JPS6344560A - アゼチジノン類の製造方法 - Google Patents

アゼチジノン類の製造方法

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JPS6344560A
JPS6344560A JP62196152A JP19615287A JPS6344560A JP S6344560 A JPS6344560 A JP S6344560A JP 62196152 A JP62196152 A JP 62196152A JP 19615287 A JP19615287 A JP 19615287A JP S6344560 A JPS6344560 A JP S6344560A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換アゼチジノン類の製造方法に関するもので
ある。詳細には、３β−置換アミノ−４β−ハロメチル
−１−ヒドロキシアゼチジン−２−オン類及び３β−ア
ルキル−４α−ハロメチル−１−ヒドロキシアゼチジン
−２−オン類に関するものである。
ハロメチルによってその４位が置換されたアゼチジノン
類はペニシリン及びセファロスポリン骨格類、カルバペ
ネム類、並びに機能的な単環式β−ラクタム類の中間物
質として有用である。例えば、このようなアゼチジノン
類は、フッヒュマン（Ｔ−Ｉｕｆｆｍａｎ、Ｗ、Ｆ　、
）らのジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、）、　
ｌ　９７７，９９，２３５２、ザルラマン（Ｓａｌｚｍ
ａｎｒ、Ｔ、Ｎ、）らのＪ　、　Ａ　ｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓ　ｏＣ，。
１９８０．１０２，６１６１、及びミラー（Ｍｉｌｌｅ
ｒ。
Ｍ、Ｊ、）らのジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｂｅｍ、）、１９Ｂ２，４７
゜４９２８に開示されている。４−ハロメチルアゼチジ
ノン類を合成する方法は既知であるが、このような既知
の方法では、通常、β−ラクタム環を製造した後に４−
ハロメチル基を導入するのに多くの工程が必要とされて
いる。各種のβ−ラクタム抗生物質の中間物質として有
用な置換アゼデジノン類は重要であるので、所望の立体
化学構造を有するこれら中間物質をより効率的かつ直接
的に合成ずろ方法の有用性は高いものであろう。
本発明は、β、γ−、γ−０−アシルヒドロキサメート
類を、弱塩基の存在下、陽性ハロゲンを用いる酸化的環
化によって、直接４−ハロメチル−１−アシロキシアゼ
チジン−２−オン類に環化させるものである。、α−ア
ルキル−β、γ−不飽和０−アシルヒドロキサメート類
からはトランス−３−アルキル−４−ハロメチルアゼデ
シン−２−オン類が得られ、他方アミノ酸から得られる
α−保護アミノ−β、γ−不飽和不飽和シーアシルヒド
ロキサメート類、シス−３β−保護アミノ・４β−ハロ
メチルアゼチジン−２−オン類が得られろ。例えば、２
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタ−３−エン
酸・ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを、水性ア
セトニトリル中、臭素及び炭酸カリウムで処理すること
により、Ｉ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β−
（べフリルオキシカルボニルアミノ）−４β−ブロモメ
チルアゼデシン−２−オンが主生成物として得られる。
アゼチジノン類は、単環式β−ラクタム、カルバペナム
、カルバペネム、カルバセファム及びカルバセフェム抗
生物質の中間物質として有用である。
本発明の方法に従えば、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは低級アルキル、フェニル置換低級アルキル
又は保護アミノであり、 Ｒ′ｌはＣ＋Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フ
ェニル、フェノキシ、ベンジルオキシであるか、又は、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはニト
ロによって置換されているフェニル、フェノキシ又はベ
ンジルオキシであり、Ｒ１は水素、低級アルキル、（Ｃ
Ｈ＊＋ｍＣＨＯ１％　ＣＨ，）ｎＯ−Ｒ”、（ＣＨ＊＋
Ｉ）Ｘ’、（’ＣＨｔ＋ｑｃＯＯＲ”°°又は−ＣＨ＝
　ＣＩ（−Ｒ’で示されるビニル基（ここで、Ｒ２°と
Ｒ２°°はそれぞれヒドロキシ保護基とカルボキシ保護
店を、Ｘ゛はクロロ、ブロモ又はヨードを、ｍ、　ｎ、
　ｐ及びｑは各々０、ｌ又は２を、Ｒ３は水素、低級ア
ルキル、−ＣＯＯＲ”’（但し、Ｒ２パは前記と同音膜
）、フェニル、ｍ（Ｃ＋　　０４アルコキシ）フェニル
又はフリルを示す）であろ］ で示されるβ、γ−不飽和０−アンルヒトロキサメート
を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と、不活性溶媒中
で混合させることにより、Ｒが保護アミノ基の場合は、
式（■）： り で示されるシス−アゼチジノンが得られ、Ｒが保護アミ
ノ基以外の場合は、式（■）： で示されるトランス−アゼチジノンが得られる（式中、
Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前記の定義と同意義であり、Ｘはク
ロロ、ブロモ又はヨードである）。
本発明方法は、温度約−２０℃と約４５℃の間で、好ま
しくは約θ℃から２５℃の間で行なう。
本明細書に於いて使用している「陽性ハロゲン試薬」な
る用語は、Ｘ＋求電子性ハロゲンを与えるものとして一
般に認められている物質を意味する。本発明を実施する
上で使用することのできる広範囲の種類のハロゲン化剤
が、陽性ハロゲンの供給源として当業者に知られている
。好適な陽性ハロゲン試薬の代表的なものには、塩素、
臭素及びヨウ素などのハロゲン類、塩化スルフリル、臭
化スルフリル、並びにフェニルセレノ・クロリドなどの
アリールセレノ・ハライド類、次亜塩素酸ナトリウム、
次亜塩素酸カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウムなどの
次亜ハロゲン酸塩類、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−
プロモスクンンイミド及びＮ−クロロフタルイミドなど
のＮ−ハロゲン化アミド類、並びにＮ−ハロゲン化イミ
ド類、Ｎ。
Ｎｏ−ジブロモヒダントイン類などのＮ−ハロゲン化ヒ
ダントイン類、Ｎ−クロロサッカリンなどのＮ−ハロゲ
ン化サッカリン類、並びに次亜塩素酸アセチル、次亜塩
素酸ブチリル、次亜臭素酸アセチル及び次亜臭素酸プロ
ピオニルなどの次亜ハロゲン酸アシル類が挙げられる。
本発明の酸化的環化反応は、「弱塩基」を存在させて実
施する。本明細書に於いて使用している「弱塩基」なる
用語は、約６から約ＩＩの範囲、好ましくは約７から約
ＩＯの範囲のｐＫａを有する無機及び有機塩基を意味す
るものである。このような弱塩基は多数知られており、
［生化学及び分子生物学の手引き（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　
ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＭｏｌｅｃｕ
ｌａｒ　Ｂ　ｉｏｌｏｇｙ）Ｊ、　１巻、第３版、ファ
スマン（Ｇ、Ｄ、Ｆａｓｓｍａｎ）、ＣＲＣ出版、１９
７６．３０５頁−３４７頁にそれらの一覧が例示されて
いる。
塩基は水に可溶性であっても、不溶性であってもよい。
本方法では、アルカリ金属の炭酸塩などの水溶性弱塩基
を、容量比で約３％から約１０％の水を含有させ１こ水
混和性溶媒と共に使用する。適当な弱塩基には、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、並びにトリアルキルアミン類、例えばト
リエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルア
ミンなど、ベンジルジエチルアミン、ピリジン、キノリ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類がある
。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの希釈溶液も使
用でき、例えば水酸化ナトリウムの希釈溶液は濃度的１
−２％で使用する。
本発明方法に於いて水溶性塩括と共に使用するのに好適
な水混和性溶媒とは、陽性ハロゲン試薬に対して不活性
の溶媒であり、それらには、例えばメチルアルコール、
エチルアルコール及びプロピルアルコールなどの低級ア
ルコール類、エチレングリコール及びプロピレングリコ
ールなどの多価アルコール類、アセトニトリル及びプロ
ピオニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、並びにジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセタミドなどのアミド類のような通常の溶媒が包
含されろ。本方法に使用するには、水混和性溶媒には容
量比で約３％から約ｌＯ％の水を含有させる。好ましい
溶媒は、約５％から約１０％の水を含有さＵ゛たアセト
ニトリルである。
水に不溶性の塩基は、それが少なくとも一部溶解できる
あらゆる不活性溶媒と共に使用することができる。この
塩基は不活性溶媒に完全に溶解できることが好ましい。
本発明方法に使用される不活性溶媒には、既述した水混
和性溶媒の他に、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン及び酢酸エチルなどの水と混じり合わない溶媒
のような通常使用されている有機溶媒が包含される。不
活性溶媒とは、β。
γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート又は陽性ハロゲ
ン試薬のいずれとも反応しない溶媒である。
本方法は、弱塩基を若干過剰に、即ち出発物質（式（■
））に対して等モルより多く使用し、更に陽性ハロゲン
試薬を等モル量より若干多く使用して温度約Ｏ℃から約
２５°Ｃの範囲で実施するのが最も好適である。
本方法は以下の様に実施する二式（１）で示されるβ、
γ−不飽和０−アシルヒドロキサメートを不活性溶媒に
溶解し、この溶液を温度約−５℃から約２５℃に冷却す
る。次いで、弱塩基を加えろ。
但し、それが溶媒に不溶性である水溶性塩基の場合は、
水を加えろ。得られた混合物を激しく撹拌し、撹拌を続
けながら陽性ハロゲン試薬を添加し、添加後も撹拌は続
行しておく。陽性ハロゲン試薬は、不活性溶媒の溶液と
して添加するのが好ましい。
本発明の反応は素早く進行し、実験室規模では約１５分
又はそれ以下で終了する。それよりも大規模で、例えば
製造業規模で行なう場合は、試薬の添加、冷却及び混合
に若干長く時間を要するかもしれない。
４−ハロメチルアゼチジノンは反応混合物から回収され
、通常の方法によって少量の副生成物と分離される。例
えば、反応混合物を、酢酸エヂルなどの、水と混じり合
わない有機溶媒に混合し、次いで得られた有機層を水洗
し、亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を用いて残存する過
剰のハロゲンを中和する。有機層を乾燥した後、溶媒を
留去し、得られた、生成物を含有する残留物をクロマト
グラフィー、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにか
けろ。式（ＩＩ）で示されるシス型アゼチジノンは一般
にクロマトグラフィーに於ける溶出混合液の極性を変え
ることて単離することができろ。この式（ＩＩ）で示さ
れるシス型異性体は、一般に低極性の溶出混合液で溶出
され、少量の副生成物は高い極性の溶出混合液で溶出さ
れろ。クロマトグラフィーによる分離に有用な溶出混合
液は、酢酸エチル−ヘキサン系である。その他の極性及
び無極性溶媒の混合液も使用することができる。
式中、Ｒか保護アミノである式（Ｄで示されるα−保護
アミノ−β、γ−不飽和不飽和シーアシルヒドロキサメ
ートさせる本発明の方法は、高収率で式（ＩＩ）で示さ
れるシス型アゼチジン−２−才ンを与える。この場合の
少量の副生成物は、他の生成物である可能性らあるが、
異性体のトランス型４−ハロメチルアゼチジノンのよう
である。反対に、式（１）で示されろ出発物質の基Ｒが
保護アミノ基以外の基、例えばエチル又はベンジルの場
合は、生成する化合物は、殆どすべて式（Ｉ［［）で示
されるトランス型４−ハロメチルアゼチジノンである。
本発明方法の好ましい態様は、Ｒが保護アミノである式
（１）で示されるα−保護アミノ−β、γ−不飽和０−
アシルヒドロキサメートを、式（ＩＩ）で示される３β
−保護アミノ−４β−ハロメヂルアゼヂジンー２−オン
に酸化的に環化させることである。この態様の好ましい
条件は、アルカリ金属の炭酸塩、特に炭酸カリウムを弱
塩基として用・　い、陽性ハロゲン試薬として塩素又は
臭素を用い、容量比で５％から１０％の水を含有するア
セトニトリルを用いることである。好ましくは、環化は
温度的０℃から約ｌＯ℃の範囲で行なう。
更に本発明の好ましい態様は、陽性ハロゲン試薬が臭素
の場合である。特記すべき他の陽性ハロゲン試薬は、次
亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸
カルシウム及び次亜臭素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲ
ン酸塩である。
式（１）で示されるヒドロキサメートの好ましい０−ア
シル基は、Ｒ１がＣ、−Ｃ，アルキル、ベンジルオキシ
又は置換ベンジルオキシで表される基である。例えば、
Ｒ１がメチルであるアセトキシ基、及びＲ′がベンジル
オキシであるベンジルオキシカルボニルオキシ基が好ま
しい。ベンジルオキシカルボニルオキシ基は加水分解又
は水素添加分解のいずれによっても除去することができ
るので、以降の合成工程に於いて使用し易く、特に好ま
しい基である。
式（Ｉ）で示される出発物質、並びに式（ｎ）及び式（
ＩＩＩ）で示されるアゼチジノン生成物の定義に於いて
使用している用語は以下の意−味を有している＝「低級
アルキル」とは、ｔ−ブチルを除いているＣ１−Ｃ４直
鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル及びｎ−プロピ
ルを意味し、「フェニルによって置換されている低級ア
ルキル」とは、ベンジル、ｌ−フェネチル、２−フェネ
チル、３−フェニルプロピル等を意味し、ｒｃ＋　　ｃ
ｓアルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を意味し
、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくは
ニトロによって置換されているフェニル、フェノキシ及
びベンジルオキシ」の例には、１個若しくは２個の低級
アルキル、低級アルコキシ又はニトロによって置換され
た基、例えば４−メチルフェニル、２゜４−ジエチルフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル
、３．４−ジメトキシフェニル、４−ニトロフェニル、
４−イソプロピルフェノキシ、３−メトキシフェノキシ
、３．４−ジェトキシフェノキシ、３−ニトロフェノキ
シ、４−ニトロフェノキン、３．４−ジメチルベンジル
オキシ、４−ニトロベンジルオキシ、２．６−シメトキ
シベンジルオキシ及び４−ｔ−ブチロキシベンノルオキ
シ、並びに１個又は複数のハロゲンによって置換されて
いる基、例えば４−クロロフェニル、３−ブロモフェニ
ル、２．４−ジクロロベンジル、３．５−ジクロロフェ
ノキシ１．１−フルオロフェノキシ、ペンタクロロフェ
ノキン、４−ブロモベンジルオキシ、３．５−ジクロロ
ベンジルオキシなどが挙げられる。
「保護アミノ」なる用語は、式： ％式％（０） ［式中Ｒ°はＣＩ　Ｇｏアルキル、ハロゲン置換Ｃ３−
０８アルキル、ＣＩ　　Ｃ８アルケニル、Ｃ３Ｇ？シク
ロアルキル、イソボルニル、アダマンチル、ベンジル又
はジフェニルメチル、並びに１個又は２個のＣ，−Ｃ，
、アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキノ、ニトロ若しくはハ
ロゲンによって置換されているベンジル又はジフェニル
メチル基である］で示される基によって保護されている
アミノ基を意味する。
式（１）、（Ｉｔ）及び（［［）に於ける保護アミノ基
Ｒを保護している基は、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、イソブチロキ
シカルボニルなどのＣ，−Ｃ，アルコキジカルボニル基
、又はトリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエト
キシカルボニル、２−ヨウドエトキシカルボニル、２，
２．３−トリクロロブトキシカルボニルなどのハロゲン
置換Ｃ１−Ｃ１１アルコキシカルボニル基、又はアリル
オキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、３
−ヘキセニルオキシカルボニルなどのＣｙＣｓアルケニ
ルオキシカルボニル基、又はシクロプロビルオキンカル
ボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルなどのＣａＣ’ｒシクロアルキル
オキシカルボニル基、又はイソボルニルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル基、又はフェニル環がニトロ、クロロ、ブロモ
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ若しくはＯｒ　−ＣＩｏアルキ
ルによって置換されている置換ベンジルオキシカルボニ
ル基、又は同様に置換され得るジフェニルメトキシカル
ボニル基である。
式（１）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に於ける基Ｒ’Ｃ−
で示される０−アシル基の例には、アセチル、プロピオ
ニル、ブヂリル、バレリル等、及び、ハロゲン、Ｃ，−
Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はニトロによっ
て置換されろこともあるベンゾイル、並びにメトキンカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボ
ニルなどのＣ，−Ｃ，アルコキンカルボニル基、並びに
ｐ−ニトロベンンルオキシカルボニルなどの、フェニル
基がニトロ、Ｃ１−０４アルコキシ、ハロゲン又はＣ，
−Ｃ，アルキルによって置換されることもある置換ペン
ジルオキン力ルボニル、並びに４−クロロフェノキシカ
ルボニル、ペンタクロロフェノキシカルボニル、４−ブ
ロモフェノキシカルボニル、４−ニトロフエノキシカル
ボニルなどの、ハロゲン、Ｃ＋Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−
Ｃ，アルキル又はニトロによって置換されることもある
フェノキシカルボニル基、並びに同様のアシル基が挙げ
られる。
本′発明の方法によって提供される４−ハロメチルアゼ
チジン−２−オン類を、下記の表に示す（表中、Ｒ，Ｒ
’ＳＲ’及びＸは、式（ＩＩ）及び（ＩＩ［）に於ける
定義と同意義である）。
壽 Ｃｅ１１５Ｃ８２０Ｃ（０）ＮＨ−ＣａＨｓＣＨ２０−
１（Ｂｒ同上　　　　　　　同上　　　　　ＣＬ　　　
　　同上同上　　　　　　　同上　　　　　ＨＣＱＣ，
ｌｌ５０Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ３Ｉｔ　　　　　ＢｒＣＣ
ＣｊＣＨ，０Ｃ（０）Ｎｌｌ−Ｃ，Ｈ６０−ＣＩＩＯＢ
ｒ同上　　　　クロロペンチル　　−Ｃ００Ｃ２）１．
　　　Ｂｒオキシ ンクロペンヂルオ　ペンタクロロフ　　−ＣＯＯＣ，＋
１．　　　Ｃ１２キシカルボニルア　エノキシ ミノ Ｃ，＋！５　　　　　　　　　ＣＨ３Ｉｔ’　　　　　
　Ｂｒ同上　　　　４−ニトロペン　　−ＣＩＩＯ＋ジ
ルオキシ ｔ−Ｃ，Ｈ，０Ｃ（０）ＮＨＣ，Ｉ（、−Ｃ１ｌ、Ｃ０
０ＣＪｓ　ＢｒＣ，＋！、Ｃ１１２０Ｃ（０）！ｌ＋（
−ＣＨＩ、　　　　　　−ＣＩＩ＝ＣＩＩＣＨ１０ｒ同
上同上　　　−ＣＨ＝ＣＨＣ００Ｃ，Ｈ，Ｃ＆同上　　
　　　　Ｃ，Ｈ，ＣＩ、Ｏ−ＣＩＩ＝Ｃ１ｌ−Ｃ，ＩＩ
ｓ　　ＢｒＣ，Ｉｌ、ＣＨＩ−Ｃ，ｌ［５Ｃ２Ｈ５ＣＩ
２本発明に於いて出発物質として使用される、式（１）
で示されるα−（保護アミノ）−β、γ−不飽和０−ア
シルヒドロキサメート類は、既知の方法によって得られ
る。このような方法のひとつは、式： ％式％ で示されるアミノ保護・Ｌ−メヂオニンを、過ヨウ素酸
ナトリウムなどの酸化剤を用いて対応するスルフオキシ
ドに変換する方法である。このスルフオキノドを、下記
の反応式のように温度約１８０℃から約１９０℃の範囲
に加熱することによって熱分解し、β、γ−不飽和エス
テルを生成させる。
この工程は、ラボボート（ｎ　ａｐｏｐｏｒｔ　、　Ｉ
−１、）らのジャーナル・オン・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、旦、４８＋７（１９８０）
に記載の工程の変法である。
エステル基Ｒ４を加水分解によって取り除き、得られた
不飽和の酸を、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールから製造されるような容易に置換できるエステル店
を用いて再度エステル化する。この置換できるエステル
体をヒドロキシルアミンと反応させれば、式： で示される対応するヒドロキサム酸が得られろ。
次いで、得られたヒドロキサム酸を酸無水物、例えば無
水酢酸若しくは無水安息香酸を用い、又はクロロギ酸エ
チル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロ
ロギ酸ペンタクロロフェニル若しくはクロロギ酸ベンジ
ルのようなハロゲン化ギ酸アルキル、ハロゲン化ギ酸フ
ェニル又はハロゲン化ギ酸置換フェニルを用いてアンル
化すれば式（１）で示される化合物が得られろ。
本発明の方法によって製造される３β−（保護アミノ）
−４β−ハロメチル−１−アシロキンアゼデシン−２−
オン（式（■））又はトランス・アゼチジノン（式（■
））は、既知の方法によって以下の式で示される対応す
るｌ−ヒドロキシアゼチジノンに変換される。
例えば、式（［Ｉ）で示される化合物に於いて、０−ア
セチルのようなＯ−アルカノイル置換基は、緩やかな加
水分解条件下で取り除かれ、一方ペンジルオキシカルボ
ニル及びフェノキンカルボニル型のＯ−アシル基は、５
％Ｐｄ−Ｃのようなパラジウム触媒を用いた水素添加分
解によって取り除かれる。
１−ヒドロキシル基は、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）らのＪ
　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、＋９８０．／１５．４１
Ｑに記載の方法による三塩化チタンを用いた還元によっ
て取り除かれ、これにより１−非置換・３β−（保護ア
ミノ）−４β−ハロメチルアゼチノノンを得ることがで
きる。このようなアゼチジノン類並びにその１−ヒドロ
キシ・前駆物質は、ペニシリン及びセファロスポリン骨
＠類、カルバペネム類並びに機能的な単環式β−ラクタ
ム抗生物質の製造に於ける有用な中間生成物である［例
えばミラーらのＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４７．４９２
８（１９Ｂ　２）を参照コ。
以下に記載の製造例及び実施例により本発明の方法を更
に詳細に述べる。但し、これらは本発明方法の範囲を限
定するものではない。
製造例Ｉ　　Ｃｂｚ・ビニルグリシン［式：　ＣＩ（、
＝ＣＩ−Ｉ　　ＣＨ（ＮＨＣｂｚ）ＣＯＯＨ］。
Ａ、Ｌ−メヂオニン・メチルエステル、Ｌ−メヂオニン
（５０，０ｇ、　０．３３５ｍｏｌ）を無水メチルアル
コール（３５０ｉＣ）に懸濁させ、この懸濁液を０℃に
冷却した。この懸濁液に、撹拌しながら１時間かけて塩
化チオニル（２８，２＋４．Ｑ３８ｍｏｌ、１．１当ｍ
）を４加し、得られた透明な溶液を室温で１４時間撹拌
した。この溶液を回転エバポレーターによって蒸発させ
てメチルアルコール約２００ｍ１２を除去し、得られた
濃縮物にジエチルエーテル４ｏｏｍｃを加えた。この混
合物を冷蔵庫内で４時間保存し、析出したし一メチオニ
ン・メチルエステル塩酸塩の白色結晶を濾取した。
その後、濾液から２番晶としてエステルの塩酸塩を得た
。生成物の全収量は６７．０ｇであった。
Ｎ　Ｍ　Ｒ：　（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ２．０６（ｓ、３Ｈ）
、２．１−２゜４６（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．８３
（ｍ、２Ｈ）、３゜８６（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．
４６（ｔ、ＩＨ）。
ＩＲ：３３００−２４００（ｖ、ブロード）、２０００
、Ｉ　７４３ｃ：ａ−’。
Ｂ、Ｃｂｚ保護し一メチオニン・メチルエステル。
前記Ａに記載のように製造したし一メチオニン・メチル
エステル塩酸塩（４５，０ｇ、　０．２２５ｍ。
りを精製せずに用い、これを水３５０ｘＱに溶解し、４
Ｎ水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを７．０に調節
した。この溶液に、撹拌しながら注意して重炭酸ナトリ
ウム（６６，２ｇ、　０．．７８８ｍｏｌ、　３゜５当
量）を加えた後、正味のクロロギ酸ベンジル（０，２４
７５ｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた白色懸濁液
を室温で一夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル１
００ｉ＋１２を用いて１０回抽出し、抽出液をまとめて
水１００村容量で２回、５％塩酸溶液５０１１１２で４
回、食塩水１００ｉ（２で２回順次洗浄し、これを硫酸
マグネシウムで乾燥して濾過し、回転エバポレーターで
蒸発さ仕てＣｂｚ保護Ｌ−メチオニン・メチルエステル
７ 生成物には幾分かのベンジルアルコールとクロロギ酸ベ
ンジルとが混在していた。
ＮＭＲ：（ＣＤＣＩ２ａ／ＴＭＳ）δ２，０３（ｓ．３
Ｈ）、１　、８　３　−　２．３　３（ｍ．２　Ｈ）、
２．３３−２．６３（ｍ。
２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．３３−４．６３（
ｍ。
ＩＨ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、５．４−５．６７（ブロ
ード（巾広い）ｄ，　Ｉ　Ｈ）、７．４（ｓ，５Ｈ）。
［Ｒ：３４０Ｑブロード、１７４５（肩）及び１７　２
　０　Ｃ「’０ Ｃ，Ｃｂｚ保護Ｌ−メチオニン・メチルエステル・スル
ホキシド。
前記Ｂで得られた粗生成物（７０ｇ、０．２　２　５ｉ
０１）をメチルアルコール５００ｆｆ＆に溶解し、得ら
れた透明な溶液を０°Ｃに冷却した。この溶液を撹拌し
ながら過ヨウ素酸ナトリウム５１．１ｇの水溶液（５０
０ｆｆ１２）を１．５時間かけて４加した。数分以内に
過ヨウ素酸塩の白色沈澱物が叶出し始め、撹拌を続けな
がら反応混合物を１０時間かけて室温まで昇温させた。
沈澱物を濾取し、メチルアルコール１００１（２で洗浄
した。濾液を蒸発させて低容量にし、得られた水性濃縮
物を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで酢酸エチル７５
ｉ（２容量で１０回抽出した。抽出液をまとめ、水５０
ｘＱで２回、食塩水１００峠で２回順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸発させることにより、油状物質
状の生成物を得た。この油状物質を撹拌しながら減圧下
（Ｑ．ｌｉｇ）で１００℃に加熱することで揮発性の不
純物を除去した。これにより赤茶色の粘着性油状物質と
して部分的に純粋な生成物を５９。
９３ｇ得た。
ＮＭＲ：（ＣＤＣＩ２３）δ２．００−２．５（ｍ，２
Ｈ）、２、５３（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．９０（ｍ
，２Ｈ）、３、７５（ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．６（
ｍ．ＩＨ）、５。
１　（ｓ，　２　Ｈ）、６．２３−６．８３（ブロード
ｄ，ＩＨ）、７、３８（ｓ，５Ｈ）。
Ｉ　Ｒ：３　２　５　Ｑブロード、１７３０（肩）、１
７２０ｃ度ー１。
Ｄ．Ｃｂｚ保護ビニルグリシン・メチルエステル。
前記Ｃで得られたメチオニンスルフオキシド・メチルエ
ステル生成物（粗製）６。３８ｍｍｏｌをｌｏＩＩａ用
フラスコ中で激しく撹拌しながら温度！８０℃から１９
０℃で１．５時間から２時間加熱した。
反応の経過を薄層クロマトグラフィーによって追った。
出発物質が完全に消失して（ＴＬＣ確認）、得られた油
状物質を室温まで冷却した。これにより、赤茶色の油状
物質として純粋でないビニルグリンン・エステル生成物
を１．４ｇ得た。
この油状物質のＮＭＲスペクトル分叶により、約１０−
１５％のα，βー不飽和異性体の存在が確認された。
ＮＭＲ（粗生成物として）：（Ｃ　Ｄ　ＣＩ２ｓ）δ３
．７０（ｓ，３）（）、４．７６−５．０３（ブロード
ｍ，　Ｉ　Ｈ）、５、０３−５．５（＋＋＋，４Ｈ）、
５．６−６、３（ｍ，２Ｈ）、７、３　５（ｓ．　Ｉ　
Ｈ）。
ＩＲ：３２５０ブロード、１　７　３　５ｃｉ−’。
見．Ｃｂｚ保護ビニルグリシン。
前記りで得られた粗生成物１　、　４８を５％塩酸；氷
酢酸（１：ｌ）５０ｍＱに溶解し、この溶液を還流温度
で５０−７０分間加熱した。ビニルグリシン・メチルエ
ステルが反応し終わった後（薄層クロマトグラフィーに
より確認）、この混合物を室温まで冷却した。この混合
物を蒸発させて酢酸を除去し、得られた水性残留物を塩
化ナトリウムで飽和させた後、酢酸エチル５０！１１２
容量で５回抽出した。抽出液をまとめ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で蒸発させて油状物質を得た。この
油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル−ヘキサン（１０％から３０％））にかけた。
生成物を含有する分画を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサ
ン溶液から結晶化させて極めて淡い黄色のフレーク状生
成物、Ｃｂｚ保護ビニルグリシン（融点的１１９℃から
約１２１℃）を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ：δ４．８−５．３３（＋ｎ、５Ｈ）、５．
５３−６．１７（ａ＋、２Ｈ）、７．３５　（ｓ、　５
１−Ｉ）、１０．５（ブロードＩＨ）。
ｒＲ：３６００−２４００（ｖ、ブロード）、１７２５
ＣＲ−１゜ 製造例２　　Ｃｂｚ保護ビニルグリンン・Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）アミド。
Ａ、Ｃｂｚ保護ビニルグリシン・Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド・エステル。
製造例１に記載のように製造したＣｂｚ保護ビニルグリ
シン（０，７ｇ、　２．９８ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチ
レン３０ｘ（！に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。
この溶液を乾燥状態に維持しつつ、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド（０，３８８ｇ、　　３．２７ｍｍｏｌ）を
加え、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
８０，７３６８ｇ、　３．５７ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メ
チレンＩｏＲ（！溶液を加えた。ＤＣＣ溶液の添加は３
０分かけて行なった。反応混合物を室温まで昇温させ、
４時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素の沈澱物を濾別
し、濾液を酢酸エチル２００ｍＱで希釈した。この希釈
した混合物を水３０ｉｆ２で２回、食塩水５０酎で１回
顧次洗浄し、乾燥して減圧下に蒸発させて残留物として
油状物質を得た。
この油状物質をベンゼンＩＯＲ＋２に溶解して濾過し、
残存するジシクロヘキシル尿素を除去した。ベンゼンを
濾液から留去し、得られた油状物質を再度ベンゼンに溶
解し、この溶液を再び濾過して更に尿素を除去した。得
られた濾液を蒸発させ、約５％のジシクロヘキシル尿素
が混在している（ＮＭＲ確認）スクシンイミド・エステ
ル１．０６ｇを極めて淡黄色の油状物質として得た。
Ｂ、Ｃｂｚ保護ビニルグリンン・Ｎ−ヒドロキサミド。
前記Ａにより製造した、純粋でないスクシンイミド・エ
ステル（１，０６ｇ、　２．９８ｍｍｏｌ）を、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（０，６２ｇ、　　８．９３ｍｍｏ
ｌ）のＴ　ＨＦ　：水（１：ｌ）混合液５０Ｊ！Ｑ溶液
に加えた。
次いで、炭酸ナトリウム（１，５ｇ、　　Ｉ　７．８５
ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間
撹拌した。スクシンイミド・エステルが完全に反応した
ことを薄層クロマトグラフィーで確認して、この反応混
合物を酢酸エチル２５０雇で希釈した。
この混合物を２％塩酸溶液３０戚で３回、水２５ｘＱで
２回、食塩水２５Ｊ！（！で３回顧次洗浄し、乾燥して
蒸発させた。これにより、若干茶色がかった黄色の油状
物質として、純粋でないＮ−ヒドロキサミド誘導体０．
５８ｇを得た。
ＮＭｎ：（ＣＤＣ１２３）δ４．６７−６．３３（ブロ
ードｍ、７Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、８−９（ブロ
ードＩＨ）。
Ｉ　Ｒ：３６５０−２５００（ｖ、ブロード）、１６９
０．１Ｇ２５（肩）ｃｒ’。
得られたこのＮ−ヒドロキサミド生成物（１００％純粋
物として０．５８ｇ、　２．３２ｍｍｏｌ）を、これを
製造した直後にアセトニトリル２５１Ｃに溶解し、この
溶液を０℃に冷却した。撹拌しながら、ビリノン（０，
２ｄ、　　２．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸
ベンジル（０，３５ｄ、２　、３２　ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、酢酸エ
チル１５０ｍｆ２で希釈した。この溶液を水、２％塩酸
水溶液、食塩水で順次洗浄し、乾燥して蒸発さ仕た。得
られた残留物を塩化メチレン−ヘキサンから結晶化させ
、白色結晶としてＮ−ペンジルオキンカルボニルオキシ
誘導体０．６３ｇを得た。この生成物には約５％のシン
クロヘキシル尿素が混在していた。
ＮＭＲ：（ＣＤＣρ３）δ４．７５−６．４（重なった
ｍ、　７　Ｈ）、７．３５（ｄ、　１０Ｉ（）。
実施例Ｉ　１−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−プロモメチ
ルアゼチノンー２〜オン。
前記製造例２に記載した方法で製造したＣ’ｏｚ保護ビ
ニルグリシン誘導体（０，４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル４０ｍ＆に溶解し、得られた溶液を約
４℃に冷却した。この溶液に炭酸カリウム（０、１５１
ｇ、　　１．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、水２　、５　
ｍＱを加えた。添加が終わった後、得られた混合物を１
分間激しく撹拌し、次いでアセトニトリルＩ２村中、臭
素５８．７μ！！（１，１４ｍｍｏｌ）の溶液を４加し
た。反応混合物を５分間激しく撹拌し、次いで緩やかに
２分間撹拌した後、酢酸エチル２００吋で希釈した。得
られた混合物を水、１０％亜硫酸ナトリウム溶液３０ｘ
（１、食塩水を用いて順次洗浄し、乾燥して減圧下に蒸
発させて油状物質とした。この油状物質をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけ（酢酸エヂルーヘキサン（８か
ら２５％）で溶出）、２つの分画を得た。１番目の分画
は、式二 ＋１ で示されるシス型異性体の生成物（純粋物）を含有して
いた。塩化メチレン−ヘキサンからこのシス型異性体の
結晶を得たｊ白色結晶０．Ｉ８６ｇＯＮＭＲ：（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣ（２＊）δ３．３５−３゜６　　（ｍ、
　　２　　Ｈ）、　　４．４５−４．５８（ｍ、ＩＨ）
、　　５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．１−５．２５（ｍ、
ノンブレットの重なり、ＩＨ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）
、５．７５−５゜８７（ブロードｄ、　ｌ　Ｈ）、７．
３−７．４５（ｄ、Ｉ　０１り。
ＩＲ：ｌ　８１８．１７９０、Ｉ　７２５ｃｍ−’。
２番目の分画から、前記のシス型異性体と、トランス型
異性体と思われる少量の物質との混合物である無色の油
状物質を得た。
実施例２　ｌ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３β
−ベンジル−４α−ブロモメチルアゼチジン−２−オン
。
Ａ、２−ベンジルブタ−３−エン酸（１，１ｇ。
６　、２４　ｍＩＩＩｏｌ）を、セプタム（ｓｅｐｔｕ
ｍ）と磁気撹拌棒を有する乾燥フラスコに入れ、このフ
ラスコを、水浴を用いて０℃に冷却した。正味の塩化オ
キサリル（０，５’９ｘａ、６　、８６　ｍｍｏｌ）を
フラスコに入れ、水浴を取り除いた。この混合物を室温
で８時間撹拌し、黄色油状物質として酸クロリドを得た
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｂ／ＴＭＳ）：δ２．７６−３．０７（
ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．９（ｑ、　１１（）、５．
０６−５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．６３−６．１０（ｍ
、ＩＩ（）、７．２８（ｓ、ＩＨ）。
且、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，４５５ｇ。
６　、５５　ｍｍｏｌ）の無水メチルアルコール（２５
ＲＱ）溶液と水酸化カリウム（０，８５ｇ、　　１２．
８ｍｍｏｌ）の無水メチルアルコール（２５１の溶液と
を０°Ｃに冷却し、−緒に混合した。この混合溶液に、
２−ベンジルブタ−３−エン酸クロリド（前記Ａに記載
の如く製造）の乾燥ＴＨＦ（１０次１２）溶液を０℃で
撹拌下に添加した。冷浴を取り除き、この混合物を室温
で２０分間撹拌した。混合物のｐ）（を５％塩酸を用い
て４．０に調節し、この混合物を蒸発さ仕てメチルアル
コールを留去させた。得られた水性濃縮物を塩化すトリ
ウムで飽和させ、酢酸エチル７５村を用いて４回抽出し
た。これろ抽出液をまとめ、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濾過し、蒸発乾固した。これにより
得られた２−ベンジルブタ−３−エン酸・Ｎ−ヒドロキ
サミド（淡い茶色がかった黄色の油状物質）を精製せず
に、次の工程に使用した。
Ｃ６前記Ｂで得られた粗製のＮ−ヒドロキシルド（約６
　、２４　ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｉ（！に溶
解して０　、２５　Ｍ溶液を調製し、この溶液を０℃に
冷却した。この冷溶液にピリジン（０，５３ｘＱ。
６　、５５　ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた後、正味
のクロロギ酸ベンジル（６，８７ｍｍｏｌ）１．０３．
１１（！を加えた。この混合物を徐々に室温まで昇温さ
せながら１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル２０
０ｘＱで希釈し、得られた溶液を水３０ｔｔｒＱで２回
、１０％クエン酸水溶液２５村で２回、食塩水５０２ｇ
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥
剤を濾別し、得られた濾液を蒸発させ、黄色油状物質と
してＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシアミド２．１
ｇを得た。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（５％から１５％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）
によって精製し、式： で示される精’ＫＪＮ−ベンジルオキシカルボニルオキ
シ−２−ベンジルブタ−３−エン酸アミドｌ。
１２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＭＳ）：δ２．７３−３．３０
（ｍ、３Ｈ）、４．９６−５．５（Ｉｌｌ、４　Ｈ）、
５．６３−６．１０（ｍ、ＩＨ）、７．０−７．６（ｍ
、ｌ　０）Ｉ）、９．３（ブロード、ＩＨ）。
Ｉ　Ｒ：３７００−２４００ｃｒ’（ｖ、ブロード）、
１８００−１６８０ＣＩＩ＋−’、Ｉ　６４０ｃｒ’（
肩）。
見、ヒドロキサメートＣ（０，２０５３ｇ、０．６ｍｍ
ｏ＋）をアセトニトリル１ｏｘｃに溶解し、炭酸カリウ
ム８７　ｘｇ（０、６６ｍｏｌ）を加えた後、水２＝ｔ
ｔＱを加えた。この混合物を室温で１分間激しく撹拌し
、得られた溶液に、アセトニトリル（５ｘＲ）中、臭素
０．６９ｍｍｏｌの溶液を、非常に激しく撹拌させなが
ら２．５分間かけて滴加した。添加後、この混合物を１
分間撹拌し、酢酸エチル１５０！１２で希釈して得られ
た溶液を、水２５ｉＣで２回、１０％重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液２５ｙＱ、食塩水３０ｚ（！で順次洗浄し、乾
燥して濾過した。この乾燥溶液から溶媒を留去し、得ら
れた、標題化合物を含有する残留物をシリカクロマトグ
ラフィー（２０％から４０％の酢酸エチル−ヘキサンで
溶出）にかけた。これにより、式： で示される純粋な（＋、−）標題化合物０．１９６ｇを
無色の油状物質として得た（収率７７％）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）：δ２．９６−３
゜１　０　（ｎ＋、　　Ｉ　　Ｈ）、　３．１　５−３
．３（ｍ、２Ｈ）、　３．３３−３．５５（ｄｄｄ、２
Ｈ）、４．０７−４．１９（ｍ、　ＩＨ）、５，３（ｓ
、２）［）、７．２−７．５３（ｍ、Ｉ　ＯＨ）。
ＩＲ：ｌ８１０．１７８５ｃｒｌ。
実施例３　■−ペンノルオキンカルポニルオキシ−４−
ブロモメチルアゼチジノン。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・ブタ−３−エン
酸アミド（０，３ｇ、　　Ｉ　、２８ｍｍｏｌ）のアセ
トニトリル（２０１０溶液に、炭酸カリウム０．１８５
７ｇ（１，３６ｍｍｏｌ）を加えた後、水２．ｖＩ２を
加えた。この混合物を１分間激しく撹拌し、この激しい
撹拌を続けたままＮ−ブロモスクシンイミド０゜２３８
３ｇ（１，３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｚｃ）
溶液を５分間かけて滴加した。添加後、１０分間撹拌を
続け、次いで混合物を酢酸エチル２００ズρて希釈した
。この溶液を水、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液及び
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。溶媒を留去させ、淡黄色油状物質として標題化合
物を０．４６８　ｅｇ得た。この生成物には、少量のス
クシンイミドとＮ−ヒドロキシ−４−ブロモメチルアゼ
チジノンとが混在していた。
実施例４　Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−
（２−ブロモプロピル）アゼチジノン。
Ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキノートランス−
ヘキサ−３−エン酸アミド。
トランス−ヘキサ−３−エン酸（１０，０ｇ、８７　、
６１　ｍｍｏｌ）を以下の工程によりヒドロキサム酸に
変換した：　１）塩化オキサリルを用いて酸クロリドを
製造する、２）得られた酸クロリドをヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と、メチルアルコール中、０℃で過剰の水酸化
カリウムの８５％メチルアルコール溶液を加えて反応さ
せる。
得られた粗製のヒドロキサム酸（結晶化していない）を
乾燥テトラヒドロフラン１５０ｏ２に溶解し、得られた
溶液を０６Ｃに冷却した。この冷溶液にピリジン（７，
４４ｆｆｆ２．９２　ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、
５分後、ベンジルオキシカルボニル・クロリド（１３，
Ｉ３！１２．８７　、６　ｍｍｏｌ、純度９５％）を加
えた。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで
酢酸エチル３００３１１２とヘキサン１５０１１（！と
を用いて希釈した。この溶液を水５０ｇ１ｆ７で２回、
ＩＮ塩酸５０ＪＩ７！で２回、再度水５０肩Ｑで、更に
食塩水５０ｘＱで洗浄し、次いで亜硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を留去し、固形状残渣としてＮ−
ベンジルオキシカルボニルオキシアミドを得た。この生
成物を酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、得られた溶液を
室温から０℃に冷却して３番品まで結晶化させた。１番
品からは白色結晶の生成物（１８，３５ｇ、収率７６．
６％）を得、２番品及び３番品からは淡黄色の結晶を得
た。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ・トランス−ヘキ
サル３−エン酸アミド（０，３１６８ｇ。
１　、２０　ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍ（ｌに
溶解し、この溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（０
，１６９６ｇ、　　１．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで
水７１を加えた。添加の間、溶液を激しく撹拌しておき
、その後１分間撹拌した。次いで、激しく撹拌させなが
ら臭素のアセトニトリル５ｍＱ溶液を４分間かけて４加
した。１分間撹拌させた後、溶液を酢酸エチル１５０　
ｙ（ｌテ希釈し、水２５ｘ（！、１０％重亜硫酸重亜硫
酸ナトリウム水溶液３久 村を用いて洗浄した。この溶液を乾燥し、濾過して蒸発
させ、淡黄色油状物質として標題化合物を得た。この油
状物質をシリカクロマトグラフィー（１０％から１１０
．１％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけた。これ
により、式： で示される生成物を淡黄色油状物質として０．２１７ｇ
（収率５２．８％）得た。
特許出願人　ユニバーシティ・オン・ツートル・ダム・
デュ・ラック

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるβ、γ−不飽和Ｏ−アシルヒドロキサメート
    を弱塩基の存在下、陽性ハロゲン試薬と不活性溶媒中で
    混合させることからなる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［上記の式中、Ｒは保護アミノ、低級アルキル又はフェ
    ニル置換低級アルキルであり、 Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
    コキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシである
    か又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若し
    くはニトロによって置換されているフェニル、フェノキ
    シ又はベンジルオキシであり、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）−ｍＣＨ
    Ｏ）−（Ｃｈ＿２）−ｎＯＲ＾２′、−（ＣＨ＿２）−
    ｐＸ′、−（ＣＨ＿２）−ｑ−ＣＯ＿２Ｒ＾２″又は−
    ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＾３（ここで、Ｒ＾２′とＲ＾２″はそ
    れぞれヒドロキシ保護基とカルボキシ保護基を、Ｘ′は
    クロロ、ブロモ又はヨードを、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは各々
    ０、１又は２を、Ｒ＾３は水素、低級アルキル、−ＣＯ
    ＿２Ｒ＾２″、フェニル、ｍ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
    シ）フェニル又はフリルを示す）であり、 Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである。 但し、Ｒが保護アミノ基の場合は、４−ハロメチルアゼ
    チジノンは式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるシス−３，４−二置換アゼチジノンであり、
    Ｒが保護アミノ基以外の場合は、４−ハロメチルアゼチ
    ジノンは式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるトランス−３，４−二置換アゼチジノンであ
    る。］ で示される化合物の製造方法。 ２、Ｒが保護アミノ基である第１項に記載の方法。 ３、陽性ハロゲン試薬がＣｌ＾＋、Ｂｒ＾＋又はＩ＾＋
    を提供するものである第１項又は第２項に記載の方法。 ４、Ｘがブロモである第１項又は第３項に記載の方法。 ５、Ｒが保護アミノ基以外の基である第１項に記載の方
    法。 ６、Ｒが式：Ｒ′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ′はＣ＿
    １−Ｃ＿６アルキル、ハロゲン置換Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
    キル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
    ロアルキル、イソボルニル、アダマンチル、ベンジル、
    ジフェニルメチルであるか、又はＣ＿１−Ｃ＿１＿０ア
    ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ニトロ若しくはハ
    ロゲンによって一置換あるいは二置換されているベンジ
    ル又はジフェニルメチル基である］ で示される基によって保護されているアミノ基である第
    １項又は第２項に記載の方法。 ７、Ｒ＾２が水素又は低級アルキルである第２項に記載
    の方法。 ８、Ｒ＾１がベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシで
    ある第２項に記載の方法。 ９、Ｒがエチル又はベンジルである第１項又は第５項に
    記載の方法。 １０、Ｒ′がベンジル又は置換ベンジルであり、Ｒ＾１
    がベンジルオキシ又は置換ベンジルオキシであり、Ｘが
    ブロモであり、Ｒ＾２が水素である化合物の第１項又は
    第６項に記載の製造方法。
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