FI58642C - Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet Download PDFInfo
- Publication number
- FI58642C FI58642C FI1597/72A FI159772A FI58642C FI 58642 C FI58642 C FI 58642C FI 1597/72 A FI1597/72 A FI 1597/72A FI 159772 A FI159772 A FI 159772A FI 58642 C FI58642 C FI 58642C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- acid
- formula
- compound
- amino group
- Prior art date
Links
- -1 (-) - ALPHA-AMINOPHENYLACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 36
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 claims 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FMONNRDZPPUEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)azaniumyl]-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C=C(C)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FMONNRDZPPUEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N (2s,5r)-6-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-YXLKDIQASA-N 0.000 description 1
- NRSMVAFUFMOXFI-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-phenylacetyl chloride Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 NRSMVAFUFMOXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODRZJSBMIIIGC-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzofuran-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SODRZJSBMIIIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Γβ, ,. KUULUTUSjULKAISU r q / i a TOgA [BJ (11) UTLÄGCNI NQSSKRIFT ^ Ö 6 4 2 C Patentti myönnetty 10 03 1901 •2© (45) Patent meddelat (51) Kv.ik.Va.3 c 07 D 499/68 , 499/32 SUOMI —FINLAND (21) Pttwtd»H*«T*it-P«t*ntMeknh>| 1597/72 (22) Hakwnltpttvi—AM0kn1ns*tf*f 06.06-72 (FI) (23) Altepllvt—GIMfhutadag 06.06-72 (41) Tulkit (ulkMcsl — BIMt off«ntll| 10.12.72
Patentti· ja rekisterihallitut (44) NlhtiMksIpanon ja kuuLjutkalaun pvm. —
Patent- och reglsterttyraltan ' ' Ameku utitgd och utUkrifwn puMcwad 28.11.80 (32)(33)(31) hTdutty etuoikeus -8«jlr<l prlorltet 09.06.71
Engleurti-England(GB) 19601+/71 Toteennäytetty-Styrkt (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex, Englanti-England(GB) (72) Harry Ferres, Horsham, Sussex, John Peter Clayton, Horsham, Sussex,
En gl an t i -En gl an d (GB) (7*0 Berggren Oy Ab (5**) Analogiamenetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun veressä hydrolysoituvan 6-/t)(-)-ofc-aminofenyyliasetamido7-penisillaanihapon ftalidies-terin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av en ftalidester av 6-/i)(-)-Ä-aminofenylacetamidq/ penicillansyra och syraadditionssalter därav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään 6-/D(-)-a-amino-fe-nyyliasetamido/penisillaanihapon ftalidiesterin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan valmistetaan sellainen 6-/D(-)-α-aminofenyyli-asetamido/penisillaanihapon ftalidiesteri sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jolla on kaava (I) __ (D) /CU3
V y— CH - CO - NH - CH - CH C
w I I I I ch3 NH 0 CO-N - CH - CO - O - CH _ <<10 (I) ί
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen suosittu happoaddi-tiosuola on vetykloridi, mutta myös muiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja voidaan käyttää, erityisesti sei- 2 58642 laisia happoja, joita on käytetty suolojen muodostamiseksi itse 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon kanssa. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste muodostaa lisäksi suoloja muiden penisillaanihappojen, esim. 3-(2'-kloori-6'-fluorifenyy-li)-5-metyyli-4-isoksatsolyylipenisilliinin kanssa.
Esteri voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa saattamalla 6-aminopenisillaanihappoftalidiesteri tai sen silyylijohdannainen reagoimaan sellaisen yhdisteen (D)-isomeerin reaktiivisen N-asy-loivan johdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) C\—CH-COOH (II)
/ I
X
jossa X on aminoryhmä, tunnetulla tavalla suojattu aminoryhmä tai atsidiryhmä, jolloin silyyliryhmä poistetaan sen ollessa läsnä hydrolyysillä tai alkoholyysillä, ja mikäli X ei ole aminoryhmä, muutetaan se tällaiseksi ryhmäksi happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa, tai saattamalla yhdiste, jolla on kaava (V) ft V- CH - CO - NH - CH-CH ^ (V) X II | CH3
CO N-CH-COOA
jossa kaavassa A tarkoittaa vetyä, suolan muodostavaa ionia tai orgaanista asyyliryhmää ja X tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II), reaqoimaan vhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI)
E^c/H
<CX5 n o jossa B tarkoittaa hydroksiryhmää, alkyylisulfonyylioksiryhmää, aryylisulfonyylioksiryhmää tai halogeeniatomia, ja mikäli X ei ole aminoryhmä muutetaan se jälkeenpäin aminoryhmäksi neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa, tai käsitellään bentsyyli-penisilliinin tai fenoksimetyylipenisilliin ftalidiesteriä fos- 3 58642 foripentakloridilla iminokloridisidoksen muodostamiseksi 6-amido-typpiatomiin, käsitellään iminokloridia alkoholilla iminoeette-rin muodostamiseksi, minkä jälkeen iminoeetteri hydrolysoidaan 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin muodostamiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteeksi I asyloimalla kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivisella N-asyloivalla johdannaisella, jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä, ja lopuksi muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola yhdisteestä I.
6-^D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihappo on laajasti käytetty monikäyttöinen antibiootti. Suun kautta otettuna se kuitenkin absorboituu epätäydellisesti vereen. Jotkut lääketieteen harjoittajat uskovat, että tämä on haitaksi ja sen vuoksi on tehty muutamia yrityksiä sellaisten 6-/D(-)-a-aminofenyyli-asetamido/penisillaanihappojohdannaisien löytämiseksi, jotka antaisivat korkeampia kantapenisilliinin väkevyyksiä veressä suun kautta oton jälkeen kuin mitä on aikaansaatavissa kantape-nisilliinillä itsessään.
Ennestään tunnetaan siten erilaisia 6-^D(-)-a-aminofenyyliaset-amido7penisilliinihappojohdannaisia, joita on annettu suun kautta aktiivisen hapon saattamiseksi ottajan vereen kuten Fl-patentti julkaisun 51 812 mukainen pivampisilliini, jolla on kaava CH, .S i -CH-CO-NH -j — CH3 ij I I (a) 2 y? « ^ C0-0
o N
CH, / ^ 0 C(CH,)_ \c ^ 33
II
o ja bacampisilliini (FI-patenttijulkaisu 55 203) , jolla on
kaava CH
. S . 3 -CH-CO-NH --f — CH3 li I (b> ^ yS NH, M _ 3 2 3 °Cc/OC2H5
H
O
4 58642 sekä mainitun aktiivisen hapon monosyklinen esteri (FI-patent-tijulkaisu 55 204), jolla on kaava CH,.
s - CH-CO-NH---|-f CH,
!! I I (O
^ NH2 >-N - XO-CL
h 11 o Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään sellaisen uuden 6-(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon ftalidiesterin valmistamiseksi, joka hydrolysoituu vasta veressä ja antaa korkeampia kantapenisilliinin veriheraväkevyyksiä suun kautta annettaessa kuin edellä mainitut tunnetut yhdisteet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun 6-aminopenisillaa-nihapon ftalidiesterin silyylijohdannaisella tarkoitetaan 6-aminopenisillaaniftalidiesterin ja sellaisen silylointiaineen, kuten halogeenitrialkyylisilaanin, dihalogeenidialkyylisilaanin, halogeenitrialkyylisilaanin, dihalogeenidialkoksisilaanin tai vastaavan aryyli- tai aralkyylisilaanin ja sellaisten yhdisteiden kuin heksametyylidisilatsaanin välisen reaktion tuotetta. Yleensä suositaan halogeenitrialkyylisilaaneja, erityisesti tri-metyylikloorisilaania. 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin silyloidut johdannaiset ovat erittäin herkkiä kosteudelle ja hydroksyylisille yhdisteille ja yhdisteen (II) reaktiivisen johdannaisen kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen voidaan asyloi-dun välituoteyhdisteen silyyliryhmä poistaa hydrolyysillä tai alkoholyysillä.
Yhdisteessä (II) on ryhmä X aminoryhmä, tunnetulla tavalla suojattu aminoryhmä tai atsidiryhmä.
Esimerkkejä suojatusta aminoryhmästä ovat protonoitu aminoryhmä (X = NH*), joka asylointireaktion jälkeen saatetaan reagoimaan aminoryhmäksi yksinkertaisella neutraloinnilla, ja erilaiset ryhmät, jotka asylointireaktion jälkeen regeneroivat amino- 5 58642 ryhmän lievässä happohydrolyysissä. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat yleisen kaavan (III) enamiiniryhmät tai näiden tauto-meeriset modifikaatiot ja yleisen kaavan (IV) mukaiset a-hydrok-siarylideeniryhmät tai näiden tautomeeriset modifikaatiot: R1 /c \ ,CH .
R2 - G./ N - /-“C XN - 3 i t ZJ i
R - C H V-'C H
N,' (III) (IV)
Kaavassa (III) ja (IV) tarkoittavat katkoviivat vetysidoksia.
1 2
Kaavassa (III) on R alempi alkyyliryhmä, R on joko vetyatomi tai muodostaa yhdessä ryhmän R^- kanssa karbosyklisen renkaan ja 3 R on alempi alkyyli-, aryyli- tai alempi alkoksiryhmä. Kaavassa (IV) tarkoittaa Z substituoidun tai substituoimattoman bent-seeni- tai naftaleenirenkaan tähdettä. Emäksistä hydrolyysiä ei yleensä käytetä, koska ftalidiryhmän hydrolyysi tapahtuu emäksissä olosuhteissa.
Atsidiryhmä muutetaan Nl^-ryhmäksi, joko katalyyttisellä hydra-uksella tai elektrolyyttisellä pelkistyksellä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään hapon (II) reaktiivista N-asyloivaa johdannaista, α-substituentin X kemiallinen luonne vaikuttaa tietenkin reaktiivisen johdannaisen valintaan. Näin ollen, kun X on happostabiili ryhmä, kuten protonoitu amino ryhmä NH^ tai atsidiryhmä, on usein tarkoituksenmukaista saattaa happo (II) reagoimaan happohalogenidiksi, esim. käsittelemällä sitä tionyylikloridilla tai fosforipentakloridilla happo-kloridin aikaansaamiseksi.
Tällaisia reagensseja on kuitenkin vältettävä, kun X on tyypin (III) tai (IV) happolabiili ryhmä. Sellaisissa tapauksissa on usein tarkoituksenmukaista käyttää seka-anhydridiä. Tähän tarkoitukseen erityisen sopivia seka-anhydridejä ovat alkoksimuu- 6 58642 rahaishappoanhydridit, jotka edullisesti valmistetaan käsittelemällä hapon (II) alkalimetalli- tai tertiääristä amiinisuolaa sopivalla alkyyliklooriformiaatilla vedettömässä väliaineessa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.
Muita hapon (II) reaktiivisia N-asyloivia johdannaisia on kar-bodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin in situ tapahtuvassa reaktiossa muodostuva reaktiivinen välituote.
Yllä mainitussa menetelmässä käytetty 6-aminopenisillaanihappo-ftalidiesteri voidaan valmistaa, vaikka huonolla saannolla kytkemällä 6-aminopenisillaanihappo suoraan 3-bromiftalidiin emäksen läsnäollessa. Tässä menetelmässä tapahtuu jonkin verran epi-meroitumista Cg-asemassa ja sen vuoksi tämä menetelmä ei ole täysin tyydyttävä.
Vaihtoehtoisia N-suojattuja 6-aminopenisillaanihappotyyppejä ovat 6-asyyliaminopenisillaanihapot. 6-asyylisivuketjun poista-mistekniikat esim. bentsyylipenisilliineistä ja fenoksimetyyli-penisilliinistä ovat hyvin tunnettuja (ks. GB-patenttijulkaisu 1 189 022) ja käsittävät yleensä 6-asyyliaminopenisillaanihapon esterin käsittelemistä fosforipentakloridilla iminokloridisi-doksen muodostamiseksi 6-amidotyppiatomiin, minkä jälkeen imino-kloridi käsitellään alkoholilla iminoeetterin muodostamiseksi ja hydrolysoidaan sen jälkeen iminosidos 6-aminopenisillaani-happoesterin muodostamiseksi. Esillä olevassa tapauksessa on mahdollista lähteä penisilliinin G tai penisilliinin V ftalidi-esteristä, jotka on valmistettu esim. saattamalla penisilliinin natrium- tai kaliumsuola reagoimaan 3-bromiftalidin kanssa, ja lohkaisemalla asyylisivuketju 6-aminopenisillaanihapon ftalidi-esterin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset analogiamenetelmät (a)-(c) ovat kaikki kirjallisuudesta tunnettujen esteröintimeneteImien erityisiä sovellutuksia. Vaikka ryhmä X reagenssissa (V) voi olla vapaa ami-noryhmä, tapahtuu reaktio edullisesti sellaisella reagenssilla (V), jossa X on suojattu aminoryhmä (edullisesti kaavan (III) enamiiniryhmä) tai atsidiryhmä. Näissä tapauksissa on tavaili- 58642 sesti yksinkertaista saattaa N-suojatun yhdisteen (V) natrium-tai kaliumsuola reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa, jossa B on ha-logeeniatomi, erityisesti bromi tai kloori.
Siinä tapauksessa, että ryhmä A reagenssissa (V) on vety tai suolan muodostava ioni ja ryhmä B reagenssissa (VI) on hydroksi-ryhmä, on huomattava, että hydroksiyhdiste (VI) itse asiassa on tasapainotilassa seuraavasti:
HO . /H
3b ^
J H02C
O
(VI) (VIII) ja itse asiassa voi olla niin, että isomeeri (VIII) reagoi. Tässä tapauksessa käytetään kuitenkin hydroksiyhdisteen (VI) sijasta edullisesti alkyylisulfonyyliesteriä tai aryylisulfonyyli-esteriä, koska tämä antaa tasaisemman reaktion. Emäksen läsnäolo on tavallisesti tarpeen tässä reaktiossa korkeiden saantojen aikaansaamiseksi.
Siinä tapauksessa, että ryhmä A reagenssissa (V) on orgaaninen asyyliryhmä, on yhdiste (V) yksinkertaisesti seka-anhydridi asyyliryhmän ollessa jokin useasta alifaattisesta tai aromaattisesta asyyliryhmästä, mutta yleensä alkoksikarbonyyliryhmät (esim. C2H,-0C0-ryhmä) ovat tyydyttäviä.
Toinen yhdisteen (V) reaktiivinen esteröivä johdannainen on hap-pohalogenidi, erityisesti happokloridi. Tämä yhdiste voidaan saattaa reagoimaan hydroksiyhdisteen (VI) kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tämän keksinnön mukaisen halutun ftalidiesterin valmistamiseksi.
Kaavan (V) erilaisten suojattujen aminoryhmien X identiteettiä on jo selostettu aikaisemmin kaavan (II) yhteydessä.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä siedetään hyvin ja sitä annetaan tavallisesti suun kautta, mahdollisesti happo- 8 58642 additiosuolan muodossa. Tavallisesti se annetaan yhdessä sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Näissä koostumuksissa voi keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen osuus olla 1-95 paino-% kokonaisseoksesta. Koostumus voi olla siirappiin lisättävä jauhe, tabletti, kapseli tai pilleri tai jokin muu tavanomainen muoto.
Keksinnön mukaisesti valmistettua esteriä tai sen suoloja annetaan edullisesti annosyksikköinä, jotka sisältävät 0,025-1 gram-maekvivalenttia 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido/penisillaani-happoa, edullisesti 0,1-0,7 grammaekvivalenttia penisillaani-happoa. Annosyksiköt, jotka sisältävät 250-500 milligrammaekvi-valenttia kantapenisillaanihappoa ovat sopivia.Päiväannokset riippuvat potilaan tilasta, mutta ovat yleensä 1-3 g keksinnön mukaisesti valmistettua esteriä (kantapenisillaanihappona laskettuna) .
Keksinnön mukaisesti valmistettu 6-^D(-)-a-aminofenyyliasetami-do/penisillaanihappof talidiesteri absorboituu hyvin ihmiselle ja eläimille suun kautta annettuna. Veriheraan saadaan korkeita kanta-6-/D(-)-o-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon pitoisuuksia.
Vertailukokeita
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä, so. talampisilliiniä, jolla on kaava CH3 - CH-CO-NH ^ CH3 il i I <d)
^ NH2 ^ N
o verrattiin edellä mainittuihin ennestään tunnettuihin yhdisteisiin (a)- (c) .
9 58642
Koe 1: Hydrolyysinopeus kudoksissa
Reaktioseokset sisälsivät kyseistä esteriä (a), (b) tai (d) mää rässä, joka oli ekvivalenttinen 5,0 ^ug/ml:n kanssa ampisillii-nia 2 %:ssa verta, 0,02 %:ssa maksahomogenaattia tai 0,05 M ka-liumfosfaattipuskurissa, pH 7,4 (kontrolli). Mitään korjausta ei suoritettu esterien puhtaudelle. Reaktioseoksia haudutettiin 3, 8, 15 ja 25 min 37°C:ssa. Hauduttamisen jälkeen reaktioseoksia ja kontrolliliuoksia analysoitiin bioelektroforeesilla. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa:
Hydrolyysiliuos Yhdiste (d) Yhdiste (a) Yhdiste (b)
Ampisilliinin pitoisuus (.ug/ml) kun oli kulunut: ' 3 8 15 25 3 8 15 25 3 8 15 25 min min min min min min min min min min min min fosfaattipuskuri, pH 7,4 <0,5 <0,5 0,9 1,4 <0,5 <0,5 <0,5 0,7 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 ihmisverta, 2 % 1,4 1,9 2,4 3,4 <0,5 <0,5 0,8 1,1 <0,5 <0,5 1,1 1,7 ihmisen maksaa, 0,02 % <0,5 0,8 1,4 2,5 <0,5 <0,5 0,7 1,0 <0,5 <0,5 0,6 1,0 teoreettinen maksimi = 5 ^,ug/ml.
Koe 2: Ampisilliinin määrä hiiren veressä, sen jälkeen kun yhdisteitä (d) ja (c) oli annettu suun kautta määrässä, joka vastasi 50 mg/kg vapaata happoa, ampisilliiniä.
Käytettiin 18-22 gramman painoisia urospuolisia albiinohiiriä CSl. Kunakin ajanjaksona annosteltiin 5 hiiren ryhmille. Hiiret tapettiin ja koko verimäärä otettiin aukileikatusta kainalokuop-paseudusta 30, 60, 120 ja 240 min annostuksen jälkeen. Näytteet koottiin heperinisoituihin putkiin ja pidettiin 4°C:ssa analyysiin asti, joka suoritettiin koepäivinä. Standardiampisilliini-liuoksia valmistettiin hiirien koko verimäärästä. Testiorganis-mina levyanalyysimenetelmän mikrobiologisessa reiässä käytettiin Sareina lutea'a. Yön yli suoritetun hauduttamisen jälkeen 30°C:ssa mitattiin inhibiitiovyöhykkeiden halkaisijat ja ampi-silliininä ilmaistut pitoisuudet saatiin standardiliuoksista piirretyistä standardiviivolsta.
10 58642
Molemmat esterit olivat vapaita emäksiä ja annettiin tasaisesti jakaantuneina vesisuspensioina (pieni määrä akasiaa jauhettiin mukaan suspendoitumisen edistämiseksi). Tulokset on esitetty alla:
Yhdiste Testi n:o Pitoisuus (mg/ml) kun annostuksesta 011 kulunut 30 60 120 240 2/15 4,2 0,55 0,28 1.8 3,25 0,88 0,30 1 3,0 1,9 1,05 0,41 2,15 - 0,96 0,31 (d) 2,25 - 1,15 0,20 4.2 5,4 1,9 1,7 2.0 2,3 0,45 0,05 2 2,9 0,86 0,32 0,08 2,7 0,72 0,64 0,04 1.6 1,6 1,5 1,3
Keskiarvo 2,48 2,53 0,94 0,47 1,35 0,97 0,19 0,15 2.9 0,80 0,33 1,15 1 1,05 0,98 0,32 0,30 3.0 0,87 0,46 0,22 (c) 1,0 0,88 0,33 1.65 0,68 1,9 0,09 1.65 1,6 0,2 0,44 2 1,6 0,5 0,22 0,14 1.3 0,41 0,71 0,12 1.7 0,52 0,11 0,78
Keskiarvo 1,72 0,82 0,48 0,27 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamidopenisillaanihappovetykloridin fta-lidiesterin hydrolyysinopeudet määritettiin hauduttamalla esteriä määrässä 5 ^ug-ekvivalenttia/ml 6-/5(-}-a-aminofenyyliasetamido7-
M
penisillaanihappoa /20 ja pH 7,0 kaliumfosfaattipuskurissa, 90 %:sessa ihmisen veressä ja 90 %:sessa orava-apinan veressä. Es- 11 58642 teriä testattiin myös hydrolyysin suhteen orava-apinar ohutsuo- lihomogenaatissa määrässä 100 ^ug-ekvivalenttia/ml 6-/5(-)-a- aminofenyyliasetamidg7penisillaanihappoa, jolloin reaktioseok- sia laimennettiin kantapenisillaanihapon 5,0 ^ug-ekvivalenttiin/ ml ennen koetta. Kudoshomogenaatti valmistettiin homogenoimalla pestyjä orava-apinan ohutsuolia niiden painoon nähden nelinker-
M
täisessä määrässä /20-kaliumfösfaattipuskurissa. Tätä valmistetta laimennettiin vielä 1:10 reaktioseosta varten.
Kaikkia reaktioseoksia haudotettiin 37°C:ssa. Haihdutuksen jälkeen poistettiin esteri reaktioseoksesta elektroforeesilla. Viiden mikrolitran suuruisia alikvootteja reaktioseoksia ja 6-/5(-)-α-aminofenyyliasetamido/penisillaanihappostandardeja, jotka oli valmistettu sopivassa väliaineessa, sovitettiin tärkkelys-agar-geeli-levyille, jotka oli puskuroitu pH-arvoon 5,5. 15 voltin/ cm:n suuruinen jännite synnytettiin levyjen poikki 20 minuutiksi. Tässä pH-arvossa kantapenisillaanihappo jäi lähelle alkuperäistä paikkaa ja mikä tahansa läsnäoleva esteri kulkeutui katodia kohti. Reaktioseoksissa läsnä olevan kantapenisillaanihapon määrä testattiin päällystämällä geelilevyt ravintoagarilla (oksoidi perinpohjainen agar), johon yli ympätty Sareina lutea'a NCTC 8340 ja hauduttamalla 16 tuntia 30°C:ssa. Testinäytteissä ja standardeissa olevasta ampisilliinistä johtuvat estovyöhyk-keet mitattiin ja reaktioissa muodostuneen kantapenisillaanihapon määrä laskettiin.
Tulokset
Prosentuaalinen hydrolyysi 37°Ci:ssa 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamido7" penisillaanihapoksi:
Hydrolyysiväliaine 3 min 8 min 15 min 25 min
Happo (pH 2,0) 0 0 0 0
Vesipitoinen puskuri (pH 7,0) 10 15 20 25
Ihmisen veri (pH 7,0) 50 62 80 84
Orava-apinan veri (pH 7,0) 78 84 90 100
Orava-apinan ohutsuoli 80 84 92 100
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla: 12 58642
Esimerkki 1 (a) 3-bromiftalidi-/3-bromi-l-(3H)-isobentsofuranoni?
Ftalidia (10,0 g, 0,075 moolia) ja N-bromisukkinimidiä keitettiin palautusjäähdyttäen kuivassa hiilitetrakloridissa (200 ml) α-atsoisobutyronitriilin katalyyttisen määrän läsnäollessa 3-4 tuntia. Reaktion päättyminen ilmeni N-bromisukkinimidin häviämisenä reaktioastian pohjalta ja sukkinimidin kerääntymisenä sen yläosaan. Sukkinimidi poistettiin suodattamalla ja suodate väkevöitiin tyhjössä 15-20 ml;ksi. Jäähdyttämällä tämä konsen-traatti ja suodattamalla sen jälkeen, saadaan 13,0 g (81 %:nen saanto) raakaa 3-bromiftalidia, sp. 75-80°C valkoisena kiteisenä kiintoaineena. Tuote uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista värittöminä levyinä, sp. 78-80°C 95 %:sena saantona.
N.m.r. (CC1.) δ = 7,67 (4H.m. aromaattinen), 6 = 7,38 (lH.s. CH-) Br (b) D(-)-a-aminobentsyylipenisilliiniftalidiesterivetykloridi Vedetöntä D(-)-a-aminobentsyylipenisilliiniä (17,5 g, 0,05 moolia) ja trietyyliamiinia (7,10 ml, 1 ekvivalentti) sekoitettiin 1 % vettä sisältävän asetonin kanssa (350 ml). Puolen tunnin jälkeen lisättiin kaliumbikarbonaattia (5 g) ja 3-bromiftalidia (10,65 g, 0,05 moolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Suodatuksen jälkeen väkevöitiin suodate tyhjössä noin 75 ml:ksi, etyyliasetaattia (500 ml) lisättiin ja saatu liuos pestiin natriumbikarbonaatin 2 %:sella vesiliuoksella (2 x 100 ml) ja sen jälkeen vedellä (2 x 100 ml). Vettä (150 ml) lisättiin etyyliasetaattiliuokseen ja 1-n suolahappoa lisättiin tipoittain ja voimakkaasti sekoittaen, kunnes vesifaasin pH oli 2,5. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Eetteriä lisättiin sen jälkeen kirkkaaseen keltaiseen etyyliasetaattisuodatteeseen, kunnes mitään valkoista amorfista kiintoainetta ei enää saostunut. Tuote otettiin talteen (7,8 g, 28,8 %). Lisää ainetta (0,8 g, 3,0 %) saatiin vesikerroksesta seuraavalla tavalla, n-butano-lia (750 ml) lisättiin vesikerrokseen ja saatu seos haihdutettiin tyhjössä, kunnes kaikki vesi oli poistunut. Saatu butano-lipitoinen liuos kaadettiin eetteriin (2000 ml), jolloin amorfinen sakka erottui. Yhdistetyt saannot olivat 31,8 %.
i3 58642
Infranpunakirjossa (KBr) oli mm. seuraavat voimakkaat viivat: 1778 cm-1 1682 cm”1 1500 cm”1 1285 cm”1 1149 cm”1 978 cm”1 752 cm”1 697 cm"1 n.m.r. ((CD^) 2S°/D20^ : ^ “ "7,88 (4H.m. ftalidiaromaatteja), δ = 7,60 (lH.s. -CO.OCH-), δ = 7,48 (5/6H.m. aromaattinen, δ = 5,50 (2H.m. β-laktaameja), δ = 5,16 (lH.s. α-protoni), δ = 4,54 (lH.s C^-protoni), δ = 1,45 (6H.d. gem-dimetyylejä).
Puhtausaste määritettiin hydroksyyliamiini- ja kysteiinikokeella 92,4 ja 86,5 %:ksi.
C24H24°6N3SC1 edellyttää: C 55,65, N 4,67, N 8,11, S 6,19, Cl 6,84.
saatu : C 54,49, H 4,67, N 7,83, S 6,20, CL 5,18.
Esimerkki 2
Ftalidi-6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillanaattivety- kloridi
Menetelmä 1 Ä~S— CH - CO - NH -/ \y 3 B\ w i I nch, Χ/χ
CH-, - C Έ 0 CO„K
3 li i c o \ s / I (I) /
O-Me X
,Ss ch3 OCH-C0-NH-f XCh3 P»2,5 /N\ j-N -1, “3 ' S f 0 C0-°/CHs^1 " : o Tj ' - „„ I 0 O-Me 14 58642 s. CH3 C)“|H'C0"NH-f pCH3 NH,.HC1 N -
CO-O-CH
O
N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofenyyliasetamido-penisillaanihapon I kaliumsuolan (25,18 g, 0,05 M) ja 3-bromi-ftalidin (10,65 g, 0,05 M) hienoa suspensiota saatettiin reagoimaan asetoni/etyyliasötaatin 1:2-seoksessa (1500 ml) 24 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen pestiin orgaaninen kerros 2 kertaa 250 ml:n suuruisilla annoksilla 1-n natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Eetteriä lisäämällä kiteytettiin fta-lidienamiinisuojattu a-aminofenyyliasetamidopenisillanaatti (II) 85 %:sena saantona.
n.m.r. /(CD3)2So7: δ = 7,86 (4H.n. ftalidiaromaatteja), δ = 7,60 (lH.s. CO.O.CH), δ = 7,35 (5H.s. aromaatteja), δ = 5,30 - 5,65 (3H.m. β-laktaameja ja α-protoni), 6 = 4,53, (lH.s. C-3-protoni), δ = 4,50 (lH.s. ^—H), δ = 3,56 (3H.s. O CH3), δ =1,78 (3H.s. CH3—^ ), δ = 1,50 (6H.m. geradimetyyli) .
C28H29N3°8S edellyttää: C 59,26, H 5,11, N 7,40, S 5,68.
saatu : C 58,83, H 5,00; IN, 6,89, S 5,34 Biokromatogranunissa yksi täplä R^-arvossa 0,95.
Enamiinisuojattu ryhmä poistettiin tuotteesta (II) liuottamalla 10 g vesipitoiseen asetoniin (250 ml vettä/250 ml asetonia) ja sekoittamalla voimakkaasti tätä liuosta pH-arvossa 2,5 tunnin ajan. Asetoni poistettiin tyhjössä ja esteri (III), joka saostettiin vesifaasista tahmeana keltaisena hartsina, liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kaksi kertaa 200 ml:n suuruisilla annoksilla 1-n natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta sekä kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
15 58642
Lisäämällä varovasti kuivaa esteriä (noin 50 ml) kuivaan etyyli-asetaattikerrokseen saatiin ampisilliiniftalidiesteri vetyklo-ridisuolan muodossa hienona valkoisena amorfisena kiintoaineena 80 %:sena saantona.
n.m.r. /7CD3)2S0/D20): δ = 7,88 (4H.m. ftalidiaromaatte ja) , δ = 7,60 (lH.s. CO.O CH-), δ = 7,48 (5/6H.m. aromaattinen), 6m = 5,50 (2H.m. g-laktaameja), δ = 5,16 (lH.s. α-protoni), δ = 4,54 (lH.s. C^-protoni), δ = 1,45 (6H.d. gem-dimetyylejä).
Puhtaus varmistettiin hydroksyyliamiinikokeella = 110,3 %. Biokromatogrammissa yksi täplä R^-arvossa 0,85.
C24H24N3°6SC1 edellyti:ää: C 55,65,1H, 4,67, N 8,11, S 6,19 saatu : C 54,60, H 4,70, N 7,92, S 6,40.
Menetelmä 2
Seosta, jossa oli asetonia (250 ml), natrium-D(+)-N-(1-metoksi-karbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofenyyliasetaattia (30,5 g), etyylikloroformiaattia (10,9 ml) ja N-metyylimorfoliinia (4-6 tippaa), sekoitettiin 10-15 min. lämpötilassa välillä -20 ja -30°C.
Tähän liuokseen lisättiin yhdellä kertaa liuosta, jossa oli 6-APA (25,4 g) liuotettuna veteen (50 ml) trietyyliamilnin avulla (11,9 g) ja laimennettiin sen jälkeen asetonilla (150 ml) ja jäähdytettiin -20°C:een.
Reaktioseosta sekoitettiin 45 min. ilman lisäjäähdytystä ja liuosta, jossa oli 3-bromiftalidia (25 g) asetonissa (100 ml), lisättiin yhdellä kertaa, minkä jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä 5 tuntia, jonka aikana lämpötila nousi ympäristön lämpötilaan (23°C).
Asetoni poistettiin sen jälkeen tyhjössä, sen jälkeen kun seos oli kirkastettu suodattamalla ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (375 ml) ja natriumbikarbonaatin 2 %;sta liuosta (200 ml). Lyhyen ajan sekoituksen jälkeen erotettiin faasit ja orgaaninen kerros pestiin jälleen natriumbikarbonaatin 2 %:sella liuoksella (200 ml).
16 58642
Siten saatuun etyyliasetaattiliuokseen lisättiin vettä (375 ml) ja 2-n suolahappoa (60 ml) ja tätä seosta sekoitettiin ympäris-tönlämpötilassa (23°C) 45 minuuttia. Bensiiniä (600 ml) lisättiin sen jälkeen ja lyhyen sekoituksen jälkeen annettiin faasien erottua. Orgaaninen kerros hylättiin ja vesikerros suodatettiin pienellä määrällä väriä poistavaa puuhiiltä.
Sen jälkeen lisättiin riittävästi natriumkloridia suodatteen kyllästämiseksi ja muutaman minuutin sekoituksen jälkeen uutettiin saostunut öljy metyleenidikloridilla (1 x 400 ml, 1 x 100 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa noin 1Ό0 ml:ksi. Eetteriä (500 ml) lisättiin sen jälkeen sekoittaen nopeasti jäännökseen ja saatua sakkaa sekoitettiin noin 30 min ympäristön lämpötilassa. Tuote suodatettiin pumpulla, pestiin eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattiin 3 tuntia kiihdytetyllä puhalluksella varustetussa uunissa 35-40°C:ssa. Tuote oli identtinen ftalidi-6-^δ(-)-a-aminofenyyliasetamido7pe-nisillanaatin autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 3
Bentsyylipenisilliiniftalidiesteri
Bentsyylipenisilliinin kaliumsuolaa (20,0 g, 10,054 moolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (50 ml) ja jäähdytettiin 0°C:een. Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 3-bromi-ftalidia (11,5 g, 0,054 moolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) yhtenä ainoana annoksena. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin sen jälkeen vielä 2 tuntia. Seos kaadettiin sen jälkeen jääkylmään veteen (600 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti. Erottuva valkoinen kiinteä sakka otettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä. Kuivauksen jälkeen uudelleenkiteytettiin aine kuumasta isopropyylialkoholista, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote (10,5 g, 41,9 %), sp. 167-169°C.
Infrapunakirjo (Nujol) sisälsi mm. voimakkaita viivoja: 1770 cm ^ 1678 cm ^ 1524 cm ^ 970 cm 17 58642 n.m.r. ^7cd3)2SO/D2q7 sisältää huippuja arvoissa: δ = 7,88 (4H.m. ftalidiaromaatteja), 6 = 7,61 (lH.s. CO.O CH-), 6 = 7,28 (5H.s. aromaatteja), δ = 5,55 (2H.m. β-laktaameja), δ = 4,55 (lH.s. C^-protoni), δ = 3,56 (2H.S. PhCH2CO), δ = 1,53 (6H.d. gem-dimetyylejä).
Puhtaus järjestettiin hydroksyyliaminokokeella ja oli 109,2 %. Saatu C 61,55, H 4,90, N 5,87, S 6,72, C24H22N2S06
Todettu C 61,80, H 4,72, N 6,02, S 6,86.
Bentsyylipenisilliiniftalidiesteriä (11,6 g, 0,025 M) liuotettiin kuivaan metyleenidikloridiin (250 ml) ja jäähdytettiin -25°C:een. N-metyylimorfoliinia (5,60 ml, 0,025 M) lisättiin ja sen jälkeen fosforipentakloridln liuosta (6,0 g) metyleenidi-kloridissa (150 ml) 5 minuutin sisällä. Hailakankeltainen väri ilmestyi ja 1/2 tunnin sekoituksen jälkeen nousi lämpötila 0°C:een. Reaktioseos jäähdytettiin uudestaan -25°C:een ja N-metyylimorfoliinia (5,60 ml) ja kuivaa metanolia lisättiin, jolloin saatiin hidas lämpötilan nousu noin -10°C:een.
Lämpötilassa -5 - 0°C:ssa 2 tuntia suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin vettä (400 ml) voimakkaasti sekoittaen, kunnes seoksen pH oli säädetty 1,2-6,0:aan laimealla natriumhydroksi-diliuoksella.
Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja suodatettiin silikonipaperin läpi.
Liuosta, jossa oli p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, (4,75 g, 0,025 M) asetonissa (100 ml), lisättiin sekoittaen orgaaniseen kerrokseen ja eetteriä lisättiin, kunnes liuos muuttui sameaksi. Seistyään yön yli 0°C:ssa saatiin 7,0 g valkoista kiteistä 6-aminopenisillaanihappoftalidiesteri-p-tolueenisulfo-naattia ja vielä 2,5 g saatiin väkevöimällä suodate. Kokonaissaanto = 9,5 g, 73,4 %.
n.m.r. /(CD3)2S07: δ = 7,84 (4H.s. ftalidiaromaatteja), δ = 7,58 (lH.s. -CO.O CH), δ = 7,30 (4H.s. sulfonaattiaromaatteja), 18 58642 δ = 5,50 (lH.d. β-laktaami, J = 4 Hz),δ = 5,14 (lH.d. β-laktaa-mi, J = 4Hz), δ = 4,68 (lH.s. (^-protoni) , δ = 2,27 (3H.s. CHj-) , δ = 1,53 (6H.d. gem-dimetyyli).
C23H24N2S2°8 e<^ellyfctää: c 53,08, N 4,61, N 5,39, S 12,31 saatu : C 52,50, H 4,62, N 4,98, S 12,34.
Esimerkki 4
Ampisilliiniftalidiesteri (I) kytkemällä ftalidi-6-aminopeni-sillanaatti enamiinisuojatun α-aminofenyylietikkahappo-seka-anhydridin kanssa <D) /—\ (D) V Λ-CH - C02Na (J Tci - C0-0-C00C,H5 -> /"n
CH.-C H CH.-C H
3 II ! 3 J ] CH O CH 0 \c-^ \c^
1 I V
OCH- OCH \ 3 3 \6-APA-ftalidi a CHCONH T-f >
(D ^ PH 2·5 -N ^ CO-O
CH,- C H
L i °vO
J
i OCH3
Ftalidi-6-aminopenisillanaatti-p-tolueenisulfonaattia (10,4 g) suspendoitiin etyyliasetaattiin (60 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti 1-n natriumbikarbonaatin kanssa (135 ml) 20 min. ympäristön lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (100 ml), jossa oli 2 % natriumbikarbonaattia (5 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sekä pidettiin -15°C:ssa.
Natrium-D(-)-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofe-nyyliasetaatin seka-anhydridiä (5,4 g) etyyliasetaatissa (30 58642 ml) valmistettiin lisäämällä etyylikloroformiaattia (2 ml) ja pyridiiniä (2 tippaa) -l5°C:ssa ja sekoittamalla reaktioseosta 10 min. lämpötilassa välillä -15 ja -20°C. Tähän seka-anhydridi-liuokseen lisättiin ftalidi-6-aminopenisillanaatin etyyliase-taattiliuosta ja seosta sekoitettiin -15°C:ssa 15 min. ja sen jälkeen vielä 45 min. ilman lisäjäähdytystä.
Vettä (75 ml) lisättiin, sitten 2-n suolahappoa (10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 25 min. Petrolieetteriä, kp. 60-80°C (250 ml) lisättiin hitaasti ja sekoittaen. Vesiker-ros erotettiin ja kyllästettiin natriumkloridilla ja erottuva öljy uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Suodatuksen jälkeen väkevöitiin liuos tyhjössä noin neljännekseen tilavuudestaan, kuivaa eetteriä (noin 250 ml) lisättiin hitaasti ja valkoisena amorfisena vetykloridisuolana saostuva ampisilliiniftalidi (4,0 g, 40 %) otettiin talteen ja pestiin hyvin eetterillä. Hydroksyyliamiinikoe = 76,1 %, jodometrinen koe = 77,5 %, klooripitoisuus = 7,07 % (teoreettisesti = 6,85%).
Esimerkki 5 6-aminopenisillaanihappoa (18,5 g, 0,085 moolia) ja natriumbikarbonaattia (21 g, 0,25 moolia) liuotettiin 200 ml:aan vettä ja 100 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen, jota jäähdytettiin jäissä, lisättiin a-atsidofenyyliasetyylikloridia (16,6 g, 0,085 moolia) laimennettuna 10 ml:11a kuivaa asetonia. Lämpötila pidettiin 0,5°C:ssa ja reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia .
Seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä kyllästettyä nat-riumbikarbonaattiliuosta. Kahden dietyylieetterillä suoritetun pesun jälkeen hapotettiin reaktioliuos pH-arvoon 2 laimealla suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Vapaata penisilliiniä sisältävä eetteriliuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja uutettiin sen jälkeen 50 ml :11a 1—n kaliumbikarbonaattiliuosta. a-atsidobentsyylipenisilliinin kallumsuolan pakastekuivauksen jälkeen saatiin valkoista jauhetta (29,44 g, 84 %:nen saanto).
Claims (1)
- 20 5 864 2 α-atsidobentsyylipenlsilliinin kaliumsuolaa (21,53 g, 0,05 moolia) dispergoitiin metyleenidikloridiin (250 ml) ja asetoniin (100 ml) ja seosta jäähdytettiin -5°C:een. Sekoitettuun suspan-sioon lisättiin etyylikloroformiaattia (5,13 g, 0,048 moolia) tipoittain ja sen jälkeen katalyyttinen määrä pyridiiniä. Seosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin reaktioseokseen O-ftaalialdehydihappoa (6,5 g, 0,05 moolia) ja muutamien minuuttien jälkeen poistettiin jäähdytyshaude ja lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Reaktiota jatkettiin jatkuvasti sekoittaen vielä 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin sen jälkeen ja suodate väke-vöitiin pieneen tilavuuteen tyhjöhaihdutuksella. Lyofilisoimal-la saatiin α-atsidobentyylipenisilliinin raaka ftalidiesteri. Hydraamalla katalyyttisesti a-atsidobentsyylipenisilliinin raaka ftalidiesteri saatiin a-aminobentsyylipenisilliinin ftalidiesteri, joka puhdistuksen jälkeen todettiin kromatografiässä identtiseksi esimerkin 2 menetelmällä valmistetun näytteen kanssa . Patenttivaatimus Analogiamenetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun veresssä hydrolysoituvan 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaaniha-pon ftalidiesterin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) (D) -S /CH3 /rv_ ^ xcz \ >—CH - CO - NH - CH - CH v. , | CH3 U NH2 CO -N -CH - CO - O - yCH °NcX? Il o tunnettu siitä, että (a) 6-aminopenisillaanihappofta-lidiesteri tai sen silyylijohdannainen saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen (D)-isomeerin reaktiivisen N-asyloivan johdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) 21 58642 ^ CH-COOH (II) X jossa X on aminoryhmä, tunnetulla tavalla suojattu aminoryhmä tai atsidiryhmä, jolloin silyyliryhmä poistetaan sen ollessa läsnä hydrolyysillä tai alkoholyysillä, ja mikäli X ei ole aminoryhmä, muutetaan se tällaiseksi ryhmäksi happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa, tai (b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (V) r.—\ ^ CH // CH - CO - NH - CH-CH C w I I | p“3 (V) CO — N--CH -COOA jossa kaavassa A tarkoittaa vetyä, suolan muodostavaa ionia tai orgaanista asyyliryhmää ja X tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI) CD II o jossa B tarkoittaa hydroksiryhmää, alkyylisulfonyylioksiryhmää, aryylisulfonyylioksiryhmää tai halogeeniatomia, ja mikäli X ei ole aminoryhmä muutetaan se jälkeenpäin aminoryhmäksi neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa, tai (c) käsitellään bentsyy-lipenisilliinin tai fenoksimetyylipenisilliin ftalidiesteriä fosforipentakloridilla iminokloridisidoksen muodostamiseksi 6-amidotyppiatomiin, käsitellään iminokloridia alkoholilla imi-noeetterin muodostamiseksi, minkä jälkeen iminoeetteri hydrolysoidaan 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin muodostamiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteeksi I asyloi-malla kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivisella N-asyloival-la johdannaisella, jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä, ja (d) lopuksi muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola yhdisteestä I. 22 58642 Analogiförfarande för framställning av oralt administrerbar fta-lidester av 6-/5(-)-a-aminofenylacetamido7penisillansyra och syraadditionssalt därav, vilken hydrolyseras i blodet och har formeln (I) /Γ"λ (D) /CH3 (' _CH - CO - NH - CH - CH C \^/ I | I |^ch3 „„ CO-N -CH - CO - 0 - CH <;o kännetecknad av att (a) en 6-aminopenisillansyra-ftalidester eller ett silylderivat därav omsättes med (D)-isoneren av ett reaktivt N-acylerande derivat av en förening med formeln (II) (/ \—CH-COOH (II) W | X väri X är en aminogrupp, en pä känt sätt skyddad aminogrupp eller en azidogrupp, varvid den eventuellt närvarande silylgrup-pen avspjälkes genom hydrolys eller alkoholys, och dä X ej är en aminogrupp, omvandlas den tili en sädan grupp under sura eller neutrala betingelser, eller (b) en förening med formeln (V) /—Λ ^CH3 (f CH - CO - NH - CH-CH C ^ x II | CH3 (V) CO _ N _CH-COOA väri A är väte, en saltbildande jon eller en organisk acylgrupp och X betecknar samma som 1 formeln (II), omsättes med en förening med formeln (VI) B\c <cX5 il o
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI773199A FI59410C (fi) | 1971-06-09 | 1977-10-26 | Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra |
| FI791640A FI66187C (fi) | 1971-06-09 | 1979-05-23 | Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1960471 | 1971-06-09 | ||
| GB1960471A GB1364672A (en) | 1971-06-09 | 1971-06-09 | Penicillins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI58642B FI58642B (fi) | 1980-11-28 |
| FI58642C true FI58642C (fi) | 1981-03-10 |
Family
ID=10132139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1597/72A FI58642C (fi) | 1971-06-09 | 1972-06-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US3860579A (fi) |
| JP (8) | JPS5235678B1 (fi) |
| AR (2) | AR192944A1 (fi) |
| AT (4) | AT320155B (fi) |
| AU (2) | AU476038B2 (fi) |
| BE (2) | BE784698A (fi) |
| CA (3) | CA1126260A (fi) |
| CH (4) | CH587265A5 (fi) |
| CS (1) | CS198111B2 (fi) |
| CY (1) | CY861A (fi) |
| DD (1) | DD99802A5 (fi) |
| DE (2) | DE2228012C3 (fi) |
| DK (1) | DK140597B (fi) |
| ES (4) | ES403667A1 (fi) |
| FI (1) | FI58642C (fi) |
| FR (3) | FR2140616B1 (fi) |
| GB (1) | GB1364672A (fi) |
| HK (1) | HK71676A (fi) |
| HU (1) | HU166360B (fi) |
| IE (3) | IE37758B1 (fi) |
| IL (3) | IL39771A (fi) |
| IS (1) | IS923B6 (fi) |
| KE (2) | KE2632A (fi) |
| MY (2) | MY7600195A (fi) |
| NL (2) | NL178006C (fi) |
| NO (1) | NO144169C (fi) |
| OA (1) | OA04101A (fi) |
| PL (2) | PL96668B1 (fi) |
| SE (7) | SE390415B (fi) |
| SU (2) | SU507244A3 (fi) |
| YU (2) | YU36029B (fi) |
| ZA (2) | ZA723800B (fi) |
| ZM (1) | ZM9172A1 (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
| GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| GB1450043A (en) * | 1972-09-08 | 1976-09-22 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US4107433A (en) * | 1974-02-21 | 1978-08-15 | Beecham Group Limited | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives |
| US4115646A (en) * | 1975-02-22 | 1978-09-19 | Beecham Group Limited | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
| GB1565656A (en) * | 1975-12-13 | 1980-04-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of substituted penicillin acid esters |
| NZ189945A (en) * | 1978-04-01 | 1981-04-24 | Beecham Group Ltd | Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions |
| US4206218A (en) * | 1978-08-31 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phthalidyl esters of the acetone adduct of epicillin |
| EP0014651B1 (fr) * | 1979-02-05 | 1982-08-04 | Sanofi S.A. | 2-Méthoxyphénoxyacétate de talampicilline, procédé pour sa préparation et médicaments le renfermant |
| DE3001590A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| IT1130969B (it) * | 1980-03-14 | 1986-06-18 | Dob Far Spa | Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento |
| CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB2157284B (en) * | 1984-04-11 | 1987-11-04 | Leo Pharm Prod Ltd | 6-b-halopenicillanic acid salts |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
| US4675210A (en) * | 1984-10-10 | 1987-06-23 | Hercules Incorporated | Maleic modified butene copolymers for adhering polypropylene |
| JPH01148353A (ja) * | 1987-12-02 | 1989-06-09 | Sadami Ujima | 遠心脱水機 |
| US5695473A (en) * | 1994-07-27 | 1997-12-09 | Sims Deltec, Inc. | Occlusion detection system for an infusion pump |
| AU2002345664C1 (en) * | 2001-06-11 | 2008-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) * | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7109239B2 (en) * | 2003-08-20 | 2006-09-19 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| WO2006050514A1 (en) | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
| WO2007002013A2 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use |
| WO2011028234A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
| WO2011091164A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
| US3652546A (en) * | 1965-07-22 | 1972-03-28 | Bristol Myers Co | Esters of 6-aminopenicillanic acid |
| GB1175590A (en) * | 1967-08-09 | 1969-12-23 | Beecham Group Ltd | Therapeutic Compositions |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
| GB1234426A (fi) * | 1968-10-23 | 1971-06-03 | ||
| IE34019B1 (en) * | 1969-03-18 | 1975-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | New semi-synthetic penicillin esters |
| BE754141A (fr) * | 1969-08-04 | 1971-02-01 | Pfizer | Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines |
| BE758782A (fr) * | 1969-11-11 | 1971-05-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques |
| US3726861A (en) * | 1971-06-03 | 1973-04-10 | American Home Prod | Ureido derivatives of 6-aminopenicillanic acid saccharimide |
| GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
| GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
-
1971
- 1971-06-09 GB GB1960471A patent/GB1364672A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-05-29 IS IS2078A patent/IS923B6/is unknown
- 1972-05-31 ZM ZM91/72*UA patent/ZM9172A1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE926/77A patent/IE37758B1/xx unknown
- 1972-06-01 NO NO1951/72A patent/NO144169C/no unknown
- 1972-06-01 IE IE735/72A patent/IE36461B1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE736/72A patent/IE37757B1/xx unknown
- 1972-06-02 ZA ZA723800A patent/ZA723800B/xx unknown
- 1972-06-02 ZA ZA723799A patent/ZA723799B/xx unknown
- 1972-06-05 NL NLAANVRAGE7207626,A patent/NL178006C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-05 US US259560A patent/US3860579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-06-06 AR AR242392A patent/AR192944A1/es active
- 1972-06-06 FI FI1597/72A patent/FI58642C/fi active
- 1972-06-07 SE SE7207506A patent/SE390415B/xx unknown
- 1972-06-07 SE SE7207507A patent/SE432102B/xx unknown
- 1972-06-08 CA CA144,253A patent/CA1126260A/en not_active Expired
- 1972-06-08 CA CA144,254A patent/CA1126258A/en not_active Expired
- 1972-06-08 JP JP47057301A patent/JPS5235678B1/ja active Pending
- 1972-06-08 ES ES403667A patent/ES403667A1/es not_active Expired
- 1972-06-08 DE DE2228012A patent/DE2228012C3/de not_active Expired
- 1972-06-08 JP JP47057302A patent/JPS602310B1/ja active Pending
- 1972-06-08 ES ES403672A patent/ES403672A1/es not_active Expired
- 1972-06-08 PL PL1972183058A patent/PL96668B1/pl unknown
- 1972-06-08 SU SU1793520A patent/SU507244A3/ru active
- 1972-06-08 AT AT983173A patent/AT320155B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 AT AT495872A patent/AT317427B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 DK DK286572AA patent/DK140597B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 DD DD163542A patent/DD99802A5/xx unknown
- 1972-06-08 AT AT764073A patent/AT318147B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 PL PL1972155891A patent/PL87735B1/pl unknown
- 1972-06-08 NL NL7207820A patent/NL7207820A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-06-08 AT AT495972A patent/AT318806B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 YU YU1537/72A patent/YU36029B/xx unknown
- 1972-06-09 HU HUBE1133A patent/HU166360B/hu unknown
- 1972-06-09 CH CH861372A patent/CH587265A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 CH CH1609875A patent/CH577514A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 AU AU43313/72A patent/AU476038B2/en not_active Expired
- 1972-06-09 BE BE784698A patent/BE784698A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 CS CS724017A patent/CS198111B2/cs unknown
- 1972-06-09 OA OA54600A patent/OA04101A/xx unknown
- 1972-06-09 CH CH861272A patent/CH605986A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 BE BE784699A patent/BE784699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 FR FR7220803A patent/FR2140616B1/fr not_active Expired
- 1972-06-09 AU AU43314/72A patent/AU463395B2/en not_active Expired
- 1972-06-09 CH CH1513975A patent/CH587267A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 DE DE2228255A patent/DE2228255C2/de not_active Expired
- 1972-06-09 FR FR7220804A patent/FR2140617B1/fr not_active Expired
- 1972-06-23 CY CY861A patent/CY861A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL39771A patent/IL39771A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL47578A patent/IL47578A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL39772A patent/IL39772A/en unknown
-
1973
- 1973-02-21 AR AR246715A patent/AR193581A1/es active
-
1974
- 1974-03-04 US US05/447,672 patent/US3963702A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-02 SU SU7402011033A patent/SU578887A3/ru active
- 1974-04-22 US US462782A patent/US3919196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-16 ES ES431087A patent/ES431087A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 ES ES431086A patent/ES431086A1/es not_active Expired
- 1974-12-09 US US05/530,763 patent/US3963704A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-09 US US05/530,833 patent/US3939180A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-20 SE SE7600561A patent/SE430606B/xx unknown
- 1976-01-20 SE SE7600562A patent/SE430605B/xx unknown
- 1976-03-03 FR FR7605942A patent/FR2299857A1/fr active Granted
- 1976-05-25 KE KE2632*UA patent/KE2632A/xx unknown
- 1976-05-25 KE KE2631*UA patent/KE2631A/xx unknown
- 1976-08-05 US US05/712,821 patent/US4036829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-25 JP JP51102163A patent/JPS5253888A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102161A patent/JPS5253886A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102164A patent/JPS5253889A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102162A patent/JPS5253887A/ja active Pending
- 1976-11-18 HK HK716/76*UA patent/HK71676A/xx unknown
- 1976-12-31 MY MY1976195A patent/MY7600195A/xx unknown
- 1976-12-31 MY MY1976196A patent/MY7600196A/xx unknown
-
1977
- 1977-08-18 US US05/779,076 patent/USRE29650E/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-09-01 SE SE7809236A patent/SE7809236L/xx unknown
- 1978-09-01 SE SE7809237A patent/SE433938B/sv unknown
- 1978-09-01 SE SE7809241A patent/SE433939B/sv unknown
-
1979
- 1979-07-31 YU YU01866/79A patent/YU36377B/xx unknown
-
1980
- 1980-09-30 JP JP55137503A patent/JPS6021593B2/ja not_active Expired
- 1980-09-30 JP JP55137504A patent/JPS6021594B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-01-11 CA CA393,922A patent/CA1131620A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58642C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet | |
| CA1037949A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SU828968A3 (ru) | Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы | |
| IE52653B1 (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US3652546A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| FI59413B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido)penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne | |
| CH633556A5 (fr) | Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4071531A (en) | Oxathiino- and dithiino-aminoacetic acids | |
| US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
| US4215120A (en) | Penicillin esters and their preparation | |
| US4492694A (en) | Indolylglycyl cephalosporin derivatives | |
| FI59410B (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra | |
| US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
| US3522250A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4492693A (en) | Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| FI58133B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hetacefalexin | |
| US4182863A (en) | 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4180658A (en) | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives | |
| US3427302A (en) | Alpha-tetrazolylbenzylpenicillins | |
| FI66187C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra | |
| US3303185A (en) | Bis (6-acylpenicillanyl) disulfides | |
| US3342677A (en) | Antibacterial compositions comprising alpha-aminothenylpenicillins | |
| US3293242A (en) | Alpha-azidobenzyl penicillins | |
| US3816411A (en) | Thiadiazolyl amino penicillins |