportokat csak palládium katalizátorral, például 5% csontszenes-palládiummal végzett hidrogenolizissel távolíthatjuk el.
Az 1-hidroxicsoportot titán-trikloriddal végzett redukcióval távolíthatjuk el Miller és munkatársai által közölt eljárás (j-Org.Chem., 180,45,410) alapján és így az l-szubsztituálatlan-3p-(védett amino)4p-halometiI-azetidin-2-on származékhoz jutunk. Ez utóbbi és ennek 1-hidroxi-prekurzora a penicillinek, cefalosporinok, karbapenemek és a funkcionálizált monociklusos β-laktám antibiotikumok gyűrű analógjai szintézisének fontos intermedierjei. (lásd például Miller és munkatársai: J.Org.Chem., 47,4928 (1982)).
A következőkben ismertetett készítmények és példák, anélkül, hogy a találmány körét bármilyen tekintetben szűkítenék, bővebben ismertetik a találmány tárgyát képező eljárást.
1. Készítmény
Cbz-vel védett (klórhangyasav-benzil-észter)
Vinil-glicin, CH2 = CH-CH(NHCbz)COOH
A. L-metionin-metil-észter
50,0 g (0,335 mól) L-metionint szuszpendáltatunk 350 ml vízmentes metanolban, a szuszpenziót 0 °C-ra hútjük, majd kevertetés közben 1 óra alatt 28,2 ml (0,38 mól, 1,1 ekvivalens) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá és a tiszta oldatot szobahőmérsékleten további 14 óra hosszat kevertetjük, majd rotadeszten kb. 200 ml metanolt lehajtunk az oldatról és a maradékhoz 400 ml dietil-étert adunk. Az elegyet 4 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kiváló fehér kristályos L-metionin-metil-észter sósavas sóját szűrjük. A szűrletből is kinyerjük az észter-hidrokloridot, így a teljes kitermelés 67,0 g.
NMR: (D2O) delta: 2,06 (s, 3H), 2,1-2,46 (m, 2H), 2,46-2,83 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 4,23-4,46 (t, 1H).
IR 3300,300-2400 (széles), 2000,1743 cm'1.
B. Cbz-vel védett L-metionin-metil-észter
A fenti A lépésben előállított L-metionin-metilészter sósavas sójából 45,0 g-ot (0,225 mól) minden további tisztítás nélkül feloldunk 350 ml vízben és az oldat pH-ját 4n nátrium-hidroxiddal 7,0-ra állítjuk be. Kevertetés közben, óvatosan 66,2 g (0,788 mól, 3,5 ekvivalens) nátrium-bikarbonátot, majd 37,2 ml (0,2475 mól, 1,1 ekvivalens) tiszta benzil-kloroformátot adunk az oldathoz és a fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100-100 ml etilacetáttal tízszer kiextraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100-100 ml vízzel, egyszer 5050 ml 5%-os sósavval és kétszer 100-100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűr4 jük, majd rotadeszten bepárolva 70,2 g Cbz-vel védett L-metionin-metil-észtert nyerünk. A terméket nyomnyi benzilalkohol és benzil-kloroformát szennyezi.
NMR (CDCI3/TMS), delta: 2,03 (s, 3H), 1,832,33 (m, 2H), 2,33-2,63 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,334,63 (m, 1Η), 5,1 (s, 2H), 5,4-5,67 (széles d, 1H), 7,4 (s,5H).
IR: 3400 (széles, 1745 (váll) és 1720 cm'1.
C. Cbz-vel védett L-metionin-észter-szulfoxid A fenti B lépésben nyert nyers termék 70,0 g-ját (0,225 mól) 500 ml metanolban oldjuk, a tiszta oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd kevertetés közben 1,5 óra alatt 51,1 gnátrium-perjodát 500 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A fehér színű perjodát csapadék kiválása pár percen belül megkezdődik, és a reakcióelegyet folytonos kevertetés közben 10 óra alatt szobahőfokra engedjük felmelegedni. A csapadékot szűrjük és 100 ml metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük, majd 75-75 ml etilacetát adagokkal tízszer kiextraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50-50 ml vízzel, kétszer 100-100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva a termékhez jutunk, olaj formájában. Az illékony szennyeződéseket vákuumban kevertetés közben 100 °C-ra hevítve az olajat távolítjuk el, és így vöröses-barna viszkózus olaj formájában 59,93 g részben tiszta terméket nyerünk.
NMR: (CDCI3), delta: 2,00-2,5 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,56-2,90 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,26-4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,23-6,83 (széles d, 1H), 7,38 (s, 5H).
IR: 3250 (széles), 1730 (váll), 1720 cm'1.
D. Cbz-vel védett vinil-glicerin-metil-észter
A fenti, C lépésben nyert nyers metionin-szulfoxid-metil-észter 6,38 mmólnyi mennyiségét élénk kevertetés közben 10 ml-es edényben 1,5-2 óra hosszat 180 °C-190 °C-on hevítjük. A reakció előre40 haladtát vékonyrétegkromatográfiával követjük. Amikor a kiindulási anyag teljesen eltűnt (nincs VRK-s foltja), az olajat szobahőfokra hagyjuk visszahűlni és így vöröses-barna olaj formájában 1,4 g nyers vinil-glicin-észtert nyerünk.
Az NMR spektrum alapján az α,γ-telítetlen izomer kb. 10-15%-ban volt jelen az olajban.
NMR (nyerstermék), (CDCI3) delta: 3,70 (s, 3H), 4,76-5,03 (széles m, 1H), 5,03-5,5 (m, 4H), 5,6-6,3 (m, 2H), 7,35 (s, 1H).
IR: 3250 széles, 1735 cm'1.
E. Cbz-vel védett vinil-glicin
A fenti, D lépésben nyert nyersterméket (1,4 g) 5%-os sósav és jégecet 1:1 arányú elegyének 50 miében oldjuk, és az oldatot 50-70 percig refluxáltat55 juk. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával (VRK) követjük. Miután a vinil-glicin-metil-észter elreagált, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni. Az ecetsavat Iedesztilláljuk, a vizes maradékot nátrium-kloriddal telítjük és ötször 5060 50 ml-nyi etil-acetát adagokkal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk, melyet szilikagélen etil-acetát:hexán = 10%:30% elegyével kromatografálunk. A terméket tartalma65 zó frakciókat bepároljuk és a terméket etil-acetát-4HU 201737 Β hexán elegyéből kristályosítva 0,77 g Cbz-vel védett vinil-glicin terméket nyerünk nagyon halványsárga pikkelyek formájában, Op. ~ 119Ό-12ΓΟ.
NMR: delta 4,8-5,33 (m, 5H), 5,53-6,17 (m, 2H), 7,35 (s, 5H), 10,5 (széles, 1H).
IR: 3600-2400 nagyon széles; 1725 cm'1.
2. Készítmény
Cbz-vel védett vinil-glicin-N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-amid
A. Cbz-vel védett vinil-glicin-N-hidroxi-szukcinimid-észter
Az 1. készítményben foglaltak alapján előállított Cbz-vel védett vinil-glicin 0,7 g-ját (2,98 mmól) 30 ml száraz metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Vízmentes körülmények között, az oldatot száraz légköri körülmények mellett tartva 0,388 g (3,27 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet, majd 0,7368 g (3,57 mmól) diciklohexil-karbodiimid (DCC) 10 ml száraz metilén-kloridban készült oldatát adjuk az oldathoz. A DCC oldat adagolása 30 percig tart. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőfokúra melegedni és további 4 óra hosszat kevertetjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrlethez 200 ml etil-acetátot adunk. A felhígított elegyet kétszer 30-30 ml vízzel és egyszer 50 ml sósvízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk. Az olajat 10 ml benzolban oldjuk és a maradék diciklohexil-karbamid eltávolítása érdekében szűrjük. A benzolt a szűrletről ledesztilláljuk, az olajat ismét benzolban oldjuk, majd újra leszűrjük a többi karbamid eltávolítása érdekében. A szűrletet bepárolva 1,06 g szukcinimid-észtert nyerünk nagyon halványsárga olaj formájában, melyet NMR szerint kb. 5% diciklohexil-urea szenynyez.
B. Cbz-vel védett vinil-glicin-N-hidroxi-amid
A fenti, A lépésben előállított nyers szűkein- & imid-észter 1,06 g-ját (2,98 mmmól) 0,62 g (8,93 mmól) hidroxil-amin hidroklorid tetrahidrofurán és víz 1:1 arányú keverékének 50 ml-ében készült oldatához aduk, majd 1,5 g (17,85 mmól) nátrium-karbonátot adva az oldathoz, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 4 óra hosszat kevertetjük. Mikor VRK alapján a szukcinimid-észter tökéletesen elreagált, a reakcióelegyet 250 ml etilacetáttal hígítjuk, 30-30 ml 2%-os sósav adagokkal háromszor, 25-25 ml vízzel kétszer és 25-25 ml sósvízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepárolva 0,58 g nyers N-hidroxid-amíd származékhoz jutunk kissé barnás-sárga olaj formájában.
NMR (CDCI3): delta 4,67-6,33 (széles m, 7H), 7,30 (s, 5H), 8-9 (széles, 1H).
IR: 3650-2500 (nagyon széles), 1690,1625 (váll) cm'1.
AzN-hidroxi-amid 0,58 g-ját (100%-os tisztaságot feltételezve, 2,32 mmól) kinyerése után azonnal 25 ml acetonitrilben oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Kevertetés közben 0,2 ml (2,43 mmól) piridint, majd 0,35 ml (2,32 mól) benzil-kloroformiátot adunk hozzá, majd 0 °C-on további egy óra hosszat kevertetjük, és ezután 150 ml etilacetátot adunk az elegyhez. Az oldatot vízzel, 2%-os sósavval és sósvízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva a maradékot metilén-klorid-hexán elegyéből kristályosítva fehér kristályok formáj ában 0,63 g N-benzíl-oxi-karboniloxi-származékot nyerünk. A terméket kb. 5%-ban diciklohexil-karbamid szennyezd.
NMR: (CDCb) delta: 4,75-6,4 (átfedő m, 7H), 7,35 (d, 10H).
1. példa l-Benzil-oxi-karbonil-oxi-3p nil-amino-4p-bróm-metil-azetidin-2-on
A 2. készítmény leírása alapján előállított Cbzvel védett vinil-glicin-származék 0,40 g-ját (1,04 mmól) 40 ml acetonitrilben oldjuk és az oldatot kb. 4 °C-ra hűtjük, majd először 0,151 g (1,09 mmól) kálium-karbonátot és ezután 2,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet az adagolás után egy percig élénken kevertetjük, majd 58,7 μΐ (1,14 mmól) bróm 12 ml acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük hozzá, még 5 percig élénken és további 2 percig lassan kevertetjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk fel az elegyet. Vízzel, 30 ml 10%-os nátrium-szulfit oldattal és sósvízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk, mely szilikagélen kromatografálva etilacetát-hexán (8-25%-ban) elegyét alkalmazva két frakciót adott. Az első frakció tartalmazta a termék tiszta cisz izomerjét a (10) képlettel jellemzett formában. A cisz izomert kristályos formában metilénklorid és hexán elegyéből nyertük ki 0,186 g-nyi fehér kristály formájában.
NMR: (300 MHz, CDCb) delta: 3,35-3,6 (m, 2H), 4,45-4,58 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,1-5,25 (m, átfedi a szingulettet, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,75-5,87 (széles d, 1H); 7,3-7,45 (d, 10H).
IR: 1818,1790,1725 cm'1.
A második frakció 0,172 g színtelen olajat adott, mely a fenti cisz izomer és kis mennyiségben feltehetően a transz izomer keveréke volt.
2. példa l-Benzil-oxi-karbonil-oxi-3p-benzil-4a
-metil-azetidin-2-on
A. 1,1 g (6,24 mmól) 2-benzil-but-3-énsavat mérünk be egy szeptummal és mágneses keverővei ellátott száraz edénybe, és az edényt jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük. 0,59 ml (6,86 mmól) oxalil-kloridot adunk hozzá és a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat kevertetve sárga olaj formájában a savkloridhoz jutunk.
NMR (CDCI3/TMS) delta: 2,76-3,07 (m, 2H), 3,23-3,9 (q, 1H), 5,06-5,43 (m, 2H), 5,63-6,10 (m, 1H), 7,28 (s, 1H).
B. 0,455 g (6,55 mmól) hidroxi-amin-hirdoklorid 25 ml absz.metanolban készült oldatát és 0,85 g (12,8 mmól) kálium-hidroxid 25 ml absz.metanolban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és összeöntjük. A fenti A eljárás szerint előállított 2-benzil-but-3-énsavklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk kevertetés közben 0 “C-on az elegyhez, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. A PH-t 5%-os sósavval 4,0-ra állítjuk be és az elegyet a metanol eltávolítása érdekében bepároljuk. A vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük és 7575 ml-nyi etil-acetát adagokkal négyszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sós vízzel mos5
-5HU 201737 Β suk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A képződő 2-benzil-but-3-én sav N-hidroxi-amidját bálvány barnás-sárga olaj formájában további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 5
C. A fenti, B lépésben képződő nyers N-hidroxiamidot (kb. 6,24 mmól) 25 ml acetonitrilben oldva 0,25 Μ-os oldatot nyertünk, melyet 0 °C-ra hűtöttünk. Kevertetés közben 0,53 ml (6,55 mmól) piridint, majd 1,03 ml (6,87 mmól) benzil-kloroformiá- 10 tót adunk a hideg oldathoz, majd a kevertetést egy óráig tovább folytatva fokozatosan hagyjuk felmelegedni az elegyet szobahőmérsékletre. Ezután felhígítjuk az elegyet 200 ml etil-acetáttal és az oldatot kétszer 30-30 ml vízzel, kétszer 25-25 ml 10%-os 15 vizes citromsav oldattal és 50 ml sósvízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük és a szűrletet bepárolva 2,1 g N-benziloxi-karbonil-oxi-amidhoz jutunk sárga olaj formájában. A terméket szilikagélen 5-15% etil-acetát- 20 hexán elegyét alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk, és így a (11) képlettel jelölt 1,12 g tisztított N-benzil-oxi-karobnil-oxi-2-benzil-but-3-én savamidot n^íjük.
NMR (CDCI3-TMS): delta 2,73-3,30 (m, 3H), 25
4,96-5,5 (m, 4H), 5,63-6,10 (m, 1H), 7,0-7,6 (m,
10H), 9,3 (széles, 1H).
IR; 3700-2400 cm’1, (nagyon széles), 18001680 cm4,1640 (váll).
D. A C lépésben előállított hidroxamát 0,2053 g- 30 ját (0,6 mmól) 10 ml acetonitrilben oldjuk és 87 mg (0,66 mmól) kálium-karbonátot, majd 2 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy percig élénken kevertetjük és 0,69 mmól bróm 5 ml acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük hozzá 35 2,5 perc alatt nagyon heves kevertetés közben. A kevertetést az adagolás befejezése után még egy percig folytatjuk, az elegyet 150 ml etilacetát hozzáadásával hígítjuk és az oldatot kétszer 25 ml vízzel, 25 ml 10%-os vizes nátrium-biszulfittal és 30 ml 40 sósvízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószert bepároljuk és a címben szereplő vegyületet tartalmazó maradékot szilikán kromatografáljuk 2040% etil-acetát-hexán elegyét alkalmazva. így 0,196 g tiszta (±) a (12) képlettel jellemzett cím 45 szerinti vegyületet nyerjük színtelen olaj formájában, 77%-os kitermeléssel.
NMR (300 MHz, CDCb): delta 2,96-3,10 (m,
1H), 3,15-3,3 (m, 2H), 3,33-3,55 (ddd, 2H), 4,074,19 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 7,2-7,53 (m, 10H). 50
IR: 1810,1785 cm4.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (14) általános képletű vegyületek | előállítására, aholR jelentése fenil-(l-4 szénatomszámú)-alkil- I csoport vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, |Ríj elentése benziloxicsoport, /X jelenthet klór-, bróm- vagy jódatomot;azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése benziloxi- l karbonil-amino-csoport, a 4-halogén-metil-azeti- I dinon a (2) általános képlettel jellemzett cisz-3,4diszubsztituált azetidinon, és ha R jelentése fenil(1-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, akkor a 4-halogén-metil-azetidinon a (3) általános képlettel jellemzett transz-3,4-diszubsztituált azetidinon, azzal jellemezve, hogy inért oldószerben, gyenge , bázis jelenlétében egy (1) általános képletű β,γ-telítetlen-O-acil-hidroxamátot - aholR és Rí a fenti egy pozitív töltésű halogén iont szolgáltató reagenssel reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (2) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése benziloxi-karbonil-amino-csoport, és X, Rí az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Cl , Br+ vagy J + ionokat szolgáltató halogén reagenst alkalmazunk.
- 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, olyan (14) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése brómatom és R, Rí az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3) általános I képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése fenil-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, és X, Rí I az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy í megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 6. Az 1. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (14) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése benzilcsoport, és X, Rí az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően :szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (14) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése benzilcsoport, Rí jelentése benzilcsoport,X jelentése brómatom jelentése hidrogénatom, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/893,748 US4751296A (en) | 1986-08-06 | 1986-08-06 | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45011A HUT45011A (en) | 1988-05-30 |
HU201737B true HU201737B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=25402018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU873580A HU201737B (en) | 1986-08-06 | 1987-08-05 | Novel process for producing azetidinone derivatives |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4751296A (hu) |
EP (1) | EP0256763B1 (hu) |
JP (1) | JPH0780839B2 (hu) |
KR (1) | KR880002824A (hu) |
AT (1) | ATE98229T1 (hu) |
CA (1) | CA1282066C (hu) |
DE (1) | DE3788384T2 (hu) |
HU (1) | HU201737B (hu) |
IL (1) | IL83420A (hu) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE149481T1 (de) * | 1992-03-09 | 1997-03-15 | Hoechst Ag | Vereinfachende verfahren zur herstellung von vinylglycin (2-aminobut-3-ensäure) und passende auflösung von einem derivat |
CN100516052C (zh) * | 2006-09-30 | 2009-07-22 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 羟酰胺缩合酯类化合物、制备方法及其用途 |
WO2008147480A2 (en) * | 2007-02-01 | 2008-12-04 | Panthera Biopharna, Llc. | Hydroxamic acid derivatives of 3-phenyl propionic acids useful as thrapeutic agents for treating anthrax poisoning |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1986
- 1986-08-06 US US06/893,748 patent/US4751296A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-03 IL IL83420A patent/IL83420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 CA CA000543734A patent/CA1282066C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-05 AT AT87306916T patent/ATE98229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 KR KR1019870008577A patent/KR880002824A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-05 DE DE87306916T patent/DE3788384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-05 EP EP87306916A patent/EP0256763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 JP JP62196152A patent/JPH0780839B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 HU HU873580A patent/HU201737B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880002824A (ko) | 1988-05-11 |
EP0256763A1 (en) | 1988-02-24 |
JPH0780839B2 (ja) | 1995-08-30 |
ATE98229T1 (de) | 1993-12-15 |
HUT45011A (en) | 1988-05-30 |
US4751296A (en) | 1988-06-14 |
DE3788384T2 (de) | 1994-04-28 |
CA1282066C (en) | 1991-03-26 |
DE3788384D1 (de) | 1994-01-20 |
EP0256763B1 (en) | 1993-12-08 |
IL83420A0 (en) | 1988-01-31 |
JPS6344560A (ja) | 1988-02-25 |
IL83420A (en) | 1992-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0707567B1 (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
JP2520447B2 (ja) | 4−アシルオキシ−3−ヒドロキシエチル−アゼチジノンの新規な製造方法 | |
HU202218B (en) | Process for producing gamma-lactones by halolactonization | |
US4751299A (en) | Optically active β-lactams and method of their production | |
HU204277B (en) | Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates | |
US4060688A (en) | Cephalosporin intermediates | |
JPS6151578B2 (hu) | ||
HU201737B (en) | Novel process for producing azetidinone derivatives | |
US4122086A (en) | Isopenicillins | |
EP0060120B1 (en) | Process for preparing 4-haloazetidin-2-ones | |
US6951946B2 (en) | Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates | |
CA1077951A (en) | Process for antibiotic fr 1923 and related compounds | |
US4665166A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
JPH0534348B2 (hu) | ||
US4075219A (en) | Epimerization process | |
NZ206831A (en) | The manufacture of beta-lactams | |
EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
KR850001879B1 (ko) | 4-플루오로 아제티디논의 제조방법 | |
HU190903B (en) | Process for preparing (3s)-3-square brackets open (/2-amino-4-thiazolyl/-oxo-acetyl)-amino square brackets closed-4-alkyl-2-oxo-1-azetidine-sulfonic acid-derivatives | |
JP2661810B2 (ja) | 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフェム誘導体の製法 | |
US4257947A (en) | 3-Amino-2-hydroxy, halo or mercaptomethyl-4-oxoazetidines | |
HU199136B (en) | Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids | |
JP2604794B2 (ja) | 4−アセトキシ−3−ヒドロキシエチルアゼチジン−2−オンの製造法 | |
JPH0451555B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |