KR850001879B1 - 4-플루오로 아제티디논의 제조방법 - Google Patents

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KR850001879B1
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쥬니어 테오도르 구두슨
알프레드 스피쳐 웨인
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아더 알. 웨일
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

4-플루오로 아제티디논의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 4-플루오로 아제티디논 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 아미노 또는
(1) 다음 일반식의 이미도 그룹,
Figure kpo00002
(상기식에서, R2는 C2-C4알킬렌 또는 1,2-페닐렌이다)
(2) 다음 일반식의 아미도 그룹,
Figure kpo00003
[상기식에서, R3는 a) 수소, C1-C4알킬, 할로메틸, 시아노메틸, 벤질옥시, P-니트로 벤질옥시, 3급-부틸옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시 또는 P-메톡시 벤질옥시 ;
b) 그룹 R'(여기에서, R'는 페닐 ; 또는 하나 또는 두개의 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노 ; C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시로 치환된 페닐임) ;
C) 다음 일반식의 그룹,
R"-(Q)m-CH2-
(상기식에서, R"는 상술한 R',1,4-사이클로헥사디에닐, 티에닐 또는 푸릴이고 m은 0 또는 1이고 Q는 산소 또는 황이고 단 m이 1일 경우 R"는 R'이다) ; 또는
d) 다음 일반식의 그룹이다.
Figure kpo00004
(상기식에서, R"는 전술한 바와 같고, W는 하이드록시, 보호된 하이드록시, 카복시, 보호된 카복시, 아미노 또는 보호된 아미노이다)].
(3) 다음 일반식의 이미다졸리디닐그룹
Figure kpo00005
(상기식에서, R"는 전술한 바와 같고, U는 니트로소 또는 아세틸이다) ; 또는
(4) 다음 일반식의 이미도 그룹이고
Figure kpo00006
(상기식에서, R'는 전술한 바와 같고, n은 0 또는 1이며, R4는 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 2,2,2-트리클로로 에톡시이다) ;
R은 다음 일반식의 카복시-치환 또는 에스테르화된 카복시-치환 부테닐그룹이다.
Figure kpo00007
(상기식에서, B5는 수소 또는 카복시 보호그룹이다).
R1이 아실아미노이고, R이 이중결합 α,β를 갖는 카복시-치환부테닐 그룹인 상기 일반식(Ⅰ)의 4-플루오로아제티디논 화합물은 항균제로도 유용하다.
상기한 기의 정의에서, "C1-C4알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 ; “C1-C4알콕시”는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시 및 3급-부톡시 ; “할로겐”은 플루오로, 클로로 또는 브로모 ; "보호된 하이드록시", "보호된 아미노" 및 "보호된 카복시"는 하이드록시, 아미노 또는 또는 카복시그룹의 일시 보호용으로 사용되는 통상적인 차단그룹으로 치환된 하이드록시, 아미노 및 카복시 그룹을 말한다.
아실아미노 그룹인
Figure kpo00008
에는 벤즈아미도, 2,6-디메톡시벤즈 아미도, 4-클로로벤즈 아미도, 4-메틸벤즈 아미도, 3,4-디클로로벤즈 아미도, 4-시아노벤즈 아미도, 3-브로모벤즈 아미도, 3-니트로벤즈 아미도 등이 있다.
아실아미노그릅인
Figure kpo00009
(여기에서, R3는 일반식 R"-(Q)mCH2-의 그룹이다)의 예로는 m이 0일 경우, 사이클로헥사-1,4-디에닐아세트 아미도, 페닐아세트 아미도, 4-클로로페닐아세트 아미도, 3-메톡시페닐 아세트 아미도, 3-시아노페닐아세트 아미도, 3-메틸페닐아세트 아미도, 4-브로모페닐아세트 아미도, 4-에톡시페닐아세트 아미도, 4-니트로페닐아세트 아미도, 3,4-디메톡시페닐아세트 아미도, 2-티에닐아세트 아미도, 3-티에닐아세트 아미도 등이 있으며 ; m이 1이고 Q가 산소일 경우, 페녹시아세트 아미도, 4-시아노페녹시아세트 아미도, 4-클로로페녹시아세트 아미도, 3,4-디클로로페녹시아세트 아미도, 2-클로로페녹시아세트 아미도, 4-메톡시페녹시아세트 아미도, 2-에톡시페녹시아세트 아미도, 3,4-디메틸페녹시아세트 아미도, 4-이소프로필페녹시아세트 아미도, 3-시아노페녹시아세트 아미도, 3-니트르페녹시아세트 아미도 및 유사하게 치환된 페녹시 아세트 아미도 그룹이 있으며 ; m이 1이고 Q가 황일 경우, 대표적 그룹으로는 페닐티오아세트 아미도, 2,5-디클로로페닐티오아세트아미도, 4-브로모페닐티오아세트 아미도, 4-메톡시페닐티오아세트 아미도, 4-톨릴티오아세트 아미도, 및 유사하게 치환된 페닐티오아세트 아미도 그룹이 있다.
R3가 치환된 아릴알킬그룹, 즉
Figure kpo00010
인 아실아미노그룹의 예로는 W가 보호된 하이드록시일 경우 2-포르밀옥시-2-페닐아세트 아미도, 2-벤질옥시-2-(4-메톡시페닐)아세트 아미도, 2-(4-니트로벤질옥시)-2-(3-클로로페닐)아세트 아미도, 2-클로로아세톡시-2(4-메톡시페닐)아세트 아미도, 2-벤질옥시-2-페닐아세트 아미도, 2-트리메틸실릴옥시-2-(4-클로로페닐)아세트 아미도, 2-벤즈히드릴옥시-2-페닐아세트 아미도 등이 있고 ; W가 보호된 아미노일 경우, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트 아미도, 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트 아미도, 2-클로로아세트아미도-2-(1,4-사이클로헥사디엔-1-일)아세트 아미도, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)-아세트 아미도, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐아미노-2-페닐아세트 아미도, 2-(1-카보메톡시-2-프로페닐)아미노-2-페닐아세트 아미도, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-(2-티에닐)아세트 아미도 등이 있으며 ; W가 보호된 카복시일 경우, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐)-2-페닐아세트 아미도, 2-벤질옥시카보닐-2-페닐아세트 아미도, 2-디페닐메틸옥시카보닐-2-페닐아세트 아미도, 2-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-페닐아세트 아미도, 2-(2.2,2-트리클로로에톡시카보닐)-2-(2-티에닐)아세트 아미도, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐)-2-(4-테트라하이드로피란-2-일페닐)아세트 아미도등이 있다.
R1이 일반식
Figure kpo00011
의 이미도 그룹인 경우, R1의 대표적 예로는 프탈이미도, 석신이미도 및 글루타르 이미도가 있다.
R1이 일반식
Figure kpo00012
의 이미도그룹인 경우, R1의 예에는 N-아세틸-N-페닐아세틸아미노 N-트리클로로에톡시카보닐-N-페녹시아세틸아미노, N-프로폭시카보닐-N-(4-클로로페녹시)아세틸아미노, N-(2-브로모아세틸-N-페녹시아세틸아미노, 및 유사한 어사이클릭이미도 그룹이 있다.
R1이 일반식의
Figure kpo00013
의 이미다졸리디닐 그룹인 경우, R1의 예에는 2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐그룹, 2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-(4-벤질옥시페닐)-1-이미다졸리디닐그룹, 2,2-디메틸-3-아세틸-5-옥소-4-(1,4-사이클로헥사디엔-1-일)-1-이미다졸리디닐그룹, 2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-(2-티에닐)-1-이미다졸리디닐그룹 및 유사하게 치환된 이미다졸리디닐 그룹이 있다.
일반식(I)에서 R5는 통상의 카복시-보호 에스테르그룹으로 예를들어 이 에스테르그룹은 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카복실산기능을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 그룹이다. 이러한 그룹에는 알킬 및 치환된 알킬 에스테르그룹(예 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 2-요도에틸, 프탈이미도메틸 등) ; 아릴알킬그룹(예 : 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 디페닐메틸, 4-메톡시디페닐메틸, 메틸벤질, 3,5-디하이드록시벤질)등이 있다. 이러한 에스테르를 사용하여 카복실산과 플루오로 화제와의 바람직하지 못한 반응을 방지한다.
유리아미노 기능을 차단하기 위해 사용될 수 있는 아미노-보호그룹에는 아미노 그룹과 우레탄을 형성하는 그룹(예 : 3급-부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐 등) ; β-디카보닐 화합물과 엔아민을 형성하는 그룹(예 : 메틸아세토 아세테이트 및 에틸아세토 아세테이트) 및 트리틸과 같은 그룹이 있다.
유용하고, 통상적인 하이드록시-보호그룹에는 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 디클로로아세틸 및 브로모아세틸과 같은 할로에스테르형태 ; 테트라하이드로피라닐, 1-에톡시에톡시(하이드록시그룹을 에틸 비닐에테르로 보호하여 얻은 것)와 같은 에테르 ; 트리알킬실릴(예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 등)과 같은 실릴 그룹등이 있다.
다른 카복시, 아미노 및 하이드록시-보호그룹은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조 : "Protecting Groups In Organic Chemistry Chapter", 2.3 및 5, J.F.W. McOmie Ed., Phenum Press, New York city New fork 1973].
일반식(I)의 4-플루오로 아제티디논은 다음 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 화합물을 비양자성 불활성 유기용매 존재하에 -80°내지 -25℃에서 퍼클로릴 플루오라이드와 반응시키고, R이 에스테르화된 카복시로 치환된 3-부테노에이트일 경우 3급아민 존재하에 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 또는 클로로포름 같은 불활성 탄화수소 용매내에서 이성화시키고 4-플루오로아제티디논 이 제조됐을 경우 하이드록시, 카복시 또는 아미노 보호그룹 및 또는 아실그룹을 R1으로 부터 제거하여 3-아미노-아제티디논을 제조한다
Figure kpo00014
상기식에서,
R은 전술한 바와 같은, 에스테르화된 카복시로 치환된 부테닐그룹이고,
R5는 카복시 보호그룹이며,
R1은 전술한 바와 같은 아실아미도 또는 이미도그룹이고,
W는 보호된 하이드록시, 카복시 또는 아미노그룹이며,
M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이다.
퍼클로릴 플로오라이드, 즉 FCIO3는 정상온도 및 압력하에서 비점 약 -45℃의 기체형태이다. 이 시약의 제법 및 취급시 주의점은 다음 문헌[참조 : Fieser 및 Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, P 802: the bulletin, "Perchloryl Fluoride", Pennsalt chem. Corp.1에 기술되어 있다.
이 시약은 강산화제이므로 "불활성 비양자성 용매"는 반응 조건하에 이 시약에 의해 산화되지 않는 용매를 말한다. 본 발명에 사용되는 비양자성 유기용매로는 디메틸포름 아미드, 디메틸아세트 아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 할로겐화 탄화수소 용매(예 : 메틸렌클로라이드 및 클로로포름)등이 있다.
이 반응은 비양자성 용매중의 아제티디논-4-설핀산 또는 이의 염용액 또는 현탁액을 제조하고, 이 용액을 반응온도로 냉각시킨후, 디메틸포름 아미드와 같은 비양자성용매중의 퍼클로릴 플루로라이드 용액을 이 용액 또는 현탁액에 교반하며 적가하여 수행한다. 바람직하게는, 아제티디논-4-설핀산 몰당 퍼클로릴 플루오라이드 1몰당량 또는 약간과량, 예를들어 1.1몰당량을 사용하여 수행한다.
다른 방법으로는, 냉각시킨 아제티디논 설핀산의 용액 또는 현탁액을 교반하면서 이 냉각 용액에 기체상의 퍼클로릴 플루오라이드를 서서히 통과시켜 거품을 일게하여 처리한다.
이 반응을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다[여기에서, R1은 일반식(I)에서 정의한 바와같이 아실아미도 그룹이다].
Figure kpo00015
Figure kpo00016
본 발명의 방법을 예시하면, P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이 용액을 드라이아이스-아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시킨후 무수 디메틸 포름아미드중의 1몰당량의 퍼클로릴 플루오라이드 냉각용액을 적가한다. 반응은 빨리 진행되며 통상 30분 이내에 완결된다.
일반식(I)에서 알 수 있는 바와 같이, 시스-플루오로아제티디논은 본 발명에 의해 수득된 입체 화학적 이성체이다. 아실아미도그룹 또는 디아실아미도그룹, 즉 R1은 고유 배열 또는 β-배열을 갖는 반면, β-락탐환의 3- 및 4-위치의 두개의 양자는 시스형태이다.
R이 α,β-위치에 이중결합을 갖는 카복시-치환된 또는 에스테르화된 카복시-치환된 부테닐그룹(다음 구조식 A)인 일반식(I)의 화합물을 상응하는 카복시 치환 또는 에스테르화된 카복시-치환부테닐그룹(다음 구조식 B)을 이성화시켜 제조한다.
Figure kpo00017
이성화 반응은 R이 상기 구조식 B의 부테닐그룹인 일반식(I)의 4-플루오로아제티디논을 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 또는 클로로포름 같은 불활성 탄화수소 용매내에서 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민) 같은 3급 아민으로 처리하여 수행한다. 이성화 반응은 R이 βγ-위치에 이중결합을 갖는 부테닐그룹(구조식 B)인 아제티디논-4-설핀산 또는 상응하는 4-플루오로아제티디논 상에서 수행할 수 있다. 따라서, 부테닐그룹 R이 이성체인 아제티디논-4-설핀산은 상응하는 4-플루오로아제티디논을 제조하기 위한 본 발명의 플루오로화 반응에 사용할 수 있다. 예를들어 R이 구조식(B)의 부테닐그룹인 일반식(I)의 아제티디논-4-설핀산을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 2몰 당량 트리에틸아민으로 처리한다. R이 구조식(A)의 부테닐그룹 이성화 생성물은 반응혼합물을 묽은산으로 세척함으로써 3급 아민을 제거하여 이성화 혼합물로부터 회수한다. 반응 혼합물을 건조시킨후, 용매를 증발시켜 이성화 생성물을 얻는다. 아제티디논-4-설핀산을 이성화 반응에 사용할 경우 3급 아민을 2몰 당량 또는 약간 과량으로 사용한다. 이중 1몰 당량은 산성 설핀산 그룹과 결합되고 나머지는 이성화 반응에 사용된다. 그러나, R이 구조식(B)의 부테닐그룹인 4-플루오로아제티디논을 사용할 경우, 이성화 반응은 1몰 당량 또는 약간 과량을 사용하여 수행한다.
본 발명의 일반식(I) 화합물의 예는 다음과 같다 :
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-시아노아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-클로로아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아세트 아미도-1-아제 티디닐)-3-부테노에이트,
P-메톡시벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-P-메톡시벤질옥시카보닐아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-아제티디닐)-2-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-프탈이미도-1-아제 티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-석신이미도-1-2-아제티디닐)-2-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-벤즈아미도-1-아제티디 닐)-3-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-P-플루아미도-1-아제 티디닐)-3-부테노에이트,
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-P-톨루아미도-1-아제티디닐)-3-부테노산,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페닐-아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페닐-아세트 아미도-1-아제티디닐)-2-부테노에이트,
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페닐아세트 아미도-1-아제티디닐)-2-부테노산,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-2-부테노에이트,
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노산,
2.2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-(2-티에닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페닐메르캅토아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
3-메틸-2-(2-옥소-3-플루오로-3-페닐글리실아미노-아제티디닐)-2-부테노산,
3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-(2-하이드록시-2-페닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-2-부테노산 및 3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-(2-카복시-2-페닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-2-부테노산.
R1이 아미노그룹인 본 발명 화합물은 3-아실아미도-4-플루오로아제티디논을 N-탈아실화시켜 제조한다. N-탈아실화반응은 7-아미노세팔로스포린 핵과 6-아미노페니실린 핵을 제조하기 위한, 세팔로스포린 및 페니실린 분야에서 통상적으로 사용되는 공지의 2단계 N-탈아실화 반응으로 수행한다. 이 방법에 따라, 3-아실아미도-4-플루오로아제티디논을 염화탄화수소 용매(예 : 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄) 같은 불활성 용매 존재하에 -15℃ 내지 25℃에서 오염화인 같은 이미노할라이드 형성제와 반응시켜 상응하는 이미노클로라이드를 형성시킨다. 이 이미노클로라이드 중간물질을 메탄올 또는 이소부탄올 같은 알콜로 처리하여 이미노 에테르로 전환시킨다. 이미노 에테르의 형성은 먼저 이미노클로라이드 반응혼합물의 온도를 -25℃로 강하시킨후 적어도 1몰 당량의 알콜을 가하여 수행한다. 이미노에테르 형성이 완결되었을 때 반응혼합물을 실온으로 가온하고 이미노에테르를 물로써 가수분해시킨다. 일반식(I)의 3-아미노-4-플루오로아제티디논은 하이드로클로라이드염 형태로 반응 혼합물로부터 회수하는 것이 바람직하다. 일반식(I)의 3-아미노 화합물의 제법을 다음 반응도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00018
상기식에서,
R은
Figure kpo00019
이고, R5는 보호된 카복실그룹이다.
3-아미노-4-플루오로아제티디논은 일반식(I)의 3-아실아미노-아제티디논을 제조하는데 중간물질로 유용하다. 예를들어, 3-아미노 화합물을 소기의 아실그룹으로 아실화시켜 R1이 아실아미도 또는 디아실아미도 그룹인 일반식(I) 화합물을 제조할 수 있다.
또한 3-아미노-4-플루오로아제티디논은 R3가 벤질옥시, P-니트로벤질옥시, 3급-부틸옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시 또는 P-메톡시벤질옥시인 일반식(I)화합물을 분리시켜 제조할 수도 있다. 이 우레탄-형성그룹은 공지의 방법, 예를들어 염산 또는 브롬산 같은 약산으로 처리하여 쉽게 제거할 수 있다. 벤질옥시 및 치환된 벤질옥시그룹은 pd/c 촉매상에서 수소화시켜 제거할 수도 있다.
일반식(I)의 3-아미노아제티디논을 유리염기 형태나 염산, 브롬산, 황산 및 인산같은 무기산과 반응하여 형성된 염형태로 수득할 수 있다. 염은 통상의 방법, 예를들어 유리 아미노아제티디논을 아세톤 또는 에틸알콜 같은 알콜에 녹인 용액을 동량 또는 약간 과량의 산으로 처리하여 형성시킨다. 일반식(I)의 3-아미노-4-플루오로아제티디논의 예는 다음과 같다 :
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-2-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-3-아제티디닐)-3-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-2-부테노에이트,
P-메톡시벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디 닐)-3-부테노에이트,
3급-부틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-2-부테노에이트,
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에 이트,
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-2-부테노에 이트 및 이의 산부가염(무기산과의 반응에 의함).
R1이 아미노, 벤질옥시카보닐아미노, P-니트로벤질옥시카보닐아미노, 3급-부틸옥시카보닐아미노, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노 또는 P-메톡시벤질옥시카보닐아미노가 아닌 다음 일반식(Ⅲ)의 본 발명 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 인간 및 동물에 있어 미생물 병원체의 성장을 억제하는 항균제이다.
Figure kpo00020
이 화합물은 국소용 소독제로도 유용하며 적합 농도의 액체 형태, 예를들어 1 내지 25%의 활성 항균제를 함유하는 수용액 또는 에멀젼 형태로 제형할 수 있다. 이 화합물은 나트륨 또는 칼륨염 같은 염형태로 사용하는 것이 바람직하다. 다른 약학적으로 무독한 염에는 칼슘염, 알루미늄염 및 에탄올아민, 프로판올아민, 디벤질아민, 디사이클로헥실아민, 아비에틸아민 등과 같은 유기아민과 반응하여 형성된 염이 포함된다.
본 발명에는 일반식(Ⅲ)의 4-플루오로-아제티디논 1 내지 25중량%(활성성분)와 약학적으로 무독한 담체 또는 보조제를 함유하는 항균제제가 포함된다.
상기 일반식(Ⅲ)의 화합물중 바람직한 것은 R1이 아실아미도그룹, R3-C(O)NH인 화합물이다. 이 화합물 중 바람직한 것은 R3가 페닐 또는 상술한 바와같이 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 페녹시메틸 및 2-티에닐인 화합물이다.
R5가 카복시-보호에스테르 그룹인 일반식(I)의 화합물은 상기 항균제를 제조하는데 중간물질로서 유용하다. 유사하게, R이 β,γ-위치에 이중결합을 갖는 부테닐그룹(구조식 B)인 일반식(I)의 화합물은 중간 물질로서, 상술한 방법에 의해 상기 일반식(Ⅲ)의 항균제 또는 이의 중간물질로 이성화시킬 수 있다.
본 발명에 출발물질로서 사용된 일반식(Ⅱ)의 아제티딘-2-온-4-설핀산은 공지의 화합물이다[참조 : kukolja, 미합중국특허 제.4,159,266호]. 아제티디논-4-설핀산은 다음 일반식의 상응하는 설피닐클로라이드로 부터 제조된다.
Figure kpo00021
상기식에서,
R1및 B5는 일반식(I) 및 (Ⅱ)에서 정의한 바와 같다. 설피닐클로라이드를 물과 혼합되지 않는 유기용매(예 : 에틸 아세테이트)에 용해시키고 이 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 슬러리화시킨다. 설핀산나트륨염을 함유한 수성층을 분리시키고 에틸아세테이트로 세척한후 새로운 에틸 아세테이트를 사용하여 재분리시키고 산성화시킨다. 설핀산을 함유한 유기층을 분리시키고 세척한후 증발, 건조시켜 무정형 고체의 설핀산을 얻는다.
본 발명에 사용된 설핀산의 나트륨염은 소량만이 물에 분배된 정도로 에틸 아세테이트에 대부분 녹는다. 이 경우 가수분해 반응은 톨루엔을 사용하여 수행하거나, 다른 방법으로, 아제티디논 설피닐클로라이드를 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 내에서 1N 염산을 사용하여 가수분해시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로서 유용한 설핀산의 예는 다음과 같다 :
P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-페닐아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-메톡시벤질 3-메틸-2-(2-옥소-5-설피노-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐) -3-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-[2-옥소-4-설피노-3-(4-메틸벤즈 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-클로로아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-옥소-4-설피노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-옥소-4-설피노-3-(2-티에닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
디페닐메틸 3-메틸-2-[2-옥소-4-설피노-3-(2-P-메톡시벤질옥시카보닐-2-페닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트,
2-요도에틸 3-에틸-3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-벤즈아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트 및 P-메톡시벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
가수분해시 상응하는 설핀산을 형성하는 아제티디논 설피닐클로라이드는 다음 문헌에 기술된 방법으로 제조한다[참조 : Kukolja, 미합중국특허 제4,081,440호].
4-클로로설피닐아제티디논은 다음과 같은 일반식을 갖는다.
Figure kpo00022
상기식에서,
R1및 R5는 다음과 같다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
상술한 바와 같이, 4-클로로설피닐아제티디논은 공지의 화합물이며, 다음 문헌에 기술된 방법으로 비알칼리성산 제거제로서 에폭사이드 또는 산화칼슘을 사용하여 제조할 수 있다[참조 : 미합중국특허 제4,081,440호 또는 Chow의 미합중국특허 제4,075,203호]. 유사하게 다음 문헌에는 클로로설피닐아제티디논을 제조하는데 바람직한 산 제거제로서 약 2%까지 교차 결합된 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠과 N-클로로 할로겐화제를 사용하는 것이 기술되어 있다[참조 : chow의 미합중국특허 제4,190,724]호.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한다. 실시예들에서 약자는 다음과 같은 의미를 나타낸다 :
pNB=P-니트로벤질 ; pMB=P-메톡시벤질 ; DPM=디페닐메틸.
[실시예 1]
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노산
100mℓ의 메틸렌클로라이드중의 2.9g(5밀리몰)의 P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 드라이아이스-아세톤욕에서 -78℃로 냉각시키고, 5밀리몰의 퍼클로릴플루오라이드를 105mℓ의 무수 DMF에 녹인 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 모두 가한 후 반응 혼합물을 냉각시킨 상태에서 20분간 교반하고 500mℓ의 염화나트륨포화 수용액과 250mℓ의 에틸 아세테이트 혼합물에 붓는다. 혼합물을 진탕시키고 유기층을 분리시킨후 수성 염수와 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 생성물의 무수 용액을 증발, 건조시키고 생성물 잔사를 소량의 에틸 아세테이트와 혼합한다. 생성물인 P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 결정화시키고 여과한후 건조시킨다.
IR(CHCl3) : 1795cm-1: β-락탐카보닐. NMR(CDCl3)δ : 1.87(s, 3H,CH3), 4.56(s, 2H, CH2OO), 5.01 및 5.18(m. 2H, CH2=), 5.05(s, 1H, CHCOOpNB), 5.31(s, 2H, pNB의 CH2), 5.55(m, 1H, 아제티디논 H), 5.90 및 6.66(dd, 1H, 아제티디논 H), 6.85-8.34(m, 10H, 방향족 H 및 NH).
파르수소화 기구에서 미리 수소화시킨, 250mg의 5% pd/C촉매가 함유된 25mℓ의 테트라하이드로푸란 현탁액에 250mg의 4-플루오로아제티디논 이 함유된 최소량의 테트라하이드로푸란용액을 가한다. 현탁액을 34시간동안 수소화시키고 여과한다. 여액을 감압하에 증발시키고 수득된 생성물 잔사를 에틸아세테이트에 녹인다. 물을 용액에 가하고 pH를 7.0으로 조절한다. 수성상을 분리시키고 새로운 에틸 아세테이트로 처리한후 pH를 2.0으로 조절한다. 표제화합물이 함유된 에틸 아세테이트층을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨후 증발, 건조시킨다. 표제화합물을 백색 기포상으로 수득한다.
[실시예 2]
3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-2-부테노산
실시예 1에서 제조된 4-플루오로 아제티디논 에스테르를 메틸렌클로라이드에 녹이고 트리에틸아민을 실온에서 교반하며 가한다. 30분후 이성화혼합물을 증발, 건조시켜 용매 및 아민을 제거하면 잔류물로서 생성물이 P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-2-부테노에이트가 남게 된다.
생성물 잔사를 THF에 녹이고 용액을 5% pd/C 촉매가 함유된 THF현탁액에 가한후 혼합물을 실시예 1과 같이 수소화하여 표제 생성물을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1의 방법과 조건으로, 상응하는 4-설피노아제티디논을 메틸렌클로라이드내에서 퍼클로릴플루 오라이드와 반응시켜 디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페닐아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 얻는다. 4-플루오로 생성물을 메틸렌클로라이드내에서 트리에틸아민으로 이성화시키고 이성화 생성물을 5℃에서 아니솔이 함유된 트리플루오로 아세트산으로 탈에스테르화시켜 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페닐아세트 아미도-1-아제틸디닐)-2-부테노산을 수득한다.
[실시예 4]
실시예 1의 방법과 조건으로, 디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-P-톨루아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 퍼클로릴플루오라이드와 반응시켜 디페닐메틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-P-톨루아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 수득한다.
[실시예 5]
실시예 1의 조건하에 2,2.2-트리클로로에틸-3-메틸-2-[2-옥소-4-설피노-3-(2-티에닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트를 퍼클로릴플루오라이드와 반응시켜 2:2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-(2-티에닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트를 얻는다. 생성물을 이성화시키고 탈에스테르화시켜 3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-(2-티에닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-2-부테노산을 수득한다.
[실시예 6]
상응하게 치환된 아제티디논-4-설핀산을 1,1,2-트리클로로에탄내에서 퍼클로릴플루오라이드와 반응시켜 P-메톡시벤질 3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-(벤질옥시카보닐아미노)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트를 얻는다. 이 생성물을 5% pd/c 촉매 존재하에 50psi 수소압에서 수소화시켜 P-메톡시벤질-3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 수득한다.
[실시예 7]
상응하게 치환된 아제티디논-4-설핀산을 클로로포름내에서 퍼클로릴플루오라이드와 -78℃에서 반응시켜 P-니트로벤질-3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 수득한다.
[실시예 8]
상응하게 치환된 아제티디논 4-설폰산을 메틸렌클로라이드내에서 퍼클로릴플루오라이드와 -78℃에서 반응시켜 3급-부틸 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 수득한다.
[실시예 9]
상응하게 치환된 아제티디논-4-설핀산을 메틸렌클로라이드내에서 퍼클로릴플루오라이드와 -78℃에서 반응시켜 P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-2-3급-부틸옥시카보닐아미노-2-페닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트를 얻는다. 생성물을 메틸렐클로라이드내에서 트리에틸아민으로 이성화시켜 2-부테노에이트를 얻고 트리플루오로아세트산으로 처리하여 3급-부틸옥시카보닐 그룰을 제거한다. P-니트로벤질에스테르를 DMF내에서 아연 및 아세트산으로 처리함으로써 제거하여 다음 구조식의 3-메틸-2-[2-옥소-4-플루오로-3-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)-1-아제티디닐]-2-부테노산을 수득한다.
Figure kpo00025

Claims (3)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 화합물을 비양자성 불활성 유기용매 존재하에 -80°내지 -25℃에서 퍼클로릴플루오라이드와 반응시키거나, 수득된 화합물로 부터 카복시보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 4-플루오로-아제티디논을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1은 다음 일반식의 아미도그룹
    [여기에서, R3는 R"-O-CH2-(여기에서 R"는 페닐이다)이다]이며,
    R은 다음 일반식의 카복시-치환 또는 에스테르화된 카복시-치환 부테닐 그룹이고
    Figure kpo00028
    여기에서, R5는 수소 또는 P-니트로벤질 옥시이다),
    M은 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 다음 구조식의 그룹인 일반식(I)의 4-플루오로아제티디논을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
  3. 제1항에 있어서, P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-설피노-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트가 함유된 메틸렌클로라이드 용액을 디메틸포름아미드 존재하에 -78℃에서 퍼클로릴플루오라이드와 약 25분간 반응시켜 P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-옥소-4-플루오로-3-페녹시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 제조하는 방법.
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