JP3265381B2 - ２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 - Google Patents
２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−置換メチル
−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソ
メチレンセフェム誘導体に関する。
−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソ
メチレンセフェム誘導体に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明の２−置換メチル−３−セフェム
化合物は、文献未記載の新規化合物であり、２−エキソ
メチレンセフェム誘導体を合成するための重要な中間体
として有用である。２−エキソメチレンセフェム誘導体
は、それ自体抗菌活性を有する化合物である〔ジャーナ
ル オブ メディカル ケミストリイー，14(5),420(19
71) 参照〕、と共に、各種セフェム化合物の中間体とし
ても有用な化合物である〔同、14(5),426(1971) 、同、
22(6),743(1979) 、テトラヘドロン レターズ，26,241
3(1973) 参照〕。
化合物は、文献未記載の新規化合物であり、２−エキソ
メチレンセフェム誘導体を合成するための重要な中間体
として有用である。２−エキソメチレンセフェム誘導体
は、それ自体抗菌活性を有する化合物である〔ジャーナ
ル オブ メディカル ケミストリイー，14(5),420(19
71) 参照〕、と共に、各種セフェム化合物の中間体とし
ても有用な化合物である〔同、14(5),426(1971) 、同、
22(6),743(1979) 、テトラヘドロン レターズ，26,241
3(1973) 参照〕。
【０００３】本発明の一つの目的は、２−エキソメチレ
ンセフェム誘導体を合成するための重要な中間体である
２−置換メチル−３−セフェム化合物を提供することに
ある。本発明の他の一つの目的は、２−置換メチル−３
−セフェム化合物から２−エキソチメレンセフェム化合
物の製造方法を提供することにある。
ンセフェム誘導体を合成するための重要な中間体である
２−置換メチル−３−セフェム化合物を提供することに
ある。本発明の他の一つの目的は、２−置換メチル−３
−セフェム化合物から２−エキソチメレンセフェム化合
物の製造方法を提供することにある。
【０００４】本発明の２−置換メチル−３−セフェム誘
導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般式
（１）で表わされる。
導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般式
（１）で表わされる。
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ア
ミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2 は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、
低級アルキル基、置換基として水酸基もしくは保護され
た水酸基を有する低級アルキル基、水酸基又は保護され
た水酸基を示す。またＲ1 及びＲ2 は、一緒になって基
＝Ｏを示してもよい。Ｒ3 は水素原子又はカルボン酸保
護基を示す。Ｒ5 は置換基を有していてもよいアリール
基を示す。〕本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。尚、以下の説明において特に
断らない限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、
沃素原子等を意味する。低級アルキル基とは、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基等の
直鎖又は分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を意味する。
また、アリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル基
等を意味する。
ミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ2 は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、
低級アルキル基、置換基として水酸基もしくは保護され
た水酸基を有する低級アルキル基、水酸基又は保護され
た水酸基を示す。またＲ1 及びＲ2 は、一緒になって基
＝Ｏを示してもよい。Ｒ3 は水素原子又はカルボン酸保
護基を示す。Ｒ5 は置換基を有していてもよいアリール
基を示す。〕本明細書において示される各基は、具体的
には各々次の通りである。尚、以下の説明において特に
断らない限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、
沃素原子等を意味する。低級アルキル基とは、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル基等の
直鎖又は分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を意味する。
また、アリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル基
等を意味する。
【０００７】Ｒ1 で示される保護されたアミノ基として
は、例えばフェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノ
キシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフ
ェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メ
チルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセ
トアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロ
モフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトア
ミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロ
キシアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、
α−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−
クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いは
Theodora W.Greene 著のプロテクティブ グループ イ
ン オーガニック シンセシス“Protective Groups in
Organic Synthesis”以下単に「文献」という）の第７
章（第２１８〜２８７頁）に記載されている基、或いは
フェニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェ
ニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミド及びアミノ基、水酸基又はその両方が保護された
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。
フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第
７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている基を例示できる。
は、例えばフェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノ
キシアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフ
ェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メ
チルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセ
トアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロ
モフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトア
ミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロ
キシアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、
α−オキソフェニルアセトアミド、チエニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−
クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、或いは
Theodora W.Greene 著のプロテクティブ グループ イ
ン オーガニック シンセシス“Protective Groups in
Organic Synthesis”以下単に「文献」という）の第７
章（第２１８〜２８７頁）に記載されている基、或いは
フェニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェ
ニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシル
アミド及びアミノ基、水酸基又はその両方が保護された
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドを例示できる。
フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドのアミノ基の保護基としては上記文献の第
７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている基を例示
できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
の水酸基の保護基としては、上記文献の第２章（第１０
〜７２頁）に記載されている基を例示できる。
【０００８】Ｒ2 で示される低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブ
トキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝鎖状のＣ1 〜
Ｃ4 アルコキシ基を例示できる。
は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブ
トキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分枝鎖状のＣ1 〜
Ｃ4 アルコキシ基を例示できる。
【０００９】Ｒ2 で示される低級アシル基としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ4 アシル
基を例示できる。
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル基等の直鎖又は分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ4 アシル
基を例示できる。
【００１０】Ｒ2 で示される置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基の保護され
た水酸基、及びＲ2 で示される保護された水酸基の保護
基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記
載されている各種基を例示できる。Ｒ2 で示される上記
置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護
された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置
換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されてい
てもよい。
は保護された水酸基を有する低級アルキル基の保護され
た水酸基、及びＲ2 で示される保護された水酸基の保護
基としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記
載されている各種基を例示できる。Ｒ2 で示される上記
置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護
された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置
換基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されてい
てもよい。
【００１１】Ｒ3 で示されるカルボン酸の保護基として
はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、
tert−ブチル基或いは上記文献の第５章（第１５２〜１
９２頁）に記載されている基を例示できる。
はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、
tert−ブチル基或いは上記文献の第５章（第１５２〜１
９２頁）に記載されている基を例示できる。
【００１２】Ｒ4 で示されるアリール基に置換していて
もよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、ア
ミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、メルカプト基、基Ｒ8 Ｓ−（Ｒ8 は低級アルキ
ル基又はアリール基）で表わされるアルキルチオ基又は
アリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ8 ＣＯＯ−
（Ｒ8 は前記に同じ）で表わされるアシルオキシ基、ホ
ルミル基、基Ｒ8 ＣＯ−（Ｒ8 は前記に同じ）で表わさ
れるアシル基、基Ｒ8 Ｏ−（Ｒ8 は前記に同じ）で表わ
されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシ
ル基、基Ｒ8 ＯＣＯ−（Ｒ8 は前記に同じ）で表わされ
るアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニ
ル基等が例示できる。Ｒ4 におけるアリール基は、上記
置換基から選ばれる１つ以上の同一又は異なる種類の置
換基で置換されていてもよい。
もよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、ア
ミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、メルカプト基、基Ｒ8 Ｓ−（Ｒ8 は低級アルキ
ル基又はアリール基）で表わされるアルキルチオ基又は
アリールチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ8 ＣＯＯ−
（Ｒ8 は前記に同じ）で表わされるアシルオキシ基、ホ
ルミル基、基Ｒ8 ＣＯ−（Ｒ8 は前記に同じ）で表わさ
れるアシル基、基Ｒ8 Ｏ−（Ｒ8 は前記に同じ）で表わ
されるアルコキシ基又はアリールオキシ基、カルボキシ
ル基、基Ｒ8 ＯＣＯ−（Ｒ8 は前記に同じ）で表わされ
るアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニ
ル基等が例示できる。Ｒ4 におけるアリール基は、上記
置換基から選ばれる１つ以上の同一又は異なる種類の置
換基で置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ5 で示されるアリール基に置換していて
もよい置換基としては、Ｒ4 における置換基で説明した
と同様の置換基が例示できる。Ｒ5 におけるアリール基
は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換
基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていて
もよい。
もよい置換基としては、Ｒ4 における置換基で説明した
と同様の置換基が例示できる。Ｒ5 におけるアリール基
は、上記置換基から選ばれる同一又は異なる種類の置換
基で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていて
もよい。
【００１４】Ｍで表わされる金属原子としては、例えば
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原
子、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属原
子等が例示できる。
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原
子、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属原
子等が例示できる。
【００１５】本発明の上記一般式（１）で表わされる２
−置換メチル−３−セフェム化合物は、例えば一般式
−置換メチル−３−セフェム化合物は、例えば一般式
【００１６】
【化５】
【００１７】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。
Ｒ4 は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
で表わされるアゼチノン誘導体を、一般式 Ｒ5 ＳＯ2 Ｍ （３） 〔式中Ｒ5 は前記に同じ。Ｍは金属原子を示す。〕で表
わされる求核剤と反応させることにより容易に製造され
る。
Ｒ4 は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
で表わされるアゼチノン誘導体を、一般式 Ｒ5 ＳＯ2 Ｍ （３） 〔式中Ｒ5 は前記に同じ。Ｍは金属原子を示す。〕で表
わされる求核剤と反応させることにより容易に製造され
る。
【００１８】上記一般式（２）のアゼチジノン誘導体と
一般式（３）の求核剤との使用割合としては、通常前者
に対して後者を１〜３当量程度、好ましくは１〜１．５
当量程度用いるのがよい。該反応は、適当な有機溶媒中
で行なわれる。ここで有機溶媒としては、一般式（２）
で表わされるアゼチジノン誘導体を溶解し且つ該反応に
不活性なものである限り従来公知のものを広く使用で
き、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻
酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等
の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエチル
エーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエー
テル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の
芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジ
クロルエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。本発明では、これら溶媒を１種又は
２種以上混合して使用できる。またこれらの溶媒には、
必要に応じて水が含有されていてもよい。これら溶媒の
使用量は、一般式（２）の化合物１ｋｇ当たり通常０．
５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程度使用され
るのがよい。該反応は−７０〜１８０℃、好ましくは−
５０〜１２０℃の範囲で行なわれ、反応時間は一般に
０．５〜３０時間程度である。
一般式（３）の求核剤との使用割合としては、通常前者
に対して後者を１〜３当量程度、好ましくは１〜１．５
当量程度用いるのがよい。該反応は、適当な有機溶媒中
で行なわれる。ここで有機溶媒としては、一般式（２）
で表わされるアゼチジノン誘導体を溶解し且つ該反応に
不活性なものである限り従来公知のものを広く使用で
き、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻
酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等
の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエチル
エーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエー
テル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の
芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジ
クロルエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。本発明では、これら溶媒を１種又は
２種以上混合して使用できる。またこれらの溶媒には、
必要に応じて水が含有されていてもよい。これら溶媒の
使用量は、一般式（２）の化合物１ｋｇ当たり通常０．
５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程度使用され
るのがよい。該反応は−７０〜１８０℃、好ましくは−
５０〜１２０℃の範囲で行なわれ、反応時間は一般に
０．５〜３０時間程度である。
【００１９】斯くして得られる一般式（１）で表わされ
る２−置換メチル−３−セフェム化合物は、反応終了
後、通常の抽出操作、晶析操作等を行なうことによって
ほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によ
っても勿論精製することができる。
る２−置換メチル−３−セフェム化合物は、反応終了
後、通常の抽出操作、晶析操作等を行なうことによって
ほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によ
っても勿論精製することができる。
【００２０】本発明において、出発原料として使用され
る一般式（２）のアゼチジノン誘導体は、例えば、一般
式
る一般式（２）のアゼチジノン誘導体は、例えば、一般
式
【００２１】
【化６】
【００２２】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記
に同じ。Ｒ6 は弗素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を示す。〕で表わされるアゼチジノン誘導体をパラジウ
ム触媒の存在下に、一般式 （Ｒ7 ）3 −Ｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ2 （５） 〔Ｒ7 は低級アルキル基を示す。〕で表わされる有機ス
ズ化合物と反応させることにより容易に製造される。
に同じ。Ｒ6 は弗素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を示す。〕で表わされるアゼチジノン誘導体をパラジウ
ム触媒の存在下に、一般式 （Ｒ7 ）3 −Ｓｎ−ＣＨ＝ＣＨ2 （５） 〔Ｒ7 は低級アルキル基を示す。〕で表わされる有機ス
ズ化合物と反応させることにより容易に製造される。
【００２３】一般式（４）のアゼチジノン誘導体と一般
式（５）の有機スズ化合物との使用割合としては、通常
前者に対して後者を１〜３倍モル程度、好ましくは１〜
２倍モル程度とするのがよい。
式（５）の有機スズ化合物との使用割合としては、通常
前者に対して後者を１〜３倍モル程度、好ましくは１〜
２倍モル程度とするのがよい。
【００２４】上記反応で用いられるパラジウム触媒とし
ては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パ
ラジウム、沃化パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸パラ
ジウム、パラジウムアセトアセテート、酸化パラジウ
ム、ビス（アセトニトリル）二塩化パラジウム、ビス
（フェニルアセトニトリル）二塩化パラジウム、塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の二価のパ
ラジウム塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、テトラキス（トリ−２−フリルホスフィン）
パラジウム、テトラキス（トリ−２−チエニルホスフィ
ン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトニル）
ビスパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム等の０価のパラジウム等を例示できる。これらパラジ
ウム触媒の使用量としては、一般式（４）のアゼチジノ
ン誘導体に対して０．０１〜１倍モル程度、好ましくは
０．０１〜０．５倍モル程度とするのがよい。
ては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パ
ラジウム、沃化パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸パラ
ジウム、パラジウムアセトアセテート、酸化パラジウ
ム、ビス（アセトニトリル）二塩化パラジウム、ビス
（フェニルアセトニトリル）二塩化パラジウム、塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の二価のパ
ラジウム塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム、テトラキス（トリ−２−フリルホスフィン）
パラジウム、テトラキス（トリ−２−チエニルホスフィ
ン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトニル）
ビスパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム等の０価のパラジウム等を例示できる。これらパラジ
ウム触媒の使用量としては、一般式（４）のアゼチジノ
ン誘導体に対して０．０１〜１倍モル程度、好ましくは
０．０１〜０．５倍モル程度とするのがよい。
【００２５】上記反応は、通常適当な溶媒中で行なわれ
る。ここで溶媒としては、一般式（４）の化合物を溶解
し且つ該反応条件下不活性なものである限り従来公知の
ものを広く使用でき、例えば、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロム
エタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオ
ン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル類、プロ
ピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、
バレロニトリル等のニトリル類、、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン
等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
でき、これらは１種又は２種以上混合して使用される。
これら溶媒の使用量は、一般式（４）の化合物１ｋｇ当
り通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程
度とするのがよい。
る。ここで溶媒としては、一般式（４）の化合物を溶解
し且つ該反応条件下不活性なものである限り従来公知の
ものを広く使用でき、例えば、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロム
エタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フレオ
ン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル類、プロ
ピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、
バレロニトリル等のニトリル類、、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン
等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
でき、これらは１種又は２種以上混合して使用される。
これら溶媒の使用量は、一般式（４）の化合物１ｋｇ当
り通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは１〜５０ｌ程
度とするのがよい。
【００２６】上記反応は通常−６０〜１００℃、好まし
くは−５０〜５０℃の範囲で行なわれ、反応時間は一般
に０．１〜２４時間程度である。
くは−５０〜５０℃の範囲で行なわれ、反応時間は一般
に０．１〜２４時間程度である。
【００２７】斯くして得られる一般式（２）のアゼチジ
ノン誘導体は、反応終了後、通常の抽出操作、晶析操作
等を行なうことによってほぼ純品として得ることができ
るが、その他の方法によっても勿論精製することができ
る。
ノン誘導体は、反応終了後、通常の抽出操作、晶析操作
等を行なうことによってほぼ純品として得ることができ
るが、その他の方法によっても勿論精製することができ
る。
【００２８】本発明において、一般式
【００２９】
【化７】
【００３０】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同
じ。〕で表わされる２−エキソメチレンセフェム誘導体
は、例えば上記一般式（１）の２−置換メチル−３−セ
フェム化合物に塩基を作用させることにより容易に製造
される。
じ。〕で表わされる２−エキソメチレンセフェム誘導体
は、例えば上記一般式（１）の２−置換メチル−３−セ
フェム化合物に塩基を作用させることにより容易に製造
される。
【００３１】本発明において、塩基としては、例えば脂
肪族アミン及び芳香族アミンが好適に使用され得る。そ
の具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５
（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピペリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、２、２、６、６−テトラメチル
ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等を例示できる。これらは１種単独で用いてもよい
し、２種以上併用してもよい。これら塩基の使用量とし
ては、一般式（１）で表わされる２−置換メチル−３−
セフェム化合物に対して１〜１０当量程度、好ましくは
１〜５当量程度とするのがよい。
肪族アミン及び芳香族アミンが好適に使用され得る。そ
の具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５
（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピペリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、２、２、６、６−テトラメチル
ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等を例示できる。これらは１種単独で用いてもよい
し、２種以上併用してもよい。これら塩基の使用量とし
ては、一般式（１）で表わされる２−置換メチル−３−
セフェム化合物に対して１〜１０当量程度、好ましくは
１〜５当量程度とするのがよい。
【００３２】上記反応は、適当な有機溶媒中で行なわれ
る。ここで有機溶媒としては、一般式（２）のアゼチジ
ノン誘導体と一般式（３）の求核剤との反応で用いられ
る有機溶媒をいずれも使用することができる。また該反
応は−７０〜１８０℃、好ましくは−５０〜１２０℃の
範囲で行なわれ、反応時間は一般に０．１〜３０時間程
度である。
る。ここで有機溶媒としては、一般式（２）のアゼチジ
ノン誘導体と一般式（３）の求核剤との反応で用いられ
る有機溶媒をいずれも使用することができる。また該反
応は−７０〜１８０℃、好ましくは−５０〜１２０℃の
範囲で行なわれ、反応時間は一般に０．１〜３０時間程
度である。
【００３３】斯くして得られる一般式（６）の２−エキ
ソメチレンセフェム誘導体は、反応終了後、通常の抽出
操作、晶析操作等を行なうことによってほぼ純品として
得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製
することができる。
ソメチレンセフェム誘導体は、反応終了後、通常の抽出
操作、晶析操作等を行なうことによってほぼ純品として
得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製
することができる。
【００３４】また一般式（６）で表わされる２−エキソ
メチレンセフェム誘導体は、一般式（２）で表わされる
アゼチノン誘導体に適当な有機溶媒中、上記一般式
（３）で表わされる求核剤を反応させて、一般式（１）
で表わされる２−置換メチル−３−セフェム化合物を
得、次いで得られる化合物に塩基を作用させることによ
っても製造される。この方法においては、反応途中にお
いて一般式（１）の２−置換メチル−３−セフェム化合
物を通常の抽出、精製方法によって単離することもでき
るが、反応溶液のまま塩基との反応を続けて行なうこと
もできる。また、特に一般式（１）の２−置換メチル−
３−セフェム化合物を単離する必要がない場合には、反
応の開始当初より一般式（２）のアゼチノン誘導体に一
般式（３）の求核剤及び塩基を同時に作用させてもよ
い。この場合、求核剤の使用量は一般式（２）の化合物
に対して通常０．００１〜２．０当量程度、好ましくは
０．００１〜１．５当量程度用いれば充分である。
メチレンセフェム誘導体は、一般式（２）で表わされる
アゼチノン誘導体に適当な有機溶媒中、上記一般式
（３）で表わされる求核剤を反応させて、一般式（１）
で表わされる２−置換メチル−３−セフェム化合物を
得、次いで得られる化合物に塩基を作用させることによ
っても製造される。この方法においては、反応途中にお
いて一般式（１）の２−置換メチル−３−セフェム化合
物を通常の抽出、精製方法によって単離することもでき
るが、反応溶液のまま塩基との反応を続けて行なうこと
もできる。また、特に一般式（１）の２−置換メチル−
３−セフェム化合物を単離する必要がない場合には、反
応の開始当初より一般式（２）のアゼチノン誘導体に一
般式（３）の求核剤及び塩基を同時に作用させてもよ
い。この場合、求核剤の使用量は一般式（２）の化合物
に対して通常０．００１〜２．０当量程度、好ましくは
０．００１〜１．５当量程度用いれば充分である。
【００３５】
【発明の効果】本発明では、セフェム系抗生物質の合成
中間体として有用な新規な２−置換メチル−３−セフェ
ム化合物が提供される。また、２−エキソメチレンセフ
ェム誘導体の新しい製造方法が提供される。
中間体として有用な新規な２−置換メチル−３−セフェ
ム化合物が提供される。また、２−エキソメチレンセフ
ェム誘導体の新しい製造方法が提供される。
【００３６】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をよ
り一層明らかにする。
り一層明らかにする。
【００３７】参考例１
【００３８】
【化８】
【００３９】Ｒ1 ＝フェニルアセトアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フェニル、Ｒ6 ＝
トリフルオロメチルである一般式（４）の化合物（以下
「化合物（４ａ）」という）（１００ｍｇ）と酢酸パラ
ジウム（６．１ｍｇ）を秤取り、減圧下乾燥した後、窒
素置換した。これにＮ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）
を加え均一溶液とした後、ビニルトリブチルスズ（６０
μｌ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応混合物
は、酢酸エチルを用いて分液ロートに移し、水、飽和食
塩水で洗浄した。次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後濃
縮すると、粗生成物が得られた。このものは、カラムク
ロマトで精製すると、Ｒ1 ＝フェニルアセトアミド、Ｒ
2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4 ＝フェニル
である一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ａ）」
という）（５９．７ｍｇ，収率７２％）が得られた。
Ｒ3 ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4＝フェニル、Ｒ6 ＝
トリフルオロメチルである一般式（４）の化合物（以下
「化合物（４ａ）」という）（１００ｍｇ）と酢酸パラ
ジウム（６．１ｍｇ）を秤取り、減圧下乾燥した後、窒
素置換した。これにＮ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）
を加え均一溶液とした後、ビニルトリブチルスズ（６０
μｌ）を加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応混合物
は、酢酸エチルを用いて分液ロートに移し、水、飽和食
塩水で洗浄した。次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後濃
縮すると、粗生成物が得られた。このものは、カラムク
ロマトで精製すると、Ｒ1 ＝フェニルアセトアミド、Ｒ
2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ4 ＝フェニル
である一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ａ）」
という）（５９．７ｍｇ，収率７２％）が得られた。
【００４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；２．０
５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．
７Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ）、５．０３及び５．
１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、５．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ）、５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１
１．３Ｈｚ）、６．９０−７．７４（ｍ，１４Ｈ）。
５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．
７Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ）、５．０３及び５．
１６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、５．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ）、５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１
１．３Ｈｚ）、６．９０−７．７４（ｍ，１４Ｈ）。
【００４１】参考例２
【００４２】
【化９】
【００４３】Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ジフェニルメチ
ル、Ｒ４＝フェニル、Ｒ６＝トリフルオロメチルである
一般式（４）の化合物（以下「化合物（４ｂ）」とい
う）（３９１ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２７．４ｍ
ｇ）にＮ−メチルピロリジノン（４ｍｌ）を加えて攪拌
し、ビニルトリブチルスズ（２６８μｌ）を加えた。室
温下１時間攪拌を行なった後、酢酸エチル−弗化カリウ
ム水溶液を用いて抽出、水洗を行なった。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後減圧下溶媒を留去し、残液をカラムク
ロマトにより精製を行なうと、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝
ジフェニルメチル、Ｒ４＝フェニルである一般式（２）
の化合物（以下「化合物（２ｂ）」という）（２５０ｍ
ｇ，収率７９％）が得られた。
ル、Ｒ４＝フェニル、Ｒ６＝トリフルオロメチルである
一般式（４）の化合物（以下「化合物（４ｂ）」とい
う）（３９１ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２７．４ｍ
ｇ）にＮ−メチルピロリジノン（４ｍｌ）を加えて攪拌
し、ビニルトリブチルスズ（２６８μｌ）を加えた。室
温下１時間攪拌を行なった後、酢酸エチル−弗化カリウ
ム水溶液を用いて抽出、水洗を行なった。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後減圧下溶媒を留去し、残液をカラムク
ロマトにより精製を行なうと、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝
ジフェニルメチル、Ｒ４＝フェニルである一般式（２）
の化合物（以下「化合物（２ｂ）」という）（２５０ｍ
ｇ，収率７９％）が得られた。
【００４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；１．９
２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，１５．９Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
０．９Ｈｚ，１２．１Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，）、５．６４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１６．２Ｈｚ）、６．９３（ｓ，
１Ｈ）、７．２５−７．６３（ｍ，１６Ｈ）。
２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，１５．９Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，１５．９Ｈｚ）、５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
０．９Ｈｚ，１２．１Ｈｚ）、５．５８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，）、５．６４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１６．２Ｈｚ）、６．９３（ｓ，
１Ｈ）、７．２５−７．６３（ｍ，１６Ｈ）。
【００４５】実施例１
【００４６】
【化１０】
【００４７】化合物（２ａ）（５０ｍｇ）及びベンゼン
スルフィン酸ナトリウム（１３．５ｍｇ）を秤取り減圧
下乾燥した後、窒素置換した。これにジメチルホルムア
ミド（１ｍｌ）を加え、かき混ぜて均一溶液とした後、
室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物は、酢酸エチ
ルを用いて分液ロートに移して、水、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後濃縮すると、粗生成
物が得られた。このものは、カラムクロマトで精製する
と、Ｒ1 ＝フェニルアセトアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ
−メトキシベンジル、Ｒ5 ＝フェニル、△３体である一
般式（１）の化合物（以下「化合物（１ａ）」という）
（３８．１ｍｇ，収率８１％）及びＲ1＝フェニルアセ
トアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ
5 ＝フェニル、△２体である一般式（１）の化合物（以
下「化合物（１ｂ）」という）（８．７ｍｇ，収率１２
％）が得られた。
スルフィン酸ナトリウム（１３．５ｍｇ）を秤取り減圧
下乾燥した後、窒素置換した。これにジメチルホルムア
ミド（１ｍｌ）を加え、かき混ぜて均一溶液とした後、
室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物は、酢酸エチ
ルを用いて分液ロートに移して、水、飽和食塩水で洗浄
する。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後濃縮すると、粗生成
物が得られた。このものは、カラムクロマトで精製する
と、Ｒ1 ＝フェニルアセトアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ
−メトキシベンジル、Ｒ5 ＝フェニル、△３体である一
般式（１）の化合物（以下「化合物（１ａ）」という）
（３８．１ｍｇ，収率８１％）及びＲ1＝フェニルアセ
トアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ−メトキシベンジル、Ｒ
5 ＝フェニル、△２体である一般式（１）の化合物（以
下「化合物（１ｂ）」という）（８．７ｍｇ，収率１２
％）が得られた。
【００４８】化合物（１ａ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
δｐｐｍ；２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、３．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、３．５７
及び３．６２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ）、５．１４及び５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ）、６．８５−７．９３（ｍ，１４Ｈ）。
δｐｐｍ；２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、３．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、３．５７
及び３．６２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、
３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ）、５．１４及び５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ）、６．８５−７．９３（ｍ，１４Ｈ）。
【００４９】化合物（１ｂ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
δｐｐｍ；１．３７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８１及び３．９８
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．７１（ｓ，
１Ｈ，ＣＨ）、５．０８及び５．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４．
０Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、
６．８６−７．８２（ｍ，１４Ｈ）。
δｐｐｍ；１．３７（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２
Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８１及び３．９８
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．７１（ｓ，
１Ｈ，ＣＨ）、５．０８及び５．１４（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ）、５．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，４．
０Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、
６．８６−７．８２（ｍ，１４Ｈ）。
【００５０】実施例２
【００５１】
【化１１】
【００５２】化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との混合
物（１００ｍｇ）を秤取り、減圧下乾燥した後、窒素置
換した。これにジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え
溶解した。これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）（２６μｌ）を加え、１
０分、室温でかき混ぜた。反応混合物は、酢酸エチルを
用いて分液ロートに移し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後濃縮すると、粗生成物が得ら
れた。このものは、カラムクロマトで精製すると、Ｒ1
＝フェニルアセトアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ−メトキ
シベンジルである一般式（６）の化合物（以下「化合物
（６ａ）」という）（６５．４ｍｇ，収率８６％）が得
られた。
物（１００ｍｇ）を秤取り、減圧下乾燥した後、窒素置
換した。これにジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え
溶解した。これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）（２６μｌ）を加え、１
０分、室温でかき混ぜた。反応混合物は、酢酸エチルを
用いて分液ロートに移し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後濃縮すると、粗生成物が得ら
れた。このものは、カラムクロマトで精製すると、Ｒ1
＝フェニルアセトアミド、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ｐ−メトキ
シベンジルである一般式（６）の化合物（以下「化合物
（６ａ）」という）（６５．４ｍｇ，収率８６％）が得
られた。
【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δｐｐｍ；２．１
８（ｓ，３Ｈ）、３．６２及び３．６７（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．
０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．１８及び５．
２１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、５．５８
（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，４．６Ｈｚ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、６．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８６−７．４０
（ｍ，９Ｈ）。
８（ｓ，３Ｈ）、３．６２及び３．６７（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．
０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．１８及び５．
２１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、５．５８
（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，４．６Ｈｚ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、６．０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８６−７．４０
（ｍ，９Ｈ）。
【００５４】実施例３ 実施例２において、塩基を１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の代りにジイ
ソプロピルエチルアミンを用いて２４時間反応を行な
い、化合物（６ａ）を収率８８％で得た。このもののＮ
ＭＲスペクトルは、実施例２で得られた化合物のそれと
完全に一致した。
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の代りにジイ
ソプロピルエチルアミンを用いて２４時間反応を行な
い、化合物（６ａ）を収率８８％で得た。このもののＮ
ＭＲスペクトルは、実施例２で得られた化合物のそれと
完全に一致した。
【００５５】実施例４ 実施例２において、塩基を１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の代りにトリ
エチルアミンを用いて２０時間反応を行ない、化合物
（６ａ）を収率６８％で得た。このもののＮＭＲスペク
トルは、実施例２で得られた化合物のそれと完全に一致
した。
〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）の代りにトリ
エチルアミンを用いて２０時間反応を行ない、化合物
（６ａ）を収率６８％で得た。このもののＮＭＲスペク
トルは、実施例２で得られた化合物のそれと完全に一致
した。
【００５６】実施例５
【００５７】
【化１２】
【００５８】化合物（２ａ）（５０ｍｇ）を秤取り、減
圧下乾燥した後、窒素置換した。これにトルエン（０．
５ｍｌ）を加え均一溶液とした後、ベンゼンスルフィン
酸ナトリウム（１．３ｍｇ）、続いて１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）（１５
μｌ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合
物は、酢酸エチルを用いて分液ロートに移し、水、飽和
食塩水で洗浄した。次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後
濃縮すると、粗生成物が得られた。このものをカラムク
ロマトで精製すると、化合物（６ａ）（２６．４ｍｇ，
７０％）が得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、
実施例２で得られた化合物のそれと完全に一致した。
圧下乾燥した後、窒素置換した。これにトルエン（０．
５ｍｌ）を加え均一溶液とした後、ベンゼンスルフィン
酸ナトリウム（１．３ｍｇ）、続いて１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）（１５
μｌ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合
物は、酢酸エチルを用いて分液ロートに移し、水、飽和
食塩水で洗浄した。次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後
濃縮すると、粗生成物が得られた。このものをカラムク
ロマトで精製すると、化合物（６ａ）（２６．４ｍｇ，
７０％）が得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、
実施例２で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【００５９】実施例６
【００６０】
【化１３】
【００６１】化合物（２ｂ）（１．２２ｇ）及びベンゼ
ンスルフィン酸ナトリウム（５２０ｍｇ）を秤取り、ジ
メチルホルムアミド（１３ｍｌ）を加えて攪拌した。８
０分間攪拌を行ない酢酸エチル−水により抽出を行なっ
た。有機層は２回水洗を行ない、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残液をカラムクロマトに
より精製を行なうと、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ジフェニ
ルメチル、Ｒ5 ＝フェニル、△３体である一般式（１）
の化合物（以下「化合物（１ｃ）」という）及びＲ1 ＝
Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ジフェニルメチル、Ｒ5 ＝フェニル、
△２体である一般式（１）の化合物（以下「化合物（１
ｄ）」という）の混合物（１．０９ｇ、８９％）並びに
Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ジフェニルメチルである一般式
（６）の化合物（以下「化合物（６ｂ）」という）（９
１．４ｍｇ、１０％）が得られた。
ンスルフィン酸ナトリウム（５２０ｍｇ）を秤取り、ジ
メチルホルムアミド（１３ｍｌ）を加えて攪拌した。８
０分間攪拌を行ない酢酸エチル−水により抽出を行なっ
た。有機層は２回水洗を行ない、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残液をカラムクロマトに
より精製を行なうと、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ジフェニ
ルメチル、Ｒ5 ＝フェニル、△３体である一般式（１）
の化合物（以下「化合物（１ｃ）」という）及びＲ1 ＝
Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ジフェニルメチル、Ｒ5 ＝フェニル、
△２体である一般式（１）の化合物（以下「化合物（１
ｄ）」という）の混合物（１．０９ｇ、８９％）並びに
Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ジフェニルメチルである一般式
（６）の化合物（以下「化合物（６ｂ）」という）（９
１．４ｍｇ、１０％）が得られた。
【００６２】化合物（１ｃ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
δｐｐｍ；１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．７Ｈｚ）、３．３４及び
３．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）及び３．
４１（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，１５．７Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ，ＳＣＨ）＋３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，ＳＣＨ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，５．０Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２２−
７．９６（ｍ，１５Ｈ）。
δｐｐｍ；１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．７Ｈｚ）、３．３４及び
３．４３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）及び３．
４１（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，１５．７Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ，ＳＣＨ）＋３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，ＳＣＨ）、４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，５．０Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２２−
７．９６（ｍ，１５Ｈ）。
【００６３】化合物（１ｄ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
δｐｐｍ；１．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）、３．４４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）、３．８
３，４．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、
４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、
７．２２−７．９６（ｍ，１５Ｈ）。
δｐｐｍ；１．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）、３．４４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）、３．８
３，４．０７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、
４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、
７．２２−７．９６（ｍ，１５Ｈ）。
【００６４】化合物（６ｂ）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
δｐｐｍ；２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．６Ｈｚ）、３．５９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１５．６Ｈｚ）、４．８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、５．５
３（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２
（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４８（ｍ，１０Ｈ）。
δｐｐｍ；２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．６Ｈｚ）、３．５９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１５．６Ｈｚ）、４．８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、５．５
３（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２
（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４８（ｍ，１０Ｈ）。
【００６５】実施例７
【００６６】
【化１４】
【００６７】化合物（１ｃ）と化合物（１ｄ）との混合
物（２３．９ｍｇ）を秤取り、ジメチルホルムアミド
（０．３ｍｌ）を加えて攪拌した。室温下ジイソプロピ
ルエチルアミン（３２．０μｌ）を加え８５分間攪拌し
た。反応液は酢酸エチル−水により抽出し水洗を２回行
なった。硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった後、減圧下
溶媒を留去し、残液をカラムクロマトにより精製を行な
うと、化合物（６ｂ）（１２．５ｍｇ、７２％）が得ら
れた。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例６で得ら
れた化合物（６ｂ）のそれと完全に一致した。
物（２３．９ｍｇ）を秤取り、ジメチルホルムアミド
（０．３ｍｌ）を加えて攪拌した。室温下ジイソプロピ
ルエチルアミン（３２．０μｌ）を加え８５分間攪拌し
た。反応液は酢酸エチル−水により抽出し水洗を２回行
なった。硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった後、減圧下
溶媒を留去し、残液をカラムクロマトにより精製を行な
うと、化合物（６ｂ）（１２．５ｍｇ、７２％）が得ら
れた。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例６で得ら
れた化合物（６ｂ）のそれと完全に一致した。
【００６８】実施例８
【００６９】
【化１５】
【００７０】化合物（２ｂ）（３０．４ｍｇ）及びベン
ゼンスルフィン酸ナトリウム（１２ｍｇ）を秤取り、ジ
メチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を加えて攪拌した。
１時間攪拌し、反応液は酢酸エチル−水にて抽出し、水
洗を２回行なった。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減
圧下溶媒を留去し残液は次の反応にそのまま使用した。
残渣にジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を加えて攪
拌し室温下ジイソプロピルエチルアミン（４０．８μ
ｌ）を加えた。室温下２時間攪拌を行ない酢酸エチル−
水により抽出した。水洗を２回行ない硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し残液をカラムクロマト
により精製を行なうと、化合物（６ｂ）（１７．８ｍ
ｇ、８１％）が得られる。このもののＮＭＲスペクトル
は、実施例６で得られた化合物（６ｂ）のそれと完全に
一致した。
ゼンスルフィン酸ナトリウム（１２ｍｇ）を秤取り、ジ
メチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を加えて攪拌した。
１時間攪拌し、反応液は酢酸エチル−水にて抽出し、水
洗を２回行なった。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減
圧下溶媒を留去し残液は次の反応にそのまま使用した。
残渣にジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を加えて攪
拌し室温下ジイソプロピルエチルアミン（４０．８μ
ｌ）を加えた。室温下２時間攪拌を行ない酢酸エチル−
水により抽出した。水洗を２回行ない硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し残液をカラムクロマト
により精製を行なうと、化合物（６ｂ）（１７．８ｍ
ｇ、８１％）が得られる。このもののＮＭＲスペクトル
は、実施例６で得られた化合物（６ｂ）のそれと完全に
一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 城井 敬史 徳島県板野郡北島町鯛浜字西ノ須51−41 (72)発明者 亀山 豊 岡山県岡山市奥田町24−194 (56)参考文献 特開 昭63−198688（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基又は保
護されたアミノ基を示す。Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アシル基、低級アルキル
基、置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有
する低級アルキル基、水酸基又は保護された水酸基を示
す。またＲ1 及びＲ2 は、一緒になって基＝Ｏを示して
もよい。Ｒ3 は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。
Ｒ5 は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
で表わされる２−置換メチル−３−セフェム化合物。 - 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。Ｒ4 は置換基
を有していてもよいアリール基を示す。〕で表わされる
アゼチノン誘導体を、一般式 Ｒ5 ＳＯ2 Ｍ 〔式中Ｒ5 は前記に同じ。Ｍは金属原子を示す。〕で表
わされる求核剤と反応させることを特徴とする請求項１
記載の２−置換メチル−３−セフェム化合物の製造法。 - 【請求項３】請求項１記載の２−置換メチル−３−セフ
ェム化合物に塩基を作用させて、一般式 【化３】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記に同じ。〕で表わされ
る２−エキソメチレンセフェム誘導体を得ることを特徴
とする２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法。 - 【請求項４】請求項２に記載のアゼチノン誘導体を、一
般式 Ｒ5 ＳＯ2 Ｍ 〔式中Ｒ5 及びＭは前記に同じ。〕で表わされる求核剤
と反応させ、次いで得られる２−置換メチル−３−セフ
ェム化合物に塩基を作用させて、請求項３記載の２−エ
キソメチレンセフェム誘導体を得ることを特徴とする２
−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03031192A JP3265381B2 (ja) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | ２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 |
| PCT/JP1993/000131 WO1993016043A1 (en) | 1992-02-18 | 1993-02-03 | β-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF |
| DE69331089T DE69331089T2 (de) | 1992-02-18 | 1993-02-03 | Beta-Laktam und Cepham Verbindungen und Ihre Herstellung |
| AT93903302T ATE208374T1 (de) | 1992-02-18 | 1993-02-03 | Beta-laktam und cepham verbindungen und ihre herstellung |
| EP93903302A EP0592677B1 (en) | 1992-02-18 | 1993-02-03 | Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF |
| US08/129,130 US5470972A (en) | 1992-02-18 | 1993-10-14 | Process for preparing examethylenecephem compounds |
| US08/515,166 US5693792A (en) | 1992-02-18 | 1995-08-15 | β-lactam and cephem compounds and processes for their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03031192A JP3265381B2 (ja) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | ２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05222055A JPH05222055A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3265381B2 true JP3265381B2 (ja) | 2002-03-11 |
Family
ID=12300241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03031192A Expired - Fee Related JP3265381B2 (ja) | 1992-02-18 | 1992-02-18 | ２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3265381B2 (ja) |
-
1992
- 1992-02-18 JP JP03031192A patent/JP3265381B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH05222055A (ja) | 1993-08-31 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |