FI58642C - Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet Download PDF

Info

Publication number
FI58642C
FI58642C FI1597/72A FI159772A FI58642C FI 58642 C FI58642 C FI 58642C FI 1597/72 A FI1597/72 A FI 1597/72A FI 159772 A FI159772 A FI 159772A FI 58642 C FI58642 C FI 58642C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
acid
formula
compound
amino group
Prior art date
Application number
FI1597/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58642B (fi
Inventor
Harry Ferres
John Peter Clayton
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Priority to FI773199A priority Critical patent/FI59410C/fi
Priority to FI791640A priority patent/FI66187C/fi
Publication of FI58642B publication Critical patent/FI58642B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58642C publication Critical patent/FI58642C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58Radicals substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Γβ, ,. KUULUTUSjULKAISU r q / i a TOgA [BJ (11) UTLÄGCNI NQSSKRIFT ^ Ö 6 4 2 C Patentti myönnetty 10 03 1901 •2© (45) Patent meddelat (51) Kv.ik.Va.3 c 07 D 499/68 , 499/32 SUOMI —FINLAND (21) Pttwtd»H*«T*it-P«t*ntMeknh>| 1597/72 (22) Hakwnltpttvi—AM0kn1ns*tf*f 06.06-72 (FI) (23) Altepllvt—GIMfhutadag 06.06-72 (41) Tulkit (ulkMcsl — BIMt off«ntll| 10.12.72
Patentti· ja rekisterihallitut (44) NlhtiMksIpanon ja kuuLjutkalaun pvm. —
Patent- och reglsterttyraltan ' ' Ameku utitgd och utUkrifwn puMcwad 28.11.80 (32)(33)(31) hTdutty etuoikeus -8«jlr<l prlorltet 09.06.71
Engleurti-England(GB) 19601+/71 Toteennäytetty-Styrkt (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex, Englanti-England(GB) (72) Harry Ferres, Horsham, Sussex, John Peter Clayton, Horsham, Sussex,
En gl an t i -En gl an d (GB) (7*0 Berggren Oy Ab (5**) Analogiamenetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun veressä hydrolysoituvan 6-/t)(-)-ofc-aminofenyyliasetamido7-penisillaanihapon ftalidies-terin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av en ftalidester av 6-/i)(-)-Ä-aminofenylacetamidq/ penicillansyra och syraadditionssalter därav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään 6-/D(-)-a-amino-fe-nyyliasetamido/penisillaanihapon ftalidiesterin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan valmistetaan sellainen 6-/D(-)-α-aminofenyyli-asetamido/penisillaanihapon ftalidiesteri sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jolla on kaava (I) __ (D) /CU3
V y— CH - CO - NH - CH - CH C
w I I I I ch3 NH 0 CO-N - CH - CO - O - CH _ <<10 (I) ί
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen suosittu happoaddi-tiosuola on vetykloridi, mutta myös muiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja voidaan käyttää, erityisesti sei- 2 58642 laisia happoja, joita on käytetty suolojen muodostamiseksi itse 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon kanssa. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste muodostaa lisäksi suoloja muiden penisillaanihappojen, esim. 3-(2'-kloori-6'-fluorifenyy-li)-5-metyyli-4-isoksatsolyylipenisilliinin kanssa.
Esteri voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa saattamalla 6-aminopenisillaanihappoftalidiesteri tai sen silyylijohdannainen reagoimaan sellaisen yhdisteen (D)-isomeerin reaktiivisen N-asy-loivan johdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) C\—CH-COOH (II)
/ I
X
jossa X on aminoryhmä, tunnetulla tavalla suojattu aminoryhmä tai atsidiryhmä, jolloin silyyliryhmä poistetaan sen ollessa läsnä hydrolyysillä tai alkoholyysillä, ja mikäli X ei ole aminoryhmä, muutetaan se tällaiseksi ryhmäksi happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa, tai saattamalla yhdiste, jolla on kaava (V) ft V- CH - CO - NH - CH-CH ^ (V) X II | CH3
CO N-CH-COOA
jossa kaavassa A tarkoittaa vetyä, suolan muodostavaa ionia tai orgaanista asyyliryhmää ja X tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II), reaqoimaan vhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI)
E^c/H
<CX5 n o jossa B tarkoittaa hydroksiryhmää, alkyylisulfonyylioksiryhmää, aryylisulfonyylioksiryhmää tai halogeeniatomia, ja mikäli X ei ole aminoryhmä muutetaan se jälkeenpäin aminoryhmäksi neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa, tai käsitellään bentsyyli-penisilliinin tai fenoksimetyylipenisilliin ftalidiesteriä fos- 3 58642 foripentakloridilla iminokloridisidoksen muodostamiseksi 6-amido-typpiatomiin, käsitellään iminokloridia alkoholilla iminoeette-rin muodostamiseksi, minkä jälkeen iminoeetteri hydrolysoidaan 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin muodostamiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteeksi I asyloimalla kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivisella N-asyloivalla johdannaisella, jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä, ja lopuksi muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola yhdisteestä I.
6-^D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihappo on laajasti käytetty monikäyttöinen antibiootti. Suun kautta otettuna se kuitenkin absorboituu epätäydellisesti vereen. Jotkut lääketieteen harjoittajat uskovat, että tämä on haitaksi ja sen vuoksi on tehty muutamia yrityksiä sellaisten 6-/D(-)-a-aminofenyyli-asetamido/penisillaanihappojohdannaisien löytämiseksi, jotka antaisivat korkeampia kantapenisilliinin väkevyyksiä veressä suun kautta oton jälkeen kuin mitä on aikaansaatavissa kantape-nisilliinillä itsessään.
Ennestään tunnetaan siten erilaisia 6-^D(-)-a-aminofenyyliaset-amido7penisilliinihappojohdannaisia, joita on annettu suun kautta aktiivisen hapon saattamiseksi ottajan vereen kuten Fl-patentti julkaisun 51 812 mukainen pivampisilliini, jolla on kaava CH, .S i -CH-CO-NH -j — CH3 ij I I (a) 2 y? « ^ C0-0
o N
CH, / ^ 0 C(CH,)_ \c ^ 33
II
o ja bacampisilliini (FI-patenttijulkaisu 55 203) , jolla on
kaava CH
. S . 3 -CH-CO-NH --f — CH3 li I (b> ^ yS NH, M _ 3 2 3 °Cc/OC2H5
H
O
4 58642 sekä mainitun aktiivisen hapon monosyklinen esteri (FI-patent-tijulkaisu 55 204), jolla on kaava CH,.
s - CH-CO-NH---|-f CH,
!! I I (O
^ NH2 >-N - XO-CL
h 11 o Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään sellaisen uuden 6-(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon ftalidiesterin valmistamiseksi, joka hydrolysoituu vasta veressä ja antaa korkeampia kantapenisilliinin veriheraväkevyyksiä suun kautta annettaessa kuin edellä mainitut tunnetut yhdisteet.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun 6-aminopenisillaa-nihapon ftalidiesterin silyylijohdannaisella tarkoitetaan 6-aminopenisillaaniftalidiesterin ja sellaisen silylointiaineen, kuten halogeenitrialkyylisilaanin, dihalogeenidialkyylisilaanin, halogeenitrialkyylisilaanin, dihalogeenidialkoksisilaanin tai vastaavan aryyli- tai aralkyylisilaanin ja sellaisten yhdisteiden kuin heksametyylidisilatsaanin välisen reaktion tuotetta. Yleensä suositaan halogeenitrialkyylisilaaneja, erityisesti tri-metyylikloorisilaania. 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin silyloidut johdannaiset ovat erittäin herkkiä kosteudelle ja hydroksyylisille yhdisteille ja yhdisteen (II) reaktiivisen johdannaisen kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen voidaan asyloi-dun välituoteyhdisteen silyyliryhmä poistaa hydrolyysillä tai alkoholyysillä.
Yhdisteessä (II) on ryhmä X aminoryhmä, tunnetulla tavalla suojattu aminoryhmä tai atsidiryhmä.
Esimerkkejä suojatusta aminoryhmästä ovat protonoitu aminoryhmä (X = NH*), joka asylointireaktion jälkeen saatetaan reagoimaan aminoryhmäksi yksinkertaisella neutraloinnilla, ja erilaiset ryhmät, jotka asylointireaktion jälkeen regeneroivat amino- 5 58642 ryhmän lievässä happohydrolyysissä. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat yleisen kaavan (III) enamiiniryhmät tai näiden tauto-meeriset modifikaatiot ja yleisen kaavan (IV) mukaiset a-hydrok-siarylideeniryhmät tai näiden tautomeeriset modifikaatiot: R1 /c \ ,CH .
R2 - G./ N - /-“C XN - 3 i t ZJ i
R - C H V-'C H
N,' (III) (IV)
Kaavassa (III) ja (IV) tarkoittavat katkoviivat vetysidoksia.
1 2
Kaavassa (III) on R alempi alkyyliryhmä, R on joko vetyatomi tai muodostaa yhdessä ryhmän R^- kanssa karbosyklisen renkaan ja 3 R on alempi alkyyli-, aryyli- tai alempi alkoksiryhmä. Kaavassa (IV) tarkoittaa Z substituoidun tai substituoimattoman bent-seeni- tai naftaleenirenkaan tähdettä. Emäksistä hydrolyysiä ei yleensä käytetä, koska ftalidiryhmän hydrolyysi tapahtuu emäksissä olosuhteissa.
Atsidiryhmä muutetaan Nl^-ryhmäksi, joko katalyyttisellä hydra-uksella tai elektrolyyttisellä pelkistyksellä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään hapon (II) reaktiivista N-asyloivaa johdannaista, α-substituentin X kemiallinen luonne vaikuttaa tietenkin reaktiivisen johdannaisen valintaan. Näin ollen, kun X on happostabiili ryhmä, kuten protonoitu amino ryhmä NH^ tai atsidiryhmä, on usein tarkoituksenmukaista saattaa happo (II) reagoimaan happohalogenidiksi, esim. käsittelemällä sitä tionyylikloridilla tai fosforipentakloridilla happo-kloridin aikaansaamiseksi.
Tällaisia reagensseja on kuitenkin vältettävä, kun X on tyypin (III) tai (IV) happolabiili ryhmä. Sellaisissa tapauksissa on usein tarkoituksenmukaista käyttää seka-anhydridiä. Tähän tarkoitukseen erityisen sopivia seka-anhydridejä ovat alkoksimuu- 6 58642 rahaishappoanhydridit, jotka edullisesti valmistetaan käsittelemällä hapon (II) alkalimetalli- tai tertiääristä amiinisuolaa sopivalla alkyyliklooriformiaatilla vedettömässä väliaineessa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.
Muita hapon (II) reaktiivisia N-asyloivia johdannaisia on kar-bodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin in situ tapahtuvassa reaktiossa muodostuva reaktiivinen välituote.
Yllä mainitussa menetelmässä käytetty 6-aminopenisillaanihappo-ftalidiesteri voidaan valmistaa, vaikka huonolla saannolla kytkemällä 6-aminopenisillaanihappo suoraan 3-bromiftalidiin emäksen läsnäollessa. Tässä menetelmässä tapahtuu jonkin verran epi-meroitumista Cg-asemassa ja sen vuoksi tämä menetelmä ei ole täysin tyydyttävä.
Vaihtoehtoisia N-suojattuja 6-aminopenisillaanihappotyyppejä ovat 6-asyyliaminopenisillaanihapot. 6-asyylisivuketjun poista-mistekniikat esim. bentsyylipenisilliineistä ja fenoksimetyyli-penisilliinistä ovat hyvin tunnettuja (ks. GB-patenttijulkaisu 1 189 022) ja käsittävät yleensä 6-asyyliaminopenisillaanihapon esterin käsittelemistä fosforipentakloridilla iminokloridisi-doksen muodostamiseksi 6-amidotyppiatomiin, minkä jälkeen imino-kloridi käsitellään alkoholilla iminoeetterin muodostamiseksi ja hydrolysoidaan sen jälkeen iminosidos 6-aminopenisillaani-happoesterin muodostamiseksi. Esillä olevassa tapauksessa on mahdollista lähteä penisilliinin G tai penisilliinin V ftalidi-esteristä, jotka on valmistettu esim. saattamalla penisilliinin natrium- tai kaliumsuola reagoimaan 3-bromiftalidin kanssa, ja lohkaisemalla asyylisivuketju 6-aminopenisillaanihapon ftalidi-esterin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset analogiamenetelmät (a)-(c) ovat kaikki kirjallisuudesta tunnettujen esteröintimeneteImien erityisiä sovellutuksia. Vaikka ryhmä X reagenssissa (V) voi olla vapaa ami-noryhmä, tapahtuu reaktio edullisesti sellaisella reagenssilla (V), jossa X on suojattu aminoryhmä (edullisesti kaavan (III) enamiiniryhmä) tai atsidiryhmä. Näissä tapauksissa on tavaili- 58642 sesti yksinkertaista saattaa N-suojatun yhdisteen (V) natrium-tai kaliumsuola reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa, jossa B on ha-logeeniatomi, erityisesti bromi tai kloori.
Siinä tapauksessa, että ryhmä A reagenssissa (V) on vety tai suolan muodostava ioni ja ryhmä B reagenssissa (VI) on hydroksi-ryhmä, on huomattava, että hydroksiyhdiste (VI) itse asiassa on tasapainotilassa seuraavasti:
HO . /H
3b ^
J H02C
O
(VI) (VIII) ja itse asiassa voi olla niin, että isomeeri (VIII) reagoi. Tässä tapauksessa käytetään kuitenkin hydroksiyhdisteen (VI) sijasta edullisesti alkyylisulfonyyliesteriä tai aryylisulfonyyli-esteriä, koska tämä antaa tasaisemman reaktion. Emäksen läsnäolo on tavallisesti tarpeen tässä reaktiossa korkeiden saantojen aikaansaamiseksi.
Siinä tapauksessa, että ryhmä A reagenssissa (V) on orgaaninen asyyliryhmä, on yhdiste (V) yksinkertaisesti seka-anhydridi asyyliryhmän ollessa jokin useasta alifaattisesta tai aromaattisesta asyyliryhmästä, mutta yleensä alkoksikarbonyyliryhmät (esim. C2H,-0C0-ryhmä) ovat tyydyttäviä.
Toinen yhdisteen (V) reaktiivinen esteröivä johdannainen on hap-pohalogenidi, erityisesti happokloridi. Tämä yhdiste voidaan saattaa reagoimaan hydroksiyhdisteen (VI) kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tämän keksinnön mukaisen halutun ftalidiesterin valmistamiseksi.
Kaavan (V) erilaisten suojattujen aminoryhmien X identiteettiä on jo selostettu aikaisemmin kaavan (II) yhteydessä.
Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä siedetään hyvin ja sitä annetaan tavallisesti suun kautta, mahdollisesti happo- 8 58642 additiosuolan muodossa. Tavallisesti se annetaan yhdessä sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Näissä koostumuksissa voi keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen osuus olla 1-95 paino-% kokonaisseoksesta. Koostumus voi olla siirappiin lisättävä jauhe, tabletti, kapseli tai pilleri tai jokin muu tavanomainen muoto.
Keksinnön mukaisesti valmistettua esteriä tai sen suoloja annetaan edullisesti annosyksikköinä, jotka sisältävät 0,025-1 gram-maekvivalenttia 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido/penisillaani-happoa, edullisesti 0,1-0,7 grammaekvivalenttia penisillaani-happoa. Annosyksiköt, jotka sisältävät 250-500 milligrammaekvi-valenttia kantapenisillaanihappoa ovat sopivia.Päiväannokset riippuvat potilaan tilasta, mutta ovat yleensä 1-3 g keksinnön mukaisesti valmistettua esteriä (kantapenisillaanihappona laskettuna) .
Keksinnön mukaisesti valmistettu 6-^D(-)-a-aminofenyyliasetami-do/penisillaanihappof talidiesteri absorboituu hyvin ihmiselle ja eläimille suun kautta annettuna. Veriheraan saadaan korkeita kanta-6-/D(-)-o-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon pitoisuuksia.
Vertailukokeita
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä, so. talampisilliiniä, jolla on kaava CH3 - CH-CO-NH ^ CH3 il i I <d)
^ NH2 ^ N
o verrattiin edellä mainittuihin ennestään tunnettuihin yhdisteisiin (a)- (c) .
9 58642
Koe 1: Hydrolyysinopeus kudoksissa
Reaktioseokset sisälsivät kyseistä esteriä (a), (b) tai (d) mää rässä, joka oli ekvivalenttinen 5,0 ^ug/ml:n kanssa ampisillii-nia 2 %:ssa verta, 0,02 %:ssa maksahomogenaattia tai 0,05 M ka-liumfosfaattipuskurissa, pH 7,4 (kontrolli). Mitään korjausta ei suoritettu esterien puhtaudelle. Reaktioseoksia haudutettiin 3, 8, 15 ja 25 min 37°C:ssa. Hauduttamisen jälkeen reaktioseoksia ja kontrolliliuoksia analysoitiin bioelektroforeesilla. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa:
Hydrolyysiliuos Yhdiste (d) Yhdiste (a) Yhdiste (b)
Ampisilliinin pitoisuus (.ug/ml) kun oli kulunut: ' 3 8 15 25 3 8 15 25 3 8 15 25 min min min min min min min min min min min min fosfaattipuskuri, pH 7,4 <0,5 <0,5 0,9 1,4 <0,5 <0,5 <0,5 0,7 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 ihmisverta, 2 % 1,4 1,9 2,4 3,4 <0,5 <0,5 0,8 1,1 <0,5 <0,5 1,1 1,7 ihmisen maksaa, 0,02 % <0,5 0,8 1,4 2,5 <0,5 <0,5 0,7 1,0 <0,5 <0,5 0,6 1,0 teoreettinen maksimi = 5 ^,ug/ml.
Koe 2: Ampisilliinin määrä hiiren veressä, sen jälkeen kun yhdisteitä (d) ja (c) oli annettu suun kautta määrässä, joka vastasi 50 mg/kg vapaata happoa, ampisilliiniä.
Käytettiin 18-22 gramman painoisia urospuolisia albiinohiiriä CSl. Kunakin ajanjaksona annosteltiin 5 hiiren ryhmille. Hiiret tapettiin ja koko verimäärä otettiin aukileikatusta kainalokuop-paseudusta 30, 60, 120 ja 240 min annostuksen jälkeen. Näytteet koottiin heperinisoituihin putkiin ja pidettiin 4°C:ssa analyysiin asti, joka suoritettiin koepäivinä. Standardiampisilliini-liuoksia valmistettiin hiirien koko verimäärästä. Testiorganis-mina levyanalyysimenetelmän mikrobiologisessa reiässä käytettiin Sareina lutea'a. Yön yli suoritetun hauduttamisen jälkeen 30°C:ssa mitattiin inhibiitiovyöhykkeiden halkaisijat ja ampi-silliininä ilmaistut pitoisuudet saatiin standardiliuoksista piirretyistä standardiviivolsta.
10 58642
Molemmat esterit olivat vapaita emäksiä ja annettiin tasaisesti jakaantuneina vesisuspensioina (pieni määrä akasiaa jauhettiin mukaan suspendoitumisen edistämiseksi). Tulokset on esitetty alla:
Yhdiste Testi n:o Pitoisuus (mg/ml) kun annostuksesta 011 kulunut 30 60 120 240 2/15 4,2 0,55 0,28 1.8 3,25 0,88 0,30 1 3,0 1,9 1,05 0,41 2,15 - 0,96 0,31 (d) 2,25 - 1,15 0,20 4.2 5,4 1,9 1,7 2.0 2,3 0,45 0,05 2 2,9 0,86 0,32 0,08 2,7 0,72 0,64 0,04 1.6 1,6 1,5 1,3
Keskiarvo 2,48 2,53 0,94 0,47 1,35 0,97 0,19 0,15 2.9 0,80 0,33 1,15 1 1,05 0,98 0,32 0,30 3.0 0,87 0,46 0,22 (c) 1,0 0,88 0,33 1.65 0,68 1,9 0,09 1.65 1,6 0,2 0,44 2 1,6 0,5 0,22 0,14 1.3 0,41 0,71 0,12 1.7 0,52 0,11 0,78
Keskiarvo 1,72 0,82 0,48 0,27 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamidopenisillaanihappovetykloridin fta-lidiesterin hydrolyysinopeudet määritettiin hauduttamalla esteriä määrässä 5 ^ug-ekvivalenttia/ml 6-/5(-}-a-aminofenyyliasetamido7-
M
penisillaanihappoa /20 ja pH 7,0 kaliumfosfaattipuskurissa, 90 %:sessa ihmisen veressä ja 90 %:sessa orava-apinan veressä. Es- 11 58642 teriä testattiin myös hydrolyysin suhteen orava-apinar ohutsuo- lihomogenaatissa määrässä 100 ^ug-ekvivalenttia/ml 6-/5(-)-a- aminofenyyliasetamidg7penisillaanihappoa, jolloin reaktioseok- sia laimennettiin kantapenisillaanihapon 5,0 ^ug-ekvivalenttiin/ ml ennen koetta. Kudoshomogenaatti valmistettiin homogenoimalla pestyjä orava-apinan ohutsuolia niiden painoon nähden nelinker-
M
täisessä määrässä /20-kaliumfösfaattipuskurissa. Tätä valmistetta laimennettiin vielä 1:10 reaktioseosta varten.
Kaikkia reaktioseoksia haudotettiin 37°C:ssa. Haihdutuksen jälkeen poistettiin esteri reaktioseoksesta elektroforeesilla. Viiden mikrolitran suuruisia alikvootteja reaktioseoksia ja 6-/5(-)-α-aminofenyyliasetamido/penisillaanihappostandardeja, jotka oli valmistettu sopivassa väliaineessa, sovitettiin tärkkelys-agar-geeli-levyille, jotka oli puskuroitu pH-arvoon 5,5. 15 voltin/ cm:n suuruinen jännite synnytettiin levyjen poikki 20 minuutiksi. Tässä pH-arvossa kantapenisillaanihappo jäi lähelle alkuperäistä paikkaa ja mikä tahansa läsnäoleva esteri kulkeutui katodia kohti. Reaktioseoksissa läsnä olevan kantapenisillaanihapon määrä testattiin päällystämällä geelilevyt ravintoagarilla (oksoidi perinpohjainen agar), johon yli ympätty Sareina lutea'a NCTC 8340 ja hauduttamalla 16 tuntia 30°C:ssa. Testinäytteissä ja standardeissa olevasta ampisilliinistä johtuvat estovyöhyk-keet mitattiin ja reaktioissa muodostuneen kantapenisillaanihapon määrä laskettiin.
Tulokset
Prosentuaalinen hydrolyysi 37°Ci:ssa 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamido7" penisillaanihapoksi:
Hydrolyysiväliaine 3 min 8 min 15 min 25 min
Happo (pH 2,0) 0 0 0 0
Vesipitoinen puskuri (pH 7,0) 10 15 20 25
Ihmisen veri (pH 7,0) 50 62 80 84
Orava-apinan veri (pH 7,0) 78 84 90 100
Orava-apinan ohutsuoli 80 84 92 100
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla: 12 58642
Esimerkki 1 (a) 3-bromiftalidi-/3-bromi-l-(3H)-isobentsofuranoni?
Ftalidia (10,0 g, 0,075 moolia) ja N-bromisukkinimidiä keitettiin palautusjäähdyttäen kuivassa hiilitetrakloridissa (200 ml) α-atsoisobutyronitriilin katalyyttisen määrän läsnäollessa 3-4 tuntia. Reaktion päättyminen ilmeni N-bromisukkinimidin häviämisenä reaktioastian pohjalta ja sukkinimidin kerääntymisenä sen yläosaan. Sukkinimidi poistettiin suodattamalla ja suodate väkevöitiin tyhjössä 15-20 ml;ksi. Jäähdyttämällä tämä konsen-traatti ja suodattamalla sen jälkeen, saadaan 13,0 g (81 %:nen saanto) raakaa 3-bromiftalidia, sp. 75-80°C valkoisena kiteisenä kiintoaineena. Tuote uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista värittöminä levyinä, sp. 78-80°C 95 %:sena saantona.
N.m.r. (CC1.) δ = 7,67 (4H.m. aromaattinen), 6 = 7,38 (lH.s. CH-) Br (b) D(-)-a-aminobentsyylipenisilliiniftalidiesterivetykloridi Vedetöntä D(-)-a-aminobentsyylipenisilliiniä (17,5 g, 0,05 moolia) ja trietyyliamiinia (7,10 ml, 1 ekvivalentti) sekoitettiin 1 % vettä sisältävän asetonin kanssa (350 ml). Puolen tunnin jälkeen lisättiin kaliumbikarbonaattia (5 g) ja 3-bromiftalidia (10,65 g, 0,05 moolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Suodatuksen jälkeen väkevöitiin suodate tyhjössä noin 75 ml:ksi, etyyliasetaattia (500 ml) lisättiin ja saatu liuos pestiin natriumbikarbonaatin 2 %:sella vesiliuoksella (2 x 100 ml) ja sen jälkeen vedellä (2 x 100 ml). Vettä (150 ml) lisättiin etyyliasetaattiliuokseen ja 1-n suolahappoa lisättiin tipoittain ja voimakkaasti sekoittaen, kunnes vesifaasin pH oli 2,5. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Eetteriä lisättiin sen jälkeen kirkkaaseen keltaiseen etyyliasetaattisuodatteeseen, kunnes mitään valkoista amorfista kiintoainetta ei enää saostunut. Tuote otettiin talteen (7,8 g, 28,8 %). Lisää ainetta (0,8 g, 3,0 %) saatiin vesikerroksesta seuraavalla tavalla, n-butano-lia (750 ml) lisättiin vesikerrokseen ja saatu seos haihdutettiin tyhjössä, kunnes kaikki vesi oli poistunut. Saatu butano-lipitoinen liuos kaadettiin eetteriin (2000 ml), jolloin amorfinen sakka erottui. Yhdistetyt saannot olivat 31,8 %.
i3 58642
Infranpunakirjossa (KBr) oli mm. seuraavat voimakkaat viivat: 1778 cm-1 1682 cm”1 1500 cm”1 1285 cm”1 1149 cm”1 978 cm”1 752 cm”1 697 cm"1 n.m.r. ((CD^) 2S°/D20^ : ^ “ "7,88 (4H.m. ftalidiaromaatteja), δ = 7,60 (lH.s. -CO.OCH-), δ = 7,48 (5/6H.m. aromaattinen, δ = 5,50 (2H.m. β-laktaameja), δ = 5,16 (lH.s. α-protoni), δ = 4,54 (lH.s C^-protoni), δ = 1,45 (6H.d. gem-dimetyylejä).
Puhtausaste määritettiin hydroksyyliamiini- ja kysteiinikokeella 92,4 ja 86,5 %:ksi.
C24H24°6N3SC1 edellyttää: C 55,65, N 4,67, N 8,11, S 6,19, Cl 6,84.
saatu : C 54,49, H 4,67, N 7,83, S 6,20, CL 5,18.
Esimerkki 2
Ftalidi-6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillanaattivety- kloridi
Menetelmä 1 Ä~S— CH - CO - NH -/ \y 3 B\ w i I nch, Χ/χ
CH-, - C Έ 0 CO„K
3 li i c o \ s / I (I) /
O-Me X
,Ss ch3 OCH-C0-NH-f XCh3 P»2,5 /N\ j-N -1, “3 ' S f 0 C0-°/CHs^1 " : o Tj ' - „„ I 0 O-Me 14 58642 s. CH3 C)“|H'C0"NH-f pCH3 NH,.HC1 N -
CO-O-CH
O
N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofenyyliasetamido-penisillaanihapon I kaliumsuolan (25,18 g, 0,05 M) ja 3-bromi-ftalidin (10,65 g, 0,05 M) hienoa suspensiota saatettiin reagoimaan asetoni/etyyliasötaatin 1:2-seoksessa (1500 ml) 24 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen pestiin orgaaninen kerros 2 kertaa 250 ml:n suuruisilla annoksilla 1-n natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Eetteriä lisäämällä kiteytettiin fta-lidienamiinisuojattu a-aminofenyyliasetamidopenisillanaatti (II) 85 %:sena saantona.
n.m.r. /(CD3)2So7: δ = 7,86 (4H.n. ftalidiaromaatteja), δ = 7,60 (lH.s. CO.O.CH), δ = 7,35 (5H.s. aromaatteja), δ = 5,30 - 5,65 (3H.m. β-laktaameja ja α-protoni), 6 = 4,53, (lH.s. C-3-protoni), δ = 4,50 (lH.s. ^—H), δ = 3,56 (3H.s. O CH3), δ =1,78 (3H.s. CH3—^ ), δ = 1,50 (6H.m. geradimetyyli) .
C28H29N3°8S edellyttää: C 59,26, H 5,11, N 7,40, S 5,68.
saatu : C 58,83, H 5,00; IN, 6,89, S 5,34 Biokromatogranunissa yksi täplä R^-arvossa 0,95.
Enamiinisuojattu ryhmä poistettiin tuotteesta (II) liuottamalla 10 g vesipitoiseen asetoniin (250 ml vettä/250 ml asetonia) ja sekoittamalla voimakkaasti tätä liuosta pH-arvossa 2,5 tunnin ajan. Asetoni poistettiin tyhjössä ja esteri (III), joka saostettiin vesifaasista tahmeana keltaisena hartsina, liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kaksi kertaa 200 ml:n suuruisilla annoksilla 1-n natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta sekä kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
15 58642
Lisäämällä varovasti kuivaa esteriä (noin 50 ml) kuivaan etyyli-asetaattikerrokseen saatiin ampisilliiniftalidiesteri vetyklo-ridisuolan muodossa hienona valkoisena amorfisena kiintoaineena 80 %:sena saantona.
n.m.r. /7CD3)2S0/D20): δ = 7,88 (4H.m. ftalidiaromaatte ja) , δ = 7,60 (lH.s. CO.O CH-), δ = 7,48 (5/6H.m. aromaattinen), 6m = 5,50 (2H.m. g-laktaameja), δ = 5,16 (lH.s. α-protoni), δ = 4,54 (lH.s. C^-protoni), δ = 1,45 (6H.d. gem-dimetyylejä).
Puhtaus varmistettiin hydroksyyliamiinikokeella = 110,3 %. Biokromatogrammissa yksi täplä R^-arvossa 0,85.
C24H24N3°6SC1 edellyti:ää: C 55,65,1H, 4,67, N 8,11, S 6,19 saatu : C 54,60, H 4,70, N 7,92, S 6,40.
Menetelmä 2
Seosta, jossa oli asetonia (250 ml), natrium-D(+)-N-(1-metoksi-karbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofenyyliasetaattia (30,5 g), etyylikloroformiaattia (10,9 ml) ja N-metyylimorfoliinia (4-6 tippaa), sekoitettiin 10-15 min. lämpötilassa välillä -20 ja -30°C.
Tähän liuokseen lisättiin yhdellä kertaa liuosta, jossa oli 6-APA (25,4 g) liuotettuna veteen (50 ml) trietyyliamilnin avulla (11,9 g) ja laimennettiin sen jälkeen asetonilla (150 ml) ja jäähdytettiin -20°C:een.
Reaktioseosta sekoitettiin 45 min. ilman lisäjäähdytystä ja liuosta, jossa oli 3-bromiftalidia (25 g) asetonissa (100 ml), lisättiin yhdellä kertaa, minkä jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä 5 tuntia, jonka aikana lämpötila nousi ympäristön lämpötilaan (23°C).
Asetoni poistettiin sen jälkeen tyhjössä, sen jälkeen kun seos oli kirkastettu suodattamalla ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (375 ml) ja natriumbikarbonaatin 2 %;sta liuosta (200 ml). Lyhyen ajan sekoituksen jälkeen erotettiin faasit ja orgaaninen kerros pestiin jälleen natriumbikarbonaatin 2 %:sella liuoksella (200 ml).
16 58642
Siten saatuun etyyliasetaattiliuokseen lisättiin vettä (375 ml) ja 2-n suolahappoa (60 ml) ja tätä seosta sekoitettiin ympäris-tönlämpötilassa (23°C) 45 minuuttia. Bensiiniä (600 ml) lisättiin sen jälkeen ja lyhyen sekoituksen jälkeen annettiin faasien erottua. Orgaaninen kerros hylättiin ja vesikerros suodatettiin pienellä määrällä väriä poistavaa puuhiiltä.
Sen jälkeen lisättiin riittävästi natriumkloridia suodatteen kyllästämiseksi ja muutaman minuutin sekoituksen jälkeen uutettiin saostunut öljy metyleenidikloridilla (1 x 400 ml, 1 x 100 ml). Nämä uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa noin 1Ό0 ml:ksi. Eetteriä (500 ml) lisättiin sen jälkeen sekoittaen nopeasti jäännökseen ja saatua sakkaa sekoitettiin noin 30 min ympäristön lämpötilassa. Tuote suodatettiin pumpulla, pestiin eetterillä (2 x 50 ml) ja kuivattiin 3 tuntia kiihdytetyllä puhalluksella varustetussa uunissa 35-40°C:ssa. Tuote oli identtinen ftalidi-6-^δ(-)-a-aminofenyyliasetamido7pe-nisillanaatin autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 3
Bentsyylipenisilliiniftalidiesteri
Bentsyylipenisilliinin kaliumsuolaa (20,0 g, 10,054 moolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (50 ml) ja jäähdytettiin 0°C:een. Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 3-bromi-ftalidia (11,5 g, 0,054 moolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) yhtenä ainoana annoksena. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin sen jälkeen vielä 2 tuntia. Seos kaadettiin sen jälkeen jääkylmään veteen (600 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti. Erottuva valkoinen kiinteä sakka otettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä. Kuivauksen jälkeen uudelleenkiteytettiin aine kuumasta isopropyylialkoholista, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote (10,5 g, 41,9 %), sp. 167-169°C.
Infrapunakirjo (Nujol) sisälsi mm. voimakkaita viivoja: 1770 cm ^ 1678 cm ^ 1524 cm ^ 970 cm 17 58642 n.m.r. ^7cd3)2SO/D2q7 sisältää huippuja arvoissa: δ = 7,88 (4H.m. ftalidiaromaatteja), 6 = 7,61 (lH.s. CO.O CH-), 6 = 7,28 (5H.s. aromaatteja), δ = 5,55 (2H.m. β-laktaameja), δ = 4,55 (lH.s. C^-protoni), δ = 3,56 (2H.S. PhCH2CO), δ = 1,53 (6H.d. gem-dimetyylejä).
Puhtaus järjestettiin hydroksyyliaminokokeella ja oli 109,2 %. Saatu C 61,55, H 4,90, N 5,87, S 6,72, C24H22N2S06
Todettu C 61,80, H 4,72, N 6,02, S 6,86.
Bentsyylipenisilliiniftalidiesteriä (11,6 g, 0,025 M) liuotettiin kuivaan metyleenidikloridiin (250 ml) ja jäähdytettiin -25°C:een. N-metyylimorfoliinia (5,60 ml, 0,025 M) lisättiin ja sen jälkeen fosforipentakloridln liuosta (6,0 g) metyleenidi-kloridissa (150 ml) 5 minuutin sisällä. Hailakankeltainen väri ilmestyi ja 1/2 tunnin sekoituksen jälkeen nousi lämpötila 0°C:een. Reaktioseos jäähdytettiin uudestaan -25°C:een ja N-metyylimorfoliinia (5,60 ml) ja kuivaa metanolia lisättiin, jolloin saatiin hidas lämpötilan nousu noin -10°C:een.
Lämpötilassa -5 - 0°C:ssa 2 tuntia suoritetun sekoituksen jälkeen lisättiin vettä (400 ml) voimakkaasti sekoittaen, kunnes seoksen pH oli säädetty 1,2-6,0:aan laimealla natriumhydroksi-diliuoksella.
Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja suodatettiin silikonipaperin läpi.
Liuosta, jossa oli p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, (4,75 g, 0,025 M) asetonissa (100 ml), lisättiin sekoittaen orgaaniseen kerrokseen ja eetteriä lisättiin, kunnes liuos muuttui sameaksi. Seistyään yön yli 0°C:ssa saatiin 7,0 g valkoista kiteistä 6-aminopenisillaanihappoftalidiesteri-p-tolueenisulfo-naattia ja vielä 2,5 g saatiin väkevöimällä suodate. Kokonaissaanto = 9,5 g, 73,4 %.
n.m.r. /(CD3)2S07: δ = 7,84 (4H.s. ftalidiaromaatteja), δ = 7,58 (lH.s. -CO.O CH), δ = 7,30 (4H.s. sulfonaattiaromaatteja), 18 58642 δ = 5,50 (lH.d. β-laktaami, J = 4 Hz),δ = 5,14 (lH.d. β-laktaa-mi, J = 4Hz), δ = 4,68 (lH.s. (^-protoni) , δ = 2,27 (3H.s. CHj-) , δ = 1,53 (6H.d. gem-dimetyyli).
C23H24N2S2°8 e<^ellyfctää: c 53,08, N 4,61, N 5,39, S 12,31 saatu : C 52,50, H 4,62, N 4,98, S 12,34.
Esimerkki 4
Ampisilliiniftalidiesteri (I) kytkemällä ftalidi-6-aminopeni-sillanaatti enamiinisuojatun α-aminofenyylietikkahappo-seka-anhydridin kanssa <D) /—\ (D) V Λ-CH - C02Na (J Tci - C0-0-C00C,H5 -> /"n
CH.-C H CH.-C H
3 II ! 3 J ] CH O CH 0 \c-^ \c^
1 I V
OCH- OCH \ 3 3 \6-APA-ftalidi a CHCONH T-f >
(D ^ PH 2·5 -N ^ CO-O
CH,- C H
L i °vO
J
i OCH3
Ftalidi-6-aminopenisillanaatti-p-tolueenisulfonaattia (10,4 g) suspendoitiin etyyliasetaattiin (60 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti 1-n natriumbikarbonaatin kanssa (135 ml) 20 min. ympäristön lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (100 ml), jossa oli 2 % natriumbikarbonaattia (5 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sekä pidettiin -15°C:ssa.
Natrium-D(-)-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofe-nyyliasetaatin seka-anhydridiä (5,4 g) etyyliasetaatissa (30 58642 ml) valmistettiin lisäämällä etyylikloroformiaattia (2 ml) ja pyridiiniä (2 tippaa) -l5°C:ssa ja sekoittamalla reaktioseosta 10 min. lämpötilassa välillä -15 ja -20°C. Tähän seka-anhydridi-liuokseen lisättiin ftalidi-6-aminopenisillanaatin etyyliase-taattiliuosta ja seosta sekoitettiin -15°C:ssa 15 min. ja sen jälkeen vielä 45 min. ilman lisäjäähdytystä.
Vettä (75 ml) lisättiin, sitten 2-n suolahappoa (10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 25 min. Petrolieetteriä, kp. 60-80°C (250 ml) lisättiin hitaasti ja sekoittaen. Vesiker-ros erotettiin ja kyllästettiin natriumkloridilla ja erottuva öljy uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Suodatuksen jälkeen väkevöitiin liuos tyhjössä noin neljännekseen tilavuudestaan, kuivaa eetteriä (noin 250 ml) lisättiin hitaasti ja valkoisena amorfisena vetykloridisuolana saostuva ampisilliiniftalidi (4,0 g, 40 %) otettiin talteen ja pestiin hyvin eetterillä. Hydroksyyliamiinikoe = 76,1 %, jodometrinen koe = 77,5 %, klooripitoisuus = 7,07 % (teoreettisesti = 6,85%).
Esimerkki 5 6-aminopenisillaanihappoa (18,5 g, 0,085 moolia) ja natriumbikarbonaattia (21 g, 0,25 moolia) liuotettiin 200 ml:aan vettä ja 100 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen, jota jäähdytettiin jäissä, lisättiin a-atsidofenyyliasetyylikloridia (16,6 g, 0,085 moolia) laimennettuna 10 ml:11a kuivaa asetonia. Lämpötila pidettiin 0,5°C:ssa ja reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia .
Seoksen pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä kyllästettyä nat-riumbikarbonaattiliuosta. Kahden dietyylieetterillä suoritetun pesun jälkeen hapotettiin reaktioliuos pH-arvoon 2 laimealla suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Vapaata penisilliiniä sisältävä eetteriliuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja uutettiin sen jälkeen 50 ml :11a 1—n kaliumbikarbonaattiliuosta. a-atsidobentsyylipenisilliinin kallumsuolan pakastekuivauksen jälkeen saatiin valkoista jauhetta (29,44 g, 84 %:nen saanto).

Claims (1)

  1. 20 5 864 2 α-atsidobentsyylipenlsilliinin kaliumsuolaa (21,53 g, 0,05 moolia) dispergoitiin metyleenidikloridiin (250 ml) ja asetoniin (100 ml) ja seosta jäähdytettiin -5°C:een. Sekoitettuun suspan-sioon lisättiin etyylikloroformiaattia (5,13 g, 0,048 moolia) tipoittain ja sen jälkeen katalyyttinen määrä pyridiiniä. Seosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin reaktioseokseen O-ftaalialdehydihappoa (6,5 g, 0,05 moolia) ja muutamien minuuttien jälkeen poistettiin jäähdytyshaude ja lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Reaktiota jatkettiin jatkuvasti sekoittaen vielä 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin sen jälkeen ja suodate väke-vöitiin pieneen tilavuuteen tyhjöhaihdutuksella. Lyofilisoimal-la saatiin α-atsidobentyylipenisilliinin raaka ftalidiesteri. Hydraamalla katalyyttisesti a-atsidobentsyylipenisilliinin raaka ftalidiesteri saatiin a-aminobentsyylipenisilliinin ftalidiesteri, joka puhdistuksen jälkeen todettiin kromatografiässä identtiseksi esimerkin 2 menetelmällä valmistetun näytteen kanssa . Patenttivaatimus Analogiamenetelmä suun kautta annettavaksi tarkoitetun veresssä hydrolysoituvan 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaaniha-pon ftalidiesterin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) (D) -S /CH3 /rv_ ^ xcz \ >—CH - CO - NH - CH - CH v. , | CH3 U NH2 CO -N -CH - CO - O - yCH °NcX? Il o tunnettu siitä, että (a) 6-aminopenisillaanihappofta-lidiesteri tai sen silyylijohdannainen saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen (D)-isomeerin reaktiivisen N-asyloivan johdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) 21 58642 ^ CH-COOH (II) X jossa X on aminoryhmä, tunnetulla tavalla suojattu aminoryhmä tai atsidiryhmä, jolloin silyyliryhmä poistetaan sen ollessa läsnä hydrolyysillä tai alkoholyysillä, ja mikäli X ei ole aminoryhmä, muutetaan se tällaiseksi ryhmäksi happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa, tai (b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (V) r.—\ ^ CH // CH - CO - NH - CH-CH C w I I | p“3 (V) CO — N--CH -COOA jossa kaavassa A tarkoittaa vetyä, suolan muodostavaa ionia tai orgaanista asyyliryhmää ja X tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI) CD II o jossa B tarkoittaa hydroksiryhmää, alkyylisulfonyylioksiryhmää, aryylisulfonyylioksiryhmää tai halogeeniatomia, ja mikäli X ei ole aminoryhmä muutetaan se jälkeenpäin aminoryhmäksi neutraaleissa tai happamissa olosuhteissa, tai (c) käsitellään bentsyy-lipenisilliinin tai fenoksimetyylipenisilliin ftalidiesteriä fosforipentakloridilla iminokloridisidoksen muodostamiseksi 6-amidotyppiatomiin, käsitellään iminokloridia alkoholilla imi-noeetterin muodostamiseksi, minkä jälkeen iminoeetteri hydrolysoidaan 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin muodostamiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteeksi I asyloi-malla kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivisella N-asyloival-la johdannaisella, jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä, ja (d) lopuksi muodostetaan mahdollisesti happoadditiosuola yhdisteestä I. 22 58642 Analogiförfarande för framställning av oralt administrerbar fta-lidester av 6-/5(-)-a-aminofenylacetamido7penisillansyra och syraadditionssalt därav, vilken hydrolyseras i blodet och har formeln (I) /Γ"λ (D) /CH3 (' _CH - CO - NH - CH - CH C \^/ I | I |^ch3 „„ CO-N -CH - CO - 0 - CH <;o kännetecknad av att (a) en 6-aminopenisillansyra-ftalidester eller ett silylderivat därav omsättes med (D)-isoneren av ett reaktivt N-acylerande derivat av en förening med formeln (II) (/ \—CH-COOH (II) W | X väri X är en aminogrupp, en pä känt sätt skyddad aminogrupp eller en azidogrupp, varvid den eventuellt närvarande silylgrup-pen avspjälkes genom hydrolys eller alkoholys, och dä X ej är en aminogrupp, omvandlas den tili en sädan grupp under sura eller neutrala betingelser, eller (b) en förening med formeln (V) /—Λ ^CH3 (f CH - CO - NH - CH-CH C ^ x II | CH3 (V) CO _ N _CH-COOA väri A är väte, en saltbildande jon eller en organisk acylgrupp och X betecknar samma som 1 formeln (II), omsättes med en förening med formeln (VI) B\c <cX5 il o
FI1597/72A 1971-06-09 1972-06-06 Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet FI58642C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI773199A FI59410C (fi) 1971-06-09 1977-10-26 Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra
FI791640A FI66187C (fi) 1971-06-09 1979-05-23 Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1960471 1971-06-09
GB1960471A GB1364672A (en) 1971-06-09 1971-06-09 Penicillins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58642B FI58642B (fi) 1980-11-28
FI58642C true FI58642C (fi) 1981-03-10

Family

ID=10132139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1597/72A FI58642C (fi) 1971-06-09 1972-06-06 Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet

Country Status (33)

Country Link
US (7) US3860579A (fi)
JP (8) JPS5235678B1 (fi)
AR (2) AR192944A1 (fi)
AT (4) AT320155B (fi)
AU (2) AU476038B2 (fi)
BE (2) BE784698A (fi)
CA (3) CA1126260A (fi)
CH (4) CH587265A5 (fi)
CS (1) CS198111B2 (fi)
CY (1) CY861A (fi)
DD (1) DD99802A5 (fi)
DE (2) DE2228012C3 (fi)
DK (1) DK140597B (fi)
ES (4) ES403667A1 (fi)
FI (1) FI58642C (fi)
FR (3) FR2140616B1 (fi)
GB (1) GB1364672A (fi)
HK (1) HK71676A (fi)
HU (1) HU166360B (fi)
IE (3) IE37758B1 (fi)
IL (3) IL39771A (fi)
IS (1) IS923B6 (fi)
KE (2) KE2632A (fi)
MY (2) MY7600195A (fi)
NL (2) NL178006C (fi)
NO (1) NO144169C (fi)
OA (1) OA04101A (fi)
PL (2) PL96668B1 (fi)
SE (7) SE390415B (fi)
SU (2) SU507244A3 (fi)
YU (2) YU36029B (fi)
ZA (2) ZA723800B (fi)
ZM (1) ZM9172A1 (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1377661A (en) * 1971-06-05 1974-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1450043A (en) * 1972-09-08 1976-09-22 Beecham Group Ltd Penicillins
US4107433A (en) * 1974-02-21 1978-08-15 Beecham Group Limited Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives
US4115646A (en) * 1975-02-22 1978-09-19 Beecham Group Limited Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives
GB1565656A (en) * 1975-12-13 1980-04-23 Beecham Group Ltd Preparation of substituted penicillin acid esters
NZ189945A (en) * 1978-04-01 1981-04-24 Beecham Group Ltd Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions
US4206218A (en) * 1978-08-31 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phthalidyl esters of the acetone adduct of epicillin
EP0014651B1 (fr) * 1979-02-05 1982-08-04 Sanofi S.A. 2-Méthoxyphénoxyacétate de talampicilline, procédé pour sa préparation et médicaments le renfermant
DE3001590A1 (de) * 1980-01-11 1981-07-23 E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4340539A (en) * 1980-01-21 1982-07-20 Bristol-Myers Company Derivatives of 6-bromo penicillanic acid
IT1130969B (it) * 1980-03-14 1986-06-18 Dob Far Spa Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento
CA1212105A (en) 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
IT1190897B (it) * 1982-06-29 1988-02-24 Opos Biochimica Srl Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico
GB2157284B (en) * 1984-04-11 1987-11-04 Leo Pharm Prod Ltd 6-b-halopenicillanic acid salts
IT1180207B (it) * 1984-07-30 1987-09-23 Istituto Biochimico Italiano Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici
US4675210A (en) * 1984-10-10 1987-06-23 Hercules Incorporated Maleic modified butene copolymers for adhering polypropylene
JPH01148353A (ja) * 1987-12-02 1989-06-09 Sadami Ujima 遠心脱水機
US5695473A (en) * 1994-07-27 1997-12-09 Sims Deltec, Inc. Occlusion detection system for an infusion pump
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7109239B2 (en) * 2003-08-20 2006-09-19 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
EP2354120A1 (en) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
WO2006050514A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
WO2007002013A2 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
WO2011028234A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2011091164A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
US3652546A (en) * 1965-07-22 1972-03-28 Bristol Myers Co Esters of 6-aminopenicillanic acid
GB1175590A (en) * 1967-08-09 1969-12-23 Beecham Group Ltd Therapeutic Compositions
US3697507A (en) * 1968-09-26 1972-10-10 Leo Pharm Prod Ltd Esters of {60 -aminobenzylpenicillin
FR2020209A1 (en) * 1968-10-09 1970-07-10 Sarath Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates
GB1234426A (fi) * 1968-10-23 1971-06-03
IE34019B1 (en) * 1969-03-18 1975-01-08 Leo Pharm Prod Ltd New semi-synthetic penicillin esters
BE754141A (fr) * 1969-08-04 1971-02-01 Pfizer Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines
BE758782A (fr) * 1969-11-11 1971-05-10 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques
US3726861A (en) * 1971-06-03 1973-04-10 American Home Prod Ureido derivatives of 6-aminopenicillanic acid saccharimide
GB1377661A (en) * 1971-06-05 1974-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
ZA723799B (en) 1973-03-28
IL39772A (en) 1977-03-31
AU4331372A (en) 1973-12-13
KE2631A (en) 1976-06-11
MY7600195A (en) 1976-12-31
GB1364672A (en) 1974-08-29
CH587267A5 (fi) 1977-04-29
AT318147B (de) 1974-09-25
DE2228012C3 (de) 1980-01-17
IL39771A (en) 1975-12-31
FR2140617B1 (fi) 1976-07-02
JPS5659779A (en) 1981-05-23
IL39772A0 (en) 1972-08-30
FR2140617A1 (fi) 1973-01-19
YU36029B (en) 1981-11-13
IS2078A7 (is) 1972-12-10
US3963704A (en) 1976-06-15
SE7600562L (sv) 1976-01-20
IE36461L (en) 1972-12-09
FI58642B (fi) 1980-11-28
JPS602310B1 (fi) 1985-01-21
NO144169C (no) 1981-07-08
NL178006B (nl) 1985-08-01
AT317427B (de) 1974-08-26
JPS5253889A (en) 1977-04-30
NL7207626A (fi) 1972-12-12
US3919196A (en) 1975-11-11
IS923B6 (is) 1976-03-30
ES431087A1 (es) 1976-11-01
KE2632A (en) 1976-06-11
US3939180A (en) 1976-02-17
JPS5235678B1 (fi) 1977-09-10
FR2140616B1 (fi) 1976-08-20
SE430606B (sv) 1983-11-28
SE432102B (sv) 1984-03-19
ES403672A1 (es) 1975-07-01
CA1131620A (en) 1982-09-14
DE2228012A1 (de) 1972-12-28
SE430605B (sv) 1983-11-28
JPS5253887A (en) 1977-04-30
PL87735B1 (en) 1976-07-31
BE784698A (fr) 1972-12-11
CY861A (en) 1976-12-17
AU476038B2 (en) 1976-09-09
DE2228012B2 (de) 1979-05-23
DE2228255A1 (de) 1972-12-28
CA1126260A (en) 1982-06-22
SU507244A3 (ru) 1976-03-15
IE37758B1 (en) 1977-10-12
CH577514A5 (fi) 1976-07-15
SE7809237L (sv) 1978-09-01
DK140597B (da) 1979-10-08
YU186679A (en) 1981-11-13
AR192944A1 (es) 1973-03-21
JPS5659780A (en) 1981-05-23
HU166360B (fi) 1975-03-28
CH605986A5 (fi) 1978-10-13
SU578887A3 (ru) 1977-10-30
IE36461B1 (en) 1976-11-10
ES431086A1 (es) 1976-11-01
SE433939B (sv) 1984-06-25
SE433938B (sv) 1984-06-25
SE7809241L (sv) 1978-09-01
NL178006C (nl) 1986-01-02
SE7809236L (sv) 1978-09-01
NO144169B (no) 1981-03-30
IE37757B1 (en) 1977-10-12
US3860579A (en) 1975-01-14
BE784699A (fr) 1972-12-11
AT318806B (de) 1974-11-25
DD99802A5 (fi) 1973-08-20
ZM9172A1 (en) 1973-01-22
JPS6021593B2 (ja) 1985-05-28
SE390415B (sv) 1976-12-20
ZA723800B (en) 1973-03-28
AR193581A1 (es) 1973-04-30
ES403667A1 (es) 1976-01-01
US3963702A (en) 1976-06-15
FR2140616A1 (fi) 1973-01-19
IL47578A (en) 1975-12-31
JPS6021594B2 (ja) 1985-05-28
FR2299857B1 (fi) 1978-11-17
FR2299857A1 (fr) 1976-09-03
SE7600561L (sv) 1976-01-20
JPS5253886A (en) 1977-04-30
US4036829A (en) 1977-07-19
CS198111B2 (en) 1980-05-30
CA1126258A (en) 1982-06-22
MY7600196A (en) 1976-12-31
DE2228255C2 (de) 1983-12-08
OA04101A (fr) 1979-11-15
PL96668B1 (pl) 1978-01-31
JPS5253888A (en) 1977-04-30
YU36377B (en) 1983-06-30
AT320155B (de) 1975-01-27
USRE29650E (en) 1978-05-30
NL7207820A (fi) 1972-12-12
IE37757L (en) 1972-12-09
YU153772A (en) 1981-04-30
CH587265A5 (fi) 1977-04-29
HK71676A (en) 1976-11-26
DK140597C (fi) 1980-02-25
AU463395B2 (en) 1975-07-24
AU4331472A (en) 1973-12-13
IL39771A0 (en) 1972-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI58642C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyra och syraadditionssalter daerav avsedda att administreras oralt och som hydrolyseras i blodet
CA1037949A (en) Cephalosporin derivatives
SU828968A3 (ru) Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы
IE52653B1 (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
US3652546A (en) Esters of 6-aminopenicillanic acid
FI59413B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-(d(-)-alfa-amino-p-acetoxifenylacetamido)penicillansyra anvaendbar saosom antibakteriskt aemne
CH633556A5 (fr) Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire.
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4071531A (en) Oxathiino- and dithiino-aminoacetic acids
US4193918A (en) Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin
US4215120A (en) Penicillin esters and their preparation
US4492694A (en) Indolylglycyl cephalosporin derivatives
FI59410B (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra
US3720664A (en) Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins
US3522250A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US4492693A (en) Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
FI58133B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hetacefalexin
US4182863A (en) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4180658A (en) 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
US3427302A (en) Alpha-tetrazolylbenzylpenicillins
FI66187C (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra
US3303185A (en) Bis (6-acylpenicillanyl) disulfides
US3342677A (en) Antibacterial compositions comprising alpha-aminothenylpenicillins
US3293242A (en) Alpha-azidobenzyl penicillins
US3816411A (en) Thiadiazolyl amino penicillins